CN102639536B - 吡啶衍生物的无水晶型 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)化合物的无水晶型，包含它们的药物制剂，它们在治疗中的用途，以及制备它们的方法。

Description

吡啶衍生物的无水晶型
发明领域
本发明涉及2-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-N-{4-(4-氟-2-甲基苯基)-6-[(7S，9aS)-7-(羟基甲基)六氢吡嗪并[2，1-c][1，4]嗪-8(1H)-基]-3-吡啶基}-N，2-二甲基丙酰胺的无水晶型，包含它们的药物制剂，它们在治疗中的用途，以及制备它们的方法。该化合物为NK1和NK3受体的拮抗剂，并因此可用于治疗精神疾病、抑郁症、心境障碍、焦虑症、睡眠障碍和物质相关疾病。
发明背景
WO07/028654描述了大量的作为NK1和NK3受体拮抗剂的吡啶衍生物或其药学上可接受的盐，因此它们可用于治疗精神疾病。特别地，WO07/028654中描述了化合物2-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-N-{4-(4-氟-2-甲基苯基)-6-[(7S，9aS)-7-(羟基甲基)六氢吡嗪并[2，1-c][1，4]嗪-8(1H)-基]-3-吡啶基}-N，2-二甲基丙酰胺或其药学上可接受的盐。
2-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-N-{4-(4-氟-2-甲基苯基)-6-[(7S，9aS)-7-(羟基甲基)六氢吡嗪并[2，1-c][1，4]嗪-8(1H)-基]-3-吡啶基}-N，2-二甲基丙酰胺的盐酸盐也描述在WO07/028654中。
2-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-N-{4-(4-氟-2-甲基苯基)-6-[(7S，9aS)-7-(羟基甲基)六氢吡嗪并[2，1-c][1，4]嗪-8(1H)-基]-3-吡啶基}-N，2-二甲基丙酰胺的结构如下式(I)所示。
式(I)化合物的药学上可接受的盐包括与无机酸形成的酸加成盐，该无机酸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸、偏磷酸、硝酸和硫酸，以及与有机酸形成的酸加成盐，该有机酸如酒石酸、乙酸、三氟乙酸、柠檬酸、苹果酸、乳酸、富马酸、苯甲酸、甲酸、丙酸、羟乙酸、葡糖酸、马来酸、琥珀酸、樟脑磺酸(camphorsulfuric)、羟乙基磺酸(isothionic)、粘酸、2，5-二羟基苯甲酸、异烟酸、糖质酸、葡糖醛酸、糠酸、谷氨酸、抗坏血酸、邻氨基苯甲酸、水杨酸、苯乙酸、扁桃酸、扑酸(双羟萘酸)、甲磺酸、乙磺酸、泛酸、硬脂酸、亚磺酸、藻酸、半乳糖醛酸和芳基磺酸如苯磺酸和4-甲基苯磺酸。
根据WO07/028654中所述的方法获得式(I)化合物或其盐酸盐，其为部分无定形的或完全无定形的固体，并且其具有吸湿性。无定形的固体和特别吸湿的固体在药物加工条件下难于处理，这特别是因为它们具有低的堆密度和不令人满意的流动特性。
因此，需要具有优越的生理化学特性的式(I)化合物的晶型，其可有利地在药物加工和药物组合物中使用。
发明概述
我们现已发现具有式(I)的2-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-N-{4-(4-氟-2-甲基苯基)-6-[(7S，9aS)-7-(羟基甲基)六氢吡嗪并[2，1-c][1，4]嗪-8(1H)-基]-3-吡啶基}-N，2-二甲基丙酰胺的无水晶型。
在本发明的第一方面中，本发明提供了式(I)化合物的无水晶型。
在本发明的第二方面中，本发明提供了式(I)化合物的无水晶型1。
在本发明的第三方面中，本发明提供了式(I)化合物的无水晶型1，其中该XRPD图以2θ角表示，其通过利用铜KαX-射线的衍射仪获得。
在本发明的第四方面中，本发明提供了式(I)化合物的无水晶型1，其特征在于具有与图1基本上相同的X-射线粉末衍射(XRPD)图，其中该XRPD图以2θ角表示，其通过利用铜KαX-射线的衍射仪获得，其中该XRPD图包括基本上在如下位置的2θ角峰：4.3±0.1、7.9±0.1、9.8±0.1、10.7±0.1、10.8±0.1、13.3±0.1、14.0±0.1、15.1±0.1度，其分别对应的d-间距为20.4、11.1、9.0、8.3、8.2、6.6、6.3和5.9埃
在本发明的第五方面中，本发明提供了式(I)化合物的无水晶型1，其特征在于具有与图1基本上相同的X-射线粉末衍射(XRPD)图，其中该XRPD图以2θ角表示，其通过利用铜KαX-射线的衍射仪获得，其中该XRPD图包括基本上在如下位置的2θ角峰：4.3±0.1、7.9±0.1、9.8±0.1、10.7±0.1、10.8±0.1、13.1±0.1、13.2±0.1、13.3±0.1、14.0±0.1、14.4±0.1、15.0±0.1、15.1±0.1、15.7±0.1、15.9±0.1、16.3±0.1、16.5±0.1、16.8±0.1、17.0±0.1、17.4±0.1、17.5±0.1、18.1±0.1、18.2±0.1、18.7±0.1、19.4±0.1、19.7±0.1、20.0±0.1、20.1±0.1、20.2±0.1、20.5±0.1、20.7±0.1、21.5±0.1、21.8±0.1度，其分别对应的d-间距为20.4、11.1、9.0、8.3、8.2、6.8、6.7、6.6、6.3、6.1、5.9、5.9、5.6、5.6、5.4、5.4、5.3、5.2、5.1、5.1、4.9、4.9、4.7、4.6、4.5、4.4、4.4、4.4、4.3、4.3、4.1和4.1埃
在本发明的第六方面中，本发明提供了式(I)化合物的无水晶型1，其特征在于具有与图3基本上相同的13C固体核磁共振(SSNMR)波谱，其中所述SSNMR波谱在用于13C观察的以100.56MHz的频率操作的波谱仪上，使用具有Bruker 4-mm三共振魔角旋转探针的交叉极化脉冲序列，在8kHz的转子频率下获得。
在本发明的第七方面中，本发明提供了式(I)化合物的无水晶型1，其特征在于SSNMR波谱在用于13C观察的以100.56MHz的频率操作的波谱仪上，使用具有Bruker 4-mm三共振魔角旋转探针的交叉极化脉冲序列，在8kHz的转子频率下获得，其中该SSNMR包括如下的化学位移：175.03±0.2、163.30±0.2、158.66±0.2、156.50±0.2、149.79±0.2、148.17±0.2、146.96±0.2、139.56±0.2、133.19±0.2、132.32±0.2、129.76±0.2、126.5±0.2、124.15±0.2、120.37±0.2、119.20±0.2、118.16±0.2、112.83±0.2、70.62±0.2、67.61±0.2、64.96±0.2、59.89±0.2、57.08±0.2、55.50±0.2、52.41±0.2、48.35±0.2、40.79±0.2、32.75和21.12±0.2ppm。
另一方面，本发明提供了包括根据本发明的无水结晶形式的式(I)化合物的药物组合物。该药物组合物还可包括一种或多种药学上可接受的载体或稀释剂。
另一个方面，本发明提供用于治疗或预防精神疾病、抑郁症、心境障碍、焦虑症、睡眠障碍和物质相关疾病(substance-related disorders)的方法，其包括向哺乳动物给药有效量的根据本发明的无水结晶形式的式(I)化合物。
另一个方面，本发明提供用于治疗或预防精神分裂症、抑郁症和酒精依赖的方法，其包括向哺乳动物给药有效量的根据本发明的无水结晶形式的式(I)化合物。
另一个方面，本发明提供根据本发明的无水结晶形式的式(I)化合物，其用于治疗。
另一个方面，本发明提供根据本发明的无水结晶形式的式(I)化合物在制备用于治疗或预防精神疾病、抑郁症、心境障碍、焦虑症、睡眠障碍和物质相关疾病的药物中的用途。
另一个方面，本发明提供根据本发明的无水结晶形式的式(I)化合物，其用于治疗或预防精神疾病、抑郁症、心境障碍、焦虑症、睡眠障碍和物质相关疾病。
另一个方面，本发明提供根据本发明的无水结晶形式的式(I)化合物在制备用于治疗或预防精神分裂症、抑郁症和酒精依赖的药物中的用途。
另一个方面，本发明提供根据本发明的无水结晶形式的式(I)化合物，其用于治疗或预防精神分裂症、抑郁症和酒精依赖。
附图简述
图1描述了根据本发明的式(I)化合物的无水晶型1的X-射线粉末衍射(XRPD)图。所述XRPD图以2θ角表示，并通过利用铜KαX-射线的衍射仪，根据本文中所述的方法获得。
图2描述了式(I)化合物的无水晶型1的差示扫描量热法(DSC)的热分析图。所述DSC在TA Q1000 TA系统上，在10℃/分钟的扫描速度下，使用1至2mg的式(I)化合物的无水晶型1的样品量，根据本文中所述的方法获得。
图3描述了根据本发明的式(I)化合物的无水晶型1的固体NMR(SSNMR)波谱。所述固体NMR波谱在用于13C观察的以100.56MHz的频率操作的波谱仪上，在8kHz的旋转速度下，根据本文中所述的方法获得。
发明详细说明
在此所使用的术语″有效量″是指药物或药剂的数量，该数量将引起所调查的(例如，由研究人员或临床医生所调查的)组织、系统、动物或人的生物学或医学反应。此外，术语″治疗有效量″是指这样的数量，与没有接受此数量的相应患者相比，该数量导致疾病、病症或副作用的治疗改善、治愈、预防或改善，或导致疾病或病症的发展速度降低。该术语还包括有效增加正常生理机能所需的数量范围内。
应当理解本文所使用的术语“基本上相同的X-射线粉末衍射图”指的是具有2θ值在本文中所涉及的衍射图的±0.1°范围内的衍射峰的那些X-射线粉末衍射图在所述的衍射图的范围内。类似地，应当理解术语“至少基本上包括表1的峰”指的是具有2θ值在所述表中的2θ值±0.1°范围内的衍射峰的那些X-射线粉末衍射图在表1中所述的衍射图的范围内。
在本发明的上下文中，在此使用的描述适应症的术语在Diagnostic andStatistical Manual of Mental Disorders第4版(DSM-IV)(由美国精神病协会(theAmerican Psychiatric Association)出版)和/或International Classification ofDiseases，第10版(ICD-10)中分类。在此所述的疾病的各种亚型都作为本发明的一部分被考虑。在下面所列疾病后面的括号内的数字是指DSM-IV中的分类代码。
在本发明的上下文中，术语“精神疾病”包括：
精神分裂症，包括偏执型精神分裂症(Paranoid Type)(295.30)、错乱型精神分裂症(Disorganised Type)(295.10)、紧张型精神分裂症(CatatonicType)(295.20)、混乱型精神分裂症(Undifferentiated Type)(295.90)和残余型精神分裂症(Residual Type)(295.60)的亚型；精神分裂症样精神障碍(295.40)；情感分裂性精神障碍(295.70)，包括双相性精神障碍(Bipolar Type)和抑郁性精神障碍(Depressive Type)的亚型；妄想性精神障碍(Delusional Disorder)(297.1)，包括色情狂妄想型(Erotomanic Type)、自大妄想型(Grandiose Type)、嫉妒妄想型(Jealous Type)、受迫害妄想型(Persecutory Type)、躯体妄想型(SomaticType)、混合妄想型(Mixed Type)和未指明妄想型的亚型；短期性精神障碍(Brief Psychotic Disorder)(298.8)；分享性精神障碍(Shared PsychoticDisorder)(297.3)；常见疾病导致的精神障碍(Psychotic Disorder Due to aGeneral Medical Condition)，包括具有妄想和具有幻觉的亚型；物质引起的精神障碍，包括具有妄想的亚型(293.81)和具有幻觉的亚型(293.82)；及未有说明的精神障碍(298.9)。
术语抑郁症和心境障碍，包括严重抑郁发作、躁狂性发作、混合型发作和轻躁狂发作；抑郁症，包括严重抑郁症、情绪恶劣性抑郁症(300.4)、未指明的抑郁症(311)；双相性精神障碍，包括I型双相性精神障碍、II型双相性精神障碍(伴随轻躁狂发作的再发性严重抑郁发作)(296.89)、循环情感性精神障碍(301.13)和未指明双相性精神障碍(296.80)；其它心境障碍，包括常见疾病所致心境障碍(293.83)(包括具有抑郁特征的亚型、具有狂躁特征的亚型和具有混合特征的亚型)、物质引起的心境障碍(包括具有抑郁特征的亚型、具有狂躁特征的亚型和具有混合特征的亚型)和未指明的心境障碍(296.90)。
术语焦虑症，包括惊恐发作；惊恐症包括无广场恐怖症的惊恐症(300.01)和有广场恐怖症的惊恐症(300.21)；广场恐怖症；无惊恐症病史的广场恐怖症(300.22)、特异恐怖(300.29)(以前称单纯恐怖症)(包括下述亚型：动物型、自然环境型、血液注射损伤型、情境型和其它类型)、社会恐怖症(社交焦虑障碍，300.23)、强迫性神经失调(300.3)、创伤后应激障碍(309.81)、急性应激障碍(308.3)、一般焦虑症(300.02)、常见疾病所致焦虑症(293.84)、物质引起的焦虑症、分离焦虑障碍(309.21)、适应障碍合并焦虑(309.24)和未指明的焦虑症(300.00)。
术语睡眠障碍，包括原发性睡眠障碍，如睡眠失调，如原发性失眠(307.42)、原发性睡眠过度(307.44)、昏睡病(347)、与呼吸有关的睡眠障碍(780.59)、昼夜节律睡眠障碍(307.45)和未指明的睡眠失调(307.47)；原发性睡眠障碍，如深眠状态，如恶梦症(307.47)、夜惊症(307.46)、梦游症(307.46)和未指明的深眠状态(307.47)；与其它精神障碍相关的睡眠障碍，如与其它精神障碍相关的失眠(307.42)和与其它精神障碍相关的睡眠过度(307.44)；常见疾病导致的睡眠障碍，特别是睡眠障碍伴随精神性障碍、神经性疼痛、下肢不宁综合征、心和肺疾病；和物质引起的睡眠障碍，包括下述亚型：失眠型、睡眠过度型、深眠状态型和混合型：睡眠呼吸暂停综合症和快速时差反应综合征。
术语物质相关疾病，包括物质应用所致疾病，如如物质依赖、物质成瘾和物质滥用；物质引起的疾病，如物质中毒、物质戒断、物质引起的谵妄、物质引起的持续性痴呆、物质引起的持续性遗忘症、物质引起的精神障碍、物质引起的心境障碍、物质引起的焦虑症、物质引起的性功能障碍、物质引起的睡眠障碍和致幻剂引起的持久性知觉障碍(幻觉重现)；酒精相关疾病，如酒精依赖(303.90)、酒精滥用(305.00)、酒精中毒(303.00)、戒酒(291.81)、酒精中毒性谵妄、酒精脱瘾性谵妄、酒精引起的持续性痴呆、酒精引起的持续性遗忘症、酒精引起的精神障碍、酒精引起的心境障碍、酒精引起的焦虑症、酒精引起的性功能障碍、酒精引起的睡眠障碍和未指明的酒精关联障碍(291.9)；安非他明(或安非他明类)关联疾病，如安非他明依赖(304.40)、安非他明滥用(305.70)、安非他明中毒(292.89)、安非他明停药(292.0)、安非他明中毒谵妄、安非他明引起的精神障碍、安非他明引起的心境障碍、安非他明引起的焦虑症、安非他明引起的性功能障碍、安非他明引起的睡眠障碍和未指明的安非他明引起的疾病(292.9)；咖啡因关联疾病，如咖啡因中毒(305.90)、咖啡因引起的焦虑症、咖啡因引起的睡眠障碍和未指明的咖啡因关联疾病(292.9)；大麻关联疾病，如大麻依赖(304.30)、大麻滥用(305.20)、大麻中毒(292.89)、大麻中毒谵妄、大麻引起的精神障碍、大麻引起的焦虑症和未指明的大麻关联疾病(292.9)；可卡因关联疾病，如可卡因依赖(304.20)、可卡因滥用(305.60)、可卡因中毒(292.89)、可卡因停药(292.0)、可卡因中毒谵妄、可卡因引起的精神障碍、可卡因引起的心境障碍、可卡因引起的焦虑症、可卡因引起的性功能障碍、可卡因引起的睡眠障碍和未指明的可卡因关联疾病(292.9)；致幻剂关联疾病，如致幻剂依赖(304.50)、致幻剂滥用(305.30)、致幻剂中毒(292.89)、致幻剂持续性知觉障碍(幻觉重现)(292.89)、致幻剂中毒谵妄、致幻剂引起的精神障碍、致幻剂引起的心境障碍、致幻剂引起的焦虑症和未指明的致幻剂关联疾病(292.9)；吸入剂关联疾病，如吸入剂依赖(304.60)、吸入剂滥用(305.90)、吸入剂中毒(292.89)、吸入剂中毒谵妄、吸入剂引起的持续性痴呆、吸入剂引起的精神障碍、吸入剂引起的心境障碍、吸入剂引起的焦虑症和未指明的吸入剂关联疾病(292.9)；尼古丁关联疾病，如尼古丁依赖(305.1)、尼古丁停药(292.0)和未指明的尼古丁关联疾病(292.9)；阿片样物质关联疾病，如阿片样物质依赖(304.00)、阿片样物质滥用(305.50)、阿片样物质中毒(292.89)、阿片样物质停药(292.0)、阿片样物质中毒谵妄、阿片样物质引起的精神障碍、阿片样物质引起的心境障碍、阿片样物质引起的性功能障碍、阿片样物质引起的睡眠障碍和未指明的阿片样物质关联疾病(292.9)；苯环利定(或苯环利定类)关联疾病，如苯环利定依赖(304.60)、苯环利定滥用(305.90)、苯环利定中毒(292.89)、苯环利定中毒谵妄、苯环利定引起的精神障碍、苯环利定引起的心境障碍、苯环利定引起的焦虑症和未指明的苯环利定关联疾病(292.9)；镇静剂、催眠剂或抗焦虑剂关联疾病，如镇静剂、催眠剂或抗焦虑剂依赖(304.10)、镇静剂、催眠剂或抗焦虑剂滥用(305.40)、镇静剂、催眠剂或抗焦虑剂中毒(292.89)、镇静剂、催眠剂或抗焦虑剂停药(292.0)、镇静剂、催眠剂或抗焦虑剂中毒谵妄、镇静剂、催眠剂或抗焦虑剂停药谵妄、镇静剂、催眠剂或抗焦虑剂持续性痴呆、镇静剂、催眠剂或抗焦虑剂持续性遗忘症、镇静剂、催眠剂或抗焦虑剂引起的精神障碍、镇静剂、催眠剂或抗焦虑剂引起的心境障碍、镇静剂、催眠剂或抗焦虑剂引起的焦虑症、镇静剂、催眠剂或抗焦虑剂引起的性功能障碍、镇静剂、催眠剂或抗焦虑剂引起的睡眠障碍和未指明的镇静剂、催眠剂或抗焦虑剂关联疾病(292.9)；多种物质关联疾病，如多种物质依赖(304.80)；和其它(或未知)物质关联疾病，如促蛋白合成类固醇、硝酸酯吸入剂和氧化亚氮。
我们现已发现式(I)化合物可以无水结晶形式获得，其令人惊奇地具有特别好的药学特性。
楔形键(wedged bond)表明该键在纸面的上面。虚线键表明该键在纸面的下面。
式(I)化合物的多晶型可使用大量常规分析方法进行表征和区分，所述方法包括但不限于X-射线粉末衍射(XRPD)、差示扫描量热法(DSC)和固体NMR(SSNMR)。
多晶型现象定义为元素或化合物结晶成为多于一种性质不同的晶相的能力。因此多晶型体为共有相同分子式的不同固体，然而由于任何固体的性质取决于其结构，不同的多晶型体可能显示不同的物理性质，例如不同的溶解度曲线、不同的熔点、不同的溶出曲线、不同的热和/或光稳定性、不同的贮存期限、不同的悬浮性质和不同的生理吸收速度。在结晶固体中包含溶剂得到溶剂化物，且当水作为溶剂时为水合物。
因此，本发明提供了无水结晶形式的式(I)化合物。
在一个实施方案中，式(I)化合物的无水晶型是晶型1。
在另一个实施方案中，式(I)化合物的无水晶型1的特征在于具有与图1基本上相同的X-射线粉末衍射(XRPD)图，其中该XRPD图以2θ角表示，其通过利用铜KαX-射线的衍射仪获得。
无水晶型1的X-射线粉末衍射(XRD)图可使用对在分析化学和物理表征领域熟练技术人员已知的常规技术和仪器测定。图1的衍射图使用配备X’Celerator检测器的PW3050/60型PANalytical X’Pert Pro粉末衍射仪获得。采集条件为：辐射：Cu Kα，发生器电压：45kV，发生器电流：40mA，步长：0.008°2θ，每步时间：575秒，防散射光栏类型：固定的，防散射光栏大小：0.4354°，测量温度：在20至25℃范围内，测角仪半径：240mm。通过将样品装填0.7mm的毛细管中来制备样品。特征性的XRPD角和d-间距记录在表1中。对于前述的各个峰归属，误差容限为大约±0.1°2θ。
使用从实施例1方法B获得的无水晶型1的粉末样品得到图1的XRPD图。以度表示的2θ角(x-轴)对以计数率/秒表示的峰强度(y-轴)绘图。所述XRD图对特定的晶型是独特的；展示了独特的一组衍射峰，其可以2θ角(°)或d-间距表示。
2θ衍射角和相应的d-间距值解释各峰在所述XRD图中的位置，使用布拉格方程用观察到的2θ角和铜Kα1波长计算d-间距值。根据所用的特殊衍射仪和分析人员的样品制备技术，预期在观察到的2θ角和d-间距中存在细微偏差。对于相对峰强度，预期出现更大偏差。由于晶体形态学的不同所产生的优选取向，可观察到相对峰强度的巨大偏差。取决于所述值测量时的温度，还可观察到2θ角和d-间距的偏差。
化合物确切晶型的鉴定应主要根据观察到的2θ角或d-间距。
为了鉴定式(I)化合物的无水晶型1，在4.3±0.1、7.9±0.1、9.8±0.1、10.7±0.1、10.8±0.1、13.3±0.1、14.0±0.1、15.1±0.1度出现一些特征的2θ角，其分别对应的d-间距为20.4、11.1、9.0、8.3、8.2、6.6、6.3和5.9埃
尽管本领域技术熟练人员可由这些特征的2θ角峰或d-间距鉴定无水晶型1，然而在某些情况下，需要依赖另外的2θ角或d-间距来鉴定无水晶型1。
因此，式(I)化合物的无水晶型1典型地在基本如下位置显示2θ角峰：4.3±0.1、7.9±0.1、9.8±0.1、10.7±0.1、10.8±0.1、13.1±0.1、13.2±0.1、13.3±0.1、14.0±0.1、14.4±0.1、15.0±0.1、15.1±0.1、15.7±0.1、15.9±0.1、16.3±0.1、16.5±0.1、16.8±0.1、17.0±0.1、17.4±0.1、17.5±0.1、18.1±0.1，18.2±0.1、18.7±0.1、19.4±0.1、19.7±0.1、20.0±0.1、20.1±0.1、20.2±0.1、20.5±0.1、20.7±0.1、21.5±0.1、21.8±0.1度，其分别对应的d-间距为20.4、11.1、9.0、8.3、8.2、6.8、6.7、6.6、6.3、6.1、5.9、5.9、5.6、5.6、5.4、5.4、5.3、5.2、5.1、5.1、4.9、4.9、4.7、4.6、4.5、4.4、4.4、4.4、4.3、4.3、4.1和4.1埃
在如上记录的各个2θ角归属和d-间距中存在一些误差容限。增加衍射扫描角或降低d-间距可减少d-间距测量中的误差。对于前述的各个峰归属，在前述的2θ角中的误差容限为大约±0.1度。
由于一些误差容限可能存在于2θ角的归属和d-间距中，因此比较XRPD图以鉴定式(I)化合物的无水晶型1样品的特定晶型的优选方法为将所述未知样品的XRPD图与已知晶型的XRPD图重叠。例如，本领域熟练技术人员可将使用本文中所述方法获得的式(I)化合物的未知样品的XRPD图与图1重叠，并使用本领域的专业经验和知识，容易地确定未知样品的XRPD图是否与式(I)化合物的无水晶型1的XRPD图基本上相同。
鉴于2θ角(°)和d-间距式(I)化合物的无水晶型1显示如下XRPD图特征：
1误差容限＝大约±0.1度。
根据前述的式(I)化合物的无水晶型1的XRPD图的特征，本领域熟悉技术人员可容易地鉴定式(I)化合物的无水晶型1。本领域熟练技术人员可以理解，使用本文中所述方法获得的式(I)化合物的无水晶型1的样品的XRPD图可能显示其它的峰。上表提供那个特定晶型特有的最强峰。此表并不是表示式(I)化合物的无水晶型1显示的详尽峰的列表。
实施例1方法A的X-射线粉末衍射(XRD)图与图1中记录的一致。
固体核磁共振(SSNMR)为另一种常规的鉴定式(I)化合物的无水晶型1的物理特征的常规分析技术。式(I)化合物的无水晶型1的SSNMR波谱是独特的。根据本发明的式(I)化合物的无水晶型1的固体NMR波谱使用对在分析化学和物理表征领域熟练技术人员已知的常规仪器和技术测定。
图3的13C固体NMR数据使用在399.87MHz的1H频率操作的BrukerAvance 400三共振波谱仪获得。所示的13C SSNMR波谱使用具有Bruker4-mm三共振魔角旋转探针的交叉极化脉冲序列，在8kHz的转子频率(rotorfrequency)下获得。在1H通道(channel)上使用由75至90kHz的线性的功率提升(power ramp)以增强交叉极化效率。自旋边带通过五脉冲全边带抑制脉冲序列消除。1H去偶使用Spinal-64序列获得，而19F去偶是通过用每个旋转周期使用一个π脉冲的π-脉冲去偶获得的。相对于在0ppm的四甲基硅烷记录特征性的13C NMR峰位置(百万分之几)，并且指出具有由仪器偏差和校正产生的+/-0.2ppm的精密度。
使用用于13C观察的，在100.56MHz的频率下操作的波谱仪，在296K的温度下和8kHz旋转速度下，在式(I)化合物的无水晶型1的固体NMR波谱中观察到的一些特征的化学位移包括以下：175.03±0.2、163.30±0.2、158.66±0.2、156.50±0.2、149.79±0.2、148.17±0.2、146.96±0.2、139.56±0.2、133.19±0.2、132.32±0.2、129.76±0.2、126.5±0.2、124.15±0.2、120.37±0.2、119.20±0.2、118.16±0.2、112.83±0.2、70.62±0.2、67.61±0.2、64.96±0.2、59.89±0.2、57.08±0.2、55.50±0.2、52.41±0.2、48.35±0.2、40.79±0.2、32.75和21.12±0.2ppm。
根据所用的具体波谱仪和分析人员的样品制备技术，预期在观察到的化学位移中出现细微偏差。在如上记录的各个化学位移中存在一些误差容限。在前述的化学位移中的误差容限为大约±0.2ppm。
由于一些误差容限可能在化学位移的归属中，因此测定式(I)化合物的未知晶型是否为无水晶型1的优选方法为将样品的SSNMR波谱与图3提供的SSNMR波谱重叠。本领域技术熟练人员可使用本领域的专业经验和知识，将使用本文中所述方法获得的式(I)化合物的未知样品的NMR波谱与图3重叠，容易地确定未知样品的NMR波谱是否与式(I)化合物的无水晶型1的NMR波谱基本上相同。
特别地，图3的13C固体NMR数据对应于本专利申请的实施例1方法B的样品的数据。
前述的任何分析技术可单独或组合使用，以鉴定式(I)化合物的无水晶型1。另外，物理表征的其它方法也可用于鉴定和表征式(I)化合物的无水晶型1。对本领域熟练技术人员已知的，用于物理表征或鉴定无水晶型，合适的技术的实例包括但不限于差示扫描热量法(DSC)和红外(IR)光谱。这些技术可单独使用或与其它技术组合使用，以表征式(I)化合物的未知晶型的样品。
式(I)化合物的无水晶型和包含式(I)化合物的无水晶型的药物组合物可用于治疗，特别是用于治疗或预防动物例如哺乳动物如人的精神疾病、抑郁症、心境障碍、焦虑症和睡眠障碍。各种治疗用途公开在PCT公开号WO07/028654中，在此将其主题以整体引入作为参考，其类似地可应用于式(I)化合物的无水晶型。
另一方面，本发明提供了药物组合物，其包括有效量的式(I)化合物的无水晶型。
另一方面，本发明提供了药物组合物，其包括有效量的根据本发明的式(I)化合物的无水晶型1。该药物组合物还可包括一种或多种药学上可接受的载体或稀释剂。
该药物组合物可包括一种或多种药学上可接受的载体或稀释剂。合适的药物组合物及其制备方法的实例在PCT公开号WO07/028654中描述，在此将其主题以整体引入作为参考。方便地，合适的药物组合物可使用常规的技术制备，和当使用所述技术时使用载体和稀释剂。优选用于口服给药的药物组合物如片剂和胶囊制剂。
另一方面，本发明提供了根据本发明的式(I)化合物的无水晶型1，其用于治疗。
另一方面，本发明提供了根据本发明的式(I)化合物的无水晶型1在制备用于治疗或预防精神疾病、抑郁症、心境障碍、焦虑症、睡眠障碍和物质相关疾病的药物中的用途。
另一方面，本发明提供了根据本发明的式(I)化合物的无水晶型1，其用于制备治疗或预防精神分裂症、抑郁症、心境障碍和酒精依赖的药物。
另一方面，本发明提供了根据本发明的式(I)化合物的无水晶型1在治疗或预防精神疾病、抑郁症、心境障碍、焦虑症、睡眠障碍和物质相关疾病中的用途
另一方面，本发明提供了根据本发明的式(I)化合物的无水晶型1，其用于治疗或预防精神分裂症、抑郁症、心境障碍和酒精依赖。
非晶型的式(I)化合物可根据PCT公开号WO07/028654中所述的方法制备，在此将其主题以整体引入作为参考。
用于制备具体的式(I)化合物的无水晶型的具体方法提供在下面的实施例中。
用于本发明的式(I)化合物的无水晶型可与其它治疗剂组合使用。同样地，本发明的药物制剂可包括一种或多种其它治疗剂。PCT公开号WO07/028654(在此将其主题以整体引入作为参考)中公开的可与式(I)化合物或其盐组合的各种治疗剂同样适用于根据本发明的式(I)化合物的无水晶型。
因此，在另一个方面本发明提供包括式(I)化合物的无水晶型与另一种治疗剂的组合在治疗或预防精神疾病中的用途。
因此，在另一个方面本发明提供包括式(I)化合物的无水晶型1与另一种治疗剂的组合在治疗或预防精神疾病中的用途。
当式(I)化合物的无水晶型与其它治疗剂组合使用时，所述化合物可通过任何方便的途径依次或同时给药。
当在同一制剂中组合时，应当理解这两种化合物必须稳定和相互相容，并与制剂的其它成分相容，并可配制用于给药。当单独配制时，它们可以任何方便的制剂，以本领域中对该化合物已知的方式提供。
当式(I)化合物的无水晶型与第二种治疗剂组合使用时，各化合物的剂量可与当化合物单独使用时的剂量不同。本领域熟练技术人员将容易知道合适的剂量。
以下实施例仅用于说明目的，并不用于以任何方式限定本发明的范围。
在如下的方法中，在各起始物料之后，一般地提供了对描述的参考。提供该内容仅用于帮助技术熟练的化学人员。起始物料可不必由参考的批料制备。
在这些方法、方案和实施例中使用的符号和常规术语与现代科学文献，例如，the Journal of the American Chemical Society或the Journal ofBiological Chemistry中使用的那些一致。
具体地说，在实施例和整个说明书中可使用下列缩写：
除非另有说明，所有温度用℃(摄氏度)表示。除非另有说明，所有反应都在惰性气氛中在室温下进行。
在实施例中，除非另外说明：
质子核磁共振(NMR)波谱在Bruker仪器上，在400或700MHz下记录，化学位移以ppm(δ)记录，使用残留溶剂线作为内标。裂分形式指定为s，单峰；d，双峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；b，宽峰。差示扫描量热法(DSC)在TA Q1000量热计上进行，扫描速度为10℃/分钟。将1至2mg的样品量称重放入铝盘中，在上面放置盘盖并轻微束缚却不封闭所述盘。
中间体1
(3R)-4-苄基-5-氧代吗啉-3-甲酸
向300加仑的hastelloy反应器中加入N-苄基-D-丝氨酸(50.0kg)，随后加入四氢呋喃(THF，271.2kg)。然后将该溶液冷却至0℃，并以一批加入碳酸钾(53.1kg)的水(152.5L)溶液，同时保持温度在-5℃和5℃之间。将温度调节回0℃，并然后用1小时分批加入氯乙酰氯(40.2kg)，同时保持温度低于4℃。将该混合物在0-4℃下搅拌30分钟，并以一批加入另外的氯乙酰氯(4.4kg)。在0-4℃下继续搅拌另外30分钟。用50分钟加入50％氢氧化钠(82.0kg)水溶液，同时保持反应温度低于10℃。获得13-13.5的最终pH终点。加入完成后，将该溶液冷却至3-5℃，并在该温度下搅拌4小时。确定该反应完成(HPLC)后，将其温热至20-22℃，加入庚烷(75.0kg)，并剧烈搅拌。收集碱性的水层，除去庚烷，并将水层放置回反应器中。将碱性水溶液用庚烷(107.8kg)再洗涤一次，并放置回反应器中，将反应器冷却至3℃，然后通过用1-1.5小时分批加入12N HCl(193.8kg)将pH调节至＜2.0，同时保持温度＜6℃。在酸加入完成后，将该白色固体悬浮液冷却至3-5℃，再搅拌2小时，然后过滤。然后将滤饼用冷的(3-5℃)水(50.0L)洗涤，抽干，然后在真空下在55-60℃下放置直至LOD＜0.6％，得到标题化合物(54.9kg，91.2％产率)，为白色固体。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.37-7.24(m，5H)，5.25(d，J＝15.4Hz，1H)，4.17(m，2H)，4.12(m 1H)，3.94(dd，J＝5.6，3.2Hz，1H)，3.92(dd，J＝16.8，3.2Hz，1H)，3.82(d，J＝15.4Hz，1H)。
中间体2
[(3S)-4-苄基吗啉-3-基]甲醇盐酸盐
向500加仑的搪玻璃反应器(glass-lined reactors)中加入四氢呋喃(401.2kg)，随后加入硼烷-二甲硫醚络合物(10M，93.1kg)。将该溶液加热至35℃，然后用1小时加入溶于四氢呋喃(253.4kg)中的中间体1(47.5kg)，同时保持温度低于40℃。加入后，将该混合物在35℃下再搅拌4小时。当该反应完成(HPLC)时，用1小时加入丙酮(178.5kg)，同时保持温度在35-45℃之间。然后将该溶液在35℃下再搅拌1小时，然后温热至40℃，并搅拌过夜。第二天早晨，将该溶液冷却至35℃，并用1h，以控制的方式加入水(213.7L)。加入完成后，将该溶液放置在真空下，蒸馏出THF以获得238L的最终体积。加入水(83.1L)和乙酸乙酯(471.3kg)，将该溶液加热至40℃，然后加入氢氧化钠(2M，462L)。将该混合物搅拌2min，并然后使其沉降。除去水层，并再次用乙酸乙酯(471.3kg)洗涤。将两次的乙酸乙酯洗涤液(942.6kg)放置回反应器中，并用20％盐水溶液(199.9L)洗涤。除去底部的盐水层，并弃去。将乙酸乙酯溶液放置在真空下，并蒸馏以获得333L的最终体积。将该溶液冷却至20℃，并通过30微米的Pall过滤器(filter)转移至干净的反应器中。将该反应器用乙酸乙酯(85.7kg)洗涤，然后将乙酸乙酯通过输送管和Pall过滤器。向该过滤后的乙酸乙酯溶液中加入甲醇(172.8kg)。将该反应冷却至10℃，并然后用15分钟加入三甲基氯硅烷(22.2kg)，同时保持温度低于15℃。然后将该反应冷却至5℃，并搅拌至少2小时。将浆料从反应器中移出，并过滤。将湿的滤饼用冷的乙酸乙酯(64.3kg)洗涤，抽干，并在真空下在50-55℃下放置8h，得到标题化合物(43.1kg，87.6％产率)，为白色固体。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.88(br s，1H)，7.62(m，2H)，7.45(m，3H)，5.72(br s，1H)，4.79(dd，J＝12.9，2.6Hz，1H)，4.19(dd，J＝12.9，7.5Hz，1H)，3.98(ddd，J＝15.4，12.2，3.2Hz，1H)，3.94-3.81(m，3H)，3.78-3.66(m，2H)，3.39-3.27(m，1H)，3.11-2.97(m，1H)，2.89(d，J＝10.8Hz，1H)。
中间体3
(7S，9aS)-7-[(苄氧基)甲基]八氢吡嗪并[2，1-c][1，4] 嗪二草酸盐
步骤3a
向200加仑的高压hastelloy反应器中加入中间体2(42.7kg)，随后加入在炭(4.3kg)上的20％氢氧化钯(～50％湿的)。将反应器密封，并用氮气清洗。然后加入乙醇(200标准酒精度，336.9kg)。将搅拌器设置成最大可允许的速度，将该反应加热至20-30℃之间，并将反应器用氢气加压至30psig。监测氢气的吸收用来判断反应的完成(～3hrs)。反应完成(HPLC)后，将乙醇混合物通过填充塞力特硅藻土(Celite)的Pall过滤器。然后将过滤器用另外量的乙醇(101.1kg)洗涤。合并乙醇溶液，将其直接用于下一反应中。通过将乙醇溶液蒸发至干获得分析用的样品，得到(S)-1-吗啉-3-基-甲醇盐酸盐，然后将其通过NMR分析。1H NMR(DMSO-d6)δ9.38(br s，1H)，5.43(t，J＝5.2Hz，1H)，3.87(ddd，J＝15.5，12.0，3.4Hz，2H)，3.66(ddd，J＝13.3，11.0，2.7Hz，1H)，3.61-3.49(m，3H)，3.27-3.17(m，1H)，3.13(dt，J＝13.0，2.5Hz，1H)，3.02(ddd，J＝14.4，10.7，3.7Hz，1H)。
步骤3b
向300加仑的搪玻璃反应器中加入得自步骤3a的含有(S)-1-吗啉-3-基-甲醇盐酸盐(579.5kg，在步骤3a中按照100％产率)的乙醇溶液。将该溶液蒸馏至体积为339L。将温度调节至25℃，然后向反应器中加入N，N-二异丙基乙胺(69.2kg)，并搅拌10min。然后向反应器中加入N-Boc-O-苄基-D-丝氨酸(42.4kg)的乙醇(66.9kg)溶液，并在25℃下搅拌1小时。搅拌1小时后，用至少30分钟分批加入1-T3P(～50％的乙酸乙酯溶液，114.8kg)，同时保持温度低于30℃。加入后，将该反应在25℃下搅拌20分钟。当反应完成(HPLC)时，向反应器中加入氢氧化钠(3N，229.4kg)。然后将反应器放置在真空下，蒸馏出乙醇以获得339L的最终体积。然后加入MTBE(470.6kg)，并将该混合物搅拌10min，使其沉降至少15min。除去底部的碱性水层，然后将MTBE分别用1N HCl(256.6L)、3N氢氧化钠(256.6L)和20％盐水溶液(213.5L)洗涤。从反应器中移出MTBE层，并直接用于下一反应中。
步骤4.
向300加仑的搪玻璃反应器中加入得自步骤3b的含有[(R)-1-苄氧基甲基-2-((S)-3-羟基甲基-吗啉-4-基)-2-氧代-乙基]氨基甲酸叔丁酯(48.0kg)的MTBE溶液(503.6kg)。在大气压下，蒸馏出MTBE以获得144L的最终体积。将温度调节至25℃后，加入THF(426.7kg)。在大气压下，将该溶液蒸馏至192L的最终体积。将该溶液再次冷却至25℃，并加入THF(426.7kg)。将该溶液在大气压下蒸馏至144L，冷却至25℃，再加入THF(57.6kg)使最终体积回到193L。进行Karl Fisher分析以测定溶液中的水的存在量(加入另外的BH3-THF以消耗掉溶液中任何可检测的水)。向单独的(干净的，用THF清洗的)500加仑的搪玻璃反应器中加入BH3-THF(1.0M，327.4kg)，并加热至35℃。在氮气压下，将含有[(R)-1-苄氧基甲基-2-((S)-3-羟基甲基-吗啉-4-基)-2-氧代-乙基]氨基甲酸叔丁酯的THF溶液缓慢地加入(至少2h)到BH3-THF溶液中，同时保持温度低于45℃。使用另外量的THF(10.7kg)来清洗管线并加入到反应器中。将该反应在35℃下保持2.5hrs，并取出样品来确定反应完成(HPLC)。该反应完成后，用1小时缓慢地加入丙酮(49.4kg)，同时保持温度低于45℃。然后将该反应搅拌至少8h，随后用1.5小时缓慢地加入甲醇(113.9kg)，同时保持温度低于45℃。将该溶液在35℃下搅拌3h，然后在真空下蒸馏至216L。将温度调节至25℃后，加入MTBE(355.2kg)，随后用15分钟加入氢氧化钠(3N，259.6kg)。将该溶液剧烈搅拌10min，然后使其沉降。除去碱性水溶液层，然后将MTBE层用20％盐水溶液(240L)洗涤。真空除去盐溶液，将MTBE蒸馏至120L，冷却至25℃，然后将乙酸异丙酯(502.3kg)加入到反应器中。在真空下，将该溶液蒸馏至384L，然后通过10微米的过滤器将其移出，并直接用于下面的反应中。
步骤5a
向20L夹套衬里反应器(j acketed lined reactor)中加入得自步骤4的含有[(S)-1-苄氧基甲基-2-((S)-3-羟基甲基-吗啉-4-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(0.916kg，假定由步骤4获得100％理论产率)的乙酸异丙酯(3.7L)溶液。向该溶液中加入DCM(9.2L)和三乙胺(0.940L)。将该溶液冷却至5℃，并以使得温度保持在低于15℃的速度加入甲磺酰氯(0.690kg)。加入后，将该反应温热至20℃，并搅拌直至通过HPLC认为反应完成(～20h)。将该反应用水(4.6L)终止，搅拌10min，并使其沉降。除去水层，然后将有机层依次用1N HCl(4.6L)和5％NaHCO3(4.6L)洗涤。洗涤后，将有机层真空蒸馏至2.8L。将另外量的乙酸异丙酯(1.8L)加入到反应器中，将该溶液直接用于下面的反应中。
步骤5b
向20L夹套衬里反应器中加入6N HCl(4.58L)，并冷却至10℃。以使得温度保持低于20℃的速度向该酸溶液中加入得自步骤5a的[(S)-1-苄氧基甲基-2-((R)-3-氯甲基-吗啉-4-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯溶液。将该反应温热至25℃，并搅拌直至通过HPLC表明反应完成(～1h)。停止搅拌，分离两层。移出底部的酸性层，并将上部的有机层弃去。将酸性的水层放回反应器中，并用IPAc(4.6L)洗涤。再进行一次，将水层移出，并弃去有机层。然后向反应器中加入水层，随后加入IPAc(4.6L)。将该混合物冷却至2℃，并以使得温度保持在低于20℃的速度加入50％NaOH(1.154kg)。加入后，将该混合物搅拌5min，并检测水层的pH(应该为～7.0)。分离各层，移出底部的水层并弃去。然后将上部的IPAc层真空蒸馏减至3.0L(3.27vol)。将乙腈(10.0L)加入到反应器中，并将该溶液真空蒸馏减至3.0L。最后加入另外量的乙腈(4.5L)，并将该溶液直接用于下面的反应中。
步骤5c.
向20L夹套衬里反应器中加入乙腈(10.8L)和Et3N(1.22kg)，然后加热至60℃。用1小时，将得自步骤5b的(S)-1-苄氧基甲基-2-((R)-3-氯甲基-吗啉-4-基)-乙胺的乙腈溶液加入到反应器中，同时保持反应温度大约60℃。然后将该混合物在60℃下搅拌直至该反应通过HPLC认为完成。然后将该溶液真空浓缩至3.0L。蒸馏后，加入乙酸乙酯(2.0L)，并将该浆料(Et3N·HCl)冷却至20℃。从反应器中移出该浆料并过滤，同时收集并贮存产物溶液。将Et3N·HCl滤饼用乙酸乙酯(2.8L)洗涤。将含有(7S，9aS)-7-[(苄氧基)甲基]八氢吡嗪并[2，1-c][1，4]嗪的滤液合并，直接用于步骤5d中。通过重量/重量HPLC测定来确定(7S，9aS)-7-[(苄氧基)甲基]八氢吡嗪并[2，1-c][1，4]嗪的量。
步骤5d
向20L夹套衬里反应器中加入草酸(0.304kg，1.0eq，根据wt/wt HPLC测定的得自步骤5c的(7S，9aS)-7-[(苄氧基)甲基]八氢吡嗪并[2，1-c][1，4]嗪溶液)、乙醇(200标准酒精度，2.75L)和乙酸乙酯(6.4L)。将该混合物加热至60℃，并以使得温度保持高于50℃的速度将得自步骤5C的粗的(7S，9aS)-7-[(苄氧基)甲基]八氢吡嗪并[2，1-c][1，4]嗪的乙酸乙酯溶液加入到反应器中。将该溶液在60℃下搅拌30min，冷却至20℃，并然后在20℃下搅拌过夜。移出固体，过滤，然后用乙酸乙酯∶乙醇(6∶1，1.8L)溶液洗涤。然后在真空下在50℃下将该固体置于烘箱中直至干燥，得到米色结晶固体的标题化合物(0.306kg)。第二批的标题化合物得自母液(0.133kg)。1H NMR(DMSO-d6)δ9.5-8.5(br s，4H)7.41-7.36(m，3H)，7.35-7.27(m，2H)，4.57(d，J＝2.0Hz，2H)，3.94(t，J＝8.3Hz，1H)，3.76-3.61(m，4H)，3.45(ddd，J＝13.9，11.7，2.2Hz，1H)，3.06(t，J＝11.8Hz，1H)，2.94(dd，J＝12.7，2.9Hz，1H)，2.79(d，J＝12.4Hz，1H)，2.67(t，J＝12.5Hz，1H)，2.56(d，J＝11.4，1H)，2.43(dd，J＝12.7，3.4Hz，1H)，2.39-2.29(m，1H)，2.14(ddd，J＝14.9，11.5，3.2Hz，1H)。
中间体4
2-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-N-{4-(4-氟-2-甲基苯基)-6-[(7S，9aS)-7-{[(苯基 甲基)氧基]甲基}六氢吡嗪并[2，1-c][1，4] 嗪-8(1H)-基]-3-吡啶基}-N，2-二甲基 丙酰胺 二盐酸盐.
向100加仑的搪玻璃反应器中加入中间体3(10.5kg)、甲苯(173kg)和1NNaOH(200L)。将该双相混合物加热至75℃，并搅拌5min。停止搅拌，并使各层沉降30min。在75℃，除去底部的碱性水层。冷却至25℃后，加入水(100L)，并搅拌10min。将该混合物沉降15min，并除去底部的水层。将甲苯层真空浓缩至40L，并然后加入34.6kg的新鲜的甲苯。通过Karl Fisher分析测试该溶液的含水量(＜0.05％wt/vol)。该溶液测试完含水量后，加入另外的甲苯(77.9kg)，获得180L的最终溶液体积。向单独的100加仑的搪玻璃反应器中加入((2-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基)-3-吡啶基]-N，2-二甲基丙酰胺(10.0kg)，随后加入叔丁醇钠(3.2kg)和双(三叔丁基膦)合钯(0)(0.957kg)。然后将中间体3的甲苯溶液加入到这些固体里，并加热至85℃。将该反应在85℃下搅拌直至通过HPLC表明反应完成(～2-4h)。将该溶液冷却至25℃，然后将20％的NaHSO3水溶液(100L)加入到反应器中。将该双相的混合物加热至60℃，搅拌1h，并冷却回至25℃。从反应器中移出该双相混合物，并经填充塞力特硅藻土的Pall过滤器过滤。将过滤器用甲苯(8.7kg)洗涤，将洗涤液与最初的滤液合并，并放置回反应器中沉降30min。沉降后，除去底部的水层并弃去。然后向该反应器中加入5％的半胱氨酸水溶液(100L，)。将该混合物加热至60℃，搅拌1h，然后冷却至25℃。再一次将该双相混合物从反应器中移出，并经填充塞力特硅藻土的Pall过滤器过滤。将过滤器用甲苯(8.7kg)洗涤，将合并的滤液放置回反应器中，并加入10％氯化钠(40kg)水溶液。将该混合物搅拌15min，并使其沉降30min。除去底部的水层并弃去。然后向该反应器中加入5％的半胱氨酸水溶液(100L)。将该混合物加热至60℃，搅拌1h，并然后冷却至25℃。将该双相混合物从反应器中移出，并经填充塞力特硅藻土的Pall过滤器过滤。将滤液用甲苯(8.7kg)洗涤，将合并的滤液放置回反应器中，并加入10％氯化钠水溶液(40kg)。将该混合物搅拌15min，并使其沉降30min。除去底部的水层并弃去。将5％碳酸氢钠水溶液(70L)加入到甲苯层中，并搅拌10min。使各层沉降30min，除去底部的碳酸氢盐层并弃去。加入2％氯化钠水溶液(70L)，并搅拌15min。将该混合物沉降30min，将底部的水层除去并弃去。加入第二次的2％氯化钠水溶液(70L)，并搅拌15min。将该混合物沉降30min，除去底部的水层并弃去。将上部的甲苯层真空蒸馏至40L，并然后加入另外的量的甲苯(60.6kg)。使用Karl Fisher分析测试该溶液中的含水量(＜1.0％wt/vol)。然后向该反应器中加入4N HCl的二烷(10.3kg)溶液，并在25℃下搅拌30min。搅拌完成后，加入甲苯(77.9kg)，并将该溶液在真空下蒸馏至100L的最终体积。加入另外的甲苯(77.9kg)，并将该溶液在真空下再次减至100L的最终体积。将样品进行气相色谱法分析以确定溶液中1，4-二烷的含量(＜0.55％1，4-二烷)。将该溶液的温度调节至25℃，并用至少30分钟将正庚烷(47.9kg)缓慢地加入到反应器中。将浆料在25℃下搅拌至少4h。从反应器中除去固体并过滤。将滤饼用27.4kg的正庚烷洗涤。然后将固体在40℃下置于真空烘箱中过夜，得到棕褐色固体的标题化合物(12.3kg，78.8％产率)。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.02(s，1H)，7.95(s，1H)，7.73(br s，2H)，7.27(m，5H)，7.18(s，1H)，7.16(s，1H)，7.11(br s，1H)，6.83(s，1H)，5.12(br m，6H)，4.64(d，J＝12.5Hz，1H)，4.50(d，J＝11.7Hz，1H)，4.41(m，1H)，4.31-4.14(m，2H)，4.05-3.76(m，4H)，3.60(d，J＝12.7Hz，1H)，3.51-3.39(m，2H)，3.35-3.12(m，2H)，3.12-3.0(m，1H)，2.55(m，1H)，2.36-1.96(m，4H)，1.56-1.15(m，4H)。
中间体5
2-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-N-{4-(4-氟-2-甲基苯基)-6-[(7S，9aS)-7-(羟基甲 基)六氢吡嗪并[2，1-c][1，4] 嗪-8(1H)-基]-3-吡啶基}-N，2-二甲基丙酰胺 二盐 酸盐 单-异丙醇溶剂合物
向20L夹套衬里反应器中加入中间体4(1.12kg)、10％钯/碳(～50％湿的)，(0.225kg)、异丙醇(10.08L)、水(1.12L)和浓盐酸(0.140kg)。将该混合物剧烈搅拌，加热至50℃，并放置在0.25barg的氢气压力下直至通过HPLC(～3.5-5h)认为该反应完成。该反应完成后，将反应器用氮气吹洗并冷却至25℃。将反应物从反应器中排出，并通过填充塞力特硅藻土的Pall过滤器过滤，以除去钯催化剂。将异丙醇(10.1L)和水(1.12L)加入到反应器中，然后通过Pall过滤器。合并滤液，得到标题化合物的异丙醇溶液(～24.0L)。使用等量的物质进行相同的反应(another reaction)并合并，得到标题化合物(2.16kg)的异丙醇溶液(48.0L)。将这些合并的溶液通过0.45微米的过滤器(filter)加入到50L夹套衬里反应器中。将该溶液真空蒸馏至8.0L，然后将另外的IPA(22.4L)加入到反应器中。将该溶液再次真空蒸馏至8.0L，加入另外的IPA(22.4L)。再一次将溶液减至8.0L，并加入IPA(19.1L)。取出样品，并使用Karl Fisher分析测试水含量(＜0.4％wt/vol)。将该溶液调节至25℃，并加入4N HCl的二烷溶液(1.35L)。然后将该反应加热至65℃，并搅拌30min。将该溶液冷却至25℃，加入2，2，4-三甲基戊烷(11.2L)，将该浆料搅拌过夜。从反应器中除去固体并过滤。将滤饼用1/1的PAI和2，2，4-三甲基戊烷溶液(5.0L)洗涤。将固体吹干，并在30℃下置于真空恒温箱中过夜，得到灰白色固体的标题化合物(1.914kg，88.6％产率)。1H NMR(DMSO-d6)δ11.42(br s，1H)，8.01(s，1H)，7.97(br s，1H)，7.73(br s，2H)，7.18(d，J＝10.2Hz，1H)，7.12(br m，2H)，6.95(s，1H)，5.78(br s，5H)，4.77-4.65(m，1H)，4.57-4.43(m，1H)，4.21(dd，J＝12.7，1.2Hz，1H)，4.06-3.81(m，5H)，3.77(sept，J＝6.1Hz，IPA，1H)，3.64(d，J＝12.7Hz，1H)，3.52-3.42(m，1H)，3.42(d，J＝11.7Hz，1H)，3.29(dd，J＝12.4，4.4Hz，1H)，3.24-3.09(m，2H)，2.65-2.54(m，1H)，2.38-2.05(m，4H)，1.56-1.11(m，4H)，1.03(d，J＝6.2Hz，IPA，6H)。
实施例1
2-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-N-{4-(4-氟-2-甲基苯基)-6-[(7S，9aS)-7-(羟基甲 基)六氢吡嗪并[2，1-c][1，4] 嗪-8(1H)-基]-3-吡啶基}-N，2-二甲基丙酰胺的无 水晶型1的制备
方法A
将8g的非晶型的游离碱2-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-N-{4-(4-氟-2-甲基苯基)-6-[(7S，9aS)-7-(羟基甲基)六氢吡嗪并[2，1-c][1，4]嗪-8(1H)-基]-3-吡啶基}-N，2-二甲基丙酰胺悬浮于箔覆盖的500mL容器中。在polyblock中使用350rpm的顶置搅拌，将该固体在120ml异辛烷中调成浆料。以5℃/min的速度将该浆料加热至70℃。15分钟内，可流动的浆料的颜色由淡黄色变成了乳白色。在70℃下1夜后，将该浆料以1℃/min的速度冷却至25℃。使用多孔3过滤器真空过滤分离固体。将过滤器上的淡黄色的，潮湿的粉末干燥得到乳白色的粉末(固体1)。
有一些物质不能滤过，因为在容器中已经形成了结块的球。将先前收集的滤液再次倒入到容器中。通过在70℃下搅拌7小时将该结块的物质分散到浆料中。然后以1℃/min的速度将实验品冷却至25℃，并保持3个夜晚。经过滤得到乳白色的粉末(固体2)。
将固体1和2在真空下在40℃下干燥19hrs，得到标题化合物(7.087g)。
方法B
向100加仑的搪玻璃反应器中加入中间体5(10.1kg)，随后加入MTBE(112.1kg)。向该混合物中加入2.5N NaOH(50.5L)。将该反应搅拌直至达到40℃，然后在40℃下使其沉降15min。除去底部的水层并弃去。然后向该反应器中加入10％的L-半胱氨酸水溶液(50.5L)。将该双相混合物加热至40℃并搅拌1小时。将该混合物沉降15min，除去底部的水层并弃去。然后向该反应器中加入水(50.5L)。将该混合物在40℃下搅拌15min，使其沉降60min，除去底部的水层并弃去。再次加入水(50.5L)，并将该反应在40℃下搅拌15min，然后使其沉降60min。除去底层并弃去。将MTBE层在大气压下蒸馏至～25L。将该MTBE溶液温热至55℃，然后在1小时内缓慢地加入2，2，4-三甲基戊烷(58.3kg)，同时保持温度在50-55℃之间。然后将该溶液在大气压下加热，直至最终体积为大约40L。然后将该溶液冷却至75℃，并将IPA(6.0kg，)加入到该反应器中。将该溶液冷却至55℃，并然后通过筒式过滤器引入到一个干净的100加仑的搪玻璃反应器中。通过筒式过滤器将另外的2，2，4-三甲基戊烷(31.1kg)加入到该反应器中。加入后，将该溶液加热至70℃，搅拌30min，并然后冷却回50℃。使用通过筒式过滤器过滤的溶剂来制备2-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-N-{4-(4-氟-2-甲基苯基)-6-[(7S，9aS)-7-(羟基甲基)六氢吡嗪并[2，1-c][1，4]嗪-8(1H)-基]-3-吡啶基}-N，2-二甲基丙酰胺的无水晶型1(0.0838kg)在IPA(0.0657kg)和2，2，4-三甲基戊烷(0.5222kg)中的晶种浆料。然后在50℃下将该晶种浆料加入到反应器中。然后将该浆料在50℃下搅拌至少3h。然后用3小时，将2，2，4-三甲基戊烷(29.2kg)通过计量泵加入到反应器中(通过筒式过滤器)。加入完成后，然后将该浆料在50℃下保持过夜，然后用4.5小时冷却至0℃，然后在0℃下保持至少3h。然后移出该浆料，并通过过滤干燥机过滤。然后将滤饼用冷的(0℃)2，2，4-三甲基戊烷(2x 23.3kg)洗涤两次，将其通过筒式过滤器引入到反应器中。在50℃下在过滤干燥机中真空干燥(LOD＜0.5％)该固体15小时。然后将该固体移出干燥机并通过QuadroComilC-101过筛，在衬有双层聚乙烯袋的HDPE(高密度聚乙烯)圆筒中收集，得到标题化合物(6.1kg，72.6％产率)，为白色固体。
开始熔化并分解＝162℃，通过DSC。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.01(s，1H)，7.85(s，1H)，7.73(br s，2H)，7.15(d，J＝10.0Hz，1H)，7.11(br m，2H)，6.60(s，1H)，4.68(dd，J＝6.4，1.7Hz，1H)，4.27-4.16(m，1H)，4.16-4.0(m，1H)，3.81-3.69(m，3H)，3.55(dd，J＝11.7，2.0Hz，1H)，3.45-3.36(m，1H)，3.15(t，J＝10.5Hz，1H)，3.02(d，J＝10.7Hz，1H)，2.64(d，J＝11.8Hz，1H)，2.58-2.53(m，2H)，2.32-2.01(m，8H)，1.57-1.12(m，6H)。
X-射线粉末衍射(XRD)
XRPD图在PW3050/60型PANalytical X’-Pert Pro粉末衍射仪上测定，使用装配单色器的X’Celerator检测器，利用铜KαX-辐射。采集条件为：辐射：Cu Kα，发生器电压：45kV，发生器电流：40mA，步长：0.008°2θ，每步时间：575秒，防散射光栏类型：固定的，防散射光栏大小：0.4354°，测量温度：在20至25℃范围内，测角仪半径：240mm。通过将几毫克的实施例1方法B的物质装填0.7mm的毛细管中来制备样品。
该XRPD图提供在图1中。
实施例1方法A的X-射线粉末衍射(XRPD)图与图1记录的一致。
热分析
差示扫描量热法(DSC)在TA Q1000量热计上进行。将实施例1方法B的样品称重放入铝盘中，在上面放置盘盖并轻微束缚却不封闭所述盘。扫描速度为10℃/分钟。样品量为1至2mg。式(I)化合物的无水晶型1的热分析图提供在图2中。
实施例1方法A的差示扫描量热法(DSC)热分析图与图2记录的一致。
当记录DSC数据时，可以记录事件开始或峰值温度。在目前的填充中，仅记录了开始温度。开始温度为主要事件正切与基线的交点。
具有162℃的开始温度的适度尖锐不对称熔化吸热(melting endotherm)并分解。
当熔化并分解时，本领域熟悉技术人员将理解，使用相同原料的不同批次可能观察到开始熔化温度的细微变化。
固体核磁共振。
实施例1方法B的13C固体NMR波谱提供在图3中。使用在399.87MHz的1H频率操作的Bruker Avance 400三共振谱仪获得数据。所示的13CSSNMR波谱使用具有Bruker 4-mm三共振魔角旋转探针的交叉极化脉冲序列，在8kHz的转子频率(rotor frequency)下获得。在1H通道(channel)上使用由75至90kHz的线性的功率提升(power ramp)以增强交叉极化效率。自旋边带通过五脉冲全边带抑制脉冲序列消除。1H去偶使用Spinal-64序列获得，而19F去偶是通过用每个旋转周期(rotor period)使用一个π脉冲的π-脉冲去偶获得的。相对于在0ppm的四甲基硅烷记录特征性的13C NMR峰位置(百万分之几)，并且指出具有由仪器偏差和校正产生的+/-0.2ppm的精密度。
药物组合物
式(I)化合物的无水晶型1通常而非必须配制成药物组合物，然后给予患者。一方面，本发明涉及包含式(I)化合物的无水晶型1的药物组合物。
已经配制了式(I)化合物的无水晶型1的片剂，其为棕黄色，薄膜包衣的圆形(或者对于200mg强度(strength)为椭圆形)片剂，其含有20mg、25mg、45mg、100mg和200mg的式(I)化合物的无水晶型1，其为口服给药提供活性成分的立即释放。
在下表2中记录赋形剂和片剂的定量组成。
表2 式(I)化合物的无水晶型1的片剂的组成
1.在加工中除去。不存在于终产物中。
使用湿制粒法、干混合、片剂压制和薄膜包衣方法制备20mg、25mg、45mg、100mg和200mg的式(I)化合物的无水晶型1的片剂。
将原料药、乳糖一水合物、微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠过筛并干法混合，放入高剪切混合制粒机中大约5分钟。将制粒用水喷洒在原料药、乳糖一水合物、微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠干燥混合物上。在大约65℃的流化床干燥器中干燥湿颗粒大约45分钟(＜2％LOD)，使用锥形球磨机(筛号813μm)研磨，并与乳糖一水合物、微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠在混合机(bin blender)中混合大约20分钟。加入润滑用的硬脂酸镁至混合机中，将混合物混合大约3分钟。
使用合适的交替(alternative)(单冲)压片机将混合物压制，以获得未包衣片剂。将欧巴代黄(OpadryYellow)03B22133放入含有纯净水的混合容器中，搅拌下制备薄膜包衣悬浮液。在合适的包衣锅中对片剂进行薄膜包衣(重量增加大约3％)。

Claims (7)

1.式(I)化合物的无水晶型1，
其XRPD图包括在如下位置的2θ角峰：4.3±0.1、7.9±0.1、9.8±0.1、10.7±0.1、10.8±0.1、13.1±0.1、13.2±0.1、13.3±0.1、14.0±0.1、14.4±0.1、15.0±0.1、15.1±0.1、15.7±0.1、15.9±0.1、16.3±0.1、16.5±0.1、16.8±0.1、17.0±0.1、17.4±0.1、17.5±0.1、18.1±0.1、18.2±0.1、18.7±0.1、19.4±0.1、19.7±0.1、20.0±0.1、20.1±0.1、20.2±0.1、20.5±0.1、20.7±0.1、21.5±0.1、21.8±0.1度，其分别对应的d-间距为20.4、11.1、9.0、8.3、8.2、6.8、6.7、6.6、6.3、6.1、5.9、5.9、5.6、5.6、5.4、5.4、5.3、5.2、5.1、5.1、4.9、4.9、4.7、4.6、4.5、4.4、4.4、4.4、4.3、4.3、4.1和4.1埃()。
2.根据权利要求1的式(I)化合物的无水晶型1，其特征在于其具有与说明书附图图1基本上相同的X-射线粉末衍射(XRPD)图。
3.根据权利要求1的式(I)化合物的无水晶型1，其特征在于其具有与说明书附图图3基本上相同的13C固体核磁共振(SSNMR)波谱，其中所述固体SSNMR波谱在用于13C观察的以100.56MHz的频率操作的波谱仪上，使用具有Bruker 4-mm三共振魔角旋转探针的交叉极化脉冲序列，在8kHz的转子频率下获得。
4.根据权利要求3的式(I)化合物的无水晶型1，其中该SSNMR包括如下的化学位移：175.03±0.2、163.30±0.2、158.66±0.2、156.50±0.2、149.79±0.2、148.17±0.2、146.96±0.2、139.56±0.2、133.19±0.2、132.32±0.2、129.76±0.2、126.5±0.2、124.15±0.2、120.37±0.2、119.20±0.2、118.16±0.2、112.83±0.2、70.62±0.2、67.61±0.2、64.96±0.2、59.89±0.2、57.08±0.2、55.50±0.2、52.41±0.2、48.35±0.2、40.79±0.2、32.75和21.12±0.2ppm。
5.药物组合物，其包括根据权利要求1-4中任一项的式(I)化合物的无水晶型。
6.根据权利要求5的药物组合物，其还包括一种或多种药学上可接受的载体或稀释剂。
7.根据权利要求1-4中任一项的式(I)化合物的无水晶型在制备用于治疗或预防精神疾病、抑郁症、心境障碍、焦虑症、睡眠障碍和物质相关疾病的药物中的用途。
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