CN102757397A - 合成cetp抑制剂的方法 - Google Patents

Abstract

公开了制备为CETP抑制剂的化合物的有效方法。该方法的最后一步为

唑烷酮衍生物与联苯基部分的偶联以提供式(I)化合物。在该合成的具体实施方案中，制备的结晶产品特征为非溶剂化结晶多晶型物。

Description

合成CETP抑制剂的方法

本申请是申请号为200680024104.X，申请日为2006年6月29日，名称为“合成CETP抑制剂的方法”的发明专利申请的分案申请。

发明领域

本申请涉及合成抑制胆固醇酯转移蛋白(CETP)的化合物的方法，并且涉及通过该方法制备的具体化合物的多晶型。该方法产品增加哺乳动物HDL-胆固醇，并且预计在动脉粥样硬化的治疗和/或预防以及动脉粥样硬化的延缓发展中起作用。

发明背景

动脉粥样硬化以及其临床后果：冠心病(CHD)、中风和周围性血管疾病，代表工业化世界的健康管理体系中真正巨大的负担。仅仅在美国，每年约1300万患者已经诊断患有CHD，并且每年约150万以上的人死于CHD。并且，由于人口平均年龄的增加和肥胖症和糖尿病的流行继续增加，预计这种死亡人数在下一个二十五年将继续增加。

CETP的抑制为降低动脉粥样硬化发病率的比较有前途的新方法。抑制素通过降低LDL-胆固醇(“坏胆固醇”)在降低CHD发病率中重要，然而在增加HDL-胆固醇(“好胆固醇”)时相对来说不起作用。CETP抑制剂增加HDL-胆固醇，并且可以为在一般群体中降低CHD和动脉粥样硬化提供有效的新方法。CETP和抑制素的给药对动脉粥样硬化的治疗和预防尤其重要。当前没有含有CETP抑制剂的药物。Pfizer的托彻普(torcetrapib)为当前III期临床中的CETP抑制剂。

发明概述

本发明提供制备式I化合物的方法。这些新化合物为有效的CETP抑制剂：

本发明方法提供化合物I的汇集合成。全部方法包括两种关键中间体II和III的合成。然后这些关键中间体用于如下所示的该方法的最后一步：

在式I、II和III化合物中：

R¹为H或C_1-4烷基，其任选被1-5个F取代；

R²、R⁴和R⁵每个独立地选自卤素、C_1-4烷基和-OC_1-4烷基，其中C_1-4烷基和-OC_1-4烷基任选被1-5个卤原子取代；

R³选自H、卤素、C_1-4烷基和-OC_1-4烷基，其中C_1-4烷基和-OC_1-4烷基任选被1-5个卤原子取代；

a和b每个独立地选自1-4的整数；

c为0-2的整数；

X为H或I族金属阳离子(例如Na、K、Li或Cs)，并且

Y为离去基团(即，容易置换的基团)。离去基团的例子包括卤素、C_1-3烷羧酸酯(例如乙酸酯)、三氟乙酸酯和三氟甲磺酸酯。

当X为H时，反应中还包括碱，其中碱为强碱的碱金属盐。碱金属可为Na、K、Li或Cs；并且在亚组中碱金属可为Na或K；在另一亚组中碱金属可为Na；在其它亚组中碱金属可为K。强碱的碱金属盐的实例包括氨基钠、氨基钾、NaHMDS、KHMDS、正丁基锂和叔丁基锂。使用碱得到X为Na、K、Li或Cs的中间体化合物II。

在如上所述反应的实施方案中，R¹为H或任选被1-5个F取代的C_1-3烷基。在其它实施方案中R¹为任选被1-3个F取代的C_1-2烷基。在优选实施方案中R¹为CH₃。

在反应实施方案中，R²、R⁴和R⁵每个独立地选自F、任选被1-5个F取代的C_1-3烷基，或任选被1-5个F取代的-OC_1-3烷基。在其它实施方案中，R²、R⁴和R⁵每个独立地选自F、任选被1-5个F取代的C_1-3烷基，或任选被1-5个F取代的-OC_1-2烷基。在其它实施方案中，R²、R⁴和R⁵每个独立地选自C_1-3烷基、CF₃、-OCH₃、-OCF₃和F。

在其它实施方案中，各R²为CH₃或CF₃。

在其它实施方案中，R²为CF₃。

在其它实施方案中，R³为C_1-3烷基、-OC_1-3烷基或F，其中C_1-3烷基和-OC_1-3烷基任选被1-5个F取代。

在其它实施方案中，R³为CH₃、CF₃或F。

在其它实施方案中，R³为-CF₃。

在某些实施方案中，a为1或2，并且在其它实施方案中，a为2。

在某些实施方案中，b为1-3。在其它实施方案中，b为2或3。在其它实施方案中，b为3。

在某些实施方案中，c为0或1。在其它实施方案中，c为0。

在某些实施方案中，X为H、Na或K。在其它实施方案中，X为Na或K。

在某些实施方案中，Y为卤素。在其它实施方案中，Y为Cl、Br或I。在其它实施方案中，Y为Cl或Br。在其它实施方案中，Y为Cl。

除非另有说明，烷基可为直链或支链的。

附图简介

图1为化合物12的结晶非溶剂化物形式的特征X射线粉末衍射图。

图2为化合物12的结晶非溶剂化物形式的典型DSC曲线。

图3为化合物12的结晶非溶剂化物形式的典型碳13交叉极化魔角旋转(CPMAS)核磁共振(NMR)光谱。

图4为化合物12的结晶非溶剂化物形式的典型氟19交叉极化魔角旋转(CPMAS)核磁共振(NMR)光谱。

图5为化合物12的结晶庚烷溶剂化物形式的特征X射线粉末衍射图。

图6为化合物12的结晶庚烷溶剂化物形式的典型碳13交叉极化魔角旋转(CPMAS)核磁共振(NMR)光谱。

图7为化合物12的结晶庚烷溶剂化物形式的典型氟19交叉极化魔角旋转(CPMAS)核磁共振(NMR)光谱。

图8为化合物12的无定形形式的典型碳13交叉极化魔角旋转(CPMAS)核磁共振(NMR)光谱。

图9为化合物12的无定形形式的典型氟19交叉极化魔角旋转(CPMAS)核磁共振(NMR)光谱。

图10为化合物12的无定形形式的典型调制DSC(MDSC)曲线。

发明详述

其它实施方案如下所述：

在中间体II中，X为H或I族碱金属(例如Na、K、Li或Cs)。I族金属阳离子可使用例如TMEDA的配体络合、或使用醚或例如冠醚的聚醚络合，以增加中间体II

唑烷酮基中带负电荷的N的反应性。X还可为H。当X为金属阳离子(例如Na、K、Li或Cs)时，中间体II可通过

唑烷酮(X为H)与金属氢化物、烷基金属化合物或反应性碱金属氨化物的反应产生。实例包括

唑烷酮(X为H)与例如氨基钠、氨基钾、NaHMDS、KHMDS、正丁基锂和叔丁基锂的碱的反应。当X为H时，反应中还包括碱，其中碱为用于将

唑烷酮转化为其中X为Na、K、Li或Cs的反应性化合物的那些碱之一。在多个实施方案中，X选自K和Na。实施例1中X为Na。

在中间体III中，Y为离去基团(即，容易置换的基团)。在离去基团已经被置换后其通常为阴离子。最常见的离去基团为卤素，例如Cl、Br、I或F。离去基团还可为有机酸的去质子化形式，例如三氟甲磺酸酯或三氟乙酸酯。在许多实施方案中，离去基团Y选自Br、Cl和I。在许多实施方案中，离去基团Y选自Cl和Br。对于实施例1中化合物12的合成，基团Y为Cl。

在如上所述反应中，中间体II通常将以中性

唑烷酮(X＝H)加入到反应容器中，然后转化为其中X为碱金属的碱金属盐，然后无须分离与中间体III反应。为了本申请的目的，即便

唑烷酮(X为H)为装入反应容器的原材料，其为

唑烷酮的碱金属盐(X为碱金属)与中间体III的反应。或者中间体II和III可以首先加入到反应容器中，并且如果X为H，然后加入足够的碱以产生偶联反应。其还可为X为碱金属的

唑烷酮与中间体III的反应。

反应通常在极性非质子溶剂中进行，例如HMPA、DMF或DMAC。在许多实施方案中，DMF用作溶剂。反应在温和温度条件下进行。典型的温和条件为-20℃、-10℃、0℃、10℃、20℃、30℃和40℃。所述反应特别是

唑烷酮与碱的脱质子化反应通常通过在降低温度(例如-20℃、-10℃或0℃)下加入碱开始，然后将混合物温热到室温。

在优选实施方案中，化合物I具有式12结构：

并且通过如下所示化合物11和7的反应制备，

式12的全合成如实施例1所示。在实施例1的化合物11中，X为Na，其从中性

唑烷酮(X为H)无须分离制备，并且无须分离与其中Y为Cl的中间体7反应。提供以下实施例以进一步说明本发明，并且不应视为对本发明任何方式的限制。本发明的范围通过权利要求限定。

实施例1

合成化合物12(式1)的完全过程如方案1所示，并且随后逐步详细公开。在以下所示的方法中，基团X为H，其随后在未分离的中间体中转化为钠，其进行偶联反应，并且基团Y为Cl。

方案1

定义

贯穿本申请并且特别是在实施例中使用的术语通常为方法研究领域化学工作者公知。其中部分还定义如下：

“EDC”为1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺。

“DIPEA”为二异丙基乙胺。

“DMAC”为二甲基乙酰胺。

“DMSO”为二甲亚砜。

“DMF”为二甲基甲酰胺。

“卤素”包括氟、氯、溴和碘。

“HMPA”为六甲基磷酸三酰胺。

“HOBT”为1-羟基苯并三唑。

“IPAC”为醋酸异丙酯。

“Me”表示甲基。

“NaHMDS”为六甲基二硅氮烷钠(sodium hexamethydisilazide)。

“TMEDA”为四甲基乙二胺。

“Weinreb胺”为N，O-二甲基羟基胺。

中间体7的合成

中间体7可由容易得到的原料以6个步骤制备。以下合成为硼酸中间体5的4-步合成，其以固体物料分离。硼酸然后在两步或多步中产生中间体7，中间体7也是以固体产物分离。

该硼酸中间体以如下所示并且如方案2所示的4个步骤合成：

方案2

1至2的转化

THF(24升)在室温下加入到100升圆柱形容器中。然后向其中加入2.75千克CeCl₃。所得浆液在室温下老化1.5小时。然后样品在显微镜下观察以证实是否已经发生了所需晶形转变。将浆液冷却至9℃并加入MeMgCl。调节加入速率以将内部温度保持在19℃以下。将混合物冷却至-11℃，并且滴加苯乙酮1(4.0千克苯乙酮使用THF稀释到10升)，将内部温度保持在0℃以下。反应混合物然后在0℃以下的温度稳定老化1小时。反应以滴加方式使用5.7升3N盐酸淬灭，将内部温度保持在15℃以下。然后将淬灭的反应混合物在5-10℃老化1.5小时，并且通过Solka Floc塞过滤。

2至3的氢化

2的THF溶液溶剂转化到乙醇(约18升体积)中，并且加入1.9升盐酸，然后加入190克10％Pd/C(50％水)。将混合物在40℃置于15psi的氢气下，直到根据HPLC分析而反应完全。将混合物冷却至室温。使用Solka-Flok作为助滤剂通过过滤除去催化剂。然后将乙醇中的苯甲醚产品溶剂交换到乙腈中以进行下一步。

3至4的溴化

苯甲醚3在乙腈(1.72升，4毫升MeCN/毫摩尔3)中稀释。将混合物加热到35℃，并且以单次固体加入法加入NBS(1.1当量，84克)。反应保持在35℃并在2-4小时完成。将溶液浓缩至400毫升总体积并用1升甲苯稀释。然后将溶液使用硫代硫酸钠和水洗涤以除去琥珀酰亚胺副产物。然后浓缩有机层并溶剂转化到甲苯中。

芳基溴4至硼酸5的转化

75升玻璃反应容器装有1.87千克芳基溴4(7.6摩尔)，其随后以芳基溴4在甲苯中29.1重量％的6.4千克溶液加入。该溶液使用5.6升THF稀释。容器使用氮气冲洗，并且加入三异丙基硼酸酯(1.35当量，2.35升，10.3摩尔)。混合物冷却至＜-70℃，然后在将温度保持在-55℃以下的同时在4小时内缓慢加入5.9升1.6M正丁基锂在己烷中的溶液(9.5摩尔)。正丁基锂加入完成30分钟后，通过LC分析发现反应完成。反应加热到-35℃并淬灭在3.0M硫酸溶液中(5.6升)。淬灭后水相应为酸性(pH～2)。向混合物中加入MTBE(7.5升)以稀释有机层。将混合物搅拌(15分钟)并除去水层。有机层用另外的5.6升3.0M硫酸溶液洗涤(15分钟)。在再次分离后，将MTBE/甲苯有机层用1M氢氧化钾(首先15.1升，然后7.6升)萃取两次。将两次氢氧化钾萃取液合并，用2-丙醇(6.4升)稀释，并冷却到15℃。然后在将温度保持在15-20℃的同时使用3.0M硫酸(～7.6升)将溶液缓慢酸化到约2的pH。将所得浆液搅拌1小时然后过滤。滤饼用水洗涤(2×6升)并在空气流下干燥1天。过滤的固体在真空下在50℃置于烘箱中2-3天以分解二芳基杂质并且干燥固体。分离灰白色结晶固体以得到硼酸5。

然后将硼酸5在两个步骤中转化为二芳基中间体7，其概括于以下方案3中并且在随后的步骤中详细说明。

方案3

步骤1：硼酸5和芳基氯13的Suzuki偶联反应以得到6：

通过向10.3升水中加入4.71千克固体碳酸钾制备3M碳酸钾溶液。冷却以将溶液保持在20-25℃。向碳酸钾中加入THF(12升)、芳基氯13(2.69千克)和硼酸5(2.74千克)，然后使用1升THF清洗。使用HPLC分析以证实5/13的比例为1.00/1.00。溶液通过使用氮气鼓泡70分钟以脱气。以固体加入催化剂1，1双(二叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯(42克)，然后进行脱气的THF清洗(1.5升)。有机层立即变为暗褐色。两相混合物在强烈搅拌的同时在36℃-40℃老化。HPLC显示完全转化后(15-18小时)，将混合物冷却至室温并除去水层。向有机层中加入庚烷(25.6升)和水(25.6升)并分层。有机层用水洗涤(19升)。有机层使用680克Darco KB-B在室温下处理60分钟，并通过solka-floc过滤，使用10％THF/庚烷清洗(～15升)。溶剂在约45-50℃转变为庚烷(～35升)，直到留下＜0.5体积％的THF。加入更多庚烷以使得总体积达到约45-50升。如果没有晶种床层形成，将溶液使用以前得到的晶体播晶种。浆液缓慢冷却到室温并且然后冷却到-15℃。在-15℃老化1-2小时后，在上清液的LC分析表明上清液中将有约2克/升产品的损失后，将浆液过滤并将产物使用冷庚烷(～25升)洗涤，提供化合物6。

步骤2：6至7的氯化：

向二芳基化合物6(3.4千克)在DMF(17升)中保持在10℃的溶液中加入亚硫酰氯(940毫升)，然后将混合物加热至室温。将混合物老化直到通过HPLC测量大于99.8％的转化率。然后加入水(3.4升)。加入前批得到的晶种(1重量％)，并且在约1小时内缓慢加入5.1升另外的水之前将混合物老化30分钟以上。将固体过滤并首先用20升1∶1的DMF：水洗涤，然后用3×20升水洗涤。固体产物7在20℃干燥直到剩余＜0.1重量％的水。

(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-1，3-

唑烷-2-酮(11)的手性合成

唑烷酮11通过如下所述的3-步路线由手性原材料CBZ-L-丙氨酸(8)直接制备。该化合物(4R，5S)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-1，3-

唑烷-2-酮的对映体可由CBZ-D-丙氨酸开始通过类似的路线制备。

步骤1：8至9的转化

CBZ-L-丙氨酸(6.5千克，28.5摩尔)、HOBT-水合物(4.8千克，34.8摩尔)、Weinreb胺盐酸盐(3.4千克，36.2摩尔)和THF(32升)在氮气气氛下加入到干净烧瓶中。将混合物冷却到0-10℃并且然后在低于25℃的温度下缓慢加入DIPEA(12.4升)。然后在15℃-25℃冷却的同时缓慢加入EDC-HCl(7千克，36.2摩尔)。悬浮液在20℃-25℃老化整夜。然后将混合物冷却到0℃-10℃，并且缓慢加入3N盐酸(12升)。然后加入IPAC(32升)并且分层。有机层用盐酸(13升)洗涤一次并且用8％碳酸氢钠(13升)洗涤两次(注意：泡沫)。有机层然后在50℃真空浓缩到约15升。透明溶液缓慢冷却至室温使得产品结晶。然后缓慢加入庚烷(～70升)。浆液过滤、用庚烷(18升)洗涤，并且在过滤罐上室温干燥。通过手性HPLC测量，以大于99.9％ee得到产物。

步骤2：9至10的转化

得自前述步骤的Weinreb酰胺9(6千克，22.5摩尔)和3，5-双(三氟甲基)溴苯(4.85升，28.1摩尔)溶于无水THF(24升)。溶液使用氮气吹扫以除去氧气。此处含水率应当小于500ppm。如果需要的话，可以进行常压蒸馏以共沸除去水。将溶液冷却至-10℃，并且通过加液漏斗向反应中缓慢(2小时)加入THF(56.4摩尔)中的异丙基氯化镁，保持≤-5℃的反应温度。将溶液加热到20℃并且在20℃老化整夜，直到酰胺＜0.5LCAP。然后将反应在氮气气氛下冷却到-10℃，并且在2小时内缓慢淬灭到保持在0-5℃的5N盐酸(14升)中。加入MTBE(12升)并将两相混合物搅拌5分钟。加热到20℃-25℃后沉降30分钟，然后分层。有机层用水洗涤两次(12升)。

有机层通过1微米串联式PTEE过滤器转移到蒸馏烧瓶中，并且然后真空浓缩到～12升(内部温度＜40℃)至最小搅拌体积。然后将溶液与甲苯一起共沸干燥，并且再次达到最小搅拌体积。含有酮10的溶液直接用于下一步。

步骤3：酮10至手性

唑烷酮11的还原：

酮10(6千克)与12升IPA和18升甲苯中的0.3当量Al(O-i-Pr)₃(790克)一起在50℃加热15.5小时。将溶液冷却至环境温度，并且在将温度保持在＜25℃的同时在强烈搅拌下缓慢加入固体氢氧化钾颗粒(1.35千克)。约2小时后，当HPLC显示＞99.5％环化时，加入33升1N盐酸以淬灭反应，将其保持在＜25℃。如果形成固体的毛刺层，应当将其滤出。毛刺层为外消旋

唑烷酮，并且其除去增加了对映体过量。有机层然后首先使用36升0.5N盐酸洗涤，然后使用与45升水合并的6升IPA洗涤，并且最终使用与36升水合并的6升IPA洗涤。有机层通过串联式过滤器转移。溶剂在～40℃转变成庚烷(目标体积为约42升)直到留下＜2体积％的甲苯。在室温下老化2小时以得到固体产物11。

唑烷酮11使用7的烷基化

唑烷酮11使用7烷基化以得到所需产品(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-3-{[4′-氟-5′-异丙基-2′-甲氧基-4-(三氟甲基)联苯基-2-基]甲基}-4-甲基-1，3-

唑烷-2-酮(12)：

如上制备的手性中间体(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-1，3-

唑烷-2-酮(11)溶于DMF(32.7升中2.8千克)并冷却至-15℃。

然后在1.5小时内加入2.0M NaHMDS(3.92升，1.05当量)，然后加入DMF中的二芳基氯7(2.8千克)。将混合物加热到+12℃并老化，直到产生全部转化。然后加入5N盐酸(3.4升)，然后加入16升10％的IPAC/庚烷和34升水，自始至终温度保持在10℃和20℃之间。分层并将有机层用14升1∶1的DMF：水洗涤两次，然后进行两次14升水洗涤。有机层用以测试收率，然后通过2.4千克硅胶过滤以除去过量的

唑烷酮至＜0.5％。硅胶使用5％的IPAC/庚烷洗涤。合并的有机溶液蒸馏以除去IPAC直至＜1％。然后将热庚烷溶液缓慢转移到含有10重量％晶种的20℃庚烷溶液中。晶种晶体初始得自相同反应的早期物料。然后将悬浮液冷却至-20℃并过滤。滤饼使用冷庚烷洗涤并且然后干燥，得到4.4千克(88％)所需产物12。

化合物12的多晶型

以上通过从庚烷中过滤分离的滤饼开始为结晶庚烷溶剂化物。在过滤和干燥期间庚烷蒸发，得到无水非溶剂化结晶产品。庚烷在室温下在氮气或空气流下，或者在真空下脱溶剂。晶体产品在约69℃熔化(图2)。化合物12的结晶非溶剂化物形式不吸湿并且在潮湿或干燥空气中不会转变成水合物。化合物12的结晶非溶剂化物形式在室温下放置时没有转变成其它晶型，而是在放置很长时间时缓慢转化为无定形形式，并且在升温下更快地转化为无定形形式。化合物12的无定形形式还可通过研磨从结晶形式得到，或者通过喷雾干燥或者通过沉淀使用水作为逆溶剂从有机溶剂的溶液中得到。

通过以上方法得到的晶体产品12可用于制备药物制剂。由于化合物12非常难溶于水，通常以改善其生物利用度的形式配制化合物12。晶体产品12可用于制备其中活性组分转变为其它形式的药物制剂，例如溶液、聚合物中的无定形分散体，或者成为在预浓缩物被吞咽或者与水混合后产生微乳剂的预浓缩物的一部分。由于易于纯化和处理、不吸湿并且在转变成非晶态形式的平均时间周期中在室温下稳定，化合物12的结晶非溶剂化物形式为制备这些药剂的有用中间体。

含有化合物12的药物制剂中可包括可检测数量的化合物12的结晶非溶剂化物形式。固体中化合物12的结晶非溶剂化物形式的量可使用物理方法确定，例如X射线粉末衍射(XRPD)、固态氟-19交叉极化魔角旋转(CPMAS)核磁共振光谱法、固态碳-13交叉极化魔角旋转(CPMAS)核磁共振光谱法、固态傅立叶转换红外光谱法和拉曼光谱法。含有化合物12的药物制剂可包括约5％至约100重量％的化合物12的结晶非溶剂化物形式(作为制剂中化合物12量的％)。含有化合物12的药物制剂可包括约10％至约100重量％的化合物12的结晶非溶剂化物形式。含有化合物12的药物制剂可包括约25％至约100重量％的化合物12的结晶非溶剂化物形式。含有化合物12的药物制剂可包括约50％至约100重量％的化合物12的结晶非溶剂化物形式。含有化合物12的药物制剂可包括约75％至约100重量％的化合物12的结晶非溶剂化物形式。含有化合物12的药物制剂可包括约100重量％的化合物12的结晶非溶剂化物形式，以致制剂中固体化合物12基本上为相位纯的结晶非溶剂化物形式。

即便是当制备的制剂非结晶性时，含有化合物12的药物制剂可以包含可检测量的结晶非溶剂化物形式的化合物12，作为无定形化合物12的制剂的实例，包括在水溶性聚合物(例如聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮共聚物，或水溶性纤维素质聚合物，例如HPMCAS)中含有化合物12的无定形分散体的制剂，或在溶液中含有化合物12的制剂，例如微乳化预浓缩物。由于种种理由，结晶化合物12可以少量存在于这些制剂中，例如由于结晶化合物没有彻底转变为非结晶形式，或者没有彻底溶解，或者由于化合物12在放置较长一段时间后逐渐转化为结晶非溶剂化物形式。在含有化合物12的这些药物制剂中，药物制剂可以结晶非溶剂化物形式以可检测量含有化合物12，其可表示制剂中化合物12总量的至少0.1％；或可表示制剂中化合物12总量的至少0.5％；或可表示制剂中化合物12总量的至少1％；或可表示制剂中化合物12总量的至少5％；或可表示制剂中化合物12总量的至少10％；或可表示制剂中化合物12总量的至少25％；或可表示制剂中化合物12总量的至少50％。

结晶产品如下表征。

表征方法

X射线粉末衍射研究广泛用于表征分子结构、结晶度和多晶型。X射线粉末衍射图案在装有PW3040/60控制台的Philips Analytical X′PertPRO X-ray Diffraction System上产生。PW3373/00陶瓷Cu LEF X射线管K-α辐射用作放射源。

除了如上所述X射线粉末衍射图案外，化合物的晶型此外可通过其固态碳-13和氟-19核磁共振(NMR)光谱表征。固态碳-13NMR光谱使用Bruker 4毫米双谐振CPMAS探针在Bruker DSX 400WB NMR系统中得到。碳-13NMR光谱使用具有可变振幅交叉极化的质子/碳-13正交极化魔角旋转技术。样品以15.0kHz旋转，并且以5秒钟的回收延迟总共收集1024个扫描。在进行FT之前将40Hz的谱线增宽施加到光谱。化学位移使用甘氨酸的羰基碳(176.03p.p.m.)作为次级参照以TMS等级记载。

固态碳-13NMR光谱还使用Bruker 4毫米H/X/Y CPMAS探针在Bruker DSX 500WB NMR系统中得到。碳-13NMR光谱使用具有可变振幅交叉极化、总频带抑制和在100kHz SPINAL去耦的质子/碳-13正交极化魔角旋转技术。样品以10.0kHz旋转，并且以5秒钟的回收延迟总共收集1024个扫描。在进行FT之前将10Hz的谱线增宽施加到光谱。化学位移使用甘氨酸的羰基碳(176.03p.p.m.)作为次级参照以TMS等级记载。

固态氟-19NMR光谱使用Bruker 4毫米CRAMPS探针在BrukerDSX 400WB NMR系统中得到。NMR光谱使用简单脉冲-得到脉冲程序。样品以15.0kHz旋转，并且以5秒钟的回收延迟总共收集128个扫描。使用Vespel封端以最小化氟背景。在进行FT之前将100Hz的谱线增宽施加到光谱。使用聚(四氟乙烯)

作为外部次级参照(其化学位移为-122ppm)以记录化学位移。

固态氟-19NMR光谱还使用Bruker 4毫米H/F/X CPMAS探针在Bruker DSX 500WB NMR系统中得到。氟-19NMR光谱使用具有可变振幅交叉极化和在62.5kHz TPPM去耦的质子/氟-19正交极化魔角旋转技术。样品以15.0kHz旋转，并且以5秒钟的回收延迟总共收集256个扫描。在进行FT之前将10Hz的谱线增宽施加到光谱。使用聚(四氟乙烯)

作为外部次级参照(其化学位移为-122ppm)以记录化学位移。

DSC数据还使用TA Instruments DSC 2910或等价仪器得到。重量为2和6毫克之间的样品称重到开口锅中。该开口锅然后折边并置于量热计槽的样品位置。空锅放置在参照位置。将量热计槽封闭并将氮气流通过该槽。设定加热程序从而以10℃/分钟的加热速率加热到约100℃的温度。当运行完成时，数据使用系统软件中的DSC分析程序分析。熔融吸热曲线在超过或低于观察吸热的温度范围的基线温度点之间拟合。记录的数据为开始温度、峰值温度和焓。

由于化合物12的无定形形式可存在于某些样品中，当在DSC曲线中观察到其它吸热(其可能是由于存在的无定形相的热焓衰减)时，调制的DSC(MDSC)用于证实那些其它的吸热并非由于杂质的熔化。MDSC使用加热速率的正弦或调制改变代替常规DSC中使用的单线性加热速率。这使得热流可以分离成可逆和不可逆组分。由于样品热容量的改变，无定形物质的玻璃化转变在可逆热流曲线中以基线方面的变化检测。

DSC数据使用TA Instruments DSC Q1000得到。2和6毫克之间的样品称重到开口锅中。该开口锅然后折边并置于量热计槽的样品位置。空开口锅放置在参照位置。将量热计槽封闭并将氮气流通过该槽。设定加热程序从而以3℃/分钟的加热速率加热样品，调制周期为60-秒并且调制振幅为±1℃。选择最终温度接近100℃。当运行完成时，数据使用系统软件中的DSC分析程序分析。总热流曲线中的熔融吸热在超过或低于观察吸热的温度范围的基线温度点之间拟合。记录的数据为开始温度、峰值温度和焓。当由于玻璃转化观察到可逆热流曲线的基线改变时，记录的数据为开始温度、中值温度、最终温度和热容量变化。

表征数据

图1为结晶非溶剂化物形式的典型X射线粉末衍射图。结晶非溶剂化物形式表现出与4.66、4.59和4.36埃的d-间距相应的特征衍射峰。结晶非溶剂化物形式另外特征在于11.89、4.02和3.76埃的d-间距。结晶非溶剂化物形式甚至另外特征在于12.95、7.41和6.51埃的d-间距。

图2为化合物12的结晶非溶剂化物形式的典型DSC曲线。图2中的吸热具有69.62℃的外推开始温度是由于熔化(或结晶-无定形相的转变)。

图3表示化合物12的结晶非溶剂化物形式的典型固态碳-13CPMAS NMR光谱。结晶非溶剂化物形式表现出具有123.4、55.8和23.1p.p.m.化学位移值的特征信号。结晶非溶剂化物形式的其它特征在于具有124.5、155.3和137.7p.p.m.化学位移值的信号。结晶非溶剂化物形式甚至另外特征在于具有24.8、13.1和132.3p.p.m.化学位移值的信号。

图4表示化合物12结晶非溶剂化物形式的典型固态氟-19CPMASNMR光谱。结晶非溶剂化物形式表现出具有-62.1、-63.9和-66.0p.p.m.化学位移值的特征信号。结晶非溶剂化物形式的其它特征在于具有-115.2、-116.9和-118.3p.p.m.化学位移值的信号。

图5表示结晶庚烷溶剂化物形式的典型X射线粉末衍射图。庚烷溶剂化物形式表现出与4.79、4.62和4.43埃的d-间距相应的特征衍射峰。结晶庚烷溶剂化物形式另外特征在于4.20、4.05和3.84埃的d-间距。结晶庚烷溶剂化物形式甚至另外特征在于13.12、11.99和5.52埃的d-间距。

图6表示化合物12的结晶庚烷溶剂化物形式的典型固态碳-13CPMAS NMR光谱。结晶庚烷溶剂化物形式表现出具有123.6、55.9和77.1p.p.m.化学位移值的特征信号。结晶庚烷溶剂化物形式的其它特征在于具有24.6、13.6和126.8p.p.m.化学位移值的信号。结晶庚烷溶剂化物形式甚至另外特征在于具有52.3、130.5和23.2p.p.m.化学位移值的信号。

图7表示化合物12的结晶庚烷溶剂化物形式的典型固态氟-19CPMAS NMR光谱。结晶庚烷溶剂化物形式表现出具有-61.8、-62.9和-65.2p.p.m.化学位移值的特征信号。结晶庚烷溶剂化物形式的其它特征在于具有-114.8、-117.9和-116.7p.p.m.化学位移值的信号。

图8表示化合物12的无定形形式的典型固态碳-13CPMAS NMR光谱。无定形形式表现出具有54.3、123.5和155.1p.p.m.化学位移值的特征信号。无定形形式的其它特征在于具有22.3、76.6和138.1p.p.m.化学位移值的信号。无定形形式甚至另外特征在于具有159.8、12.3和98.9p.p.m.化学位移值的信号。

图9表示化合物12的无定形形式的典型固态氟-19CPMAS NMR光谱。无定形形式表现出具有-63.3p.p.m.化学位移值的特征信号。

图10为化合物12的无定形形式的典型MDSC曲线。在具有47.96℃中值温度的可逆热流曲线中观察到的热容量变化与无定形化合物12的玻璃转变相应。

应用

通过此处公开的方法制备的化合物和结晶多晶型物为CETP抑制剂并且可用于在患者，优选人类患者中提高HDL-胆固醇的量并降低LDL-胆固醇的量。医学领域专业人员已知，HDL-胆固醇的增加和LDL-胆固醇的降低有利于减少动脉粥样硬化和相关疾病。

通过此处方法合成的化合物在水性环境中具有非常低的溶解性，并且可能制成与通常使用制备片剂的固体活性组分和赋形剂制成的制剂相比，提高口服生物利用度的制剂。这些制剂中得到的结晶产品易于纯化，并且可通过将其溶解在油类和/或表面活性剂配制，或者通过将其作为非结晶分散体分散在水溶性聚合物中配制，水溶性聚合物例如聚(乙烯吡咯烷酮)。

化合物12的结晶非溶剂化物的示范性制剂包括溶解于足够的油或油与表面活性剂的混合物中的5毫克、10毫克、50毫克、100毫克或150毫克的剂量以制备胶囊中使用的565毫克溶液。这种剂量将每天给药一次或两次。这些制剂为药物制剂领域熟练技术人员所熟知。

Claims (30)

1.合成式I化合物的方法：

包括化合物II与化合物III的反应：

其中R¹为H或C_1-4烷基，其任选被1-5个F取代；

R²、R⁴和R⁵每个独立地选自卤素、C_1-4烷基和-OC_1-4烷基，其中C_1-4烷基和-OC_1-4烷基任选被1-5个卤原子取代；

R³选自H、卤素、C_1-4烷基和-OC_1-4烷基，其中C_1-4烷基和-OC_1-4烷基任选被1-5个卤原子取代；

X为H或选自Na、K、Li和Cs的I族碱金属阳离子；

Y为可被唑烷酮环II的-NX-基置换的离去基团；

a和b每个独立地选自1-4的整数；和

c为0-2的整数；

其中II和III的反应在适于用

唑烷酮环II的-NX--基置换Y的溶剂和温度下进行；

并且当X为H时，反应另外包括碱。

2.权利要求1的方法，

其中R¹为H或任选被1-5个F取代的C_1-3烷基；

R²、R⁴和R⁵每个独立地选自F、任选被1-5个F取代的C_1-3烷基、和任选被1-5个F取代的-OC_1-3烷基；

R³选自C_1-3烷基、-OC_1-3烷基和F，其中C_1-3烷基和-OC_1-3烷基任选被1-5个F取代；

X选自Na、K、Li和Cs；

Y选自Br、C1和I；

a为1-2的整数；

b为1-3的整数；并且

c为0或1；

其中溶剂包括DMF、DMAC、HMPA、DMSO或其混合物，并且反应在低于40℃的温度进行。

3.权利要求1的方法，

其中R¹为任选被1-3个F取代的C_1-2烷基；

R²和R⁴每个独立地选自C_1-3烷基、CF₃、-OCH₃、-OCF₃和F；

R³为CH₃、CF₃或F；

X选自Na、K和Li；

Y选自Br、Cl和I；

a为2；

b为2-3的整数；并且

c为0；

其中溶剂包括DMF，并且反应在低于30℃的温度进行。

4.权利要求1的方法，其中

R¹为CH₃；

R²为CF₃；

R³为CF₃；

R⁴选自C_1-3烷基、-OCH₃和F；

X为Na或K；

Y为Cl或Br；

a为2；

b为2或3；并且

c为0；

其中溶剂包括DMF，并且反应在低于30℃的温度进行。

5.权利要求1的方法，其中X为H，并且碱选自氨基钠、氨基钾、NaHMDS、KHMDS、正丁基锂和叔丁基锂。

6.合成式12的化合物的方法：

包括化合物11和化合物7的反应：

其中X选自H、Cs、Na、K和Li；

Y选自Br、Cl和I；

其中11和7的反应在适于用

唑烷酮环11的-NX-基置换Y的溶剂和温度下进行；

并且当X为H时，反应另外包括碱。

7.权利要求6的方法，其中溶剂包括DMF，并且反应在低于30℃的温度进行。

8.权利要求7的方法，其中X为Na；并且Y为Br或Cl。

9.式12的化合物，特征在于其为结晶非溶剂化物或结晶庚烷溶剂化物：

10.权利要求9的具有式12的化合物，特征在于其为结晶非溶剂化物。

11.权利要求10的具有式12的化合物，特征在于与4.66、4.59和4.36埃的d-间距相应的XRPD衍射峰。

12.权利要求10的具有式12的化合物，特征在于与11.89、4.02和3.76埃的d-间距相应的XRPD衍射峰。

13.权利要求10的具有式12的化合物，特征在于与12.95、7.41和6.51埃的d-间距相应的XRPD衍射峰。

14.权利要求10的具有式12的化合物，特征在于与4.66、4.59、4.36、11.89、4.02、3.76、12.95、7.41和6.51埃的d-间距相应的XRPD衍射峰。

15.权利要求10的具有式12的化合物，特征在于在固态碳-13CPMAS NMR光谱中具有123.4、55.8、23.1、124.5、155.3、137.7、24.8、13.1和132.3p.p.m.的化学位移值的峰。

16.权利要求10的具有式12的化合物，特征在于在固态氟-19CPMAS NMR光谱中具有-62.1、-63.9、-66.0、-115.2、-116.9和-118.3p.p.m.的化学位移值的峰。

17.权利要求10的具有式12的化合物，特征在于具有外推开始温度为69.62℃的吸热的DSC曲线。

18.权利要求9的具有式12的化合物，特征在于其为结晶庚烷溶剂化物。

19.权利要求18的具有式12的化合物，特征在于与4.79、4.62和4.43埃的d-间距相应的XRPD衍射峰。

20.权利要求18的具有式12的化合物，特征在于与4.20、4.05和3.84埃的d-间距相应的XRPD衍射峰。

21.权利要求18的具有式12的化合物，特征在于与13.12、11.99和5.52埃的d-间距相应的XRPD衍射峰。

22.权利要求18的具有式12的化合物，特征在于与4.79、4.62、4.43、4.20、4.05、3.84、13.12、11.99和5.52埃的d-间距相应的XRPD衍射峰。

23.权利要求18的具有式12的化合物，特征在于在固态碳-13

CPMAS NMR光谱中具有123.6、55.9、77.1、24.6、13.6、126.8、52.3、130.5和23.2p.p.m.化学位移值的峰。

24.权利要求18的具有式12的化合物，特征在于在固态氟-19CPMAS NMR光谱中具有-61.8、-62.9、-65.2、-114.8、-117.9和-116.7p.p.m.的化学位移值的峰。

25.包括权利要求9的具有式12的化合物的结晶非溶剂化物形式的药物组合物。

26.权利要求25的药物组合物，包括可检测量的权利要求9的具有式12的化合物，其特征为结晶非溶剂化物形式。

27.权利要求25的药物组合物，包括可测量数量的权利要求9的具有式12的化合物，其特征为结晶非溶剂化物形式。

28.在需要这种治疗的患者中治疗或预防动脉粥样硬化的方法，包括给药治疗有效量的权利要求9的具有式12的化合物的结晶非溶剂化物形式。

29.权利要求9的具有式12的化合物的结晶非溶剂化物形式在制备用于治疗或预防动脉粥样硬化的药物中的应用。

30.药物组合物，包括(a)权利要求9的具有式12的化合物的结晶非溶剂化物形式；和(b)选自抑制素、DPP-IV抑制剂、选择性PPAR-γ部分激动剂和CB-1反向激动剂的第二活性药物组分。

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