CN102066376B - 马来酸欧维特的无水晶型 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及马来酸欧维特无水晶体(晶型1)，包含它的药物制剂，其在治疗中的用途及其制备方法。

Description

马来酸欧维特的无水晶型
本发明涉及NK1拮抗剂化合物马来酸欧维特的晶型，包含该晶型的药物制剂，其在治疗中的用途及其制备方法。
发明背景
WO03/066635描述了许多具有NK1活性的二氮杂二环衍生物，包括2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-(S)-((8aS)-6-氧代-六氢-吡咯并[1，2-a]-吡嗪-2-基)-哌啶-1-羧酸[1-(R)-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲酰胺(或者已知为欧维特(orvepitant))。
2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-(S)-((8aS)-6-氧代-六氢-吡咯并[1，2-a]-吡嗪-2-基)-哌啶-1-羧酸[1-(R)-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲酰胺(或者已知为欧维特)的结构如下式(I)所示：
Figure BPA00001276927500011
下文中任何对欧维特的参考即指式(I)化合物。
欧维特还已知为：
CAS索引名
N-[(1R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基]-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-[(8aS)-六氢-6-氧代吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基]-N-甲基-1-哌啶甲酰胺(2R，4S)
和
IUPAC名称：
(2R，4S)-N-{(1R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-2-(4-氟-2-甲基苯基)-N-甲基-4-[(8aS)-6-氧代六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基]-1-哌啶甲酰胺。
该化合物一个优选的盐为其盐酸盐，其或者已知为盐酸欧维特。
该化合物另一个优选的盐为其马来酸盐，其或者已知为马来酸欧维特。
WO03/066635的具体实施例11C描述了使用所述专利申请中实施例1中所述的基本上相同实验条件合成马来酸欧维特。
现已发现马来酸欧维特可以以新的晶型获得。尤其是，已经发现一个马来酸欧维特晶型，其为无水和结晶形式，且令人吃惊地具有特别优良的制药性质。所述晶型为特别稳定的和基本非吸湿的。其还具有优良的保存性质并容易配制至药物组合物如片剂和胶囊中。
制备本发明的无水晶型的方法还显示高度的稳健性，即用于高度调节的化合物的优势。可通过该发明的方法始终如一地以高晶型纯度制备该晶型的批次，即其中马来酸欧维特的溶剂化物与其它无水晶型的比例是限定的(特别低于10％，更特别低于5％和还更特别低于3％)。
同质多晶定义为元素或化合物结晶成为多于一种不同的晶体状态的能力。因此同质多晶体为享有相同分子式的不同固体，然而由于任何固体的性质取决于其结构，因此不同的同质多晶体可能展示不同的物理性质，例如不同的溶解度曲线、不同的熔点、不同的溶出曲线、不同的热和/或光稳定性、不同的贮存期限、不同的悬浮性质和不同的生理吸收速度。在晶体固体中包含溶剂得到溶剂化物，且当水作为溶剂时为水合物。
化合物的同质多晶体形式可通过如下方法相互区分，以及与非晶相的化合物相区分，所述方法包括但不局限于：X-射线粉末衍射(XRD)、红外光谱(IR)、拉曼光谱、差示扫描热量法(DSC)和固体核磁共振(ssNMR)。
发明概述
本发明提供马来酸欧维特的一种多晶型物，其称为“晶型1”。
马来酸欧维特的晶型1可使用许多常规的分析技术表征和区分，包括但不局限于：X-射线粉末衍射(XRD)、差示扫描量热法(DSC)和固体核磁共振(固体NMR)。
因此在本发明的第一方面中提供马来酸欧维特无水晶型(晶型1)，其特征在于具有与图1基本上相同的X-射线粉末衍射(XRD)图，其中所述XRD图以2θ角表示，并使用利用铜KαX-辐射的衍射仪获得。
第二个方面，本发明提供马来酸欧维特无水晶型(晶型1)，其特征在于具有与图1基本上相同的X-射线粉末衍射(XRD)图，其中所述XRD图以2θ角表示，并使用利用铜KαX-辐射的衍射仪获得，其中所述XRD图包括基本上在以下位置的2θ角峰：7.3±0.1、7.5±0.1、10.7±0.1、10.9±0.1、12.7±0.1、15.0±0.1、15.3±0.1、16.5±0.1、17.0±0.1、17.5±0.1、19.3±0.1、19.6±0.1、20.1±0.1、20.3±0.1、20.9±0.1、21.1±0.1、21.8±0.1、22.6±0.1度，其分别对应于在12.2、11.8、8.3、8.1、7.0、5.9、5.8、5.4、5.2、5.1、4.6、4.5、4.4、4.4、4.3、4.2、4.1、3.9埃
Figure BPA00001276927500031
的d-间距。
第三个方面，本发明提供马来酸欧维特无水晶型(晶型1)，其特征在于X-射线粉末衍射(XRD)图以2θ角表示，并使用利用铜KαX-辐射的衍射仪获得，其中所述XRD图包括基本上在以下位置的2θ角峰：7.3±0.1、7.5±0.1、10.9±0.1、12.7±0.1、16.5±0.1度，其分别对应于在12.2、11.8、8.1、7.0和5.4埃
Figure BPA00001276927500032
的d-间距。
第四个方面，本发明提供马来酸欧维特无水晶型(晶型1)，其特征在于具有与图3基本上相同的13C固体核磁共振(固体NMR)波谱，其中所述固体NMR波谱在用于13C观察的以90.55MHz的频率操作的波谱仪上，使用4mmBruker HFX MAS(魔角旋转)探针，在296K的温度下和10kHz的旋转速度下获得。
第五个方面，本发明提供马来酸欧维特无水晶型(即晶型1)，其特征在于固体NMR波谱，所述波谱在用于13C观察的以90.55MHz的频率操作的波谱仪，使用4mm Bruker HFX MAS(魔角旋转)探针，在296K的温度下和10kHz的旋转速度下获得，其中所述固体NMR包括如下的化学位移：173.6±0.3、172.6±0.3、165.8±0.3、164.0±0.3、162.6±0.3、160.1±0.3、146.5±0.3、140.4±0.3、136.5±0.3、132.4±0.3、131.7±0.3、129.3±0.3、127.6±0.3、126.5±0.3、121.8±0.3、114.7±0.3、114.2±0.3、64.6±0.3、57.0±0.3、56.5±0.3、52.8±0.3、51.2±0.3、48.1±0.3、43.7±0.3、36.6±0.3、30.2±0.3、24.0±0.3、22.9±0.3、18.7±0.3、15.9±0.3ppm。
另一个方面，本发明提供包括根据本发明的马来酸欧维特无水晶体(即晶型1)的药物组合物。所述药物组合物还可包括一种或多种药学上可接受的载体或稀释剂。
另一个方面，本发明提供用于治疗或预防中枢神经系统疾病的方法，其包括向哺乳动物给药有效量的根据本发明的马来酸欧维特无水晶体(晶型1)。
另一个方面，本发明提供治疗或预防抑郁症、焦虑、创伤后应激障碍、呕吐和/或睡眠障碍的方法。
另一个方面，本发明提供用于治疗的根据本发明的马来酸欧维特无水晶体(晶型1)。
另一个方面，本发明提供根据本发明的马来酸欧维特无水晶体(晶型1)在制备用于治疗或预防中枢神经系统疾病的药物中的用途。
另一个方面，本发明提供根据本发明的马来酸欧维特无水晶体(晶型1)在制备用于治疗或预防抑郁症、焦虑、创伤后应激障碍、呕吐和/或睡眠障碍的药物中的用途。
另一个方面，本发明提供制备马来酸欧维特无水晶体(晶型1)的方法。
在一个具体实施方案中，所述方法包括以下步骤：
a)形成欧维特游离碱或其盐形式的溶液；
b)将所述欧维特游离碱或其盐(当其不是马来酸盐时)转化为马来酸欧维特；
c)从溶液中分离马来酸欧维特，得到无水形式的马来酸欧维特(即晶型2)或马来酸欧维特溶剂合物形式或其混合物；
d)使用增溶溶剂或溶剂的混合物处理来自步骤c)的马来酸欧维特；
e)加热所述混合物并加入马来酸欧维特晶型1的晶种，以将一部分来自步骤c)的马来酸欧维特转化为马来酸欧维特晶型1；
和
f)冷却和分离所述无水晶型1。
在另一个实施方案中，所述方法包括以下步骤：
a)形成欧维特游离碱或其盐形式的溶液；
b)将所述欧维特游离碱或其盐(当其不是马来酸盐时)转化为马来酸欧维特；
c)从溶液中分离马来酸欧维特，得到无水形式的马来酸欧维特(即晶型2)或马来酸欧维特溶剂合物形式或其混合物；
d)在烃化合物溶剂中，在大约环境温度至大约所述溶剂的沸点的温度下，使马来酸欧维特晶型2或马来酸欧维特溶剂合物形式或其混合物形成浆料(slurrying)达一段时间，以将马来酸欧维特晶型2或马来酸欧维特溶剂合物形式或其混合物转化为马来酸欧维特晶型1。
e)冷却和分离所述无水晶型1。
图的简要说明
图1.根据本发明的马来酸欧维特的晶型1的XRD图。所述XRD图以2θ角表示，并使用利用铜KαX-辐射的衍射仪，根据此处所述的操作获得。
图2.根据本发明的马来酸欧维特的晶型1的差示扫描热量法(DSC)热分析图。所述DSC在TA Q1000TA系统上，在10℃/分钟的扫描速度下，使用1至2mg之间的样品量，根据此处所述的操作获得。
图3.根据本发明的马来酸欧维特的晶型1的固体NMR波谱。所述固体NMR波谱在用于13C观察的以90.55MHz的频率操作的波谱仪上，在296K的温度下，在10kHz的旋转速度下，根据此处所述的操作获得。
图4.马来酸欧维特的晶型2的XRD图。所述XRD图以2θ角表示，并使用利用铜KαX-辐射的衍射仪，根据此处所述的操作获得。
图5.马来酸欧维特的晶型2的差示扫描热量法(DSC)热分析图。所述DSC在TA Q1000TA系统上，在10℃/分钟的扫描速度下，使用1至2mg之间的样品量，根据此处所述的操作获得。
发明详细说明
本发明提供马来酸欧维特的一个晶型(晶型1)，其展示一种或多种有利的制药性质或优于其它同质多晶体形式或非晶相的其它优点。该晶型1为特别稳定的和基本非吸湿的。其还具有优良的保存性质并容易配制至药物组合物例如片剂和胶囊中。本发明的晶型在热力学上比例如晶型2更稳定。
此处所用的“马来酸欧维特的晶型1”是指如下任一项：1)具有如图1所示的基本上相同的XRD图的马来酸欧维特的无水晶型，当使用恰当排列的利用铜KαX-辐射的衍射仪测量时；2)具有如图2所示的基本上相同的热分析图的马来酸欧维特的无水晶型，当差示扫描热量法(DSC)热分析图在如下条件下进行时：在TA Q1000热量计上，在10℃/分钟的扫描速度下，使用1至2mg之间的样品量，将所述样品称量放入铝盘中，在上面放置盘盖并轻微折叠却不封闭所述盘；或3)具有如图3所示的基本上相同的固体NMR波谱的马来酸欧维特的无水晶型，在用于13C观察的以90.55MHz的频率操作的波谱仪上，在296K的温度下，在10kHz的旋转速度下获得。
马来酸欧维特的晶型1的X-射线粉末衍射(XRD)图可使用对在分析化学和物理特征领域熟练技术人员已知的常规技术和仪器测定。图1的衍射图使用配备X’Celerator检测器的PW3040/60型PANalytical X’-Pert Pro粉末衍射仪，利用铜KαX-辐射获得。采集条件为：发电机电压：40kV，发电机电流：45mA，开始角：2.0°2θ，结束角：40.0°2θ，步长：0.0167°2θ，每步时间：31.75秒。通过在硅晶片(零背景)盘上装配几毫克样品制备样品，得到粉末薄层。
使用从实施例5获得的马来酸欧维特的晶型1的粉末样品获得图1的XRD图。以度表示的2θ角(x-轴)对以计数率/秒表示的峰强度(y-轴)绘图。所述XRD图对特别的晶型是独特的；展示了独特的一组衍射峰，其可以2θ角(°)或d-间距
Figure BPA00001276927500061
表示。
2θ衍射角和相应的d-间距值解释各峰在所述XRD图中的位置，使用布拉格方程用观察到的2θ角和铜Kα1波长计算d-间距值。根据所用的特殊衍射仪和分析人员的样品制备技术，预期在观察到的2θ角和d-间距中的出现细微差异。对于相对峰强度，预期出现更大差异。由于晶体形态学的不同产生的优选方向，可观察到相对峰强度的巨大差异。还可取决于所述值测量时的温度，观察到2θ角和d-间距的差异。
化合物确切晶型的鉴定应主要根据观察到的2θ角或d-间距。
为了鉴定晶型1，在7.3±0.1、7.5±0.1、10.9±0.1、12.7±0.1、16.5±0.1度出现一些特征的2θ角，其分别对应于在12.2、11.8、8.1、7.0和5.4埃
Figure BPA00001276927500062
的d-间距。
尽管本领域技术熟练人员可由这些特征的2θ角峰或d-间距鉴定晶型1，然而在某些情况下，需要依赖额外的2θ角或d-间距来鉴定式(I)化合物的晶型1。
因此，马来酸欧维特的晶型1典型地在基本如下位置显示2θ角峰：7.3±0.1、7.5±0.1、10.7±0.1、10.9±0.1、12.7±0.1、15.0±0.1、15.3±0.1、16.5±0.1、17.0±0.1、17.5±0.1、19.3±0.1、19.6±0.1、20.1±0.1、20.3±0.1、20.9±0.1、21.1±0.1、21.8±0.1、22.6±0.1度，其分别对应于12.2、11.8、8.3、8.1、7.0、5.9、5.8、5.4、5.2、5.1、4.6、4.5、4.4、4.4、4.3、4.2、4.1、3.9埃
Figure BPA00001276927500063
的d-间距。
在如上记录的各个2θ角归属和d-间距中存在一些误差界限。增加衍射扫描角或降低d-间距可减少d-间距测量中的误差。对于前述的各个峰归属，在前述的2θ角中的误差界限为大约±0.1度。
由于一些误差界限可能存在于2θ角的归属和d-间距中，因此比较XRD图以鉴定马来酸欧维特样品的特定晶型的优选方法为将所述未知样品的XRD图与已知晶型的XRD图重叠。例如，本领域熟悉技术人员可使用此处所用方法，将马来酸欧维特的未知样品的XRD图与图1重叠，并使用本领域的专业经验和知识，容易地确定未知样品的XRD图是否与马来酸欧维特的晶型1的XRD图基本上相同。
鉴于2θ角(°)和d-间距
Figure BPA00001276927500071
马来酸欧维特的晶型1显示如下XRD图特征：
Figure BPA00001276927500072
1误差界限＝大约±0.1度。
根据前述的马来酸欧维特的晶型1的XRD图的特征，本领域熟悉技术人员可容易地鉴定马来酸欧维特的晶型1。本领域熟练技术人员可以理解，使用此处所用方法获得的马来酸欧维特的晶型1的XRD图可能显示其它的峰。上表提供那个特定晶型特有的最强峰。此表未表示马来酸欧维特的晶型1显示的详尽峰的列表。
实施例2、3、4、6、7和8的X-射线粉末衍射(XRD)图与图1中记录的一致。
固体核磁共振(固体NMR)为另一种常规的鉴定马来酸欧维特的晶型1样品的物理特征的分析技术。马来酸欧维特的晶型1的固体NMR波谱是独特的。根据本发明的马来酸欧维特的晶型1的无水晶型的固体NMR波谱使用对在分析化学和物理特征领域熟练技术人员已知的常规仪器和技术测定。
图3的13C固体NMR数据使用用于13C观察的在90.55MHz操作的Bruker AV360波谱仪获得。使用4mm Bruker HFX MAS(魔角旋转)探针。将样品轻轻地装入二氧化锆转子并在296K的温度下、在10kHz的转速下旋转。使用变速的(ramped)交叉极化和TOSS(边带全抑制)脉冲序列获得数据。在100kHz的射频功率，使用SPINAL64解耦序列进行质子解耦。以百万分率(ppm)频率相对于在0ppm的四甲基硅烷记录特征的13C NMR峰位置，并具有由仪器差异和校正产生的+/-0.3ppm的精密度。
使用用于13C观察的，在90.55MHz的频率下操作的波谱仪，在296K的温度下和10kHz旋转速度下，在马来酸欧维特的晶型1的固体NMR波谱中观察到的一些特征的化学位移包括以下：173.6±0.3、172.6±0.3、165.8±0.3、164.0±0.3、162.6±0.3、160.1±0.3、146.5±0.3、140.4±0.3、136.5±0.3、132.4±0.3、131.7±0.3、129.3±0.3、127.6±0.3、126.5±0.3、121.8±0.3、114.7±0.3、114.2±0.3、64.6±0.3、57.0±0.3、56.5±0.3、52.8±0.3、51.2±0.3、48.1±0.3、43.7±0.3、36.6±0.3、30.2±0.3、24.0±0.3、22.9±0.3、18.7±0.3、15.9±0.3ppm。
根据所用的特殊波谱仪和分析人员的样品制备技术，预期在观察到的化学位移中出现细微差异。在如上记录的各个化学位移中存在一些误差界限。在前述的化学位移中的误差界限为大约±0.3ppm。
由于一些误差界限可能在化学位移的归属中，因此测定马来酸欧维特的未知晶型是否为马来酸欧维特的晶型1的优选方法为将样品的固体NMR波谱与图3提供的固体NMR波谱重叠。本领域技术熟练人员可使用本领域的专业经验和知识，将使用此处所用方法获得的马来酸欧维特的未知样品的NMR波谱与图3重叠，容易地确定未知样品的NMR波谱是否与马来酸欧维特的晶型1的NMR波谱基本上相同。
特别地，图3的13C固体NMR数据对应于本专利申请的实施例8的样品。
还获得了实施例7的13C固体NMR数据，且其与图3的数据一致。
前述的任意分析技术可单独或组合使用，以鉴定马来酸欧维特的晶型1。另外，物理特征的其它方法也可用于鉴定和表征马来酸欧维特的晶型1。对本领域熟练技术人员已知的，用于物理特征或鉴定结晶无水形式或溶剂合物形式的，合适的技术的实施例包括但不限于差示扫描热量法和红外光谱。这些技术可单独使用或与其它技术组合使用，以表征马来酸欧维特未知晶型的样品。
在另一方面，本发明提供包含马来酸欧维特的晶型1的药物组合物。该药物组合物可包括一种或多种药学上可接受的载体或稀释剂。合适的药物组合物及其制备方法的实施例在PCT公开号WO03/066635中描述，在此将其主题以整体引用作为参考。方便地，合适的药物组合物可使用常规的技术制备，和当使用所述技术时使用载体和稀释剂。优选用于口服给药如片剂和胶囊制剂的药物组合物。
在另一个方面，本发明提供制备马来酸欧维特的晶型1的方法。
马来酸欧维特可根据在PCT公开号WO03/066635和PCT公开号WO07/048642中所述的方法制备，在此将其主题以整体引用作为参考。
马来酸欧维特的合成通常导致在反应混合物中形成化合物的溶液，由其可分离和纯化为固体产物。
一些因素影响生成何种无水晶型。这些因素包括但不限于：晶核生成、晶体接种(有意的和无意的)和溶剂介导效应。溶剂组合和溶剂与产物比对所需晶型的晶核生成是至关重要的。典型地，晶体接种可影响从溶剂混合物中所需晶型的晶核生成。在如下方法中，选择了分离和进一步处理的条件，以产生马来酸欧维特的晶型1。
在一个具体实施方式中，所述方法包括以下步骤：
a)以游离碱或盐形式形成欧维特的溶液；
b)将所述游离碱欧维特或其盐(当其不是马来酸盐时)转化为马来酸欧维特；
c)从溶液中分离马来酸欧维特，得到无水形式的马来酸欧维特(即晶型2)或马来酸欧维特溶剂合物形式或其混合物；
d)使用增溶溶剂或溶剂混合物处理来自步骤c)的马来酸欧维特；
e)加热所述混合物并加入马来酸欧维特晶型1的晶种，以将一定量来自步骤c)的马来酸欧维特转化为马来酸欧维特的晶型1；
和
f)冷却和分离所述无水晶型1。
根据如上步骤a)和b)，马来酸欧维特可在溶液如异丙醇中形成，然后通过沉淀如在晶种(即马来酸欧维特晶型2或马来酸欧维特溶剂合物形式或其混合物)的存在下加入异辛烷来分离。
马来酸欧维特晶型2或马来酸欧维特溶剂合物形式或其混合物可在该阶段通过过滤分离，然后任选干燥(步骤c)。
可进行步骤d)，将获自步骤c)的马来酸欧维特与一定量的低级酮如甲基异丁基酮混合，其量为大约100g/L至200g/L，并加热至例如大约70-75℃，直至原料溶解。
最终(步骤f)，马来酸欧维特的晶型1用马来酸欧维特的晶型1进行晶体接种(步骤e)，加入大约100g/L溶剂至200g/L异辛烷，冷却至25°-7℃的温度范围，并结晶后，通过过滤分离。任选地，由此获得的马来酸欧维特的晶型1可在真空下干燥，以除去残留溶剂，例如在大约45-55℃。
或者步骤d)可通过将获自步骤c)的马来酸欧维特与异丙醇混合，并加热该溶液至大约50°-60℃进行。
在另一个实施方式中，所述方法包括以下步骤：
a)以游离碱或盐形式形成欧维特的溶液；
b)将所述游离碱欧维特或其盐(当其不是马来酸盐时)转化为马来酸欧维特；
c)从溶液中分离马来酸欧维特，得到无水形式的马来酸欧维特(即晶型2)或马来酸欧维特溶剂合物形式或其混合物；
d)在烃化合物溶剂中，在大约环境温度至大约所述溶剂的沸点的温度下，浆化(slurry)马来酸欧维特晶型2或马来酸欧维特溶剂合物形式或其混合物达一段时间，以将马来酸欧维特晶型2或马来酸欧维特溶剂合物形式或其混合物转化为马来酸欧维特的晶型1。
e)冷却和分离所述无水晶型1。
浆化步骤(步骤d)可在烃溶剂如异辛烷中，在大约环境温度至回流温度如98-99℃的温度下进行一段时间，使得足以将马来酸欧维特晶型2或马来酸欧维特溶剂合物形式或其混合物转化为马来酸欧维特的晶型1，其可在冷却至室温后通过过滤收集。任选地，由此获得的马来酸欧维特的晶型1可在真空下干燥，以除去残留溶剂，例如在大约45-55℃。
用于本发明的马来酸欧维特的晶型1可与其它治疗剂组合使用。相似地，本发明的药物制剂可包括一种或多种另外的治疗剂。PCT公开号WO03/066635中公开的、可与马来酸欧维特的晶型1组合的多种治疗剂(在此将其主题以整体引用作为参考)同样适用于马来酸欧维特的晶型1。
本发明因此提供另一个方面，包括马来酸欧维特的晶型1与另一种治疗剂的组合物在治疗中枢神经系统疾病(CNS)中的用途。
当马来酸欧维特的晶型1与其它治疗剂组合使用时，该化合物可通过任何方便的途径依次或同时给药。
当在同一制剂中组合时，需要理解两种化合物必须稳定和相互相容，和与制剂的其它成分相容，并可配方用于给药。当单独配方时，其可以任何方便的制剂，以本领域中对该化合物已知的方式提供。
当马来酸欧维特的晶型1与第二种治疗剂组合使用时，各化合物的剂量可有别于当化合物单独使用时的剂量。本领域熟练技术人员将容易理解合适的剂量。
马来酸欧维特的晶型1以及包括它的药物组合物可用于治疗，特别是在动物例如哺乳动物如人的CNS障碍和精神障碍的治疗中。在PCT公开号WO03/066635中公开的多种治疗用途(在此将其主题以整体引用作为参考)同样适用于马来酸欧维特的晶型1。马来酸欧维特的晶型1尤其可用于治疗或预防焦虑、抑郁症、睡眠障碍和呕吐。
本发明还提供用于治疗或预防CNS障碍和精神障碍的方法，特别是在动物例如哺乳动物(如人)中治疗或预防抑郁状态和/或治疗焦虑的方法，所述方法包括向动物给药有效量的马来酸欧维特的晶型1。前述的方法特别可用于治疗或预防焦虑、抑郁症、创伤后应激障碍、睡眠障碍和呕吐。
本发明还提供马来酸欧维特的晶型1在制备药物中的用途，该药物用于治疗或预防动物例如哺乳动物(如人)中的CNS障碍，尤其用于治疗或预防焦虑、抑郁症、创伤后应激障碍、睡眠障碍和呕吐。
以下实施例仅欲用于阐明目的，并不用于以任何方式限定本发明的范围。
在如下的操作中，在各起始原料之后，典型地提供了对描述的参考。提供该内容仅用于帮助技术熟练的化学人员。起始原料可不必由参考的批次制备。
在实施例中，除非另外声明：
1H核磁共振(NMR)波谱在Bruker仪器上，在400或700MHz记录，化学位移以ppm(δ)记录，使用残留溶剂线或四甲基硅烷作为内标。裂分形式指定为s，单峰；d，双峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；b，宽峰。差示扫描热量法(DSC)在TA Q1000热量计上进行。扫描速度为10℃/分钟。样品量为1和2mg之间。
在本文中使用以下缩写：
IPA为异丙醇；min为分钟；MIBK为甲基异丁基酮；NMR为核磁共振；ppm为百万分之几；XRD为X-射线粉末衍射；w/w为重量/重量；ml为毫升；g为克；ca为大约；kg为千克。
实施例1：马来酸欧维特(晶型2)的制备
将{(1R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}甲胺-(2R)-2-羟基丁二酸(1.8kg)加入到乙酸乙酯(5.4升)和15％w/w碳酸钠溶液(5.4升)中，并搅拌直至所有固体溶解。分离有机相并用水(5.4升)洗涤。加入新的乙酸乙酯(6.7升)，并将溶液在减压下蒸馏至5.4升。用乙酸乙酯(3.6升)稀释溶液。向反应器中通入二氧化碳并维持连续稳定的二氧化碳气流。在30分钟内加入三乙胺(810ml)，并用乙酸乙酯(250ml)冲洗。将反应混合物搅拌30分钟。在30分钟内加入三甲基氯硅烷(850ml)，并冷却以保持17℃至23℃的温度，并用乙酸乙酯(250ml)冲洗。将反应混合物搅拌30分钟。加入吡啶(720ml)，并用乙酸乙酯(250ml)冲洗。在10分钟内加入亚硫酰氯(480ml)，然后用乙酸乙酯(500ml)冲洗。将反应混合物在二氧化碳气氛下于20℃搅拌16小时。加入28％w/w外消旋的苹果酸溶液(5.3升)并搅拌混合物15分钟。分离有机相，用乙酸乙酯(1.5升)稀释，和用水(2x 2.7升)和20％w/w磷酸氢二钾溶液(5.6升)洗涤。将溶液在减压下蒸馏至2.5升的总体积。加入乙酸乙酯(5升)，并将溶液再蒸至3升，以得到{(1R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}甲基氨基甲酰氯的溶液。
将(2R)-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-哌啶酮-(2S)-羟基(苯基)乙酸(1.2kg)加入15％w/w碳酸钠溶液(4.8升)和乙酸乙酯(4.8升)中，搅拌混合物直至固体溶解。分离有机相并用20％w/w氯化钠溶液(4升)洗涤。加入新的乙酸乙酯(4.8升)，将(2R)-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-哌啶酮的溶液在减压下蒸馏至3升的体积。
将(2R)-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-哌啶酮的溶液加入{(1R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}甲基氨基甲酰氯的溶液中，然后用乙酸乙酯(300ml)冲洗。加入三乙胺(857g)，然后加入乙酸乙酯(300ml)，并将混合物在回流下煮沸18小时。将浆液(slurry)冷却至20℃，加入N-乙酰基哌嗪(240g)。将反应混合物在20℃搅拌30分钟，然后加入28％w/w外消旋的苹果酸溶液(3.6升)。分离有机相，并用20％w/w氯化钠溶液(4.8升)洗涤。加入乙酸乙酯(4.8升)，并在减压下将(2R)-N-{(1R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-2-(4-氟-2-甲基苯基)-N-甲基-4-氧代-1-哌啶甲酰胺的溶液蒸馏至3升的总体积。
将(8aS)-六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6(2H)-酮-(2S)-(乙酰基氧基)(苯基)乙酸(1.5kg)加入乙腈(11.4升)中，加入三乙胺(450g)。加入乙腈(250ml)冲洗液，并将浆液在20℃搅拌30分钟。加入三乙酰氧基硼氢化钠(900g)，并将反应冷却至10℃。在30分钟内将甲酸(396ml)加至混合物中，并维持低于15℃的温度。加入乙腈(250ml)冲洗液，将反应温热至20℃。将(2R)-N-{(1R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-2-(4-氟-2-甲基苯基)-N-甲基-4-氧代-1-哌啶甲酰胺在乙酸乙酯中的溶液加入反应混合物中，并用乙腈(1升)冲洗。将反应在20℃搅拌16小时。
在减压下将浆液蒸馏至5升。用乙酸乙酯(10升)稀释混合物，并用13％w/w氨水溶液(2x 4升)和10％w/w氯化钠溶液(4升)洗涤。将有机溶液在减压下蒸馏至5升。用IPA(8升)稀释溶液，并在减压下蒸馏至5升。加入另外的IPA(8升)，并将溶液再次蒸馏至5升。
加入马来酸(248.5g)在IPA(2.5升)中的溶液。然后将混合物用马来酸欧维特A(1g)进行种晶(seed)，并将混合物放置1小时。在30分钟内加入异辛烷(10升)，并将混合物再放置1小时。将浆液冷却至7℃并再放置90分钟。过滤形成的固体，并用1∶1的IPA/异辛烷混合物(2x 3升)洗涤。在减压下于40℃干燥所得固体，得到标题化合物(1.095kg，44％)。
NMR(CD3OD)δ(ppm)1.52-1.53(d，3H)，1.68-1.78(m，1H)，1.82-1.91(q，1H)，1.95-2.05(m，1H)，2.16-2.37(m，3H)，2.38-2.50(m，2H)，2.44(s，3H)，2.81-2.87(t，1H)，2.83(s，3H)，2.90-2.99(m，2H)，3.11-3.18(dt，1H)，3.48-3.60(m，3H)，3.66-3.69(d，1H)，3.89-3.96(m，1H)，4.15-4.19(dd，1H)，4.33-4.36(dd，1H)，5.40-5.45(q，1H)，6.26(s，2H)，6.76-6.81(dt，1H)，6.85-6.88(dd，1H)，7.27-7.31(dd，1H)，7.70(s，2H)，7.88(s，1H)。
(M+H)+计算值(C31H35F7N4O)：629，实测值：629。
实施例1的XRD图在图4中公开。
实施例1的DSC热分析图在图5中公开。
实施例1a非晶形马来酸欧维特的制备
将盐酸欧维特(1.00g)悬浮于乙酸乙酯(20ml)和水(10ml)中，加入25％w/w氨水(10ml)。分离水层并将有机层用10％w/w氯化钠溶液(2x 10ml)洗涤。分离有机溶液，蒸发至干并加入异丙醇(20ml)。将溶液蒸发至干。将所得物质用异丙醇(6ml)稀释，并加入马来酸(0.174g)在异丙醇(2.0ml)中的溶液。加入异辛烷(共8ml)，并将溶液搅拌过夜。蒸发溶液得到油状物。加入叔丁基甲基醚(10ml)，并将溶液蒸发至干。重复加入叔丁基甲基醚，并蒸发，总计4次。最后蒸发时，形成泡沫，其固化以得到标题化合物。
NMR(CD3OD)δ(ppm)1.51-1.53(d，3H)，1.68-1.77(m，1H)，1.80-1.89(q，1H)，1.93-2.02(m，1H)，2.14-2.37(m，3H)，2.38-2.50(m，2H)，2.44(s，3H)，2.77-2.83(t，1H)，2.83(s，3H)，2.90-2.96(m，2H)，3.09-3.15(dt，1H)，3.45-3.59(m，3H)，3.63-3.66(d，1H)，3.87-3.94(m，1H)，4.14-4.18(dd，1H)，4.32-4.36(dd，1H)，5.40-5.45(q，1H)，6.26(s，2H)，6.76-6.81(dt，1H)，6.85-6.89(dd，1H)，7.27-7.31(dd，1H)，7.69(s，2H)，7.88(s，1H)。
实施例1b马来酸欧维特A的制备
万法A
将搅拌的盐酸欧维特(6.65g)在乙酸乙酯(93ml)中的浆液用水(47ml)和880氨水溶液(47ml)处理。在室温搅拌10分钟后分离有机相，并用水(3x 47ml)洗涤。蒸发有机相，得到白色泡沫(6.323g)。将泡沫溶于THF(74ml)中，并将澄清无色溶液用马来酸(1.161g)处理。将溶液加热回流1h，然后将溶液分为两等份。向其中一份中加入另外的马来酸(290mg)，并将混合物加热回流。0.75h后，加入异辛烷(37ml)，并将混合物冷却至室温，得到稍微混浊的溶液。
将少量实施例1a的非晶形马来酸欧维特样品在热板上的显微镜载玻片上加热，得到棕色熔化物。将其冷却出现晶体。将该固体从载玻片上刮下。
将来自显微镜载玻片的固体用作上述混浊溶液的晶种，其快速结晶得到浓稠的浆液。将该浆液搅拌过夜，然后加热至大约70℃。1h后，将浆液冷却至室温，再过2h后，收集产物，用1∶1THF/异辛烷(3x 5ml)洗涤，简单抽干，然后在真空中于室温下干燥，得到固体马来酸欧维特A(3.782g)。
NMR(CDCl3)δ(ppm)1.42-1.44(d，3H)，1.60-1.70(m，1H)，1.84-1.93(q，1H)，1.93-2.01(m，1H)，2.12-2.15(d，1H)，2.21-2.25(d，1H)，2.30-2.40(m，1H)，2.41(s，3H)，2.42-2.51(m，3H)，2.73(s，3H)，2.72-2.77(m，1H)，2.94-3.00(t，1H)，3.26-3.32(t，1H)，3.36-3.50(m，3H)，3.58-3.60(d，1H)，4.03-4.10(m，1H)，4.19-4.23(dd，1H)，4.31-4.34(dd，1H)，5.49-5.54(q，1H)，6.29(s，2H)，6.80-6.86(m，2H)，7.15-7.19(dd，1H)，7.55(s，2H)，7.78(s，1H)。
方法B
将{(1R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}甲胺-(2R)-2-羟基丁二酸(90kg)加入乙酸乙酯(270升)和15％w/w碳酸钠溶液(310kg)中，搅拌直至所有固体溶解。分离有机相并用水(270升)洗涤。加入新的乙酸乙酯(336升)，并将溶液在减压下蒸馏至大约270升。加入另外的乙酸乙酯(336升)，并将溶液在减压下蒸馏至大约270升。
将溶液用乙酸乙酯(180升)稀释。向反应器中通入二氧化碳，并维持持续稳定的二氧化碳气流。在大约30分钟内加入三乙胺(29.8kg)，并用乙酸乙酯(15升)冲洗。将反应混合物搅拌大约30分钟。在大约30分钟内在冷却下加入三甲基氯硅烷(36.2kg)，以保持大约20℃的温度，然后用乙酸乙酯(15升)冲洗。将反应混合物搅拌大约30分钟。加入吡啶(35.2kg)，并用乙酸乙酯(30升)冲洗。加入亚硫酰氯(39.1kg)，然后用乙酸乙酯(30升)冲洗。将反应混合物在二氧化碳气氛下于大约20℃搅拌大约16小时。
加入28％w/w外消旋的苹果酸溶液(302kg)，并将混合物搅拌大约15分钟。分离有机相，用乙酸乙酯(90升)稀释，并用水(2x 135升)和20％w/w磷酸氢二钾溶液(316kg)洗涤。将溶液在减压下蒸馏至大约150升的总体积。加入乙酸乙酯(300升)，并将溶液重蒸至大约150升，以得到{(1R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}甲基氨基甲酰氯的溶液。
将乙酸乙酯(240升)冷却至大约-10℃，然后加入(2R)-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-哌啶酮-(2S)-羟基(苯基)乙酸(60kg)。将所得浆液温热至大约0℃，并加入15％w/w碳酸钠溶液(275kg)。搅拌混合物直至所有固体溶解。
分离有机相并用20％w/w氯化钠溶液(274kg)洗涤。加入新的乙酸乙酯(240升)，并将(2R)-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-哌啶酮的溶液在减压下蒸馏至大约180升的体积。
将{(1R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}甲基氨基甲酰氯的溶液加入(2R)-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-哌啶酮的溶液中，然后加入乙酸乙酯(60升)冲洗液。加入三乙胺(43kg)，然后加入乙酸乙酯(12升)，并将混合物在回流下煮沸总共大约23小时。将浆液冷却至大约20℃，并加入N-乙酰基哌嗪(12kg)和乙酸乙酯(12升)。将反应混合物搅拌大约30分钟，然后加入28％w/w外消旋的苹果酸溶液(202kg)。分离有机相并用20％w/w氯化钠溶液(274升)洗涤。加入乙酸乙酯(240升)，并将(2R)-N-{(1R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-2-(4-氟-2-甲基苯基)-N-甲基-4-氧代-1-哌啶甲酰胺的溶液在减压下蒸馏至总体积大约180升。
将(8aS)-六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6(2H)-酮-(2S)-(乙酰基氧基)(苯基)乙酸(75kg)加入乙腈(570升)中，并加入三乙胺(22.7kg)。加入乙腈(15升)冲洗液，并将浆液在大约20℃搅拌大约30分钟。加入三乙酰氧基硼氢化钠(45kg)，并将反应冷却至大约20℃。在大约2小时内将甲酸(24.2kg)加入至混合物中，维持温度低于15℃。加入乙腈(15升)冲洗液，并将反应温热至大约20℃。将(2R)-N-{(1R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-2-(4-氟-2-甲基苯基)-N-甲基-4-氧代-1-哌啶甲酰胺在乙酸乙酯中的溶液加入至反应混合物中，并用乙腈(60升)冲洗。将反应在大约20℃搅拌大约32小时。
将浆液在减压下蒸馏至大约300升。将混合物用乙酸乙酯(600升)稀释，并用13％w/w氨水溶液(228kg和221kg)洗涤，然后用10％w/w氯化钠溶液(256kg)洗涤。将有机溶液在减压下蒸馏至大约300升。将溶液用IPA(480升)稀释，并在减压下蒸馏至大约300升。加入另外的IPA(480升)，再次将溶液蒸馏至大约300升。将溶液用IPA(80升)稀释。
加入马来酸(16.4kg)在IPA(150升)中的溶液，并用另外的IPA(6升)冲洗。然后将混合物用马来酸欧维特晶型2(60g)种晶，将混合物放置大约2.5小时。在大约50分钟内加入异辛烷(510升)，并将混合物再放置大约1小时。将浆液冷却至大约5至10℃且再放置大约90分钟。过滤形成的固体，并用1∶1IPA/异辛烷的混合物(2x 180升)洗涤。将所得固体在减压下于50℃干燥，得到87.0kg的63.8∶36.6(2R，4S)-N-{(1R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-2-(4-氟-2-甲基苯基)-N-甲基-4-[(8aS)-6-氧代-六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基]-1-哌啶甲酰胺马来酸盐和(2R，4R)-N-{(1R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-2-(4-氟-2-甲基苯基)-N-甲基-4-[(8aS)-6-氧代六氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基]-1-哌啶甲酰胺马来酸盐的混合物。将1.00kg该固体在MIBK(8L)中制成浆液，并在20-25℃搅拌23小时30分钟。然后将浆液在真空下过滤。在真空(35mbar，维持温度＜45℃)下浓缩滤液，得到大约2.0升的体积。然后加入2-甲基四氢呋喃(9L)，在整个加入过程中维持45±5℃的温度。将溶液加热至65至70℃以确保完全溶解，然后冷却至40至45℃，并用马来酸欧维特A(0.635g)种晶。在大约2h内将浆液冷却至20至25℃，然后在该温度下搅拌大约15.5h。通过真空过滤收集该产物，用2-Me-THF/MIBK(6∶1，2x 1.27L)洗涤滤饼，然后在真空下于大约50℃干燥，得到500g马来酸欧维特A。
开始熔化：112℃，通过DSC。
NMR(CD3OD)
Figure BPA00001276927500171
(ppm)1.51-1.53(d，3H)，1.68-1.78(m，1H)，1.79-1.88(q，1H)，1.92-2.02(m，1H)，2.14-2.37(m，3H)，2.40-2.50(m，2H)，2.44(s，3H)，2.76-2.84(t，1H)，2.83(s，3H)，2.88-2.96(m，2H)，3.08-3.15(dt，1H)，3.43-3.59(m，3H)，3.62-3.65(d，1H)，3.86-3.93(m，1H)，4.14-4.18(dd，1H)，4.32-4.36(dd，1H)，5.40-5.45(q，1H)，6.26(s，2H)，6.76-6.81(dt，1H)，6.85-6.88(dd，1H)，7.27-7.30(dd，1H)，7.69(s，2H)，7.88(s，1H)。
马来酸欧维特A是中等结晶产物。该产物是马来酸欧维特晶型2和马来酸欧维特溶剂合物的可变混合物。
实施例2：马来酸欧维特的晶型1的制备
将{(1R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}甲胺-(2R)-2-羟基丁二酸(67.5g)在乙酸乙酯(200ml)中的混合物用碳酸钠(26g)在水(200ml)中的溶液处理。搅拌混合物直至所有固体溶解。分离有机层，并用水(200ml)洗涤。将有机相用另外的乙酸乙酯(250ml)稀释，然后在真空中浓缩至250ml。然后将有机相用另外的乙酸乙酯(250ml)稀释，然后在真空中重新浓缩至250ml。
将该溶液转移至烧瓶中，用乙酸乙酯(2x 5ml)洗涤，然后将烧瓶用二氧化碳气流清洗。然后在6分钟内向烧瓶中加入三乙胺(30.5ml)。36分钟后，在29分钟内加入三甲基氯硅烷(32ml)。再过50分钟后，在1分钟内加入吡啶(27ml)。再过8分钟后，在4分钟内加入亚硫酰氯(18ml)。在二氧化碳气氛下于环境温度将混合物搅拌过夜。在冰浴冷却下，在10分钟内将反应混合物用苹果酸(28g)在水(100ml)中的溶液处理。搅拌15分钟后，分离水相。将有机相用水(100ml)洗涤，然后用碳酸钠(19.5g)在水(150ml)中的溶液处理。将有机相用另外的乙酸乙酯(150ml)稀释，并在真空中浓缩至125ml。加入另外的乙酸乙酯(150ml)，然后将溶液重新浓缩至125ml(溶液A)。
将(2R)-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-哌啶酮-(2S)-羟基(苯基)乙酸(50g)加入至搅拌的乙酸乙酯(200ml)、水(200ml)和碳酸钠(26g)的混合物中。当形成澄清溶液后，分离有机相并用氯化钠(40g)在水(200ml)中的溶液洗涤。将有机相用另外的乙酸乙酯(200ml)稀释，并在真空中浓缩至125ml(溶液B)。
将溶液B用三乙胺(49ml)处理，然后加入溶液A，并用乙酸乙酯(2x 2ml)洗涤。将混合物加热至大约76℃。大约18小时后，将混合物用N-乙酰基哌嗪(10g)处理，用乙酸乙酯(2x 2ml)洗涤。搅拌20分钟后，加入苹果酸(42g)在水(150ml)中的溶液。搅拌5分钟后，分离有机相并用氯化钠(40g)在水(200ml)中的溶液洗涤。将有机相用乙腈(200ml)稀释并在真空中浓缩至125ml。加入另外的乙腈(200ml)并将溶液在真空中浓缩至150ml(溶液C)。
在氮气下，将三乙酰氧基硼氢化钠(18.75g)加入至搅拌的(8aS)-六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6(2H)-酮-(2S)-(乙酰基氧基)(苯基)乙酸(31.25g)在乙腈(250ml)和三乙胺(13ml)中的浆液中。将混合物冷却至低于10℃并用甲酸(8.25ml)在低于15℃处理。在10分钟内加入一部分溶液C(62g)，并将混合物温热至环境温度。大约24h后，将反应混合物在真空中浓缩至大约150ml。加入乙酸乙酯(225ml)，并将溶液用13％w/v氨水溶液(2x 100ml)和10％w/v氯化钠水溶液(100ml)洗涤。将有机相在真空中浓缩至大约125ml并用异丙醇(200ml)稀释。将混合物在真空中浓缩至大约120ml。加入另外的异丙醇(200ml)并重复浓缩。将浓缩液用异丙醇稀释，得到总体积125ml(溶液D)。
将一部分溶液D(25ml)加入烧瓶中并用IPA(10.3ml)稀释。在5分钟内将溶液用马来酸(1.237g)在IPA(9.1ml)中的溶液处理，并用IPA(1.2ml)洗涤。将溶液温热至大约60℃并用异辛烷(41.3ml)处理。将混合物冷却至大约49℃，并用马来酸欧维特晶型1(10mg，根据实施例5制备)种晶。将混合物冷却至大约35℃并搅拌过夜。将浆液冷却至大约7℃。再过2.5小时后，通过真空过滤收集产物。将滤床(bed)用1∶1IPA/异辛烷(2x 10ml)洗涤，简单抽干，然后将固体在真空中于大约50℃干燥，得到马来酸欧维特晶型1。产率：2.886g。mp 183-185℃(使用Electrothermal IA9000系列熔点仪测定。数值未校正)。
NMR(CD3OD)δ(ppm)1.51-1.53(d，3H)，1.67-1.77(m，1H)，1.78-1.87(q，1H)，1.91-2.01(m，1H)，2.13-2.22(m，2H)，2.25-2.34(m，1H)，2.36-2.50(m，2H)，2.44(s，3H)，2.74-2.80(t，1H)，2.83(s，3H)，2.86-2.96(m，2H)，3.06-3.13(dt，1H)，3.41-3.59(m，3H)，3.61-3.64(d，1H)，3.84-3.91(m，1H)，4.13-4.18(dd，1H)，4.32-4.36(dd，1H)，5.40-5.45(q，1H)，6.26(s，2H)，6.76-6.81(dt，1H)，6.86-6.89(dd，1H)，7.27-7.30(dd，1H)，7.70(s，2H)，7.88(s，1H)。
实施例3：马来酸欧维特的晶型1的制备
将马来酸欧维特A(实施例1b方法A)(500mg)在异辛烷(10ml)中的浆液搅拌，并加热至98-99℃(回流)过夜。将该浆液冷却至环境温度。通过真空过滤收集产物，用异辛烷洗涤，简单去除溶剂，然后在真空中于大约50℃干燥，得到马来酸欧维特晶型1。产率：365mg。
开始熔化并分解＝181℃，通过DSC。
NMR(CD3OD)δ(ppm)1.51-1.53(d，3H)，1.67-1.77(m，1H)，1.78-1.87(q，1H)，1.91-2.01(m，1H)，2.13-2.22(m，2H)，2.25-2.34(m，1H)2.36-2.50(m，2H)，2.44(s，3H)，2.74-2.80(t，1H)，2.83(s，3H)，2.86-2.96(m，2H)，3.06-3.13(dt，1H)，3.41-3.59(m，3H)，3.61-3.64(d，1H)，3.84-3.91(m，1H)，4.13-4.18(dd，1H)，4.32-4.36(dd，1H)，5.40-5.45(q，1H)，6.26(s，2H)，6.76-6.81(dt，1H)，6.86-6.89(dd，1H)，7.27-7.30(dd，1H)，7.70(s，2H)，7.88(s，1H)。
实施例4：马来酸欧维特的晶型1的制备
将实施例1产物(1.00kg)溶于甲基异丁基酮(MIBK)(9.0l)，并温热至50-55℃。将溶液过滤至干净的，温热的，经过MIBK(1.0l)洗涤过的容器中。将溶液再次加热至70-75℃，并在40分钟内加入异辛烷(5l)。将溶液冷却至55-57℃，并加入马来酸欧维特(晶型1晶种，10g)。搅拌1.5小时后，将浆液冷却至23-27℃，并加入另外的异辛烷(5.0l)。将浆液在23-27℃搅拌16小时，产物通过过滤分离，用异辛烷(1l)和MIBK(1l)的混合物洗涤两次。在真空烘箱中于50℃干燥固体，得到马来酸欧维特晶型1(908g，90.8％产率)。
开始熔化并分解＝186℃，通过DSC。
NMR(CD3OD)
Figure BPA00001276927500201
(ppm)1.52(d，3H)，1.69-1.76(m，1H)，1.84(q，1H)，1.93-2.01(m，1H)，2.13-2.18(m，1H)，2.19-2.24(m，1H)，2.27-2.33(m，1H)，2.37-2.49(m，2H)，2.44(s，3H)，2.77(t，1H)，2.83(s，3H)，2.87-2.97(m，2H)，3.11(dt，1H)，3.41-3.48(m，1H)，3.50(d，1H)，3.56(dt，1H)，3.62(d，1H)，3.86-3.92(m，1H)，4.15(dd，1H)，4.34(dd，1H)，5.42(q，1H)，6.26(s，2H)，6.78(dt，1H)，6.87(dd，1H)，7.28(dd，1H)，7.69(s，2H)，7.87(s，1H)。
HRMS C31H35F7N4O2计算值：629.2721，实测值：629.2770。
元素分析：C31H35F7N4O2.C4H4O4计算值：C，56.5；H，7.5；F，5.3；N，17.9。实测值：C，56.5；H，7.4；F，5.1；N，18.0。
实施例5：马来酸欧维特的晶型1的制备
将含有(2R，4S)-N-{(1R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-2-(4-氟-2-甲基苯基)-N-甲基-4-[(8aS)-6-氧代-六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基]-1-哌啶甲酰胺(10.01g)和(2R，4R)-N-{(1R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-2-(4-氟-2-甲基苯基)-N-甲基-4-[(8aS)-6-氧代-六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基]-1-哌啶甲酰胺(4.27g)的IPA溶液(共70ml)用IPA(23.8ml)稀释。加入马来酸(2.85g)在IPA(21ml)中的溶液，用IPA(2.8ml)洗涤，并用马来酸欧维特A(10mg)种晶。将浆液搅拌1小时。在15分钟内滴加异辛烷(95ml)，并将浆液再搅拌1小时。将混合物冷却至7-10℃并过滤，用1∶1的IPA和异辛烷的混合物洗涤，在真空中于大约50℃干燥。产量：10.88g。将2.0g该产物溶解于IPA(20ml)中，加热得到澄清的无色溶液，冷却至大约50℃，加入晶种(10mg实施例3的晶型1)，然后冷却。得到非常粘稠的不可搅拌的浆液，其再次加热得到溶液。在60℃加入异辛烷(20ml)，冷却至大约50℃，再次加入晶种(10mg实施例3的晶型1)。将混浊的溶液在大约50℃搅拌过夜，并冷却至大约20℃。5小时后，通过真空过滤收集固体，用1∶1的IPA和异辛烷的混合物(2x2ml，2x1ml)洗涤，在真空中于50℃干燥。产量：1.546g。
开始熔化并分解＝183℃，通过DSC。
NMR(CD3OD)δ(ppm)1.51-1.53(d，3H)，1.67-1.77(m，1H)，1.79-1.87(q，1H)，1.91-2.01(m，1H)，2.14-2.37(m，3H)，2.39-2.50(m，2H)，2.44(s，3H)，2.73-2.79(t，1H)，2.83(s，3H)，2.86-2.96(m，2H)，3.06-3.13(dt，1H)，3.40-3.58(m，3H)，3.60-3.63(d，1H)，3.84-3.91(m，1H)，4.13-4.17(dd，1H)，4.32-4.36(dd，1H)，5.40-5.45(q，1H)，6.26(s，2H)，6.76-6.81(dt，1H)，6.86-6.89(dd，1H)，7.27-7.30(dd，1H)，7.70(s，2H)，7.88(s，1H)。
实施例6：马来酸欧维特的晶型1的制备
将马来酸欧维特A(25Kg)溶于甲基异丁基酮(MIBK)(100Kg)，并温热至大约70℃。将溶液经过滤器通入干净的，温热的容器中，并将工艺管线(process lines)用温热的MIBK(20Kg)洗涤。将所得的MIBK溶液再次加热至大约70℃。在17分钟内于大约70℃加入过滤后的异辛烷(10.4Kg)。将溶液冷却至大约60℃，使用预先制备的马来酸欧维特晶型1(0.158Kg，根据实施例4制备)在异辛烷(0.7Kg)中的浆液引晶，然后用异辛烷(1.4Kg)清洗引晶容器，并在大约60℃搅拌大约1小时。在大约80分钟内加入另外的过滤后的异辛烷(17.2Kg)，然后搅拌大约30分钟。在大约1.5小时内加入另外的过滤后的异辛烷(17.3Kg)，将所得的浆液搅拌大约0.5小时。在0.5小时内加入另外的过滤后的异辛烷(6.9Kg)。再次搅拌大约15小时后，在大约2小时内加入另外的异辛烷(103.5Kg)，并将浆液在大约60℃搅拌大约1小时。在2小时内将浆液冷却至大约26℃。在大约26℃搅拌大约11.5小时后，通过真空过滤收集产物。将滤饼用过滤后的MIBK-异辛烷(各清洗液由20Kg MIBK和25.9Kg异辛烷制得)洗涤两次，去除溶剂，然后在真空烘箱中于大约50℃干燥，得到标题化合物(21.5Kg，86％)。
开始熔化并分解＝185℃，通过DSC。
NMR(CD3OD)
Figure BPA00001276927500211
(ppm)1.51-1.53(d，3H)，1.68-1.78(m，1H)，1.85-1.93(q，1H)，1.97-2.07(m，1H)，2.18-2.37(m，3H)，2.40-2.48(m，2H)，2.46(s，3H)，2.83-2.88(t，1H)，2.83(s，3H)，2.91-3.01(m，2H)，3.13-3.21(dt，1H)，3.51-3.59(m，3H)，3.68-3.71(d，1H)，3.92-3.99(m，1H)，4.15-4.19(dd，1H)，4.34-4.37(dd，1H)，5.40-5.46(q，1H)，6.25(s，2H)，6.76-6.81(dt，1H)，6.85-6.88(dd，1H)，7.27-7.31(dd，1H)，7.69(s，2H)，7.87(s，1H)。
实施例7：马来酸欧维特的晶型1的制备
将实施例1b方法B产物(12kg)通过温热至70-75℃溶解于甲基异丁基酮(MIBK)(大约60.4L)。将溶液过滤至干净的，温热的容器中，用温热的MIBK(大约12L)洗涤。将溶液再次加热至70-75℃，以再溶解任何晶体原料。在大约10分钟内加入异辛烷(大约10kg)，维持在70-75℃。将溶液冷却至大约60℃，加入晶种(大约24g的晶型1种晶在0.24L过滤后的异辛烷中的浆液)，并保持在大约60℃大约0.5小时。在大约3小时内加入异辛烷(64.8kg)，维持在大约60℃的温度。在大约60℃放置大约63分钟后，在大约2h内将浆液冷却至大约25℃。再放置大约1h后，通过过滤收集产物。将滤床(bed)先用过滤后的2∶3MIBK/异辛烷(1x 57L)洗涤，然后用纯的异辛烷(1x 57L)洗涤，抽干，然后在45-55℃干燥。产率：93.8％th。
开始熔化并分解＝185℃，通过DSC。
NMR(CD3OD)
Figure BPA00001276927500221
(ppm)1.52-1.54(d，3H)，1.72-1.78(m，1H)，1.83-1.90(q，1H)，1.96-2.03(m，1H)，2.17-2.19(dd，1H)，2.22-2.25(d，1H)，2.28-2.36(m，1H)，2.39-2.51(m，2H)，2.46(s，3H)，2.77-2.81(t，1H)，2.85(s，3H)，2.90-2.98(m，2H)，3.10-3.16(dt，1H)，3.44-3.48(m，1H)，3.52-3.55(m，1H)，3.57-3.61(m，1H)，3.64-3.66(d，1H)，3.89-3.94(m，1H)，4.16-4.19(dd，1H)，4.35-4.38(dd，1H)，5.43-5.46(q，1H)，6.28(s，2H)，6.79-6.82(dt，1H)，6.87-6.90(dd，1H)，7.29-7.32(dd，1H)，7.71(s，2H)，7.89(s，1H)。
实施例8：马来酸欧维特的晶型1的制备
将马来酸欧维特A(550g)溶解于甲基异丁基酮(MIBK)(2.76l)并温热至70-75℃。将溶液过滤至干净温热的容器中，用MIBK(0.55l)洗涤。将溶液再次加热至70-75℃，并在9分钟内加入异辛烷(0.33l)。将内容物保持在70-75℃以确保完成溶液。将溶液冷却至60-65℃，加入马来酸欧维特(晶型1的晶种，3.47g，根据实施例4制备)，并将内容物在57至63℃搅拌1小时。在3小时45分钟内加入另外的异辛烷(1.32l)，维持在57至63℃的温度。将浆液在57至63℃搅拌17.5小时。在2小时内加入另外的异辛烷(3.31l)至浆液中，维持在57至63℃的温度，并将混合物搅拌1小时。在2小时内将浆液冷却至22至28℃，并搅拌1小时。通过过滤分离产物，用异辛烷(0.83l)和MIBK(0.55l)的混合物洗涤两次。将固体在真空烘箱中于50℃干燥，得到马来酸欧维特晶型1(519g，94.3％th)。
开始熔化并分解＝185℃，通过DSC。
NMR(CD3OD)δ(ppm)1.51-1.53(d，3H)，1.68-1.77(m，1H)，1.80-1.89(q，1H)，1.94-2.03(m，1H)，2.15-2.37(m，3H)，2.38-2.51(m，2H)，2.44(s，3H)，2.78-2.84(t，1H)，2.83(s，3H)，2.90-2.96(m，2H)，3.09-3.16(dt，1H)，3.46-3.59(m，3H)，3.64-3.67(d，1H)，3.87-3.95(m，1H)，4.14-4.18(dd，1H)，4.32-4.36(dd，1H)，5.40-5.45(q，1H)，6.26(s，2H)，6.76-6.81(dt，1H)，6.85-6.88(dd，1H)，7.27-7.31(dd，1H)，7.70(s，2H)，7.88(s，1H).
X-射线粉末衍射(XRD)
XRD图在PW3040/60型PANalytical X’-Pert Pro粉末衍射仪上测定，使用装配单色器的X’Celerator检测器，利用铜KαX-辐射。采集条件为：发生器电压：40kV，发生器电流：45mA，开始角：2.0°2θ，结束角：40.0°2θ，步长：0.0167°2θ，每步时间：31.75秒。
通过将几毫克实施例5产物固定在硅晶片(零背景)板上制备样品，得到薄层粉末。
衍射图在图1中提供。
马来酸欧维特晶型1可通过如下的一些特征的2θ角峰鉴定：7.3±0.1、7.5±0.1、10.9±0.1、12.7±0.1、16.5±0.1度，其分别对应于在12.2、11.8、8.1、7.0和5.4埃
Figure BPA00001276927500231
的d-间距。
马来酸欧维特晶型1典型地显示基本在如下位置的2θ角峰：7.3±0.1、7.5±0.1、10.7±0.1、10.9±0.1、12.7±0.1、15.0±0.1、15.3±0.1、16.5±0.1、17.0±0.1、17.5±0.1、19.3±0.1、19.6±0.1、20.1±0.1、20.3±0.1、20.9±0.1、21.1±0.1、21.8±0.1、22.6±0.1度，其分别对应于在12.2、11.8、8.3、8.1、7.0、5.9、5.8、5.4、5.2、5.1、4.6、4.5、4.4、4.4、4.3、4.2、4.1、3.9埃的d-间距。
热分析。
差示扫描量热法(DSC)在TA Q1000热量计上进行。将实施例6的样品称重放入铝盘中，在上面放置盘盖并轻微束缚却不封闭所述盘。扫描速度为10℃/分钟。样品量为1和2mg之间。马来酸欧维特晶型1的热分析图在图2中提供。
当记录DSC数据时，可以记录事件开始或峰值温度。在目前的填充中，仅记录了开始温度。开始温度为主要事件正切与基线的交点。
具有185℃的开始温度的适度尖锐不对称熔化吸热(melting endotherm)并分解。
当熔化并分解时，本领域熟悉技术人员将理解，使用相同原料的不同批次可能观察到开始熔化温度的细微变化。
固体核磁共振。
图3的13C固体NMR数据使用用于13C观察的在90.55MHz的频率操作的Bruker波谱仪获得。使用了4-mm Bruker HFX MAS(魔角旋转)探针。将实施例4产物轻轻装入二氧化锆转子中，并在296K的温度，在10kHz旋转。使用变速的(ramped)交叉极化和TOSS(全边带抑制)脉冲序列获得数据。在100kHz的RF功率，使用SPINAL64解耦序列进行质子解耦。以相对于四甲基硅烷0ppm的百万分之几(ppm)频率记录特征的13C NMR峰位置，并具有由仪器差异和校正导致的+/-0.3ppm精密度。
药物组合物
马来酸欧维特晶型1通常而非必须配制成药物组合物，然后给予患者。一方面，本发明涉及包含马来酸欧维特晶型1的药物组合物。
已经配制了马来酸欧维特晶型1的片剂，其为白色至米色，薄膜包衣的圆形片剂，含有10mg、30mg、50mg和60mg的欧维特，其为口服给药提供活性成份的立即释放。
在下表1中记录赋形剂和片剂的定量组成。
表1马来酸欧维特片剂的组成
Figure BPA00001276927500241
Figure BPA00001276927500251
注释：
1.相当于10.0mg欧维特
2.相当于30.0mg欧维特
3.相当于50.0mg欧维特
4.相当于60.0mg欧维特
5.在加工中除去。不存在于终产物中。
使用湿制粒法、干混合、片剂压制和薄膜包衣方法生产10mg、30mg、50mg和60mg马来酸欧维特片剂。
将原料药、乳糖一水合物、微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠过筛并干法混合，放入高剪切混合器制粒机中大约5分钟。将制粒用水喷洒在原料药、乳糖一水合物、微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠干燥混合物上。在大约65℃的流化床干燥器中干燥湿颗粒大约45分钟(＜2％LOD)，使用锥形球磨机(筛号813μm)研磨，并与乳糖一水合物、微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠在混合机(bin blender)中混合大约20分钟。加入润滑用硬脂酸镁至混合机中，将混合物混合大约3分钟。
使用合适的旋转压片机将混合物压制，以获得未包衣片剂。将
Figure BPA00001276927500252
White OY-S-28876放入含有纯净水的混合容器中，搅拌下制备薄膜包衣悬浮液。在合适的包衣锅中对片剂进行薄膜包衣(重量增加大约3％)。

Claims (9)

1.马来酸欧维特无水晶型1，其特征在于具有与图1基本上相同的X-射线粉末衍射(XRD)图，其中XRD图以2θ角表示，并使用利用铜KαX-辐射的衍射仪获得。
2.根据权利要求1的马来酸欧维特无水晶型1，其另一个特征在于提供X-射线粉末衍射(XRD)图，所述图以2θ角表示，并使用利用铜KαX-辐射的衍射仪获得，其中所述XRD图包括基本上在以下位置的2θ角峰：7.3±0.1、7.5±0.1、10.9±0.1、12.7±0.1、16.5±0.1度，其分别对应于在12.2、11.8、8.1、7.0和5.4埃(
Figure FSB00001102202400011
)的d-间距。
3.根据权利要求1或权利要求2的马来酸欧维特无水晶型1，其另一个特征在于提供XRD图，所述图以2θ角表示，并利用铜KαX-辐射获得，其中所述XRD图包括基本上在如下位置的2θ角峰：7.3±0.1、7.5±0.1、10.7±0.1、10.9±0.1、12.7±0.1、15.0±0.1、15.3±0.1、16.5±0.1、17.0±0.1、17.5±0.1、19.3±0.1、19.6±0.1、20.1±0.1、20.3±0.1、20.9±0.1、21.1±0.1、21.8±0.1、22.6±0.1度，其分别对应于在12.2、11.8、8.3、8.1、7.0、5.9、5.8、5.4、5.2、5.1、4.6、4.5、4.4、4.4、4.3、4.2、4.1、3.9埃(
Figure FSB00001102202400012
)的d-间距。
4.马来酸欧维特无水晶型1，其特征在于具有与图3基本上相同的13C固体核磁共振(固体NMR)波谱，其中所述固体NMR在用于13C观察的以90.55MHz的频率操作的波谱仪上，使用4mm Bruker HFX MAS(魔角旋转)探针，在296K的温度下和10kHz的旋转速度下获得。
5.根据权利要求4的马来酸欧维特无水晶型1，其另一个特征在于提供固体NMR波谱，所述波谱使用用于13C观察的以90.55MHz的频率操作的波谱仪，使用4mm Bruker HFX MAS(魔角旋转)探针，在296K的温度下和10kHz的旋转速度下获得，其中所述固体NMR包括如下的化学位移：173.6±0.3、172.6±0.3、165.8±0.3、164.0±0.3、162.6±0.3、160.1±0.3、146.5±0.3、140.4±0.3、136.5±0.3、132.4±0.3、131.7±0.3、129.3±0.3、127.6±0.3、126.5±0.3、121.8±0.3、114.7±0.3、114.2±0.3、64.6±0.3、57.0±0.3、56.5±0.3、52.8±0.3、51.2±0.3、48.1±0.3、43.7±0.3、36.6±0.3、30.2±0.3、24.0±0.3、22.9±0.3、18.7±0.3、15.9±0.3ppm。
6.药物组合物，其包括根据权利要求1-5中任一项的马来酸欧维特无水晶型1。
7.根据权利要求6的药物组合物，还包括一种或多种药物上可接受的载体或稀释剂。
8.根据权利要求1-5中任一项的马来酸欧维特无水晶型1在制备用于治疗或预防中枢神经系统疾病的药物中的用途。
9.根据权利要求1-5中任一项的马来酸欧维特无水晶型1在制备用于治疗或预防抑郁症、焦虑、创伤后应激障碍、呕吐和/或睡眠障碍的药物中的用途。
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