KR20210032468A

KR20210032468A - 심장에 안전한 항당뇨병 요법

Info

Publication number: KR20210032468A
Application number: KR1020217004626A
Authority: KR
Inventors: 오드-에릭 요한센
Original assignee: 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하
Priority date: 2018-07-17
Filing date: 2019-07-16
Publication date: 2021-03-24
Also published as: PH12021550102A1; CN112423761A; BR112020024793A2; EP3823624A1; AU2019304485B2; AU2019304485A1; CL2020003414A1; JP2024124414A; MX2021000555A; US20210299129A1; WO2020016232A1; CA3103992A1; JP2021530510A

Abstract

본 발명은 심장에 안전한 항당뇨병 요법에 관한 것이다.

Description

심장에 안전한 항당뇨병 요법

본 발명은 심혈관계 질환 위험이 크거나 규명된 합병증이 있는 (인간) 환자를 비롯한 당뇨병 (바람직하게는, 2형 당뇨병, 특히 초기 2형 당뇨병) 환자의 심혈관계에 안전한 항당뇨병 치료에 사용하기 위한 (임의로 하나 이상의 다른 활성제들과 병용하는) 특정 DPP-4 억제제, 바람직하게는 리나글립틴에 관한 것이다.

심혈관 질환 (CVD)은 2형 진성 당뇨병 (T2DM)에 대해 잘 알려져 있는 합병증이며, 해당 대상군에서 CV 위험을 더 증가시키지 않는 포도당 저하 요법이 임상에서 필요한 실정이다.

2형 당뇨병이 있는 사람들은 심혈관 질환의 위험이 높으며, 최근 치료 옵션들의 진전에도 불구하고 심혈관 질환은 해당 대상군의 주요 사망 요인이다.

심혈관계 (CV) 결과나 CV 대체결과에 대한 서로 다른 당뇨병 약물들의 효과를 비교한 장기적인 일대일 비교임상시험은 거의 없는 실정이기 때문에, 특정 제제들을 장기간의 심혈관계 (CV)에 대한 영향과 관련해서 어떻게 비교하는지는 알려져 있지 않고, 대부분은 통계적 검증력이 충분하지 않은 비교적 짧은 기간에 대해 이루어져 왔다.

또한, 2007년 이후에는, 미국 식품의약국 (FDA)은 규제 승인을 전후로 CV 안전성을 입증하기 위해 새로운 포도당 강하제를 요구하였는데, 이들의 CV 임상연구 시험의 대부분은 활성 비교기가 없는 위약 대조군 환경에서 수행된다. 따라서, 이들은 비교 효과를 평가할 수 없다.

현행 가이드라인은 T2DM 환자 치료에서 1차 요법으로 메트포르민을 권고하고 있으며, 메트포르민을 개시한 후 3개월 이내에 혈당 조절이 이루어지지 않을 경우에 2차 요법으로서 여러가지 치료 옵션들을 제공하고 있다. 설포닐우레아 (SU)와 DPP-4 억제제들은 모두 가능한 2차 선택 사항으로서 가능하다 (또는 메트포르민이 적절치 않거나 적격이 아닌 경우에는 1차 선택 사항으로 가능함). SU는 최초로 이용가능했던 경구용 포도당 강하제로서, 1950년대 후반부터 임상적으로 사용되고 있다. 임상 시험에서 SU의 저렴한 비용과 친숙함은 SU가 T2DM에서 1차 요법 또는 추가 요법으로 계속 사용될 수 있도록 하는 근본적인 요인들이다. 그러나, 이렇게 널리 사용되는 설포닐우레아의 심혈관계 안전성은 여전히 불확실하다.

글리메피리드는 다른 SU에 비해서 특유의 장점이 있는 제2세대 설포닐우레아로서, 바람직한 2차 요법으로 권장되는 경우가 많다.

T2DM에 있어서, 글리메피리드와 다른 1차 치료제 또는 2차 치료제, 예컨대 DPP-4 억제제, 특히 리나글립틴과의 비교는 매우 흥미로울 것이고, 현행 임상 시험에도 유의미한 일이 될 것이다.

따라서, CV 위험도가 상승하거나 높아서 일상적인 치료를 받고 있는 2형 당뇨병 (T2DM) 환자에 있어서 리나글립틴 (5 mg)과 비교한 심혈관계 (CV) 이환율 및 사망률에 대한 장기적인 영향을 조사하는 것과, 이러한 환자에서 리나글립틴 대 글리메피리드의 심혈관계 안전성을 입증하는 것이 목적이다.

유럽 연합에서 임상적 사용이 승인된 3가지의 DPP-4 억제제인 삭사글립틴, 알로글립틴 및 시타글립틴에 대해서 이들을 각각 위약과 비교한 심혈관계 임상 연구 시험(CVOT)이 보고되었다. 안전성은 죽상동맥경화증 CV 결과에 대한 상기 억제제 부류 전반에 걸쳐서 동일하게 입증하였는데, 상기 3가지 제제 모두에 있어서 주요 CV 이상 사례 (MACE) 결과에 대한 영향은 중립적이었다. 그러나, 심부전 위험에 대한 상기 부류의 안전성은 불확실하였는데, 삭사글립틴의 경우 27%로 유의한 증가가 있어서, 인슐린 신호전달을 자극하는 일부 항당뇨제가 심부전 위험을 증가시킬 수 있다는 우려를 더하였다. 일부 DPP-4 억제제의 심부전 위험에 추가적인 원인이 되는 것으로서 인슐린과 관련되지 않은 메커니즘이 제안되었던 바 있다.

더욱이, 장기간의 신장 기능은 DPP-4 억제제 (리나글립틴의 경우를 제외하고는 신장으로 배출되기에 신장 기능 감소로 인한 용량 조정이 필요함)를 사용한 치료에서 특히 임상적 관련성은 있으나; 현재까지 DPP-4 억제제 CVOT에서 부각되는 신장 증거는 불완전하고 해당 부류 전반에 걸쳐서도 일관되지 않다. 삭사글립틴, 알로글립틴 및 시타글립틴을 사용한 선행 CVOT의 한계점은 해당 연구 코호트군에서 소수의 환자들만이 기저치의 신장 기능을 감소시켰다는 것이다 (추정 사구체 여과율 (eGFR) <60 ㎖/분/1.73m²). 심지어 소수의 환자들은 신장 기능이 크게 저하되거나 (eGFR <30 ㎖/분/1.73m²) 거대알부민뇨증을 겪기도 하였다. 실제로, T2D 환자의 약 50% (추정치)가 CKD에 의해 영향을 받지만, 어떠한 선행 CVOT도 이러한 모집단을 포함하도록 설계되지 않았으며, 경우에 따라서는 신장 기능이 저하된 환자들을 적극적으로 배제하기도 하였다. 따라서, CKD가 T2D의 가장 흔한 동반 질병 중 하나임에도 불구하고, 신장 부담과 함께 심장-신장 위험도가 높은 이러한 중요하면서도 연구되지 않은 임상적으로도 어려운 환자 모집단에 있어 DPP-4 억제제의 장기적인 임상 안전성 프로파일에 대해서는 불안한 가용 정보들만이 존재한다.

신장 위험 기준치로 계층화시킨 안전성 결과의 분석은 T2D 외에도 CKD 환자들에게서 나타난 이환율 증가를 분명하게 보여주었다. 심부전 위험은, 혈역학 및 신경호르몬 메커니즘을 비롯한 다양한 심장-신장 상호작용에 의해 유발되는 심부전과 CKD의 동시 이환율때문에, 이러한 환자들에서 특히 우려스러운 일이 될 수 있다. 따라서, T2D 환자들의 신장 기능 장애는, 초과 사망률과 CV 사망 및 기타 CV 사례를 비롯한 이상 결과들에 대한 주요 예측변수이고, T2D는 말기 신장 질환의 가장 흔한 원인이다. 신장 기능은 나이가 들어감에 따라 자연적으로 감소하며 당뇨병은 평생 가는 질병이므로, 표면화된 CKD가 없는 환자들일지라도 향후 동반 질병이 발생할 위험이 있어, T2D 환자들에 있어서 CKD의 존재 여부에 대한 스크리닝 검사는 널리 권고되는 실정이다.

따라서, (예컨대, 활성 비교기에 비해) CV 위험도가 높은 초기 2형 당뇨병 환자 뿐만 아니라, (예컨대, 위약/표준 치료 기준에 비해) CV 또는 심장병 및/또는 만성 신장 질환 (CKD), 예컨대 규명된 CV 및/또는 신장 질환에 대한 위험도가 높은 여지껏 드러나지 않았던 환자들을 포함하는, 광범위한 2형 당뇨병 환자들에 대한 DPP-4 억제제의 장기적인 (심혈관 및 신장) 안전성 프로파일에 대한 임상적 연구가 필요한 실정이다.

이제, 본 발명의 범위 내에서, 특정 DPP-4 억제제, 바람직하게는 리나글립틴이 (예컨대, 단일 요법 또는 추가 요법으로서) 임의로 본원에 정의된 하나 이상의 다른 활성제들과 병용한 결과, 본 발명의 목적 및/또는 본원에 언급한 하나 이상의 필요 또는 목적을 달성하는데 유용한 특성 또는 효과를 나타낸다는 것이 밝혀졌다.

리나글립틴 (단일 요법 또는 추가 요법으로서 1일 1회 5 mg)은 심혈관 안전성 시험 (심혈관 위험이 증가하거나 높은 2형 당뇨병이나 규명된 심혈관 질환이 있는 환자에서 글리메피리드와 비교한 심혈관 안전성을 평가한 시험)에서 장기간의 임상적 심혈관 안전성 뿐만 아니라 특유의 이점 (예컨대, 치료 지속가능성)도 나타낸다.

상기 임상 시험에는, CV 위험이 증가하거나 규명된 CV 질환이 있으며 초기 2형 당뇨병, 예컨대 유병 기간의 중앙값이 6.2년인 것과 같은 당뇨병이 있는 성인으로서, 치료를 전혀 받지 않았거나 1-2번의 포도당 강하제 (예컨대, 메트포르민)를 투여받은 적이 있는 성인이 포함되었다.

이러한 대상체들은 의사가 일상적인 임상 진료에서 일반적으로 진찰을 보는 환자들을 반영한 것이다.

본 시험은 DPP-4 억제제의 심혈관 결과 시험에서 연구된 것들 중 가장 긴 기간 동안에 걸쳐서 리나글립틴의 안전성을 평가한 것으로, 기간의 중앙값과 추적관찰이 6년 이상이었다.

심혈관 안전성 시험에서는, CV 위험이 증가하거나 높아 통상적인 치료 (예컨대, 안정한 기본적인 포도당 강하 약물 및 심혈관 표준 치료에 부가되는 치료)를 받고 있는 2형 당뇨병이 있는 대상체에 있어서, 각각 단일 요법 또는 추가 요법으로서 리나글립틴 (1일 1회 5 mg) 대 글리메피리드 (1 내지 4 mg)를 사용한 치료의 CV 이환율 및 사망률에 대한 CV 안전성과 장기적인 영향을 평가하였다.

통상적인 치료에는 포도당 강하제 (메트포르민 및/또는 알파-글루코시다제 억제제 포함)와 심혈관 약물 (혈압강하제 및 지질 강하제 포함)이 모두 포함된다.

상기 심혈관 안전성 시험 (심혈관 위험이 증가하거나 높거나 규명된 심혈관 질환이 있는 2형 당뇨병 환자에서 리나글립틴 대 글리메피리드의 심혈관 안전성 평가)의 환자들은 5.86년의 소요기간 중앙값 동안 1일 1회 5 mg의 리나글립틴으로 치료받았으며 6.25년의 소요기간 중앙값 동안 관찰되었다.

다른 (위약 대조군) 심혈관 (안전성) 및 신장 임상 연구 (심장 및/또는 신장 질환의 위험이 높거나 매우 높은 2형 당뇨병 환자의 심혈관 안전성 및 신장/신장 미세 혈관의 결과를 평가함)과 함께, 본 발명의 (활성 비교기) 심혈관 안전성 시험은, 증가/상승되거나 높은 심혈관 위험 (특정 위험 인자) 또는 규명된 합병증 (예컨대, 죽상동맥경화성 심혈관 질환)이 있는 환자 뿐만 아니라 특히 심장 및/또는 신장 질환에 대해 높거나 매우 높은 (혈관, 예컨대, 심장-신장) 위험 (예컨대, 심혈관 및/또는 신장 합병증 또는 사례의 위험이 높거나 매우 높음)이 있는 환자를 포함하는, 2형 당뇨병이 있는 광범위한 성인들에 있어서 리나글립틴의 장기간의 전반적인 안전성 프로파일을 입증한다.

도 1 (심혈관 안전성 시험에서 3P-MACE의 첫 발생까지의 시간)은 본 심혈관 안전성 시험에서 3점 (3P) MACE [3P-MACE, 심혈관 사망 또는 비치사성 심근경색증 (MI) 또는 비치사성 뇌졸중으로 정의되는 주요 심장 이상 사례]에 대한 첫 발생까지의 시간을 도시한 것이다.
도 2 (심혈관 및 신장 미세혈관 임상 연구 시험에서 3P-MACE의 첫 발생까지의 시간)은 본 심혈관 (안전성) 및 신장 (미세혈관) 임상 연구 시험에서 3점 (3P) MACE [3P-MACE, 심혈관 사망 또는 비치사성 심근경색증 (MI) 또는 비치사성 뇌졸중으로 정의되는 주요 심장 이상 사례]에 대한 첫 발생까지의 시간을 도시한 것이다.

보다 상세하게는, 하기의 결과들이 나타났다.

심혈관 안전성 시험

다기관, 다국적, 무작위배정, 이중 맹검 병행군 시험인 본 심혈관 안전성 시험에서는, 초기 2형 당뇨병과 증가된 CV 위험 또는 규명된 합병증이 있는 성인 환자에 있어서 리나글립틴이 심혈관 위험에 미치는 영향에 대하여 평가하였다. 본 시험은 HbA1c 및 CV 위험 인자에 대한 지역 표준을 기반으로 하여 리나글립틴과 글리메피리드가 (메트포르민을 사용한 기본적인 요법을 포함하는) 표준 치료에 추가되었을 때 주요 심혈관 이상 사례 (MACE)를 겪게될 위험을 비교하였다. 본 시험은 사례 중심으로 되어 있어 적어도 631개의 1차 결과 사례가 모일 때까지 환자들을 추적했다.

총 6033명의 환자들을 치료 (리나글립틴 5 mg = 3023명; 글리메피리드 1 mg 내지 4 mg = 3010명)한 후, 중앙 시간값 6.25년 (치료 5.9년에 대한 중앙 시간값) 동안 추적하였다. 연구 모집단의 약 73%는 백인, 18%는 아시아인, 5%는 흑인이었다. 평균 연령은 64세였고 60%는 남성이었다.

기준선에서는 질병 특성이 균형 잡혀 있었다. 평균 HbA1c는 7.15%였고, 참가자들의 2형 진성 당뇨병의 평균 지속 기간은 약 7.6년이었으며, 추가로 20%는 현재 흡연자였다. 본 시험 모집단에는 70세 이상의 환자 2030명 (34%), 심혈관 질환 환자 2089명 (35%), 기준선에서의 eGFR이 <60 ㎖/분/1.73m²인 신장 장애 환자 1130명 (19%)이 포함되었다. 전반적으로, 당뇨병 약물의 이전 사용은 치료군들 간에 균형을 맞추었고 (메트포르민 83%는 기본적인 요법으로서 지속하였고, 무작위배정 전에 설포닐우레아 28%는 중단함), 인슐린 환자는 제외되었다. 심혈관 위험을 감소시키기 위한 약물 사용도 균형을 맞추었다 (아스피린 47%, 스타틴 65%, ACE 억제제 또는 ARB 74%, 베타 차단제 39%, 칼슘 채널 차단제 30%).

본 심혈관 안전성 시험의 1차 평가변수는 3점 (3P) MACE가 처음 발생하기까지의 시간이었다. 주요 심장 이상 사례는 심혈관 사망 또는 비치사성 심근경색증 (MI) 또는 비치사성 뇌졸중으로 정의하였다. 통계학적 분석 계획은 3P MACE 발생에 대한 비열등성을 시험하였다. 주요 2차 평가변수는, 추가적인 항당뇨병 약물 요법 (구제 약물)이 필요가 없고, (당수치 <70 mg/dL로 증상이 있는) 중등증 또는 (도움이 필요한) 중증의 저혈당 증세가 없으며, 기준치에서부터 >2%의 체중 증가없이 혈당 조절 (HbA1c <7.0%)을 유지하는, 연구 치료에서 환자들의 비율로 정의된 치료 지속가능성의 복합지표에 대하여 평가하였다.

본 심혈관 안전성 시험의 1차 평가변수에 대한 결과를 표 1과 도 1에 나타내었다. 리나글립틴은 표준 치료에 추가되었을 때 글리메피리드에 비해 주요 심혈관 이상 사례의 위험을 증가시키지 않았다. 3P MACE의 발생률은 리나글립틴 (1000 환자 년수당 20.7의 MACE) 및 글리메피리드 (1000 환자 년수당 21.2의 MACE)의 양 치료군 모두에서 유사하였다. 글리메피리드 대비 리나글립틴에 관련된 MACE의 추정 위험비는 0.98이었다 (95% CI; 0.84, 1.14). 이 신뢰 구간 (CI) 1.14의 상한 범위는 1.3보다 큰 사전에 정의한 위험 허용범위를 제외하였다. 그 결과들은 메트포르민을 사용하거나 사용하지 않고 치료받은 환자들에서는 일관되게 나왔다.

본 시험의 참가 대상자들의 99.3%에 대해서 활력 상태를 수집하였다. 본 심혈관 안전성 시험 동안에 총 644명의 사망자가 기록되었다 (표 2). 이 사망자들 중에서 52%는 심혈관 사망으로 판명되었다. 기타 제반 원인으로 인한 사망 위험은 치료군들간에 통계적으로 차이가 있지는 않았다 (HR: 0.91; 95% CI: 0.78, 1.06).

본 심혈관 안전성 시험의 2차 평가변수에 대한 결과를 표 3에 나타내었다. 초기의 용량조절 기간 (16주) 이후, 리나글립틴으로 적극치료를 받은 환자들의 상당한 다수가, 추가적인 항당뇨병 약물 요법이 필요없이도, 글리메피리드로 적극 치료를 받은 환자들에 비해서 중등증 또는 중증의 저혈당증이나 기준치에서부터 2% 초과의 실질적인 체중 증가없이 지속적인 혈당 조절 (HbA1c ≤7.0%)을 달성하였다.

전체 치료 기간 (적극치료 중앙값 기간 5.9년) 동안, 중등증 또는 중증 저혈당증의 비율은 리나글립틴 치료 6.5% 대 글리메피리드 치료 30.9%였으며, 중증 저혈당증 (도움 필요)은 리나글립틴 치료에서 0.3% 대 글리메피리드 치료에서 2.2%로 발생하였다.

따라서:

본 발명은, 임의로는 하나 이상의 다른 활성제들과 병용하는, 당뇨병 (바람직하게는 2형 당뇨병) 환자의 치료에 사용하기 위한 리나글립틴에 관한 것으로, 여기서 리나글립틴은 글리메피리드에 비해 3점 주요 심혈관 이상 사례 (3P-MACE)의 위험을 증가시키지 않으면서 치료 효과를 나타내고, 이 경우 상기 3점 주요 심혈관 이상 사례 (3P-MACE)는 심혈관 사망, 비치사성 심근경색증 (MI) 및/또는 비치사성 뇌졸중을 포함한다.

본 발명은, 임의로는 하나 이상의 다른 활성제들과 병용하는, 당뇨병 (바람직하게는 2형 당뇨병) 환자의 치료에 사용하기 위한 리나글립틴에 관한 것으로, 여기서 리나글립틴은, HbA1c가 ≤7.0%이고, 구제 약물이 없이, >2%의 체중 증가가 없고, 중등증/중증의 저혈당 증세를 동반하거나 동반하지 않으면서, 지속가능성 반응율이 시험 종료시 시험 약물을 복용 중인 환자들에 대한 종합 평가변수에서 상당히 높은 것을 특징으로 하는 것과 같이, 글리메피리드에 비해 보다 지속적으로 치료 효과를 나타낸다.

본 발명은, 임의로는 하나 이상의 다른 활성제들과 병용하는, 당뇨병 (바람직하게는 2형 당뇨병) 환자의 치료에 사용하기 위한 리나글립틴에 관한 것으로, 여기서 리나글립틴은 글리메피리드에 비해 제반 원인으로 인한 사망의 위험을 증가시키지 않으면서 치료 효과를 나타낸다.

본 발명은, 임의로는 하나 이상의 다른 활성제들과 병용하는, 당뇨병 (바람직하게는 2형 당뇨병) 환자의 치료에 사용하기 위한 리나글립틴에 관한 것으로, 여기서 리나글립틴은 글리메피리드에 비해 4점 주요 심혈관 이상 사례 (4P-MACE)의 위험을 증가시키지 않으면서 치료에 영향을 미치고, 이 경우 상기 4점 주요 심혈관 이상 사례 (4P-MACE)는 심혈관 사망, 비치사성 심근경색증 (MI), 비치사성 뇌졸중 및/또는 불안정성 협심증으로 인한 입원을 포함한다.

본 발명은, 임의로는 하나 이상의 다른 활성제들과 병용하는, 당뇨병 (바람직하게는 2형 당뇨병) 환자의 치료에 사용하기 위한 리나글립틴에 관한 것으로, 여기서 리나글립틴은 (예컨대, 6.25년수에) 하기와 같은 치료 효과를 나타낸다:

i) 글리메피리드로 치료를 받은 환자에 비해, 심혈관 사망, 비치사성 심근경색증 (MI) 및 비치사성 뇌졸중으로 이루어진 군으로부터 선택되는 (하나 이상의) 3점 주요 심혈관 이상 사례 (3P-MACE)의 위험을 증가시키지 않고,

ii) 글리메피리드로 치료를 받은 환자에 비해, 심혈관 사망, 비치사성 심근경색증 (MI), 비치사성 뇌졸중 및 불안정성 협심증으로 인한 입원으로 이루어진 군으로부터 선택되는 (하나 이상의) 4점 주요 심혈관 이상 사례 (4P-MACE)의 위험을 증가시키지 않으며,

iii) 글리메피리드로 치료를 받은 환자에 비해 제반 원인들로 인한 사망의 위험을 증가시키지 않고,

iv) 환자들의 상당한 다수가, 추가적인 항당뇨병 약물 요법이 필요없이도, 글리메피리드로 치료를 받은 환자들에 비해서 중등증 또는 중증의 저혈당증 및/또는 기저치로부터 >2%의 실질적인 체중 증가없이 지속적인 혈당 조절 (HbA1c ≤7%)을 달성하였으며/달성하였거나

및/또는

v) 글리메피리드로 치료받은 환자에 비해 CV 사망 또는 심부전으로 인한 입원의 위험을 증가시키지 않았다.

본 발명에 따른 환자는, 치료를 받은 적이 없거나, 또는 메트포르민 및/또는 알파-글루코시다제 억제제를 사용한 단일 또는 이중 요법에도 불구하고, 또는 메트포르민 또는 알파-글루코시다제 억제제를 사용한 단일 또는 이중 요법에서 설포닐우레아/글리니드에도 불구하고, T2DM 및 불충분한 혈당 조절이 있는 환자를 포함한다 (예컨대, HbA1c가, 치료를 받은 적이 없거나 메트포르민 및/또는 알파-글루코시다제 억제제를 사용한 단일/이중 요법의 경우 6.5 내지 ≤8.5%; 메트포르민 및/또는 알파-글루코시다제 억제제를 사용한 단일/이중 요법에서 설포닐우레아/글리니드를 사용한 치료의 경우 6.5 내지 ≤7.5%).

심혈관 위험이 증가하거나 높거나 또는 규명된 합병증이 있는, 본 발명에 따른 환자 (특히 T2DM 환자)는 하기들 중 하나 이상을 가질 수 있다:

- 기존의 CV 질환 (예컨대, 심근경색증, 관상 동맥 질환, 경피 관상 동맥 중재술, 관상 동맥 우회 이식술, 허혈성 또는 출혈성 뇌졸중, 울혈성 심부전, 말초 동맥 폐색증에서 선택됨),

- 혈관 관련 말단 기관 손상 [예컨대, (중등증의) 신장 기능 장애, (미세 또는 거대) 알부민뇨증, 망막병증으로부터 선택됨],

-

70세의 나이, 및/또는

- 2개 이상의 CV 위험 인자 (예컨대, 고혈압, 흡연, 이상지질혈증, >10년의 T2DM 지속기간 중에서 선택됨).

한 실시양태에서, 당뇨병 환자는 하기의 A), B), C) 및 D) 중 하나 이상을 가진다:

A) 과거 또는 기존의 혈관 질환, 예컨대, 심근경색증, 관상 동맥 질환, 경피 관상 동맥 중재술, 관상 동맥 우회 이식술, 허혈성 또는 출혈성 뇌졸중, 울혈성 심부전 및 말초 동맥 폐색증으로부터 선택되는 질환,

B) 예컨대 (중등증의) 신장 기능 장애, (미세 또는 거대) 알부민뇨증 및 망막병증으로부터 선택되는, 당뇨병 관련 혈관 말단 기관 손상,

C) 고령 (예컨대,

70세), 및

D) 아래에서 선택된 적어도 2개의 심혈관 위험 인자:

- 진행된 2형 진성 당뇨병 (예컨대, >10년의 지속기간),

- 고혈압,

- 현재 매일 흡연중

- 이상지질혈증.

본 발명의 목적을 위해 리나글립틴 (바람직하게는 1일 5 mg, 경구 투여, 임의로는 하나 이상의 다른 활성 약물들, 예컨대 본원에 기술된 것들과 병용)을 사용한 치료의 지속기간은, 예를 들어 적어도 1-9년, 바람직하게는 적어도 약 5-7년일 수 있다. 한 실시양태에서, 치료에 노출되는 시간의 중앙값은 적어도 약 5.86년이다. 한 실시양태에서, 환자들은 적어도 6.25년 동안 추적 관찰된다.

본 발명의 다른 양태들은 (실시예 및 청구범위를 비롯한) 상기 및 하기 설명으로부터 당업자에게 명백해 질 것이다.

본 발명 내에서 강조되어야 하는 특히 바람직한 DPP-4 억제제는 리나글립틴이다. 본원에 사용된 "리나글립틴"이라는 용어는, 리나글립틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 (이의 수화물 및 용매화물, 및 이의 비정질형 또는 결정형을 포함함)을 가리키며, 바람직하게는 리나글립틴은 1-[(4-메틸-퀴나졸린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴을 지칭한다.

바람직하게는, 리나글립틴은 5 mg의 1일 경구 용량으로 투여한다 (예컨대, 2.5 mg으로 1일 2회, 또는 (바람직하게는) 5 mg으로 1일 1회).

추가의 (독립 또는 종속) 양태들:

심혈관 (안전성) 및 신장 미세혈관 임상연구 시험

다기관, 다국적, 무작위배정, 이중 맹검 병행군 시험인 본 심혈관 및 신장 미세혈관 임상연구 시험에서는, 2형 당뇨병이 있고, 규명된 거대혈관 또는 신장 질환의 병력으로 확인된, 증가되거나 (매우) 높은 CV 위험이 있는 성인 환자들에 있어서 리나글립틴이 심혈관 위험에 미치는 효과에 대하여 평가하였다. 본 시험은, 리나글립틴과 위약이 당뇨병과 기타 심혈관 위험 인자에 대한 표준 치료와 함께 사용되었을 경우, 이들간에 주요 심혈관 이상 사례 (MACE)를 경험하게 될 위험을 비교하였다. 본 시험은 사례 중심으로 되어 있어 적어도 611개의 1차 결과 사례가 모일 때까지 환자들을 추적했다.

총 6979명의 환자들을 치료 (리나글립틴 5 mg = 3494명; 위약 = 3485명)한 후, 중앙 시간값 2.2년 (치료 1.9년에 대한 중앙 시간값) 동안 추적하였다. 연구 모집단의 약 80%는 백인, 9%는 아시아인, 6%는 흑인이었다. 평균 연령은 66세였고 63%는 남성이었다.

치료전 평균 HbA1c는 8.0%였고, 참가자들의 2형 진성 당뇨병의 평균 지속 기간은 약 15년이었으며, 추가로 10%는 현재 흡연자였다. 본 시험의 모집단에는 75세 이상의 환자 1211명 (17.4%)과 신장 장애 환자 4348명 (62.3%)이 포함되었다. 상기 모집단의 약 19%의 eGFR은 ≥45 내지 <60 ㎖/분/1.73 m²이었고, 상기 모집단의 28%의 eGFR은 ≥30 내지 <45 ㎖/분/1.73m²이었으며, 15%의 eGFR은 <30 ㎖/분/1.73m²이었다. 전반적으로, 당뇨병 약물의 사용은 치료군들 간에 균형을 맞추었다 (메트포르민 54%, 설포닐우레아 32%, 인슐린 57%). 심혈관 위험을 감소시키기 위한 약물 사용도 균형을 맞추었다 (아스피린 62%, 스타틴 72%, ACE 억제제 또는 ARB 81%, 베타 차단제 60%, 칼슘 채널 차단제 41%).

본 심혈관 및 신장 미세혈관 임상연구 시험의 1차 평가변수는 3점 (3P) MACE가 처음 발생하기까지의 시간이었다. 주요 심장 이상 사례는 심혈관 사망 또는 비치사성 심근경색증 (MI) 또는 비치사성 뇌졸중으로 정의하였다. 통계학적 분석 계획은 (3P) MACE 발생에 대한 비열등성을 시험하였다. 2차 평가변수는 신장 사망 또는 말기 신장 질환의 지속 또는 eGFR의 40% 이상의 지속적 감소로 정의되는 신장 복합변수였다.

본 심혈관 및 신장 미세혈관 임상연구 시험의 1차 평가변수에 대한 결과를 하기의 표 4와 도 2에 나타내었다. 3P MACE의 발생률은 위약 (1000 환자 년수당 56.3의 MACE) 및 리나글립틴 (1000 환자 년수당 57.7의 MACE)의 양 치료군 모두에서 유사하였다. 위약 대비 리나글립틴에 관련된 MACE의 추정 위험비는 1.02였다 (95% CI; 0.89, 1.17). 이 신뢰 구간 1.17의 상한 범위는 1.3보다 큰 사전에 정의한 위험 허용범위를 제외하였다.

본 심혈관 및 신장 미세혈관 임상연구 시험에서는, 추가로 판명된 사례였던 심부전으로 인한 입원의 위험이 증가하지 않았다. 위약 대비 리나글립틴에 관련된 심부전으로 인한 입원의 추정 위험비는 0.90이었다 (95% CI; 0.74, 1.08). 본 시험에서 리나글립틴으로 치료받은 환자 209명 (6.0%)과 위약으로 치료받은 환자 226명 (6.5%)은 심부전으로 입원하였다.

본 시험의 참가 대상자들의 99.7%에 대해서 활력 상태를 수집하였다. 본 심혈관 및 미세혈관 임상연구 시험 동안에 총 740명의 사망자가 기록되었다 (표 5). 이 사망자들 중 70%는 심혈관 사망으로 판명되었다. 기타 제반 원인으로 인한 사망 위험은 치료군들간에 통계적으로 차이가 있지는 않았다 (HR: 0.98; 95% CI: 0.84, 1.13).

총 신장 병증의 발생률은 위약 (1000 환자 년수당 46.6의 총 신장 병증) 및 리나글립틴 (1000 환자 년수당 48.9의 총 신장 병증)의 양 치료군 모두에서 유사하였다 (표 6). 위약 대비 리나글립틴에 관련된 총 신장 병증의 추정 위험비는 1.04였다 (95% CI; 0.89, 1.22).

알부민뇨증 진행 (정상알부민뇨증에서 미세- 또는 거대알부민뇨증으로, 또는 미세알부민뇨증에서 거대알부민뇨증으로의 변화)에 대한 분석에서는, 위약에 대한 리나글립틴의 0.86 (95% CI 0.78, 0.95)의 위험비가 관찰되었다.

미세혈관 평가변수는 신장 사망, 지속되는 ESRD, eGFR의 ≥50%의 지속적 감소, 알부민뇨증 진행, 망막 광응고술의 사용, 당뇨병성 망막증 또는 유리체내 출혈 또는 당뇨병 관련 시력상실에 대한 항-VEGF 요법의 유리체내 주사의 복합지표로 정의되었다. 상기 미세혈관 복합 평가변수에 있어서 첫 발생까지의 시간에 대한 추정 위험비는 위약 대비 리나글립틴의 경우 0.86 (95% CI 0.78, 0.95)이었고; 이는 주로 알부민뇨증 진행에 의해 발생된다.

추가로, 본 심혈관 및 신장 미세혈관 임상연구 시험과 관련하여 더 상세히 설명한다:

본 심혈관 및 신장 미세혈관 임상연구 시험에 참가한 환자들 중 약 4분의 3이, 신장 기능 저하 (eGFR <60 ㎖/분/1.73m²) 및/또는 거대알부민뇨증 (소변 알부민 대 크레아티닌 비율 >300 mg/g)으로 정의되는, 치료전 널리 유행하는 CKD를 나타냈다.

KDIGO는 알부민뇨증과 신장 위험도를 조합한 것을 기초로 (신장 이상 사례에 대한) 신장 결과를 낮은 위험, 보통의 위험, 높은 위험 및 매우 높은 위험으로 분류한다. 국제적으로 합의된 상기 표준에 따르면, 심혈관 및 신장 미세혈관 임상연구 시험에 참여한 환자들의 44%가 치료전에 매우 높은 위험에 있었고, 추가로 27%의 환자들은 높은 위험에 있었으며, 7%만이 위험도가 낮았다.

본 심혈관 및 신장 미세혈관 임상연구 시험 이전의 디펩티딜 펩티다제-4 (DPP-4) 억제제 심혈관 임상연구 시험 (CVOT)의 한계는 연구 코호트 중 소수의 환자들만이 기저치의 신장 기능이 저하되었다는 점이다 [예상 사구체 여과율(eGFR) <60 ㎖/분/1.73m²]. 심지어 소수의 환자들은 신장 기능이 크게 저하되거나 (eGFR <30 ㎖/분/1.73m²) 거대알부민뇨증 (소변 알부민 대 크레아티닌 비율 > 300 mg/g)을 겪기도 하였다. 이와는 대조적으로, 본 심혈관 및 신장 미세혈관 임상연구 시험에 참여한 환자들의 62% 및 15%는 기저치의 신장 기능이 저하되거나 심각하게 저하됐으며, 거대알부민뇨증의 유병률은 39%였는데, 이는 삭사글립틴 CVOT에서 치료전 거대알부민뇨증 환자의 10%와 비교된다. 시타글립틴 CVOT에서의 거대알부민뇨증 유병률은 데이터를 이용할 수 있는 한정된 수의 환자들을 기반으로 하였고; 알로글립틴 CVOT에서의 거대알부민뇨증의 유병률은 보고되지 않았다.

심장과 신장은 심부전과 만성 신장 질환 (CKD) 간에 동시 이환을 유발하는 다양한 상호작용에 의해 복잡하게 연결되어 있다. 심부전으로 인한 입원 (HHF) 위험도는 (eGFR로 측정한 바와 같이) 신장 기능이 손상된 것으로 나타난 환자들에서 상승한다. 그러나, 리나글립틴은 기저치의 신장 기능과는 상관없이 HHF의 위험에 영향을 미치지 않았다.

만성 신장 질환 (CKD)과 심혈관 (CV) 질환을 동시에 수반하는 2형 당뇨병 (T2D) 환자는 재발성 CV 사례 및 저혈당증에 대한 위험이 증가한다. 이러한 환자들의 치료는 임상적으로 어려운 일인데, 특히 GFR 카테고리인 G3b (eGFR 30-44 ㎖/분/1.73m²), G4 (eGFR <30) 및 G5 (eGFR <15)에 있어서 포도당 강하제의 안전성과 효능에 대한 증거 자료가 부족하다. 본 발명자들은 심혈관 및 신장 미세혈관 임상연구 시험에서 GFR 카테고리들 전반에 걸쳐, DPP-4 억제제인 리나글립틴 (LINA) 대 위약 (PBO)을 사용하여 기저치 특성과 CV 및 신장 결과에 대한 영향을 분석하였다. T2D 및 i) 수반되는 CV 질환과 함께 UACR이 >30 mg/g이거나, 또는 ii) UACR에 관계없이 eGFR <45 ㎖/분/1.73m² 또는 eGFR ≥45-75 ㎖/분/1.73m² 및 UACR >200 mg/g인 환자들을, 이중 맹검 방식으로 LINA 5 mg 또는 위약 (PBO) (매일)으로 무작위 배정하였다. 1차 결과는 CV 사망, 비치사성 심근경색증 또는 비치사성 뇌졸중 (3P-MACE)의 첫 발생이었으며, ESKD, 신장 사망 또는 eGFR의 기저치로부터 ≥40%의 지속적인 감소를 2차 복합지표로 판단하였다. 다른 판단 결과로는 입원성 심부전 (hHF) 및 3P-MACE 구성 질환들이 포함되었다. GFR 카테고리 (G≤2, G3a, G3b 및 G≥4)에 대한 하위군의 효과도 평가하였다. 6979명의 참가자들 중 15.2%는 기저선 GFR 카테고리 G≥4, 27.8%는 G3b, 19.3%는 G3a 및 37.7%는 G≤2였다. G3a (eGFR 51.4±4.4) 및 G≤2 (eGFR 81.6±16.7)에 비해, G≥4 (평균±SD eGFR 23.4±4.2 ㎖/분/1.73m²) 또는 G3b (eGFR 37.2±4.1)의 참가자들은 알부민뇨증이 더 많았고, T2D 지속기간이 더 길었으며, 인슐린으로 더 자주 치료하였으나 설포닐우레아와 메트포르민의 사용 빈도는 덜하였다. 중앙값 2.2년 동안, LINA는 3P-MACE (HR.1.02 [95% CI, 0.89, 1.17]), 2차 신장 복합지표 결과 (1.04 [0.89, 1.22]), hHF (0.90 [0.74, 1.08]) 또는 CV 사망률 (0.96 [0.81, 1.14])에 대한 위험에 영향을 미치지 않았다.

알부민뇨증 카테고리의 진행 (즉, 정상알부민뇨증에서 미세/거대알부민뇨증으로의 변화, 또는 미세알부민뇨증에서 거대알부민뇨증으로의 변화)은 위약군 (819/2129 [38.5%])에서보다는 리나글립틴군 (763/2162 [35.3%])에서 발생 빈도가 덜하였다: HR 0.86 (95% CI 0.78, 0.95), p=0.003.

신장 기능 저하로 발병률은 더 높았는데, 예를 들면, 3P-MACE PBO 발생률은 G≤2 (100명 환자 년수당 4.0명)에 비해 G≥4 (100명 환자 년수당 9.6명)에서 2.4배가 더 높았던 반면, 신장 복합지표는 9.8배 (100명 환자 년수당 14.7명 대 1.5명), hHF는 4.1배 (환자 년수당 6.2명 대 1.5명), CV 사망은 3.0배 (환자 년수당 6.8명 대 2.3명)로 각각 더 높았다.

모든 GFR 카테고리에서 일관된 중립적인 효과가 관찰되었다 (교호작용 p-값: 0.84 [3P-MACE], 0.36 [신장 복합지표], 0.88 [hHF], 0.23 [CV 사망률]).

알부민뇨증의 진행은 전반적으로 위약에 비해 리나글립틴을 사용했을 때 크게 감소되었으며, 모든 eGFR 카테고리에서 일관되게 유익한 효과가 관찰되었다 (교호작용 p-값: 0.35).

이상 사례 (AE)는 신장 기능이 저하됨에 따라 증가하기는 했지만, GFR 카테고리에서 LINA와 PBO간에 ≥1의 AE 또는 ≥1의 중증 AE의 비율로 균형을 이루었다. HbA1c는 크게 감소했지만, 모든 GFR 카테고리에서 LINA 대 PBO에서의 저혈당증에 대한 위험은 증가하지 않았다.

T2DM과 높은 CV 및 신장 위험이 있는 성인의 경우, 각각 통상적인 치료에 추가된, 평균 2.2년 동안 위약에 대비한 리나글립틴의 사용 결과, 이차 신장 결과에 영향을 미치지 않으면서 복합 CV 결과에서도 위험도가 열등하지 않았다.

hHF 및 그 합병증의 위험이 매우 높은 이러한 환자 모집단에서는, hHF의 위험을 증가시키지 않으면서 리나글립틴을 사용할 수 있다.

T2D와 이에 수반되는 CV 및 신장 질환이 있는 환자들을 대상으로 한 대규모 국제 심혈관 (안전성) 및 신장 미세혈관 임상연구 시험에서의 이러한 발견은, 심지어 특히 GFR 카테고리인 G3b (eGFR 30-44 ㎖/분/1.73m²), G4 (eGFR <30) 및 G5 (eGFR <15)에 있어서 포도당 강하제의 안전성과 효능에 대한 증거 자료가 부족한, (심장-신장 위험이 높은) 임상적으로 어려운 환자들도 포함하는 광범위한 신장 질환에 걸쳐 사용될 수 있는 T2D 요법으로서 LINA의 안전성과 내약성을 뒷받침한다.

상기 심혈관 (안전성) 및 신장 미세혈관 임상연구 시험에 대한 추가적인 내용에 있어서는, EP 18184034.9호, EP 18187272.2호, EP 18197472.6호 및 EP 18202843.1호를 참조할 수 있으며, 이들의 개시 내용은 본원에 참조로 포함되고, 본원의 일부를 구성한다.

구체적인 양태:

X1. 따라서, 추가의 양태 (양태 X1)에서, 본 발명은 임의로는 하나 이상의 다른 활성제들과 병용하는, 특히 장기간 동안에 걸쳐 2형 당뇨병의 치료에 사용하기 위한 리나글립틴에 관한 것으로, 특히 상기 치료가, 예를 들어 죽상동맥경화성 CV 질환, 심부전 및/또는 만성 신장 질환이 있거나 이러한 질환을 가질 위험이 있는 환자와 같이 (예컨대, 본원에 개시된 바와 같은) 위험한 환경에 있는 환자에 있어서 (예컨대, 본원에 개시된 바와 같은) 심혈관 및 신장 안전성을 특징으로 한다.

X2. (예컨대, 양태 X1에서와 같이) 임의로는 하나 이상의 다른 활성제들과 병용하는, 본 발명에 따라 사용하기 위한 리나글립틴으로서, 상기 환자들이 초기 2형 진성 당뇨병 및 증가된 CV 위험 또는 (예컨대, 본원에 개시된 바와 같은) 규명된 합병증이 있는 환자들을 포함하는, 리나글립틴.

X3. (예컨대, 양태 X1에서와 같이) 임의로는 하나 이상의 다른 활성제들과 병용하는, 본 발명에 따라 사용하기 위한 리나글립틴으로서, 상기 환자들이 (예컨대, 본원에 개시된 바와 같은) 규명된 거대혈관 및/또는 신장 질환의 병력으로 확인된, 증가되거나 높은 CV 위험이 있는 환자들을 포함하는, 리나글립틴.

X4. (예컨대, 양태 X1 또는 X2에서와 같이) 임의로는 하나 이상의 다른 활성제들과 병용하는, 본 발명에 따라 사용하기 위한 리나글립틴으로서, 리나글립틴이 아래와 같이 본원에 개시된 치료 효과를 나타내는, 리나글립틴:

i) 글리메피리드로 치료를 받은 환자들에 비해, 심혈관 사망, 비치사성 심근경색증 (MI) 및/또는 비치사성 뇌졸중을 포함하는 3점 주요 심혈관 이상 사례 (3P-MACE)의 위험을 증가시키지 않고,

ii) 환자들의 상당한 다수가, 추가적인 항당뇨병 약물 요법이 필요없이도, 글리메피리드로 치료를 받은 환자들에 비해서 중등증 또는 중증의 저혈당증 및/또는 기저치로부터 >2%의 실질적인 체중 증가없이 지속적인 혈당 조절 (HbA1c ≤7%)을 달성하며,

iii) 글리메피리드로 치료를 받은 환자들에 비해 제반 원인들로 인한 사망의 위험을 증가시키지 않고,

iv) 글리메피리드로 치료를 받은 환자들에 비해, 심혈관 사망, 비치사성 심근경색증 (MI), 비치사성 뇌졸중 및/또는 불안정성 협심증으로 인한 입원을 포함하는 4점 주요 심혈관 이상 사례 (4P-MACE)의 위험을 증가시키지 않음.

X5. (예컨대, 양태 X1 또는 X3에서와 같이) 본 발명에 따라 사용하기 위한 리나글립틴으로서, 리나글립틴이 아래와 같이 본원에 개시된 치료 효과를 나타내는, 리나글립틴:

i) 위약으로 치료를 받은 환자들에 비해, 심혈관 사망, 비치사성 심근경색증 (MI) 및/또는 비치사성 뇌졸중을 포함하는 3점 주요 심혈관 이상 사례 (3P-MACE)의 위험을 증가시키지 않고,

ii) 위약으로 치료받은 환자들에 비해 심부전으로 인한 입원 위험을 증가시키지 않으며,

iii) 위약으로 치료받은 환자들에 비해 신장 사망, 지속된 말기 신장 질환 (ESRD) 및/또는 추정 사구체 여과율 (eGFR)의 40% 이상의 지속적인 감소를 포함하는 주요 신장 결과 사례의 위험을 증가시키지 않고,

iv) 위약으로 치료받은 환자들에 비해, 정상알부민뇨증에서 미세 또는 거대알부민뇨증으로의 변화 및/또는 미세알부민뇨증에서 거대알부민뇨증으로의 변화를 포함하는 알부민뇨증 진행을 예방하거나, 알부민뇨증 발병을 지연시키거나, 또는 알부민뇨증 진행의 위험을 감소시키고/감소시키거나,

v) 위약으로 치료받은 환자들에 비해, 신장 사망, 지속되는 ESRD, eGFR의 ≥50%의 지속적인 감소, 알부민뇨증 진행, 망막 광응고술의 사용, 당뇨병성 망막증, 유리체내 출혈 및/또는 당뇨병 관련 시력상실에 대한 항-VEGF 요법의 유리체내 주사의 사용을 포함하는 미세혈관 신장 및/또는 눈 합병증을 예방하거나, 그 발병을 지연시키거나, 그 위험을 감소시킴.

X6. (예컨대, 양태 X1, X2 또는 X4에서와 같이) 임의로는 하나 이상의 다른 활성제들과 병용하는, 본 발명에 따라 사용하기 위한 리나글립틴으로서, 상기 환자를 적어도 5.9년 동안 치료에 노출시키고/노출시키거나, 적어도 6.25년 동안 추적관찰하는, 리나글립틴.

X7. (예컨대, 양태 X1, X3 또는 X5에서와 같이) 임의로는 하나 이상의 다른 활성제들과 병용하는, 본 발명에 따라 사용하기 위한 리나글립틴으로서, 상기 환자를 적어도 1.8년 또는 1.9년 동안 치료에 노출시키고/노출시키거나, 적어도 2.2년 동안 추적관찰하는, 리나글립틴.

X8. (예컨대, 양태 X1, X2, X4 또는 X6에서와 같이) 임의로는 하나 이상의 다른 활성제들과 병용하는, 본 발명에 따라 사용하기 위한 리나글립틴으로서, 상기 환자가 하기의 A), B), C) 및 D) 중 하나 이상을 가지는, 리나글립틴:

C) 고령 (예컨대,

70세), 및

D) 아래에서 선택된 적어도 2개의 심혈관 위험 인자:

- 진행된 2형 진성 당뇨병 (예컨대, >10년의 지속기간),

- 고혈압,

- 현재 매일 흡연중

- 이상지질혈증.

X9. (예컨대, 양태 X1, X3, X5 또는 X7에서와 같이) 임의로는 하나 이상의 다른 활성제들과 병용하는, 본 발명에 따라 사용하기 위한 리나글립틴으로서, 상기 환자가 하기를 가지는, 리나글립틴:

(i) (미세 또는 거대) 알부민뇨증 [예를 들어, 소변 알부민 크레아티닌 비율 (UACR)이 ≥ 30 ㎎/g 크레아티닌 또는 ≥ 30 ㎎/ℓ (소변 1ℓ당 알부민 ㎎) 또는 ≥ 30 ㎍/분 (분당 알부민 ㎍) 또는 ≥ 30 ㎎/24h (24시간당 알부민 ㎎)], 및

과거의 거대혈관 질환, 예를 들어 a) 내지 f) 중 하나 이상으로 정의되는 질환을 가지고/가지거나:

a) 과거의 심근경색증,

b) 진행된 관상 동맥 질환,

c) 고위험 단일혈관 관상 동맥 질환,

d) 과거의 허혈성 또는 출혈성 뇌졸중,

e) 경동맥 질환의 존재, 및

f) 말초 동맥 질환의 존재

및/또는

(ii) 신장 기능 장애 (예컨대, CV 공동 이환을 동반하거나 동반하지 않음), 예컨대 하기로 정의되는 신장 기능 장애:

ㆍ15 내지 45 ㎖/분/1.73㎡의 추정 사구체 여과율 (eGFR)과 임의의 소변 알부민 크레아티닌 비율 UACR)을 갖는 (예컨대, MDRD 공식으로 정의된 바와 같은) 신장 기능 장애, 또는

ㆍ45 내지 75 ㎖/분/1.73㎡의 추정 사구체 여과율 (eGFR)과 > 200 ㎎/g의 크레아티닌 또는 > 200 ㎎/ℓ (소변 1ℓ당 알부민 ㎎) 또는 > 200 ㎍/분 (분당 알부민 ㎍) 또는 > 200 ㎎/24h (24시간당 알부민 ㎎)의 소변 알부민 크레아티닌 비율 (UACR)을 갖는 (예컨대, MDRD 공식으로 정의된 바와 같은) 신장 기능 장애.

추가의 실시형태:

한 실시양태에서, 본원에서 언급된 당뇨병 환자들에는 과거에 항당뇨병 약물로 치료받은 적이 없는 환자들 (약물 무경험 환자)을 포함할 수 있다. 따라서, 한 실시양태에서, 본원에 기재된 치료는 해당 치료 무경험 환자들에 사용할 수 있다. 본 발명 치료의 특정 실시양태에서, DPP-4 억제제 (바람직하게는 리나글립틴)는 이러한 환자들에서 단독으로 또는 하나 이상의 다른 항당뇨병제와 병용하여 사용될 수 있다. 또 다른 양태에서, 본 발명의 의미 내에 있는 당뇨병 환자에는, 통상적인 항당뇨병 기본 약물을 사용해 사전 치료된 환자들, 예를 들어 (통상적인 항당뇨병 요법으로 실패한 환자들을 비롯한) 진행되었거나 후기 단계의 2형 진성 당뇨병 환자들, 예컨대 본원에 정의된 바와 같은 1개, 2개 또는 그 이상의 통상적인 경구 및/또는 비경구 항당뇨병 약물에도 혈당 조절이 불충분한 환자들, 예를 들어 메트포르민, 티아졸리딘디온 (특히 피오글리타존), 설포닐우레아, 글리니드, GLP-1 또는 GLP-1 유사체, 인슐린 또는 인슐린 유사체, 또는 α-글루코시다제 억제제를 사용하는 (단일) 요법이나, 또는 메트포르민/설포닐우레아, 메트포르민/티아졸리딘디온 (특히 피오글리타존), 설포닐우레아/α-글루코시다제 억제제, 피오글리타존/설포닐우레아, 메트포르민/인슐린, 피오글리타존/인슐린 또는 설포닐우레아/인슐린을 사용하는 이중 병용 요법에도 불구하고 혈당 조절이 불충분한 환자들을 포함할 수 있다. 따라서, 한 실시양태에서, 본원에 기재된 치료는, 예를 들어 본원에 언급된 바와 같은 통상적인 경구 및/또는 비경구 항당뇨병 단일 또는 이중 또는 삼중 병용 약물을 사용하는 치료를 받은 경험이 있는 환자들에 사용될 수 있다. 본 발명 치료의 특정 실시양태에서, 이러한 환자들에서 DPP-4 억제제 (바람직하게는 리나글립틴)는, 상기 환자들이 사전 치료를 받거나 경험했던 기존 또는 사용 중인 통상적인 경구 및/또는 비경구 항당뇨병 단일 또는 이중 또는 삼중 병용 약물에 더하여, 또는 상기 약물에 추가하여 사용될 수도 있다.

예를 들어, 본 발명에서 언급한 당뇨병 환자 (특히, 혈당 조절이 불충분한 2형 당뇨병 환자)는 치료 경험이 없거나, 또는 메트포르민, 티아졸리딘디온 (특히 피오글리타존), 설포닐우레아, 글리니드, α-글루코시다제 억제제 (예컨대, 아카보스, 보글리보스) 및 인슐린 또는 인슐린 유사체로부터 선택되는 하나 이상 (예컨대, 1개 또는 2개)의 통상적인 항당뇨병제를 사용해 사전 치료될 수 있고, 예를 들어, 메트포르민, α-글루코시다제 억제제, 설포닐우레아 또는 글리니드 단일요법, 또는 메트포르민 + α-글루코시다제 억제제, 메트포르민 + 설포닐우레아, 메트포르민 + 글리니드, α-글루코시다제 억제제 + 설포닐우레아, 또는 α-글루코시다제 억제제 + 글리니드 이중 병용 요법을 사용하여 사전 치료될 수 있거나 이를 경험할 수도 있다.

이러한 치료 무경험 환자들과 관련된 특정 실시양태에서, DPP-4 억제제 (바람직하게는 리나글립틴)는 단일요법으로서, 또는 예를 들어 메트포르민, 티아졸리딘디온 (특히 피오글리타존), 설포닐우레아, 글리니드, α-글루코시다제 억제제 (예컨대, 아카보스, 보글리보스), GLP-1 또는 GLP-1 유사체, 또는 인슐린 또는 인슐린 유사체를 사용하는 초기 병용 요법으로서 사용될 수 있고; 바람직하게는 단일요법으로서 사용될 수 있다.

1개 또는 2개의 통상적인 항당뇨병제를 사용하여 사전 치료를 받았거나 이러한 치료 경험이 있는 환자들과 관련된 특정 실시양태에서, DPP-4 억제제 (바람직하게는 리나글립틴)는 상기 하나 이상의 통상적인 항당뇨병제를 사용하는 요법에도 불구하고 혈당 조절이 불충분한 환자들에서, 추가의 병용 요법, 즉 1개 또는 2개의 통상적인 항당뇨병제를 사용하는 기존 또는 기본 요법에 추가되는 요법으로서, 예를 들어 메트포르민, 티아졸리딘디온 (특히 피오글리타존), 설포닐우레아, 글리니드, α-글루코시다제 억제제 (예컨대, 아카보스, 보글리보스), GLP-1 또는 GLP-1 유사체, 및 인슐린 또는 인슐린 유사체로부터 선택되는 하나 이상 (예컨대, 1개 또는 2개)의 통상적인 항당뇨병제에 대한 추가의 요법으로서, 예를 들어

메트포르민, α-글루코시다제 억제제, 설포닐우레아, 또는 글리니드에 대한 추가의 요법으로서; 또는

메트포르민 + α-글루코시다제 억제제, 메트포르민 + 설포닐우레아, 메트포르민 + 글리니드, α-글루코시다제 억제제 + 설포닐우레아, 또는 α-글루코시다제 억제제 + 글리니드에 대한 추가의 요법으로서; 또는

메트포르민, 티아졸리딘디온 (특히 피오글리타존), 설포닐우레아, 글리니드 또는 α-글루코시다제 억제제 (예컨대, 아카보스, 보글리보스)의 존재 또는 부재 하에 인슐린에 대한 추가의 요법으로서 사용될 수도 있다.

본 발명에 기술된 당뇨병 환자들에 대한 추가의 실시양태는, 하기를 포함하는 메트포르민 요법에 적절치 못한 환자들에 관한 것일 수도 있다:

- 메트포르민 요법이 금기된 환자들, 예를 들어 라벨 설명에 따라 메트포르민 요법에 대한 하나 이상의 금기 사유가 있는 환자들, 예를 들어 하기로부터 선택되는 적어도 하나의 금기 사유가 있는 환자들:

(예컨대, 해당 지역에서 승인된 메트포르민의 제품 정보에 명시된 바와 같은) 신장 질환, 신장 장애 또는 신장 기능이상,

탈수,

불안정성 또는 급성 울혈성 심부전,

급성 또는 만성 대사성 산증, 및

유전성 갈락토스 불내성;

및

- 메트포르민으로 인한 하나 이상의 참기 힘든 부작용, 특히 메트포르민과 관련된 위장 부작용을 겪고 있는 환자들, 예를 들어 하기로부터 선택되는 적어도 하나의 위장 부작용을 겪고 있는 환자들:

구역질,

구토,

설사,

장내 가스, 및

극심한 복부 불편감

본원에 언급한 당뇨병 환자들의 추가의 실시양태로는, 이에 제한되지는 않지만, 정상적인 메트포르민 요법이 적합하지 않은 당뇨병 환자들, 예를 들어 메트포르민에 대한 내약성 감소, 불내성 또는 금기 사유로 인해, 또는 (경증의) 신장 기능 장애/감소로 인해, 메트포르민 요법의 용량 감소가 필요한 당뇨병 환자들 (고령의 환자들, 예컨대 ≥ 60 내지 65세 환자를 포함)을 포함할 수 있다.

당뇨병 환자들에 대한 추가의 실시양태로서, 예를 들어 (달리 언급이 없다면) 상승된 혈청 크레아티닌 수준 [예컨대, 환자 연령에 대한 정상 상한치를 초과하는 혈청 크레아티닌 수준, 예를 들어 남성의 경우 ≥ 130 내지 150 μmol/ℓ 또는 ≥ 1.5 ㎎/㎗ (≥ 136 μmol/ℓ), 및 여성의 경우 ≥ 1.4 ㎎/㎗ (≥ 124 μmol/ℓ)] 또는 비정상적인 크레아티닌 소거율 [예컨대, 사구체 여과율 (GFR) ≤ 30 내지 60 ㎖/분]로 나타날 수 있는, (경증, 중등증 및/또는 중증의 신장 장애를 포함하는) 신장 질환, 신장 기능이상, 또는 신장 기능 부전 또는 장애가 있는 환자들을 언급할 수 있다.

이와 관련하여, 추가의 실시양태에서, 경증 신장 장애는 예를 들어 (달리 언급이 없다면) 50 내지 80 ㎖/분의 크레아티닌 소거율 (대략 남성의 경우 ≤ 1.7 ㎎/㎗ 및 여성의 경우 ≤ 1.5 ㎎/㎗의 혈청 크레아티닌 수준에 해당함)로 나타날 수 있고; 중등증 신장 장애는 예를 들어 (달리 언급이 없다면) 30 내지 50 ㎖/분의 크레아티닌 소거율 (대략 남성의 경우 > 1.7 내지 ≤ 3.0 ㎎/㎗ 및 여성의 경우 > 1.5 내지 ≤ 2.5 ㎎/㎗의 혈청 크레아티닌 수준에 해당함)로 나타날 수 있으며; 중증 신장 장애는 예를 들어 (달리 언급이 없다면) < 30 ㎖/분의 크레아티닌 소거율 (대략 남성의 경우 > 3.0 ㎎/㎗ 및 여성의 경우 > 2.5 ㎎/㎗의 혈청 크레아티닌 수준에 해당함)로 나타날 수 있다. 말기 신장 질환 환자는 투석 (예컨대, 혈액투석 또는 복막 투석)이 필요하다.

또 다른 추가의 실양태에서, 신장 질환, 신장 기능이상 또는 신장 장애 환자들로는, (달리 언급이 없다면) 사구체 여과율 (GFR, ㎖/분/1.73㎡)에 따라 아래와 같은 5개의 병기로 계층화시킬 수 있는 만성 신장 기능부전 또는 장애가 있는 환자들을 포함할 수도 있다: [임의로 지속적인 알부민뇨증 (예컨대, UACR ≥ 30 ㎎/g) 또는 공지된 구조적 또는 유전적 신장 질환과 함께] 정상적인 GFR ≥ 90을 특징으로 하는 1기; 경증 신장 장애를 나타내는 약간의 GFR 감소 (GFR 60 내지 89)를 특징으로 하는 2기; 중등증 신장 장애를 나타내는 중간 정도의 GFR 감소 (GFR 30 내지 59)를 특징으로 하는 3기 [또는 보다 상세하게는: 경증-중등증 신장 장애를 나타내는 약간-중간 정도의 GFR 감소 (GFR 45 내지 59)를 특징으로 하는 3a기, 증등증-중증 신장 장애를 나타내는 중간-심각한 정도의 GFR 감소 (GFR 30 내지 44)를 특징으로 하는 3b기]; 중증 신장 장애를 나타내는 심각한 GFR 감소 (GFR 15 내지 29)를 특징으로 하는 4기; 및 규명된 신부전 (말기 신장 질환, ESRD)을 나타내는 투석을 필요로 하거나 GFR < 15를 특징으로 하는 말기인 5기.

만성 신장 질환 및 이의 병기 (CKD 1 내지 5)는 보통, 예를 들어 신장 손상 (알부민뇨증) 또는 손실된 추정 사구체 여과율 (GFR < 60 [㎖/분/1.73㎡], 신장 손상을 동반하거나 동반하지 않음)의 존재에 기초하는 등에 따라 특성을 분석하거나 분류할 수 있다.

알부민뇨증의 병기는, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같이 분류되고/분류되거나 소변 알부민 크레아티닌 비율 (예컨대, 보통 UACR ≥ 30 ㎎/g, 경우에 따라서는 ≥ 20 ㎍/분의 알부민 배설률)에 의해 분류될 수 있는데, 예를 들면, 미세알부민뇨증은, 예컨대 UACR 30 내지 300 ㎎/g (경우에 따라서는 20 내지 200 ㎍/분) 또는 또 다른 양태에서는 UACR 30 내지 200 ㎎/g에 의해 분류될 수 있고/있거나, 거대알부민뇨증은 예컨대 UACR >300 ㎎/g (경우에 따라서는 >200 ㎍/분) 또는 다른 양태에서는 UACR >200 ㎎/g에 의해 분류될 수도 있다. ≥ 2000㎎/g의 매우 높은 UACR은 신장증으로 분류될 수 있다.

당뇨병 환자의 추가의 실시양태로는, 안지오텐신-전환 효소 (ACE) 억제제 및/또는 안지오텐신 II 수용체 차단제 (ARB)를 사용한 요법에도 불구하고 알부민뇨증 조절이 불충분한 환자들을 언급할 수도 있다.

당뇨병 환자의 추가의 실시양태로는, 미세 (신장) 및/또는 거대 (심혈관) 질환의 병력 및/또는 약물, 예컨대 CKD/당뇨병성 신장병, 신장 장애 및/또는 (미세 또는 거대) 알부민뇨증, 및/또는 거대혈관 질환 (예컨대, 관상 동맥 질환, 말초 동맥 질환, 뇌혈관 질환, 고혈압), 및/또는 미세혈관 질환 (예컨대, 당뇨병성 신장병, 신경병증, 망막증)이 있는 환자 (바람직하게는 당뇨병 환자, 특히 2형 당뇨병 환자), 및/또는 아세틸살리실산, 항고혈압 약물 및/또는 지질 강하 약물을 복용 중인 환자, 예를 들어 아세틸살리실산, ACE 억제제, ARB, 베타 차단제, 칼슘 길항제 또는 이뇨제, 또는 이들의 조합물을 사용하는 (과거 또는 진행 중인) 요법 환자, 및/또는 피브레이트, 나이아신 또는 스타틴 또는 이들의 조합물을 사용하는 (과거 또는 진행 중인) 요법 환자를 언급할 수 있다.

DPP-4 억제제는 기본 약물, 예를 들어 안지오텐신-전환 효소 (ACE) 억제제 또는 안지오텐신 II 수용체 차단제 (ARB)와 병용하여 (예컨대, 이에 더하거나, 추가하여) 상기 환자에게 투여될 수 있다.

본 발명에서, 본 발명에 따른 병용물, 조성물 또는 병용 사용은 활성 성분들 또는 구성요소들에 대한 동시적, 순차적 또는 개별적 투여를 상정할 수 있다는 점을 이해해야 할 것이다.

이와 관련하여, 본 발명의 의미 내에서 "병용" 또는 "병용하는"이라는 말은, 이에 제한되지는 않지만, 고정 및 비고정 (예컨대, 유리된) 형태 (키트 포함) 와 사용, 예컨대 성분들 또는 구성요소들의 동시적, 순차적 또는 개별적 사용을 포함할 수 있다.

본 발명의 병용 투여는, 활성 성분들 또는 구성요소들을 함께 투여함으로써, 예를 들어 이들을 하나의 단일 제제 또는 제형으로 동시에 투여하거나, 또는 2개의 별도의 제제 또는 제형으로 동시에 투여함으로써 이루어질 수 있다. 다르게는, 상기 투여는 활성 성분들 또는 구성요소들을 순차적으로, 예를 들어 2개의 별도 제제 또는 제형으로 연속적으로 투여함으로써 이루어질 수 있다.

본 발명의 병용 요법의 경우, 상기 활성 성분들 또는 구성요소들을 개별적으로 투여할 수 있거나 (이들을 개별적으로 제형화함을 의미함) 또는 함께 제형화할 수 있다 (이들을 동일 제제 또는 동일 제형으로 제형화함을 의미함). 따라서, 본 발명의 병용물 중 한 성분의 투여는 해당 병용물 중 다른 성분의 투여 전에, 그 성분의 투여와 동시에, 또는 그 성분의 투여 후에 이루어질 수 있다.

달리 언급이 없는 한, 병용 요법은 1차, 2차 또는 3차 요법, 또는 초기 또는 추가의 병용 요법 또는 대체 요법을 지칭할 수 있다.

달리 언급이 없는 한, 단일요법은 1차 요법 (예컨대, 식이요법과 운동만으로는 혈당 조절이 불충분한 환자들, 예를 들어 약물 무경험 환자들, 일반적으로는 진단받은지 얼마되지 않았고/않았거나 과거에 항당뇨병제로 치료받은 적이 없는 환자들, 및/또는 메트포르민 요법에 적절치 않은 환자들, 예를 들어 메트포르민 요법이, 예를 들어 신장 장애로 인해 금기되거나, 또는 예를 들어 불내성으로 인해 적절치 않은 환자들의 요법)을 지칭할 수 있다.

달리 언급이 없는 한, 추가의 병용 요법은 2차 또는 3차 요법 [예컨대, (식이요법과 운동에 더하여) 1개 또는 2개의 통상적인 항당뇨병제를 사용하는 요법에도 불구하고 혈당 조절이 불충분한 환자들, 일반적으로는 1개 또는 2개의 항당뇨병제로 사전 치료를 받은 환자들, 예를 들어 이러한 기존의 항당뇨병 기본 약물을 사용하는 환자들의 요법)을 지칭할 수 있다.

달리 언급이 없는 한, 초기 병용 요법은 1차 요법 (예컨대, 식이요법과 운동만으로는 혈당 조절이 불충분한 환자들, 예를 들어 약물 무경험 환자들, 일반적으로는 진단받은지 얼마되지 않았고/않았거나 과거에 항당뇨병제로 치료받은 적이 없는 환자들의 요법)을 지칭할 수 있다.

서로 다른 대사 기능 장애들이 동시에 발병하는 경우가 많기 때문에, 다수의 서로 다른 활성 원리들을 서로 조합하도록 지시되는 경우가 꽤 많다. 따라서, 진단된 기능 장애에 따라, DPP-4 억제제를 각 장애들에 통상적으로 사용하는 하나 이상의 활성 약물, 예를 들어, 다른 항당뇨병 약물들 중에서 선택되는 하나 이상의 활성 약물, 특히 혈당 수준 또는 혈중 지질 수준을 저하시키거나, 혈중 HDL 수준을 상승시키거나, 혈압을 감소시키거나, 죽상동맥경화증 또는 비만 치료에 지시되는 활성 약물들과 병용하는 경우, 개선된 치료 결과를 얻을 수 있다.

상기에 언급한 DPP-4 억제제들은, 단일요법에서의 이들의 용도 이외에도, 하나 이상의 다른 활성 약물들과 함께 사용될 수도 있으며, 이로써 개선된 치료 결과가 얻어질 수 있다. 이러한 병용 치료는 약물들의 유리(free) 병용물로서 제공되거나, 또는 고정된 병용물 형태, 예를 들어 정제 또는 캡슐제로서 제공될 수도 있다. 여기에 필요한 병용 파트너의 약제학적 제제들은, 약제학적 조성물로서 시판되는 것을 구매하여 얻을 수 있거나, 또는 통상적인 방법을 사용하여 당업자에 의해 제제화될 수도 있다. 약제학적 조성물로서 시판되는 것을 구매하여 얻을 수 있는 활성 약물들은, 선행 기술의 도처에 기술되어 있는데, 예를 들어, 제약 산업 연방 협회 (federal association of the pharmaceutical industry)에서 매년 발행되는 약물들의 목록 중에서, "Rote Liste®", 또는 "의사용 탁상 편람 (Physicians' Desk Reference)"으로 공지된 처방 약물에 관한 제조업자 정보를 매년 갱신해두는 편집본에 기술되어 있다.

항당뇨병 병용 파트너의 예로는 메트포르민; 설포닐우레아, 예를 들면, 글리벤클라미드, 톨부타미드, 글리메피리드, 글리피지드, 글리퀴돈, 글리보르누리드 및 글리클라지드; 나테글리니드; 레파글리니드; 미티글리니드; 티아졸리딘디온, 예를 들면, 로시글리타존 및 피오글리타존; 알파-글루코시다제 차단제, 예를 들면, 아카보스, 보글리보스 및 미글리톨; 인슐린 및 인슐린 유사체, 예를 들면, 인간 인슐린, 인슐린 리스프로, 인슐린 글루실린, r-DNA-인슐린아스파르트, NPH 인슐린, 인슐린 데타미르, 인슐린 데슬루덱, 인슐린 트레고필, 인슐린 아연 현탁제 및 인슐린 글라르긴; 아밀린 및 아밀린 유사체 (예를 들면, 프람린티드 또는 다발린티드); GLP-1 및 GLP-1 유사체, 예를 들면, 엑센딘-4, 예를 들면, 엑세나티드, 엑세나티드 LAR, 리라글루티드, 타스포글루티드, 릭시세나티드 (AVE-0010), LY-2428757 (GLP-1의 페길화 버전), 둘라글루티드 (LY-2189265), 세마글루티드 또는 알비글루티드; SGLT2-억제제, 예를 들면, 다파글리플로진, 세르글리플로진 (KGT-1251), 아티글리플로진, 카나글리플로진, 이프라글리플로진, 루세오글리플로진 또는 토포글리플로진을 들 수 있다.

메트포르민은 통상적으로 약 100 mg 내지 500 mg 또는 200 mg 내지 850 mg (1일 1 내지 3회), 또는 1일 1회 또는 2회로 약 300 mg 내지 1000 mg의 다양한 투여 요법을 사용하여 1일당 약 500 mg 내지 2000 mg에서 최대 2500 mg까지 다양한 용량으로 제공되거나, 지연 방출형 메트포르민은 1일 1회 또는 2회로 약 100 mg 내지 1000 mg 또는 바람직하게는 500 mg 내지 1000 mg의 용량으로, 또는 1일 1회로 약 500 mg 내지 2000 mg의 용량으로 제공된다. 특정한 투여 농도는 250, 500, 625, 750, 850 및 1000 mg의 메트포르민 하이드로클로라이드일 수 있다.

피오글리타존의 투여량은 통상적으로 1일 1회로 약 1 내지 10 mg, 15 mg, 30 mg 또는 45 mg이다.

로시글리타존은 보통 1일 1회 (또는 2회로 분할) 4 내지 8 ㎎의 용량으로 제공된다 (통상적인 투여량은 2, 4 및 8 ㎎임).

글리벤클라미드 (글리부리드)는 보통 1일 1회 (또는 2회로 분할하여) 2.5 내지 5 ㎎에서 20 ㎎의 용량으로 제공되거나 (전형적인 투여량은 1.25, 2.5 및 5㎎임), 또는 미분된 글리벤클라미드의 경우에는 1일 1회 (또는 2회로 분할하여) 0.75 내지 3 ㎎에서 12 ㎎의 용량으로 제공된다 (전형적인 투여량은 1.5, 3, 4.5 및 6 ㎎임).

글리피지드는 보통 1일 1회 2.5 ㎎에서 10 내지 20 ㎎의 용량 (또는 최대 40 ㎎을 2회로 분할한 용량)으로 제공되거나 (전형적인 투여량은 5 및 10 ㎎임), 또는 서방형 글리벤클라미드의 경우에는 1일 1회 5 내지 10 ㎎ (최대 20 ㎎)의 용량으로 제공된다 (전형적인 투여량은 2.5, 5 및 10 ㎎임).

글리메피리드는 보통 1일 1회 1 내지 2 ㎎에서 4 ㎎ (최대 8 ㎎)의 용량으로 제공된다 (전형적인 투여량은 1, 2 및 4 ㎎임).

글리벤클라미드/메트포르민 이중 병용물은 보통 1일 1회 1.25/250 ㎎ 내지 1일 2회 10/1000 ㎎의 용량으로 제공된다. (전형적인 투여량은 1.25/250, 2.5/500 및 5/500 ㎎임).

글리피지드/메트포르민 이중 병용물은 보통 1일 2회 2.5/250 내지 10/1000 ㎎의 용량으로 제공된다 (전형적인 투여량은 2.5/250, 2.5/500 및 5/500 ㎎임).

글리메피리드/메트포르민 이중 병용물은 보통 1일 2회 1/250 내지 4/1000 ㎎의 용량으로 제공된다.

로시글리타존/글리메피리드 이중 병용물은 보통 1일 1회 또는 2회 4/1㎎ 내지 1일 2회 4/2㎎의 용량으로 제공된다 (전형적인 투여량은 4/1, 4/2, 4/4, 8/2 및 8/4 ㎎임).

피오글리타존/글리메피리드 이중 병용물은 보통 1일 1회 30/2 내지 30/4 ㎎의 용량으로 제공된다 (전형적인 투여량은 30/4 및 45/4 ㎎임).

로시글리타존/메트포르민 이중 병용물은 보통 1일 2회 1/500 내지 4/1000 ㎎의 용량으로 제공된다 (전형적인 투여량은 1/500, 2/500, 4/500, 2/1000 및 4/1000 ㎎임).

피오글리타존/메트포르민 이중 병용물은 보통 1일 1회 또는 2회 15/500㎎ 내지 1일 3회 15/850 ㎎의 용량으로 제공된다 (전형적인 투여량은 15/500 및 15/850 ㎎임).

비-설포닐우레아 인슐린 분비촉진제인 나테글리니드는 보통 식사와 함께 60 내지 120 ㎎의 용량 (최대 360 ㎎/일, 전형적인 투여량은 60 및 120 ㎎임)으로 제공되고; 레파글리니드는 보통 식사와 함께 0.5 내지 4㎎의 용량 (최대 16 ㎎/일, 전형적인 투여량은 0.5, 1 및 2 ㎎임)으로 제공된다. 레파글리니드/메트포르민 이중 병용물은 1/500 및 2/850 ㎎의 투여량으로 이용가능하다.

아카보스는 보통 식사와 함께 25 내지 100 ㎎의 용량으로 제공된다. 미글리톨은 보통 식사와 함께 25 내지 100 ㎎의 용량으로 제공된다.

혈중 지질 수준을 저하시키는 병용 파트너의 예로는 HMG-CoA-리덕타제 억제제, 예를 들어 심바스타틴, 아토르바스타틴, 로바스타틴, 플루바스타틴, 프라바스타틴, 피타바스타틴 및 로수바스타틴; 피브레이트, 예를 들어 베자피브레이트, 페노피브레이트, 클로피브레이트, 겜피브로질, 에토피브레이트 및 에토필린클로피브레이트; 니코틴산 및 이의 유도체, 예를 들어 아시피목스; PPAR-알파 작용제; PPAR-델타 작용제; PPAR-알파/델타 작용제; 아실-조효소 A:콜레스테롤아실트랜스퍼라제 (ACAT; EC 2.3.1.26)의 억제제, 예를 들어 아바시미브; 콜레스테롤 재흡수 억제제, 예를 들어 에제티밉; 담즙산에 결합하는 약물, 예를 들어 콜레스티라민, 콜레스티폴 및 콜레세벨람; 담즙산 운반 억제제; HDL 조절 활성 약물, 예를 들어 D4F, 역 D4F, LXR 조절 활성 약물 및 FXR 조절 활성 약물; CETP 억제제, 예를 들어 토르세트라핍, JTT-705 (달세트라핍) 또는 WO 2007/005572호의 화합물 12 (아나세트라핍); LDL 수용체 조절제; MTP 억제제 (예컨대, 로미타피드); 및 ApoB100 안티센스 RNA를 들 수 있다.

아토르바스타틴의 투여량은 보통 1일 1회로 1 ㎎ 내지 40 ㎎ 또는 10 ㎎ 내지 80 ㎎이다.

혈압을 감소시키는 병용 파트너의 예로는 베타 차단제, 예를 들어 아테놀롤, 비소프롤롤, 셀리프롤롤, 메토프롤롤 및 카르베딜롤; 이뇨제, 예를 들어 하이드로클로로티아지드, 클로르탈리돈, 지파미드, 푸로세미드, 피레타니드, 토라세미드, 스피로놀락톤, 에플레레논, 아밀로리드 및 트리암테렌; 칼슘 채널 차단제, 예를 들어 암로디핀, 니페디핀, 니트렌디핀, 니솔디핀, 니카르디핀, 펠로디핀, 라시디핀, 레르카니피딘, 마니디핀, 이스라디핀, 닐바디핀, 베라파밀, 갈로파밀 및 딜티아젬; ACE 억제제, 예를 들어 라미프릴, 리시노프릴, 실라자프릴, 퀴나프릴, 카프토프릴, 에날라프릴, 베나제프릴, 페린도프릴, 포시노프릴 및 트란돌라프릴; 및 안지오텐신 II 수용체 차단제(ARB), 예를 들어 텔미사르탄, 칸데사르탄, 발사르탄, 로사르탄, 이르베사르탄, 올메사르탄, 아질사르탄 및 에프로사르탄을 들 수 있다.

텔미사르탄의 용량은 보통 1일 20 ㎎ 내지 320 ㎎ 또는 40 ㎎ 내지 160 ㎎이다.

혈중 HDL 수준을 증가시키는 병용 파트너의 예로는 콜레스테릴 에스테르 운반 단백질 (CETP) 억제제; 내피 리파제 억제제; ABC1 조절제; LXR알파 길항제; LXR베타 작용제; PPAR-델타 작용제; LXR알파/베타 조절제, 및 아포지단백질 A-I의 발현 및/또는 혈장 농도를 증가시키는 약물을 들 수 있다.

비만 치료를 위한 병용 파트너의 예로는 시부트라민; 테트라하이드로립스타틴 (오를리스타트); 알리자임 (세틸리스타트); 덱스펜플루라민; 악소킨; 칸나비노이드 수용체 1 길항제, 예를 들어 CB1 길항제 리모노반트; MCH-1 수용체 길항제; MC4 수용체 작용제; NPY5 및 NPY2 길항제 (예를 들면, 벨네페리트); 베타3-AR 작용제, 예를 들어 SB-418790 및 AD-9677; 5HT2c 수용체 작용제, 예를 들어 APD 356 (로르카세린); 미오스타틴 억제제; Acrp30 및 아디포넥틴; 스테로일 CoA 불포화효소 (SCD1) 억제제; 지방산 신타제 (FAS) 억제제; CCK 수용체 작용제; 그렐린 수용체 조절제; Pyy 3-36; 오렉신 수용체 길항제; 및 테소펜신; 및 이중 병용물인 부프로피온/날트렉손, 부프로피온/조니사미드, 토피라메이트/펜테르민 및 프람린티드/메트렐렙틴을 들 수 있다.

죽상동맥경화증 치료를 위한 병용 파트너의 예로는 포스포리파제 A2 억제제; 티로신-키나제 억제제 (50 ㎎ 내지 600 ㎎), 예를 들어 PDGF-수용체-키나제 (참조: EP-A 564409호, WO 98/35958호, US 5093330호, WO　2004/005281호 및 WO 2006/041976호); oxLDL 항체 및 oxLDL 백신; apoA-1 밀라노(Milano); ASA; 및 VCAM-1 억제제를 들 수 있다.

또한, 본 발명의 특정 DPP-4 억제제는, 본 발명에 따른 목적을 위해 GLP-1이 아닐 수 있는, DPP-4의 기질 (특히 DPP-4의 항염증성 기질)과 병용하여 사용될 수 있는데, 이러한 DPP-4의 기질로는, 예를 들어, 이에 제한되지는 않지만, 하기의 것들 중 하나 이상을 포함한다:

인크레틴:

글루카곤 유사 펩타이드 (GLP)-1

글루코스 의존성 인슐린자극 펩타이드(GIP)

신경 활성 분자:

물질 P

신경펩타이드 Y (NPY)

펩타이드 YY

에너지 항상성:

GLP-2

프롤락틴

뇌하수체 아데닐레이트 사이클라제 활성화 펩타이드 (PACAP)

기타 호르몬:

PACAP 27

인간 융모막 생식선 자극 호르몬 알파 쇄

성장 호르몬 방출 인자 (GHRF)

황체형성 호르몬 알파 쇄

인슐린 유사 성장 인자 (IGF-1)

CCL8/에오탁신

CCL22/대식세포 유래의 케모카인

CXCL9/인터페론-감마-유도된 모노카인

케모카인:

CXCL10/인터페론-감마-유도된 단백질-10

CXCL11/인터페론-유도성 T 세포 화학적 유인 물질

CCL3L1/대식세포 염증성 단백질 1알파 동형

LD78베타

CXCL12/기질조직 유래의 인자 1 알파 및 베타

기타:

엔케팔린, 가스트린 방출 펩타이드, 바소스타틴-1,

펩타이드 히스티딘 메티오닌, 티로트로핀 알파

추가로 또는 이에 더하여, 본 발명의 특정 DPP-4 억제제는 신장병증 치료에 지시되는 하나 이상의 활성 약물들, 예를 들어 이뇨제, ACE 억제제 및/또는 ARB로부터 선택되는 활성 약물들과 병용하여 사용될 수 있다.

추가로 또는 이에 더하여, 본 발명의 특정 DPP-4 억제제는 심혈관 질환 또는 사례 (예컨대, 주요 심혈관 사례)의 치료 또는 예방에 지시되는 하나 이상의 활성 약물들과 병용하여 사용될 수 있다.

또한, 선택적으로 이에 더하여, 본 발명의 특정 DPP-4 억제제는 하나 이상의 항혈소판제, 예를 들어 (저용량) 아스피린 (아세틸살리실산), 선택적 COX-2 또는 비선택적 COX-1/COX-2 억제제, 또는 ADP 수용체 억제제, 예를 들어 티에노피리딘 (예컨대, 클로피도그렐 또는 프라수그렐), 엘리노그렐 또는 티카그렐로르, 또는 트롬빈 수용체 길항제, 예를 들어 보라팍사르와 병용하여 사용될 수 있다.

또한, 선택적으로 이에 더하여, 본 발명의 특정 DPP-4 억제제는 하나 이상의 항응고제, 예를 들어 헤파린, 쿠마린 (예컨대, 와파린 또는 펜프로쿠몬), 인자 Xa의 펜타사카라이드 억제제 (예컨대, 폰다파리눅스), 또는 직접 트롬빈 억제제 (예컨대, 다비가트란), 또는 인자 Xa 억제제 (예컨대, 리바록사반 또는 아픽사반 또는 에독사반 또는 오타믹사반)와 병용하여 사용될 수 있다.

또한, 선택적으로 이에 더하여, 본 발명의 특정 DPP-4 억제제는 하나 이상의 심부전 치료제 (예컨대, WO 2007/128761호에 언급된 것들)와 병용하여 사용될 수 있다.

본 발명은 여기에 기술된 특정 실시양태들에 의해 그 범위가 한정되지는 않는다. 본원에 기재된 것들 외에도 본 발명의 다양한 변형들은 본 발명의 기재 내용으로부터 당해 기술분야의 숙련자들에게는 명백해질 수 있을 것이다. 이러한 변형들도 첨부된 청구항의 범위 내에 포함시키려 한다.

본원에 인용된 모든 특허 출원들은 그 전문이 본원에 참고로 포함된다.

실시예

본 발명을 더욱 확실하게 이해시키기 위해, 본원에 제공된 실시예들을 아래에 기술한다. 본 발명의 추가의 실시양태, 특징, 효과, 특성 또는 측면들은 이 실시예들로부터 명백해질 수 있을 것이다. 본 실시예는 예를 들어 설명하기 위한 것이지, 본 발명의 원리를 이에 국한시키고자 한 것은 아니다.

2형 당뇨병에서 리나글립틴 대 글리메피리드의 심혈관 결과 시험 -

초기 2형 당뇨병 및 증가된 심혈관 위험 또는 규명된 합병증이 있는 대상체에서 리나글립틴 대 설포닐우레아 글리메피리드의 장기적인 심혈관 영향을 평가함.

심혈관 위험이 증가하거나 높은 2형 진성 당뇨병 환자의 치료

2형 진성 당뇨병 환자들의 관련 모집단에서 리나글립틴을 사용한 치료가 심혈관 이환율과 사망률 및 관련 효능 파라미터 (예컨대, HbA1c, 공복 혈당, 치료 지속가능성)에 미치는 장기적인 영향을 아래와 같이 조사한다:

[치료 무경험이거나, 메트포르민 및/또는 알파-글루코시다제 억제제로 최근에 (단일 또는 이중 요법) 치료를 받았거나 (예를 들면, HbA1c가 6.5-8.5%임), 또는 예를 들어, 메트포르민 또는 알파-글루코시다제 억제제의 존재 또는 부재하에, 설포닐우레아 또는 글리니드로 최근에 (단일 또는 이중 요법) 치료를 받았음에도 (예를 들면, HbA1c가 6.5-7.5%임)] 혈당 조절이 불충분하고, 예를 들어, 아래에 나타낸 위험 인자 A), B), C) 및 D) 중 하나 이상으로 정의된 심혈관 사례의 위험이 증가되거나 높은 2형 당뇨병 환자를 무작위 배정^*하여, 리나글립틴 (매일 5 mg, 임의로는 하나 이상의 다른 활성 약물들과 병용, 예컨대 기존의 기본 항당뇨병제에 추가함)으로 장기간 (예컨대, 최대 432주)에 걸쳐 치료한 후, 설포닐우레아 글리메피리드 (1일 1회 1 내지 4 mg)로 치료받은 환자들과 비교하였다.

^* 무작위 배정시, 환자가 SU 또는 글리니드를 복용 중인 경우에는, 상기 분비촉진제 요법을 중단하고 연구 약물로 대체한다. 분비촉진제를 복용하지 않는 환자의 경우, 연구 약물을 기존 요법에 추가한다.

효능 평가 기준

1차 평가변수

1차 복합 평가변수 중 하기의 임의의 판명된 요소가 처음 발생하기까지의 시간:

CV 사망 (치사성 뇌졸중 및 치사성 MI 포함), 비치사성 뇌졸중 또는 비치사성 MI (무증상 MI 제외) ('첫 3점 주요 심혈관 이상 사례 [3P-MACE]가 발생하기까지의 시간'이라고도 함).

주요 2차 평가변수

1) 복합 평가변수 중 하기의 임의의 판명된 요소가 처음 발생하기까지의 시간: CV 사망 (치사성 뇌졸중 및 치사성 MI 포함), 비치사성 뇌졸중, 비치사성 MI (무증상 MI 제외) 또는 불안정성 협심증으로 인한 입원 ('첫 4P-MACE가 발생하기까지의 시간'이라고도 함).

2) 치료 지속가능성의 복합 평가변수: (6회 방문시 용량조절의 종료와 최종 방문 사이에) 구제 약물이 필요없었고, (6회 방문과 최종 방문 사이에) >2%의 체중 증가가 없었으며, (6회 방문과 최종 방문 사이에) 중등증/중증의 저혈당 증세가 없이, 최종 방문시 혈당 조절을 유지하였던 (HbA1c ≤7.0%), 연구 종료시 시험 약물을 복용하고 있던 환자들의 비율.

3) 치료 지속가능성의 복합 평가변수: (6회 방문과 최종 방문 사이에) 구제 약물이 필요없었고, (6회 방문과 최종 방문 사이에) >2%의 체중 증가없이, 최종 방문시 혈당 조절을 유지하였던 (HbA1c ≤7.0%), 연구 종료시 시험 약물을 복용하고 있던 환자들의 비율.

2차 평가변수

2차 CV 평가변수

□ 하기의 판명된 요소들: CV 사망 (치사성 뇌졸중 및 치사성 MI 포함), 비치사성 MI (무증상 MI 제외) 및 비치사성 뇌졸중 중에서 적어도 하나의 요소의 발생 ('3P-MACE의 발생'이라고도 함).

□ 하기의 판명된 요소들: CV 사망 (치사성 뇌졸중 및 치사성 MI 포함), 비치사성 MI (무증상 MI 제외), 비치사성 뇌졸중 및 불안정성 협심증으로 인한 입원 중에서 적어도 하나의 요소의 발생 ('4P-MACE의 발생'이라고도 함).

□ 하기의 모든 판명된 사례에 대한 복합 평가변수 요소들 중 임의의 한 요소의 첫 발생 및 그 요소가 처음 발생하기까지의 시간: CV 사망 (치사성 뇌졸중 및 치사성 MI 포함), 비치사성 MI, 비치사성 뇌졸중, 불안정성 협심증으로 인한 입원, 일과성 허혈 발작 (TIA), 심부전으로 인한 입원, 관상동맥 혈관재생 수술로 인한 입원 (CABG, PCI).

2차 당뇨병 관련 평가변수

□ 하기의 실험실 파라미터들에 있어서 치료전에서부터 최종 방문까지의 변화: HbA1c, 공복 혈당 (FPG), 총 콜레스테롤, 저밀도 지질단백질 (LDL) 콜레스테롤, 고밀도 지질단백질 (HDL) 콜레스테롤, 트리글리세리드, 크레아티닌, 추정 사구체 여과율 (eGFR, MDRD 공식), 소변 알부민.

□ 소변 알부민 대 크레아티닌 비율 (UACR)에 기초한 알부민뇨증 카테고리에 있어서 임의의 전환.

심혈관 사건에 대한 위험 인자 A), B), C) 및 D):

A) 과거의 (심)혈관 질환 (예를 들면, 연령 40 내지 85세):

- 심근경색증 (예를 들면,

6주),

- 관상 동맥 질환 (예를 들면, 혈관조영상에서 좌주 관상 동맥 또는 적어도 2개의 주 관상 동맥에서의

50% 내강 직경 협소화),

- 경피 관상동맥 중재술 (예를 들면,

6주),

- 관상 동맥 우회 이식술 (예를 들면,

4년 또는 수술후 재발성 협심증),

- 허혈성 또는 출혈성 뇌졸중 (예를 들면,

3개월),

- 말초 동맥 폐색증 (예를 들면, 과거의 사지 우회술 또는 경피 경관 혈관성형술; 순환성 부전으로 인한 과거의 사지 또는 족부 절단술, 주요 사지 동맥 (온엉덩동맥, 속엉덩동맥, 바깥엉덩동맥, 넙다리동맥, 오금동맥)의 혈관조영이나 초음파로 감지된 상당한 혈관 협착 (>50%), 적어도 한쪽에서의 발목:팔 혈압 비율이 <0.90인 간헐적 절뚝거림의 병력),

B) 당뇨병 관련 혈관 말단 기관 손상 (예를 들면, 연령 40 내지 85세):

- 신장 기능 장애 (예를 들면, MDRD 공식에 의해 정의된 바와 같은 eGFRF 30 내지 59 ㎖/분/1.73m²의 중등증 신장 기능 손상),

- 미세 또는 거대알부민뇨증 (예를 들면, 미세알부민뇨증, 또는 무작위 추출 소변의 알부민:크레아티닌 비율

30 ㎍/mg),

- 망막증 (예를 들면, 증식성 망막병증, 또는 망막 신혈관형성 또는 과거의 망막 레이저 응고 요법),

C) 고령 (예를 들면, 연령

70세),

D) 하기의 심혈관 위험 인자들 중 적어도 2개 (예를 들면, 연령 40 내지 85세):

- 진행된 2형 진성 당뇨병 (예를 들면, >10년의 지속기간),

- 고혈압 (예를 들면, 수축기 혈압 >140 mmHg 또는 예컨대

6개월의 적어도 하나의 혈압 강하 치료중),

- 현재 매일 흡연중,

- (죽상경화성) 이상지질혈증 또는 높은 LDL 콜레스테롤 혈중 수준 (예를 들면, LDL 콜레스테롤

135 mg/dL) 또는 적어도 하나의 지질 이상에 대한 치료중 (예컨대,

6개월).

결과

결론 요약

시험 환자 및 시험 프로토콜 준수:

배치

총 6077명의 환자들을 무작위 배정하였고, 6068명을 치료하였다. 한 장소에 있는 환자들의 데이터를 분석 데이터 세트에서 제외하였으므로; TS는 6033명의 환자로 이루어지게 되었다. 전반적으로, 본 시험의 조기 중단 빈도는 낮았으며 두 군들간에 균형을 이루었다 (리나글립틴: 4.1%, 글리메피리드: 3.8%). 1% 미만의 환자들에 대해서는 활력 상태에 대한 추적관찰이 되지 않았다 (리나글립틴: 0.8%, 글리메피리드: 0.7%). 시험 약물의 조기 중단은 치료군들 간에 비슷했는데 (리나글립틴: 37.3%, 글리메피리드: 39.1%), 그 이유의 대부분은 이상 사례 (AE, 리나글립틴: 15.1%, 글리메피리드 17.4%)로 인한 것이거나, 또는 AE로 인한 것이 아니고 환자가 임상 약물을 계속 복용하기를 거부했기 때문이었다 (리나글립틴: 10.2%, 글리메피리드: 10.9%).

인구통계학

본 시험의 모집단은 계획된 대로 선정 기준에 따라 구성하였고, 환자들은 CV 사건 위험도가 컸다. 인구통계학적 특성은 치료군들 전반에 걸쳐 균형을 잘 이루었다. 주요 기저 특성들 (평균 및 표준 편차 [SD] 또는 환자들의 비율)은 다음과 같았다:

□ 환자들은 64.0세 (9.5년)였다.

□ 환자들의 60.0%는 남성이었고 40.0%는 여성이었다.

□ 환자는 대부분 백인 (73.0%) 또는 아시아인 (17.6%)이었고; 17.1%는 라틴아메리카계 또는 라틴계였다.

□ 진단 이후의 시간은 7.6년 (6.1년)이었다.

□ 환자들의 BMI는 30.08 kg/m² (5.1 kg/m²)이었다.

□ 환자들의 HbA1c 수준은 7.15% (0.57%)였다.

□ 환자들의 공복 혈당 수준은 140.0 mg/dL (30.5 mg/dL)였다.

□ 환자들의 eGFR (MDRD 공식)은 76.8 ㎖/분/1.73m² (19.8 ㎖/분/1.73m²)이었다.

□ UACR이 30 mg/g 미만인 환자들의 비율은 74.0%였다.

노출

본 시험의 시간 중앙값은 두 치료군에서 모두 6.25년이었고, 시험 약물 노출 시간 중앙값은 두 치료군에서 모두 5.86년이었다.

효능 결과

3P-MACE 및 4P-MACE (1차 및 제1 주요 2차 평가변수) 및 구성요소들

상기 1차 평가변수는 충족되었고, 리나글립틴은 95.47% CI의 상한 범위가 1.3 미만 (단측 검정 p<0.0001)이었으므로, 3P-MACE까지의 시간 동안 글리메피리드에 비해 열등하지 않은 것이 입증되었다. 리나글립틴 군에서 총 356명의 환자들 (11.8%)이 3P-MACE 사례가 있는 것으로 보고되었고, 글리메피리드 군에서는 362명의 환자들 (12.0%)이 보고되었다 (HR = 0.98; 95.47% CI 0.84, 1.14). 95.47% CI의 상한 범위가 1.0 초과이므로, 본 시험 체계에서 다음 단계인 리나글립틴의 우월성에 대한 1차 평가변수 분석은 이루어지지 않았다 (단측 검정 p = 0.3813). 3P-MACE와 관계가 있는 각 사례 유형이 있는 환자들의 비율은 일반적으로 치료군들 간에 균형을 이루었다 (CV 사망: 리나글립틴 4.3%, 글리메피리드 4.2%; 비치사성 MI: 4.7% 대 4.6%; 비치사성 뇌졸중: 2.8% 대 3.4%).

시험 체계가 갖추어지지 않았기 때문에, 모든 추가의 분석들은 탐색을 위한 것으로 간주하였다.

1차 평가변수에서와 일관되게, 첫번째 4P-MACE까지의 시간 동안에는 치료에서의 차이가 나타나지 않았다 (HR = 0.99; 95.47% CI 0.86, 1.14; 단측 검정 p = 0.4334). 리나글립틴 군에서 398명의 환자들 (13.2%)이 4P-MACE 사례가 있었고, 글리메피리드 군에서는 401명의 환자들 (13.3%)이 있었다. 4P-MACE와 관계가 있는 각 사례 유형이 있는 환자들의 비율은 일반적으로 치료군들 간에 균형을 이루었다 (CV 사망: 리나글립틴 4.1%, 글리메피리드 4.1%; 비치사성 MI: 4.4% 대 4.3%; 비치사성 뇌졸중: 2.8% 대 3.3%; 불안정성 협심증으로 인한 입원: 1.9% 대 1.8%).

1차 및 주요 2차 평가변수에 대한 감응성 분석은 서로 다른 분석 세트들과 관측중단 (censoring) 접근법을 사용했고 결과는 주요 분석들과 일치하였다. 이와 마찬가지로, 하위군들에서도 대체로 일관된 결과들이 관찰되었다.

추가의 분석들에서는 제반 원인에 의한 사망률 (환자들 중 리나글립틴 10.2%, 1000 환자 년수당 위험 발생률 16.8; 글리메피리드 12.3%, 18.4; 위험비 0.91, 95% CI 0.78, 1.06, p = 0.2263), CV 사망 (양 그룹 모두 5.6%, 9.2; HR 1.00, 95% CI 0.81, 1.24, p = 0.9863), 및 비-CV 사망 (환자들 중 리나글립틴 4.6%, 1000 환자 년수당 위험 발생률 7.6; 글리메피리드 5.6%, 9.2; 위험비 0.82, 95% CI 0.66, 1.03, p = 0.0839)에 있어서 유의한 치료에 있어서의 차이는 없는 것으로 나타났다.

또한, 심부전 결과도 분석하였다. 심부전 단독으로 인한 입원의 경우에 있어서나 (리나글립틴 환자들 중 3.7%, 1000 환자 년수당 위험 발생률 6.4; 글리메피리드 3.1%, 5.3; 위험비 1.21, 95% CI 0.92, 1.59, p = 0.1761), 또는 CV 사망과 함께 분석하였던 경우 (양 그룹 모두 7.8%, 13.4; HR 1.00, 95% CI 0.84, 1.20, p = 0.9671)에 있어서도 치료에 대한 유의한 차이는 없었다. 이와 유사하게, 연구자들이 보고한 심부전 이상 사례에 있어서도 치료에 대한 유의한 차이는 없었다 (리나글립틴 5.5%, 9.5; 글리메피리드 5.2%, 9.0; HR 1.06, 95% CI 0.85, 1.32, p = 0.5844).

치료 지속가능성 (제2 및 제3 주요 2차 평가변수) 및 구성요소들

제2 및 제3 주요 2차 평가변수는 모두 리나글립틴이 글리메피리드에 비해 치료 지속가능성이 더 높았으며; 글리메피리드 군에 비해 리나글립틴 군에서 반응율이 더 높았음을 일관되게 보여주었다. 제2 주요 2차 평가변수의 경우, 리나글립틴 군의 환자들 중 16.0%와 글리메피리드 군 환자들 중 10.2%가 반응하였다 (OR = 1.68; 95.47% CI 1.43, 1.96; p<0.0001). 제3 주요 2차 평가변수의 경우, 리나글립틴 군의 환자들 중 17.4%와 글리메피리드 군 환자들 중 14.1%가 반응하였다 (OR = 1.29; 95.47% CI 1.11, 1.48; p<0.0004). 감응성 및 하위군 분석은 대체로 주요 분석들과 일치하였다.

치료 지속가능성 평가변수의 구성요소들에 대한 추가 분석에 따르면, 6회 방문시 용량조절의 종료와 최종 방문 사이에 중등증/중증의 저혈당 증세가 있는 환자들의 비율은, 글리메피리드에 비해 리나글립틴 군에서 크게 낮았다 (리나글립틴: 환자들 중 5.6%, 글리메피리드: 27.5%; 승산비 0.16; 95% CI 0.13, 0.19; p<0.0001).

또한, 글리메피리드 군이 처음에 체중 수치 증가를 보였던 반면에, 리나글립틴 군은 시간이 경과함에 따라 글리메피리드 군에 비해 유의하고 지속적인 차이를 보이면서 완만한 체중 감소를 보였다 (조정된 평균 차이 -1.61 kg; 95% CI -1.92, -1.29; p<0.0001).

리나글립틴 군의 환자들은 구제 약물을 처음 복용하는데까지 걸리는 시간이 상당히 짧았던 한편 (1000 환자 년수당 위험 발생률: 리나글립틴 128.6, 글리메피리드 115.5; p = 0.0035), 구제 약물을 사용했던 환자들의 비율은 양 치료군들 간에 비슷하였다 (리나글립틴: 49.3%, 글리메피리드: 47.1%). 이러한 사실은 용량조절의 종료시 글리메피리드 군에서 HbA1c가 초기에 크게 감소한 사실과 일치한다.

시험을 진행하는 기간 동안, 치료군들 간의 HbA1c 차이가 좁아지며 기울기가 교차하였는데, 이는 양 치료군에서 모두 시간이 경과함에 따라 유사한 HbA1c 조절을 보이고/시간이 경과함에 따라 글리메피리드에 비해 리나글립틴이 보다 지속적인 HbA1c 저하 효과를 나타낸다는 사실을 시사하는 것이다 (기준선에서 최종 방문시까지의 변화에 대해서는 표 7을 참조한다).

판명이 확정된 임의의 사건 (2차 CV 평가변수)

리나글립틴 군과 글리메피리드 군 사이에는 판명된 임의의 사건의 발생과 그 사건이 발생하기까지의 시간에 있어서 차이가 없었다 (리나글립틴: 환자들 중 17.1%, 글리메피리드: 17.8%, HR 0.96, 95% CI 0.85, 1.09).

2차 당뇨병 관련 평가변수

기준선에서 최종 방문시까지의 변화는 리나글립틴과 글리메피리드 치료군에서 대체로 유사하였다 (표 7). 일부 결과들이 통계적으로 유의한 치료 차이를 보였으나, 이러한 차이는 작아서 임상적으로 무의미한 것으로 간주하였다. 기준선에서 최종 방문시까지의 UACR 카테고리에서의 전환은 치료군들 사이에 유사하였으며; 최종 방문시, 리나글립틴 군 환자들 중 58.4%가 여전히 정상적인 UACR (<30 mg/g)을 나타냈고, 14.1%는 미세알부민뇨증을 나타냈으며 (≥30 내지 ≤300 mg/g), 환자들 중 1.4%는 거대알부민뇨증 (>300 mg/g)을 나타냈다. 글리메피리드 군에서는, 환자들 중 57.7%가 치료전과 최종 방문시에 정상적인 UACR을 나타냈고, 환자들 중 16.0%가 미세알부민뇨증이 있었고, 환자들 중 1.4%는 거대알부민뇨증이 있었다.

결론:

본 시험은 심혈관 위험이 상승한 2형 당뇨병 환자들로서 표준 치료 중 (주로 메트포르민 기본 약물 복용)인 환자들에서 심혈관 사망, 비치사성 심근경색증 또는 비치사성 뇌졸중 (3점 MACE)의 최초 발생까지의 시간에 있어서 글리메피리드에 대한 리나글립틴의 비열등성을 입증하였다. 3점 MACE 평가변수에 대해서는 글리메피리드에 대한 리나글립틴의 우월성이 성취되지 않았다. 이와 유사하게, 첫 4점 MACE (3점 MACE 구성요소들 + 불안정성 협심증으로 인한 입원)까지의 시간에서도 치료 차이가 관찰되지 않았다. 제반 원인으로 인한 사망률, 심혈관 사망 및 심부전 결과에 대한 유의한 치료 차이는 없었다.

리나글립틴의 치료 효과는 글리메피리드에 비해 더 지속되었는데; 지속가능성 반응율은 HbA1c ≤7.0%이고, 구제 약물을 사용하지 않으며, >2%의 체중 증가도 없고, 중등증/중증 저혈당 증세를 동반하거나 동반하지 않는 상태인, 시험 종료시 시험 약물을 복용 중인 환자들의 조합된 평가변수에 있어서 유의하게 높았다. 추가의 치료 지속가능성 평가변수에 대한 결과는 이러한 관찰을 분명하게 입증하였다.

모든 저혈당증 분석들 전반에 걸쳐, 글리메피리드 군에 비해 리나글립틴 군에서 저혈당증에 대한 유의하고도 일관된 위험 감소가 관찰되었다. 리나글립틴 군의 환자들은 글리메피리드 군에 비해 시간이 경과함에 따라 지속적이고 유의한 차이를 보이며 체중에서 완만한 감소를 나타냈다. HbA1c 조절은, 치료의 첫 주에 글리메피리드 군에서 일시적으로 저하된 HbA1c 수준 이외에는, 시간이 경과함에 따라 양 치료군에서 모두 유사했다. 비슷한 비율의 환자들이 시험 종료시까지 구제 약물을 사용하였으나; 처음 사용하기까지의 시간은 달랐는데, 그 이유는 글리메피리드 군의 초기 HbA1c 수준이 저하되었기 때문이었다. 제반 원인으로 인한 사망률을 분석한 결과, 두 군에서 모두 비슷한 결과가 나타났다.

본 시험 모집단에서 리나글립틴의 안전성 프로파일은 공지된 약물의 안전성 프로파일과 일치하였으며; 리나글립틴의 안전성에 대한 새로운 시사점은 확인되지 않았다.

추가 결과:

비-심혈관 사망에 있어서는 리나글립틴에 유리한 비유의적 추정치가 관찰되었다 (HR 0.82; 95% CI, 0.66, 1.03 [p=0.08]).

특정 실시양태

A) 리나글립틴 심혈관 안전성 시험

본 심혈관 안전성 연구는, 초기 2형 당뇨병이 있고 CV 위험이 증가했거나 규명된 합병증이 있는 환자들로서, HbA1c 및 CV 위험 인자에 대한 지역적 표준을 목표로 삼은 표준 치료기준 (환자들 중 83%에서 메트포르민을 사용한 기본적인 요법 포함)에다가 리나글립틴 5 mg (3023) 또는 글리메피리드 1-4 mg (3010)을 추가하여 치료를 수행했던 6033명의 환자를 대상으로 실시한 무작위 연구였다. 연구 모집단의 평균 연령은 64세였으며, 70세 이상의 환자 2030명 (34%)도 포함되었다. 본 연구 모집단에는 심혈관 질환 환자 2089명 (35%), 기준선에서의 eGFR이 <60 ㎖/분/1.73m²인 신장 장애 환자 1130명 (19%)도 포함되었다. 기준선에서의 평균 HbA1c는 7.15%였다.

본 연구는 심혈관 사망 또는 비치사성 심근경색증 (MI) 또는 비치사성 뇌졸중 (3P-MACE)의 첫 발병에 대한 복합변수였던 1차 심혈관 평가변수에 대한 비열등성을 입증하기 위해 고안되었다.

중앙값 6.25년 (적극치료 시간 중앙값 5.86년)의 추적관찰 후, 리나글립틴은 글리메피리드에 비해 주요 심혈관 이상 사례의 위험을 증가시키지 않았다 (표 8). 이 결과는 메트포르민을 사용하거나 사용하지 않고 치료받은 환자들에게서 일관되었다.

주요 2차 평가변수인 치료 지속가능성의 복합변수는, 추가적인 항당뇨병 약물 요법 (구제 약물)이 필요가 없고, (당 수치 ≤ 70 mg/dL로 증상이 있는) 중등증 또는 (도움이 필요한) 중증의 저혈당 증세가 없으며, >2%의 체중 증가없이 최종 방문시 혈당 조절 (HbA1c ≤7.0%)을 유지하는, 초기 용량조절 기간 (16주) 이후에 연구 치료 중인 환자들의 비율로 정의되었다. 글리메피리드 (305, 10.2%)에 비해 리나글립틴 (481, 16.0%)을 복용한 더 많은 수의 환자들이 상기 주요 2차 평가변수를 달성하였다.

전체 치료 기간 (적극치료 중앙값 기간 5.9년) 동안, 중등증 또는 중증 저혈당증 환자들의 비율은 리나글립틴 치료 6.5% 대 글리메피리드 치료 30.9%였으며, 중증 저혈당증은 리나글립틴 치료에서 환자들 중 0.3% 대 글리메피리드 치료에서 2.2%로 발생하였다.

따라서:

A1. 임의로는 하나 이상의 다른 활성제들과 병용하는, 당뇨병 (바람직하게는 2형 당뇨병) 환자의 치료에 사용하기 위한 리나글립틴으로서, 리나글립틴을 사용한 상기 환자의 치료가 글리메피리드로 치료한 환자에 비해 심혈관 사망, 비치사성 심근경색증 (MI) 및/또는 비치사성 뇌졸중을 포함하는 3점 주요 심혈관 이상 사례 (3P-MACE)의 위험을 증가시키지 않는 것인, 리나글립틴.

A2. 실시양태 A1에 있어서, 상기 위험이 상세한 설명의 표 1에 나타낸 것과 같은, 예컨대 하기의 위험비 (HR)를 특징으로 하는 것인, 리나글립틴:

A3. 임의로는 하나 이상의 다른 활성제들과 병용하는, 당뇨병 (바람직하게는 2형 당뇨병) 환자의 치료에 사용하기 위한 리나글립틴으로서, 리나글립틴을 사용하여 상기 환자들을 치료한 결과, 환자들의 상당한 다수들이 추가적인 항당뇨병 약물 요법이 필요없이도, 글리메피리드로 치료를 받은 환자들에 비해서 중등증 또는 중증의 저혈당증 및/또는 기저치로부터 >2%의 실질적인 체중 증가없이 지속적인 혈당 조절 (HbA1c ≤7%)을 달성하는 것인, 리나글립틴.

A4. 실시양태 A3에 있어서, 상기 치료 지속가능성이 상세한 설명의 표 3에 나타낸 것과 같은, 예컨대 하기의 승산비를 특징으로 하는 것인, 리나글립틴:

A5. 실시양태 A1 내지 A4 중 어느 한 실시양태에 있어서, 리나글립틴이 아래와 같이 치료 효과를 나타내는 것인, 리나글립틴:

ii) 환자들의 상당한 다수가, 추가적인 항당뇨병 약물 요법이 필요없이도, 글리메피리드로 치료를 받은 환자들에 비해서 중등증 또는 중증의 저혈당증 및/또는 기저치로부터 >2%의 실질적인 체중 증가없이 지속적인 혈당 조절 (HbA1c ≤7%)을 달성하였다.

A6. 실시양태 A1 내지 A5 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 환자를 적어도 5.86년 동안 치료에 노출시키고/노출시키거나, 적어도 6.25년 동안 추적관찰하는 것인, 리나글립틴.

A7. 실시양태 A1 내지 A6 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 당뇨병 환자가 심혈관 위험이 증가하거나 높은 상태인 것인, 리나글립틴.

A8. 실시양태 A1 내지 A7 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 당뇨병 환자가, 예컨대 기존의 CV 질환 (예컨대, 심근경색증, 관상 동맥 질환, 경피 관상 동맥 중재술, 관상 동맥 우회 이식술, 허혈성 또는 출혈성 뇌졸중, 울혈성 심부전, 말초 동맥 폐색증에서 선택됨), 혈관 관련 말단 기관 손상 [예컨대, 신장 기능 장애, (미세 또는 거대) 알부민뇨증, 망막병증으로부터 선택됨],

70세의 연령, 및/또는 2개 이상의 CV 위험 인자 (예컨대, 고혈압, 흡연, 이상지질혈증, >10년의 T2DM 지속기간 중에서 선택됨)를 원인으로 하여 CV 사건에 대한 위험이 상승되거나 높은 것인, 리나글립틴.

A9. 실시양태 A1 내지 A8 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 당뇨병 환자가 하기의 A), B), C) 및 D) 중 하나 이상을 가지는 것인, 리나글립틴:

C) 고령 (예컨대,

70세), 및

D) 아래에서 선택된 적어도 2개의 심혈관 위험 인자:

- 진행된 2형 진성 당뇨병 (예컨대, >10년의 지속기간),

- 고혈압,

- 현재 매일 흡연중

- 이상지질혈증.

A10. 실시양태 A1 내지 A9 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 환자가 치료를 받은 적이 없거나, 또는 메트포르민 및/또는 알파-글루코시다제 억제제를 사용한 단일 또는 이중 요법에도 불구하고, 또는 메트포르민 또는 알파-글루코시다제 억제제를 사용한 단일 또는 이중 요법에서 설포닐우레아/글리니드에도 불구하고, 2형 진성 당뇨병 및 불충분한 혈당 조절이 있는 것인, 리나글립틴.

A11. 실시양태 A1 내지 A10 중 어느 한 실시양태에 있어서, 리나글립틴을 사용한 상기 환자의 치료가 단일 요법 또는 추가의 요법인 것인, 리나글립틴.

A12. 실시양태 A1 내지 A11 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 치료가 심혈관 위험에 있는 (예컨대, CV 위험 인자를 갖는) 당뇨병 환자를 확인하는 단계, 특히 리나글립틴으로 치료하기 전에 심혈관 사건의 위험이 증가하거나 높은 당뇨병 환자를 확인하는 단계를 추가로 포함하는 것인, 리나글립틴.

A13. 실시양태 A12에 있어서, 상기 위험이 기존의 CV 질환 (예컨대, 심근경색증, 관상 동맥 질환, 경피 관상 동맥 중재술, 관상 동맥 우회 이식술, 허혈성 또는 출혈성 뇌졸중, 울혈성 심부전, 말초 동맥 폐색증에서 선택됨), 당뇨병 관련 혈관 말단 기관 손상 [예컨대, 신장 기능 장애, (미세 또는 거대) 알부민뇨증, 망막병증으로부터 선택됨],

70세의 연령, 및/또는 2개 이상의 CV 위험 인자 (예컨대, 고혈압, 흡연, 이상지질혈증, >10년의 T2DM 지속기간 중에서 선택됨), 예컨대 실시양태 A9에 정의된 바와 같은 위험 인자를 기반으로 한 것인, 리나글립틴.

B) 리나글립틴 심혈관 (안전성) 및 신장 미세혈관 임상연구 시험

본 심혈관 및 신장 미세혈관 안전성/결과 연구는, HbA1c, CV 위험 인자 및 신장 질환에 대한 지역적 표준을 목표로 삼은 표준 치료기준에다가 리나글립틴 5 mg (3494) 또는 위약 (3485)을 추가하여 치료를 수행했던, 규명된 거대혈관/심혈관 또는 신장 질환의 병력이 확인된, 2형 당뇨병이 있고 CV 위험이 증가했거나 높거나 심지어 매우 높은 6979명의 환자를 대상으로 실시한 무작위 연구였다. 본 시험의 모집단에는 75세 이상의 환자 1,211명 (17.4%)과 신장 장애 환자 4,348명 (62.3%)이 포함되었다. 상기 모집단의 약 19%의 eGFR은 ≥45 내지 <60 ㎖/분/1.73 m²이었고, 상기 모집단의 28%의 eGFR은 ≥30 내지 <45 ㎖/분/1.73m²이었으며, 15%의 eGFR은 <30 ㎖/분/1.73m²이었다. 기준선에서의 평균 HbA1c는 8.0%였다.

본 연구는 심혈관 사망 또는 비치사성 심근경색증 (MI) 또는 비치사성 뇌졸중 (3P-MACE)의 첫 발병에 대한 복합변수였던 1차 심혈관 평가변수에 대한 비열등성을 입증하기 위해 고안되었다. 신장 복합 평가변수는 신장 사망 또는 말기 신장 질환의 지속 또는 eGFR의 40% 이상의 지속적 감소로 정의하였다.

중앙값 2.2년 (적극치료 시간 중앙값 1.9 년)의 추적관찰 후, 리나글립틴을 표준 치료에 추가했을 경우, 주요 심혈관 이상 사례 또는 신장 결과 사건의 위험을 증가시키지 않았다 (표 9 및 도 2). 2형 당뇨병 환자에서 추가로 판명된 평가변수였던 심부전으로 인한 입원에 있어서, 리나글립틴을 사용하지 않은 표준 치료에 비해 관찰된 위험의 증가는 없었다 (표 10).

알부민뇨증 진행 (정상알부민뇨증에서 미세- 또는 거대알부민뇨증으로, 또는 미세알부민뇨증에서 거대알부민뇨증으로의 변화)에 대한 분석에서는, 위약에 대한 리나글립틴의 추정 위험비는 0.86 (95% CI 0.78, 0.95)이었다. 미세혈관 평가변수는 신장 사망, 지속되는 ESRD, eGFR의 ≥50%의 지속적 감소, 알부민뇨증 진행, 망막 광응고술의 사용, 당뇨병성 망막증 또는 유리체내 출혈 또는 당뇨병 관련 시력상실에 대한 항-VEGF 요법의 유리체내 주사의 복합지표로 정의되었다. 상기 미세혈관 복합 평가변수에 있어서 첫 발생까지의 시간에 대한 추정 위험비는 위약 대비 리나글립틴의 경우 0.86 (95% CI 0.78, 0.95)이었고; 이는 주로 알부민뇨증 진행에 의해 발생된다.

따라서:

B1. 임의로는 하나 이상의 다른 활성제들과 병용하는, 당뇨병 (바람직하게는 2형 당뇨병) 환자의 치료에서 선행하는 (특정) 실시양태들 (예컨대, A1 내지 A13) 중의 임의의 한 실시양태에 따라 사용하기 위한 리나글립틴으로서, 리나글립틴을 사용한 상기 환자의 치료가 위약으로 치료한 환자에 비해 심혈관 사망, 비치사성 심근경색증 (MI) 및/또는 비치사성 뇌졸중을 포함하는 3점 주요 심혈관 이상 사례 (3P-MACE)의 위험을 증가시키지 않는 것인, 리나글립틴.

B2. 실시양태 B1에 있어서, 상기 위험이 하기의 위험비 (HR)를 특징으로 하는 것인, 리나글립틴:

B3. 선행하는 실시양태들 중의 임의의 한 실시양태에 있어서, 리나글립틴을 사용한 상기 환자의 치료가 위약으로 치료받은 환자에 비해 심부전으로 인한 입원의 위험을 증가시키지 않는 것인, 리나글립틴.

B4. 실시양태 B3에 있어서, 상기 위험이 위험비 (HR) 0.90 (95% CI; 0.74, 1.08)을 특징으로 하는 것인, 리나글립틴:

B5. 선행하는 실시양태들 중의 임의의 한 실시양태에 있어서, 리나글립틴을 사용한 상기 환자의 치료가, 위약으로 치료받은 환자들에 비해 신장 사망, 지속된 말기 신장 질환 (ESRD) 및/또는 추정 사구체 여과율 (eGFR)의 40% 이상의 지속적인 감소를 포함하는 주요 신장 결과 사례의 위험을 증가시키지 않는 것인, 리나글립틴.

B6. 실시양태 B5에 있어서, 상기 위험이 하기의 위험비 (HR)를 특징으로 하는 것인, 리나글립틴:

B7. 선행하는 실시양태들 중의 임의의 한 실시양태에 있어서, 리나글립틴을 사용한 상기 환자의 치료가, 위약으로 치료받은 환자들에 비해, 정상알부민뇨증에서 미세 또는 거대알부민뇨증으로의 변화 및/또는 미세알부민뇨증에서 거대알부민뇨증으로의 변화를 포함하는 알부민뇨증 진행을 예방하거나, 알부민뇨증 발병을 지연시키거나, 또는 알부민뇨증 진행의 위험을 감소시키는 것인, 리나글립틴.

B8. 선행하는 실시양태들 중의 임의의 한 실시양태에 있어서, 리나글립틴을 사용한 상기 환자의 치료가, 위약으로 치료받은 환자들에 비해, 신장 사망, 지속되는 ESRD, eGFR의 ≥50%의 지속적인 감소, 알부민뇨증 진행, 망막 광응고술의 사용, 당뇨병성 망막증, 유리체내 출혈 및/또는 당뇨병 관련 시력상실에 대한 항-VEGF 요법의 유리체내 주사의 사용을 포함하는 미세혈관 신장 및/또는 눈 합병증을 예방하거나, 그 발병을 지연시키거나, 그 위험을 감소시키는 것인, 리나글립틴.

B9. 실시양태 B1 내지 B8 중 어느 한 실시양태에 있어서, 리나글립틴이 아래와 같이 치료 효과를 나타내는 것인, 리나글립틴:

i) 심혈관 사망, 비치사성 심근경색증 (MI) 및/또는 비치사성 뇌졸중을 포함하는 3점 주요 심혈관 이상 사례 (3P-MACE)의 위험을 증가시키지 않고,

ii) 심부전으로 인한 입원 위험을 증가시키지 않으며,

iii) 신장 사망, 지속된 말기 신장 질환 (ESRD) 및/또는 추정 사구체 여과율 (eGFR)의 40% 이상의 지속적인 감소를 포함하는 주요 신장 결과 사례의 위험을 증가시키지 않고,

iv) 정상알부민뇨증에서 미세 또는 거대알부민뇨증으로의 변화 및/또는 미세알부민뇨증에서 거대알부민뇨증으로의 변화를 포함하는 알부민뇨증 진행을 예방하거나, 알부민뇨증 발병을 지연시키거나, 또는 알부민뇨증 진행의 위험을 감소시키고/감소시키거나,

v) 신장 사망, 지속되는 ESRD, eGFR의 ≥50%의 지속적인 감소, 알부민뇨증 진행, 망막 광응고술의 사용, 당뇨병성 망막증, 유리체내 출혈 및/또는 당뇨병 관련 시력상실에 대한 항-VEGF 요법의 유리체내 주사의 사용을 포함하는 미세혈관 신장 및/또는 눈 합병증을 예방하거나, 그 발병을 지연시키거나, 그 위험을 감소시킴.

B10. 실시양태 B1 내지 B9 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 환자를 적어도 1.8년 또는 적어도 1.9년 동안 치료에 노출시키고/노출시키거나, 적어도 2.2년 동안 추적관찰하는 것인, 리나글립틴.

B11. 실시양태 B1 내지 B10 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 당뇨병 환자가 높거나 (매우) 증가된 혈관 위험, 예컨대 심장 및 신장 질환에 대한 높거나 매우 높은 (혈관) 위험, 특히 심혈관 및/또는 신장 합병증 또는 사건에 대한 높거나 매우 높은 위험이 있는 것인, 리나글립틴.

B12. 실시양태 B1 내지 B11 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 환자는, 예컨대 규명된 거대혈관 질환 및/또는 신장 질환 (예컨대, 알부민뇨증 및/또는 신장 기능 장애)을 원인으로 한 심혈관 및/또는 신장 사건에 대한 높은 위험과 같은 심장 및 신장 질환의 위험이 높거나 매우 높고; 예를 들어, 상기 당뇨병 환자는, i) 알부민뇨증 및 과거의 거대혈관 질환 및/또는 ii) 사전정의된 소변 알부민 크레아티닌 비율 (UACR)의 신장 기능 장애로 정의된 바와 같은, 거대혈관 (심혈관) 질환을 동반하거나 동반하지 않는, 널리 유행하는 신장 질환 또는 신장 기능 손상의 증거를 가지는 것인, 리나글립틴.

B13. 실시양태 B1 내지 B12 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 당뇨병 환자가 하기를 가지는 것인, 리나글립틴:

a) 과거의 심근경색증,

b) 진행된 관상 동맥 질환,

c) 고위험 단일혈관 관상 동맥 질환,

d) 과거의 허혈성 또는 출혈성 뇌졸중,

e) 경동맥 질환의 존재, 및

f) 말초 동맥 질환의 존재

및/또는

B14. 실시양태 B1 내지 B13 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 환자가 치료를 받은 적이 없거나, 또는 임의의 항당뇨병 기본 요법 (예를 들어, 메트포르민, 설 포닐 우레아, 글리 니드, 인슐린, 알파-글루코시다 제 억제제 및/또는 티아 졸리 딘 디온 포함)으로 사전 치료되었음에도 불구하고, 2형 진성 당뇨병 및 불충분한 혈당 조절이 있는 것인, 리나글립틴.

B15. 실시양태 B1 내지 B14 중 어느 한 실시양태에 있어서, 리나글립틴을 사용한 상기 환자의 치료가 단일 요법 또는 추가의 요법인 것인, 리나글립틴.

B16. 실시양태 B1 내지 B15 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 치료가 혈관 위험에 있는 당뇨병 환자를 확인하는 단계, 특히 리나글립틴으로 치료하기 전에 심혈관 및/또는 신장 사건의 위험이 높은 당뇨병 환자를 확인하는 단계를 추가로 포함하는 것인, 리나글립틴.

B17. 실시양태 B1 내지 B16 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 치료가 리나글립틴으로 치료하기 전에 심부전의 위험에 있는 당뇨병 환자를 확인하는 단계를 추가로 포함하는 것인, 리나글립틴.

B18. 실시양태 B16 또는 B17에 있어서, 상기 위험이, 예컨대 i) 알부민뇨증 및 과거의 거대혈관 질환 및/또는 ii) 예를 들어, 실시양태 B13에 정의된 바와 같은, 사전정의된 소변 알부민 크레아티닌 비율 (UACR)의 신장 기능 장애로 정의된 바와 같은, 규명된 거대혈관 질환 및/또는 신장 질환 (예컨대, 알부민뇨증 및/또는 신장 기능 장애)을 기반으로 한 것인, 리나글립틴.

B19. 실시양태 B1 내지 B18 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 환자가 알부민뇨증, 예컨대 미세알부민뇨증 (UACR 30-300 mg/g) 또는 거대알부민뇨증 (UACR >300 mg/g), 및/또는

신장 기능 장애, 예컨대 경증 (eGFR ≥60 내지 <90 ㎖/분/1.73m²), 중등증 (eGFR ≥45 내지 <60 ㎖/분/1.73m²), 중등증/중증 (eGFR ≥30 내지 <45 ㎖/분/1.73m²) 또는 중증 (eGFR <30 ㎖/분/1.73m²)의 신장 장애가 있는 것인, 리나클립틴.

따라서, 광범위한 2형 당뇨병 환자들에 대한 리나글립틴의 장기간의 (심혈관 및 신장) 안전성 프로파일은 하기를 포함하는 2가지 특유의 심혈관 결과 시험 A [심혈관 (안전성) 및 신장 미세혈관 결과 시험] 및 B (심혈관 안전성 시험)에서 확립되었다:

A) 예를 들어, 실시양태 A1 내지 A11 중 어느 한 실시양태에 따른, CV 위험이 증가한 환자들 (초기 2형 당뇨병, ≤ 5년의 지속기간, HbA1c 6.5-8%, 상기 양태 A 참조); 및

B) 예를 들어, 실시양태 B1 내지 B19 중 어느 한 실시양태에 따른, CV 또는 심장 질환 및/또는 만성 신장 질환 (CKD) (규명된 CV 및/또는 신장 질환, HbA1c 6.5-10%, 상기 양태 B 참조)의 위험이 높은 환자들.

본 발명은 (예를 들어, 죽상동맥경화성 CV 질환, 심부전 및/또는 만성 신장 질환이 있거나 이의 위험이 있는, (예컨대, 특히 상기 양태 A 및/또는 B에 따른, 본원에 기재된 바와 같은) 위험한 환경에 있는 환자들에서 (특히 장기간의 치료 기간 동안, 특히 심혈관 및 신장 안전성을 특징으로 하는) 2형 당뇨병의 치료에 사용하기 위한, 하나 이상의 다른 활성제들과 병용하는 리나글립틴을 추가로 제공한다.

본 발명은 (예를 들어, 죽상동맥경화성 CV 질환, 심부전 및/또는 만성 신장 질환이 있거나 이의 위험이 있는, (예컨대, 특히 상기 양태 A 및/또는 B에 따른, 본원에 기재된 바와 같은) 위험한 환경에 있는 환자들을 포함하는 2형 당뇨병 환자들에서 (특히 장기간의 치료 기간 동안, 특히 심혈관 및 신장 안전성을 특징으로 하는) 알부민뇨증의 치료에 사용하기 위한, 하나 이상의 다른 활성제들과 병용하는 리나글립틴을 추가로 제공한다.

Claims

임의로는 하나 이상의 다른 활성제들과 병용하는, 당뇨병 (바람직하게는 2형 당뇨병) 환자의 치료에 사용하기 위한 리나글립틴으로서, 리나글립틴을 사용한 상기 환자의 치료가 글리메피리드로 치료한 환자에 비해 심혈관 사망, 비치사성 심근경색증 (MI) 및/또는 비치사성 뇌졸중을 포함하는 3점 주요 심혈관 이상 사례 (3P-MACE)의 위험을 증가시키지 않는 것인, 리나글립틴.
제1항에 있어서, 상기 위험이 상세한 설명의 표 1에 나타낸 것과 같은, 예컨대 하기의 위험비 (HR)를 특징으로 하는 것인, 리나글립틴:
임의로는 하나 이상의 다른 활성제들과 병용하는, 당뇨병 (바람직하게는 2형 당뇨병) 환자의 치료에 사용하기 위한 리나글립틴으로서, 리나글립틴을 사용하여 상기 환자들을 치료한 결과, 환자들의 상당한 다수들이 추가적인 항당뇨병 약물 요법이 필요없이도, 글리메피리드로 치료를 받은 환자들에 비해서 중등증 또는 중증의 저혈당증 및/또는 기저치로부터 >2%의 실질적인 체중 증가없이 지속적인 혈당 조절 (HbA1c <7%)을 달성하는 것인, 리나글립틴.
제3항에 있어서, 상기 치료 지속가능성이 상세한 설명의 표 3에 나타낸 것과 같은, 예컨대 하기의 승산비를 특징으로 하는 것인, 리나글립틴:
임의로는 하나 이상의 다른 활성제들과 병용하는, 당뇨병 (바람직하게는 2형 당뇨병) 환자의 치료에 사용하기 위한 리나글립틴으로서, 리나글립틴을 사용한 상기 환자의 치료가 글리메리피드로 치료받은 환자에 비해 제반 원인으로 인한 사망 위험을 증가시키지 않는 것인, 리나글립틴.
제5항에 있어서, 상기 위험이 상세한 설명의 표 2에 나타낸 것과 같은, 예컨대 하기의 위험비 (HR)를 특징으로 하는 것인, 리나글립틴:
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 리나글립틴이 아래와 같이 치료 효과를 나타내는 것인, 리나글립틴:
i) 글리메피리드로 치료를 받은 환자들에 비해, 심혈관 사망, 비치사성 심근경색증 (MI) 및/또는 비치사성 뇌졸중을 포함하는 (하나 이상의) 3점 주요 심혈관 이상 사례 (3P-MACE)의 위험을 증가시키지 않고,
ii) 환자들의 상당한 다수가, 추가적인 항당뇨병 약물 요법이 필요없이도, 글리메피리드로 치료를 받은 환자들에 비해서 중등증 또는 중증의 저혈당증 및/또는 기저치로부터 >2%의 실질적인 체중 증가없이 지속적인 혈당 조절 (HbA1c <7%)을 달성하며,
iii) 글리메피리드로 치료를 받은 환자들에 비해 제반 원인들로 인한 사망의 위험을 증가시키지 않고,
iv) 글리메피리드로 치료를 받은 환자들에 비해, 심혈관 사망, 비치사성 심근경색증 (MI), 비치사성 뇌졸중 및/또는 불안정성 협심증으로 인한 입원을 포함하는 (하나 이상의) 4점 주요 심혈관 이상 사례 (4P-MACE)의 위험을 증가시키지 않음.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자를 적어도 5.86년 동안 치료에 노출시키고/노출시키거나, 적어도 6.25년 동안 추적관찰하는 것인, 리나글립틴.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 당뇨병 환자가 심혈관 위험이 증가하거나 높은 상태인 것인, 리나글립틴.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 당뇨병 환자가, 예컨대 기존의 CV 질환 (예컨대, 심근경색증, 관상 동맥 질환, 경피 관상 동맥 중재술, 관상 동맥 우회 이식술, 허혈성 또는 출혈성 뇌졸중, 울혈성 심부전, 말초 동맥 폐색증에서 선택됨), 혈관 관련 말단 기관 손상 [예컨대, 신장 기능 장애, (미세 또는 거대) 알부민뇨증, 망막병증으로부터 선택됨],
70세의 연령, 및/또는 2개 이상의 CV 위험 인자 (예컨대, 고혈압, 흡연, 이상지질혈증, >10년의 T2DM 지속기간 중에서 선택됨)를 원인으로 하여 CV 사건에 대한 위험이 상승되거나 높은 것인, 리나글립틴.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 당뇨병 환자가 하기의 A), B), C) 및 D) 중 하나 이상을 가지는 것인, 리나글립틴:
A) 과거 또는 기존의 혈관 질환, 예컨대, 심근경색증, 관상 동맥 질환, 경피 관상 동맥 중재술, 관상 동맥 우회 이식술, 허혈성 또는 출혈성 뇌졸중, 울혈성 심부전 및 말초 동맥 폐색증으로부터 선택되는 질환,
B) 예컨대 (중등증의) 신장 기능 장애, (미세 또는 거대) 알부민뇨증 및 망막병증으로부터 선택되는, 당뇨병 관련 혈관 말단 기관 손상,
C) 고령 (예컨대,
70세), 및
D) 아래에서 선택된 적어도 2개의 심혈관 위험 인자:
- 진행된 2형 진성 당뇨병 (예컨대, >10년의 지속기간),
- 고혈압,
- 현재 매일 흡연중
- 이상지질혈증.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자가 치료를 받은 적이 없거나, 또는 메트포르민 및/또는 알파-글루코시다제 억제제를 사용한 단일 또는 이중 요법에도 불구하고, 또는 메트포르민 또는 알파-글루코시다제 억제제를 사용한 단일 또는 이중 요법에서 설포닐우레아/글리니드에도 불구하고, 2형 진성 당뇨병 및 불충분한 혈당 조절이 있는 것인, 리나글립틴.
제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 리나글립틴을 사용한 상기 환자의 치료가 단일 요법 또는 추가의 요법인 것인, 리나글립틴.
제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료가 심혈관 위험이 (증가하거나 높은) 당뇨병 환자를 확인하는 단계, 특히 리나글립틴으로 치료하기 전에 심혈관 사건의 위험이 증가하거나 높은 당뇨병 환자를 확인하는 단계를 추가로 포함하는 것인, 리나글립틴.
제14항에 있어서, 상기 위험이 기존의 CV 질환 (예컨대, 심근경색증, 관상 동맥 질환, 경피 관상 동맥 중재술, 관상 동맥 우회 이식술, 허혈성 또는 출혈성 뇌졸중, 울혈성 심부전, 말초 동맥 폐색증에서 선택됨), 당뇨병 관련 혈관 말단 기관 손상 [예컨대, 신장 기능 장애, (미세 또는 거대) 알부민뇨증, 망막병증으로부터 선택됨],
70세의 연령, 및/또는 예컨대 제11항에 정의된 바와 같은, 2개 이상의 CV 위험 인자 (예컨대, 고혈압, 흡연, 이상지질혈증, >10년의 T2DM 지속기간 중에서 선택됨)를 기반으로 한 것인, 리나글립틴.
임의로는 하나 이상의 다른 활성제들과 병용하는, 특히 장기간 동안에 걸쳐, 2형 당뇨병의 치료에 사용하기 위한 리나글립틴으로서, 특히 상기 치료가, 예를 들어 죽상동맥경화성 CV 질환, 심부전 및/또는 만성 신장 질환이 있거나 이러한 질환을 가질 위험이 있는 환자와 같이 위험한 환경에 있는 환자에 있어서 심혈관 및 신장 안전성을 특징으로 하는 것인, 리나글립틴.
제16항에 있어서, 상기 환자들이 초기 2형 진성 당뇨병 및 증가된 CV 위험 또는 규명된 합병증이 있는 환자들을 포함하는 것인, 리나글립틴.
제16항에 있어서, 상기 환자들이, 규명된 거대혈관 및/또는 신장 질환의 병력으로 확인된, 증가되거나 높은 CV (심장-신장) 위험이 있는 환자들을 포함하는 것인, 리나글립틴.
제16항 또는 제17항에 있어서, 리나글립틴이 아래와 같이 치료 효과를 나타내는 것인, 리나글립틴:
i) 글리메피리드로 치료를 받은 환자들에 비해, 심혈관 사망, 비치사성 심근경색증 (MI) 및/또는 비치사성 뇌졸중을 포함하는 (하나 이상의) 3점 주요 심혈관 이상 사례 (3P-MACE)의 위험을 증가시키지 않고,
ii) 환자들의 상당한 다수가, 추가적인 항당뇨병 약물 요법이 필요없이도, 글리메피리드로 치료를 받은 환자들에 비해서 중등증 또는 중증의 저혈당증 및/또는 기저치로부터 >2%의 실질적인 체중 증가없이 지속적인 혈당 조절 (HbA1c <7%)을 달성하며,
iii) 글리메피리드로 치료를 받은 환자들에 비해 제반 원인들로 인한 사망의 위험을 증가시키지 않고,
iv) 글리메피리드로 치료를 받은 환자들에 비해, 심혈관 사망, 비치사성 심근경색증 (MI), 비치사성 뇌졸중 및/또는 불안정성 협심증으로 인한 입원을 포함하는 (하나 이상의) 4점 주요 심혈관 이상 사례 (4P-MACE)의 위험을 증가시키지 않음.
제16항 또는 제18항에 있어서, 리나글립틴이 아래와 같이 치료 효과를 나타내는 것인, 리나글립틴:
i) 위약으로 치료를 받은 환자들에 비해, 심혈관 사망, 비치사성 심근경색증 (MI) 및/또는 비치사성 뇌졸중을 포함하는 (하나 이상의) 3점 주요 심혈관 이상 사례 (3P-MACE)의 위험을 증가시키지 않고,
ii) 위약으로 치료받은 환자들에 비해 심부전으로 인한 입원 위험을 증가시키지 않으며,
iii) 위약으로 치료받은 환자들에 비해 신장 사망, 지속된 말기 신장 질환 (ESRD) 및/또는 추정 사구체 여과율 (eGFR)의 40% 이상의 지속적인 감소를 포함하는 (하나 이상의) 주요 신장 결과 사건의 위험을 증가시키지 않고,
iv) 위약으로 치료받은 환자들에 비해, 정상알부민뇨증에서 미세 또는 거대알부민뇨증으로의 변화 및/또는 미세알부민뇨증에서 거대알부민뇨증으로의 변화를 포함하는 알부민뇨증 진행을 예방하거나, 알부민뇨증 발병을 지연시키거나, 또는 알부민뇨증 진행의 위험을 감소시키고/감소시키거나,
v) 위약으로 치료받은 환자들에 비해, 신장 사망, 지속되는 ESRD, eGFR의 ≥50%의 지속적인 감소, 알부민뇨증 진행, 망막 광응고술의 사용, 당뇨병성 망막증, 유리체내 출혈 및/또는 당뇨병 관련 시력상실에 대한 항-VEGF 요법의 유리체내 주사의 사용을 포함하는 (하나 이상의) 미세혈관 신장 및/또는 눈 합병증을 예방하거나, 그 발병을 지연시키거나, 그 위험을 감소시킴.
제16항, 제17항 및 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자를 적어도 5.9년 동안 치료에 노출시키고/노출시키거나, 적어도 6.25년 동안 추적관찰하는 것인, 리나글립틴.
제16항, 제18항 및 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자를 적어도 1.8년 또는 적어도 1.9년 동안 치료에 노출시키고/노출시키거나, 적어도 2.2년 동안 추적관찰하는 것인, 리나글립틴.
제16항, 제17항, 제19항 및 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자가 하기의 A), B), C) 및 D) 중 하나 이상을 가지는 것인, 리나글립틴:
A) 과거 또는 기존의 혈관 질환, 예컨대, 심근경색증, 관상 동맥 질환, 경피 관상 동맥 중재술, 관상 동맥 우회 이식술, 허혈성 또는 출혈성 뇌졸중, 울혈성 심부전 및 말초 동맥 폐색증으로부터 선택되는 질환,
B) 예컨대 (중등증의) 신장 기능 장애, (미세 또는 거대) 알부민뇨증 및 망막병증으로부터 선택되는, 당뇨병 관련 혈관 말단 기관 손상,
C) 고령 (예컨대,
70세), 및
D) 아래에서 선택된 적어도 2개의 심혈관 위험 인자:
- 진행된 2형 진성 당뇨병 (예컨대, >10년의 지속기간),
- 고혈압,
- 현재 매일 흡연중
- 이상지질혈증.
제16항, 제18항, 제20항 및 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자가 하기를 가지는 것인, 리나글립틴:
(i) (미세 또는 거대) 알부민뇨증 [예를 들어, 소변 알부민 크레아티닌 비율 (UACR)이 ≥ 30 ㎎/g 크레아티닌 또는 ≥ 30 ㎎/ℓ (소변 1ℓ당 알부민 ㎎) 또는 ≥ 30 ㎍/분 (분당 알부민 ㎍) 또는 ≥ 30 ㎎/24h (24시간당 알부민 ㎎)], 및 과거의 거대혈관 질환, 예를 들어 a) 내지 f) 중 하나 이상으로 정의되는 질환을 가지고/가지거나:
a) 과거의 심근경색증,
b) 진행된 관상 동맥 질환,
c) 고위험 단일혈관 관상 동맥 질환,
d) 과거의 허혈성 또는 출혈성 뇌졸중,
e) 경동맥 질환의 존재, 및
f) 말초 동맥 질환의 존재
및/또는
(ii) 신장 기능 장애 (예컨대, CV 공동 이환을 동반하거나 동반하지 않음), 예컨대 하기로 정의되는 신장 기능 장애:
ㆍ15 내지 45 ㎖/분/1.73㎡의 추정 사구체 여과율 (eGFR)과 임의의 소변 알부민 크레아티닌 비율 UACR)을 갖는 (예컨대, MDRD 공식으로 정의된 바와 같은) 신장 기능 장애, 또는
ㆍ45 내지 75 ㎖/분/1.73㎡의 추정 사구체 여과율 (eGFR)과 > 200 ㎎/g의 크레아티닌 또는 > 200 ㎎/ℓ (소변 1ℓ당 알부민 ㎎) 또는 > 200 ㎍/분 (분당 알부민 ㎍) 또는 > 200 ㎎/24h (24시간당 알부민 ㎎)의 소변 알부민 크레아티닌 비율 (UACR)을 갖는 (예컨대, MDRD 공식으로 정의된 바와 같은) 신장 기능 장애.
제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 리나글립틴이 5 ㎎의 경구 일일 용량으로 투여되는 것인, 리나글립틴.