KR20100101051A - 조피클론 결정성 다형체, 이들의 제조 공정 및 이들의 약제 조성물 - Google Patents
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Abstract
조피클론 결정성 다형체의 제조 공정과 진정제로서 이들의 약제 조성물의 용도가 개시된다.
조피클론, 결정성, XRPD 패턴, IR 스펙트럼, 다형체
Description
본 발명은 고순도 조피클론의 제조 공정에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 조피클론 다형체, 그의 제조 공정 및 그의 약제 조성물에 관한 것이다.
조피클론은 진정최면제이다. 이는 불면증과 같은 수면 장애와 간질과 같은 경련성 질환의 치료에 우수한 효능이 있는 약제 물질이다.
미국 특허 제 3,862,149호에 개시된 그의 제조 공정은 6-(5-클로로-2-피리디닐)-5-하이드록시-7-옥소-5,6-디하이드로피롤로[3,4-b] 피라진을 얻을 수 있는 전구체인 1-클로로카보닐-4-메틸-피페라진과 페닐 클로로포름산을 반응시켜 3-아미노-6-메틸피리다진 조피클론을 수득하는 단계를 포함한다.
상기 미국 특허 공정에 따라 얻은 조피클론은 불순물을 함유하므로, 생성물의 수율과 순도가 낮다. 수율에 영향을 미치지 않으면서 고순도 제품을 얻기 위해서는 조피클론의 정제 공정이 필요하다. 이러한 공정은 간단하여 적은 단계를 거치고, 쉽게 얻을 수 있는 시약을 이용한다. 또한, 상기 미국 특허는 조피클론의 다형성에 관해서도, 그 공정으로 얻은 수득물에 대한 특징 데이터에 대해서도 교시 한 바가 없다.
약제 물질은 약물학상 효력에 매우 중요한 입도, 경도, 유리 전이 온도, 안정성 및 용해도 등의 특성이 실질적으로 상이한 다른 다형체로서 존재할 수 있다. Terblanche 등에 의한 논문(Drug Development and Industrial Pharmacy, 26(5), 531-537 (2000))은 세 종류의 결정성 조피클론 다형체, 즉, 무정형 A, 이수화물형 B 및 이들의 혼합형과, 조피클론의 물리화학적 특성에 이들이 미치는 영향을 개시한다. 이들 모든 형태는 X선 회절, 시차주사열계량법 (DSC), 적외선 분광광도측정법에 의해 그 특징이 규명되었다. 상기 미국 특허에 따른 공정으로 얻은 조피클론은 A형의 특성을 나타낸다.
A형 조피클론은 불안정하여, 열역학상 안정한 B형 이수화물 형태로 변환되는 것으로 알려져 있다.
이러한 맥락에서, 본 발명은 새로운 고순도 조피클론 제조 공정, 조피클론의 다형체 및 그것의 약제 조성물을 제공한다.
발명의 목적
본 발명의 목적은 99.5% 이상의 순도를 갖는 조피클론의 제조 공정을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 조피클론 다형체(이제부터, C형과 D형 조피클론으로 칭하기로 함)를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 조피클론 다형체를 포함하는 약제 조성물과, 하나 이상의 약학상 허용되는 담체를 제공하는 것이다.
발명의 요약
본 발명의 일 양태에 따르면, 99.5% 이상의 순도를 갖는 조피클론이 제공된다.
본 발명의 일 양태에 따르면, (1) 무수 피리딘 존재 하에 6-(5-클로로피리드-2-일)-5-하이드록시-7-옥소-5,6-디-하이드로피롤로[3,4,b] 피라진과 페닐 클로로포름산을 커플링 반응시켜 6-(5-클로로피리드-2-일)-5-페녹시카보닐옥시-7-옥소-5,6-디-하이드로피롤로[3,4,b] 피라진을 얻는 단계와; (2) 적합한 용매의 존재 하에, 6-(5-클로로피리드-2-일)-5-페녹시카보닐옥시-7-옥소-5,6-디-하이드로피롤로[3,4,b] 피라진과 1-메틸피프라진을 반응시켜 조피클론을 수득하는 단계를 포함하는 조피클론의 제조 공정이 제공된다.
본 발명의 다른 양태에 따르면, 적어도 5.47, 5.80, 6.25, 10.31, 12.47, 13.50, 13.84, 15.68, 15.72, 16.12, 16.39, 18.79, 19.77, 20.24, 20.38, 20.47, 23.70, 23.80, 24.78, 24.81, 24.93, 25.69, 26.79, 26.90, 27.59, 27.76, 27.87, 28.10, 29.22, 29.29, 31.01, 31.12, 31.40, 31.48, 33.18, 35.50, 35.78의 2세타 값(± 0.2)들을 갖는 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 것을 특징으로 하는 "C형"이라는 새로운 결정형의 조피클론이 제공된다.
일 실시예에서, C형 조피클론은 하기 표 1에 나타낸 바와 같은 피크를 갖는 XRPD 패턴을 갖는 것을 특징으로 한다.
일 실시예에서, C형 조피클론은 도 1에 나타낸 바와 같은 XRPD 패턴을 갖는 것을 특징으로 한다.
C형 조피클론은 IR 스펙트럼에서 3496, 3388, 2973, 2937, 2850, 2794 cm-1 에서 나타나는 특징적인 피크를 갖는 적외선 (IR) 흡수 분광광도법에 의해 그 특징을 분석할 수 있다.
일 실시예에서, C형 조피클론은 도 2에 나타낸 바와 같은 IR 스펙트럼을 갖는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 다른 양태에 따르면, (1) 적합한 유기 용매에 조피클론을 현탁한 후, 여과, 세척 및 농축하여 잔사를 얻는 단계와; (2) 디이소프로필 에테르에서 상기 i) 단계의 잔사를 교반한 후 여과하는 단계와; (3) (2) 단계에서 얻은 고체를 디클로로메탄에 용해하고, 불용물을 여과하는 단계와; (4) 유기층을 알칼리 용액으로 세척한 후, 물로 세척하고, 진공하에 부분 농축하는 단계와; (5) 상기 결과물에 이소프로필 알콜을 가한 후, 다시 농축하여 잔사를 얻는 단계와; (6) (5) 단계에서 수득한 결과물에 아세토니트릴과 디이소프로필 에테르 혼합물을 가하여 얻은 고체를 여과하는 단계와; (7) 50-80℃의 온도에서 가열하여, (6) 단계로부터 얻은 고체를 N,N-디메틸포름아미드에 용해하여, 투명액을 얻고 숯 처리하는 단계와; (8) 상기 투명 여과물을 50-80℃로 가열하고, 동일 온도에서 물을 가하여 고체를 침전시키고, 얻은 현탁액을 서서히 냉각시키는 단계와; (9) (8) 단계로부터 얻은 고체를 여과한 후, 용매나 N, N-디메틸포름아미드 등과 물의 용매 혼합물로 세척한 후, 다시 건조시켜 C형 결정성 조피클론을 얻는 단계를 포함하는 C형 조피클론의 제조 공정이 제공된다.
상기 공정에 의해 제조된 C형 조피클론은 후술하는 형태를 가질 수 있다.
본 발명의 다른 양태에 있어서, "D형 조피클론"이라는 새로운 결정성 무수 조피클론이 제공된다.
일 실시예에 있어, D형 결정성 조피클론은 적어도 9.34, 9.95, 10.14, 10.94, 11.24, 12.03, 12.40, 12.65, 14.87, 15.48, 15.92, 16.77, 17.18, 19.82, 20.12, 20.68, 21.34, 22.35, 22.77, 23.05, 24.78, 25.40, 25.64, 26.91, 27.38, 28.26, 28.54, 28.69, 30.25, 30.37, 30.69, 31.08, 31.59, 33.22, 33.71, 34.33, 35.02, 35.91, 36.29, 37.88, 38.00의 2세타 값(± 0.2)들을 갖는 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 것을 특징으로 한다.
일 실시예에 있어, D형 조피클론은 하기 표 2에 나타낸 바와 같은 피크를 갖는 XRPD 패턴을 갖는 것을 특징으로 한다.
일 실시예에 있어, D형 조피클론은 도 3에 나타낸 바와 같은 피크를 갖는 XRPD 패턴을 갖는 것을 특징으로 한다.
D형 조피클론은 IR 스펙트럼에서 3109, 3077, 2973, 2929, 2848, 2797, 2747 cm-1 에서 나타나는 특징적인 피크를 갖는 적외선 (IR) 흡수 분광광도법으로 그 특징을 분석할 수도 있다.
일 실시예에 있어, D형 조피클론은 도 4에 나타낸 바와 같은 IR 스펙트럼을 갖는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 다른 양태에 따르면, (1) 적합한 유기 용매 존재 하에 5-2O℃의 온도에서 6-(5-클로로피리드-2-일)-5-페녹시카보닐옥시-7-옥소-5,6-디-하이드로피롤로[3,4,b] 피라진과 1-메틸피페라진을 반응시키는 단계와; (2) 0-1O℃로 냉각시킨 후, 반응물에 물을 가한 후, 결과로 얻은 고체를 여과하는 단계와; (3) 상기 (2) 단계에서 얻은 고체를 적합한 유기 용매에 녹이고, 불용물을 여과하는 단계와; (4) (3) 단계의 여과물을 알칼리 용액으로 세척한 후, 물로 세척하고, 감압 부분 농축하는 단계와; (5) 이소프로필 알콜을 가하고, 다시 농축하여 슬러리를 얻는 단계와; (6) (5) 단계에서 얻은 상기 슬러리상을 여과하고 적합한 용매 또는 용매 혼합물로 세척한 후 건조시켜 D형 결정성 조피클론을 수득하는 단계를 포함하는 D형 조피클론의 제조 공정이 제공된다.
본 발명의 D형 조피클론은 공기 중에 노출되더라도 수분을 포획하지 않으므로, 안정하고 흡습성이 없다.
본 발명의 다른 양태에 따르면, 하나 이상의 약학상 허용되는 부형제와 함께 상술한 C형 및 D형 조피클론을 포함하는 약제 조성물이 제공된다.
발명의 상세한 설명
조피클론은 시판되는 6-(5-클로로피리드-2-일)-5-하이드록시-7-옥소-5,6-디-하이드로피롤로[3,4,b] 피라진을 전구체로 이용하는 하기 방법에 따라 제조된다. 그 공정은 다음과 같이 설명될 수 있다.
a) 무수 피리딘 존재 하에 6-(5-클로로피리드-2-일)-5-하이드록시-7-옥소-5,6-디-하이드로피롤로[3,4,b] 피라진과 페닐 클로로포름산을 커플링 반응시켜 6-(5-클로로피리드-2-일)-5-페녹시카보닐옥시-7-옥소-5,6-디-하이드로피롤로[3,4,b] 피라진을 얻는 단계.
b) 아세톤, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, 에틸 아세테이트 등의 적합한 용매, 가장 바람직하게는 아세토니트릴의 존재 하에, 6-(5-클로로피리드-2-일)-5-페녹시카보닐옥시-7-옥소-5, 6-디-하이드로피롤로[3,4,b] 피라진과 1-메틸피프라진을 반응시켜 조피클론을 수득하는 단계 (이를 정제하면, 본 발명의 다른 양태를 형성함).
본 양태에 있어, 조피클론은 아세톤, 아세토니트릴, 에틸렌 디클로라이드, 디클로로메탄, 클로로포름 등 할로겐화 용매, 보다 바람직하게는, 아세토니트릴 등의 적합한 용매 하에 교반하고, 같은 용매로 세척하고, 농축하여 잔사를 얻는다. 잔사를 디이소프로필 에테르 하에 교반하여, 그 결과로 얻은 고체를 여과한다. 유기층을 알칼리 용액, 바람직하게는 수산화 나트륨 용액으로 세척한 후, 물로 세척한다. 그 후, 유기층을 분리하고, 그 일부를 진공 농축한다. 여기에 이소프로필 알콜을 가한 후, 농축하여 잔사를 얻는다. 아세토니트릴과 디이소프로필 에테르의 혼합물을 가하고 교반한다. 그 결과로 얻은 고체를 여과하고 건조한다.
고체를 50-80℃, 바람직하게는 60-65℃의 온도에서 가열하여 N,N-디메틸포름아미드에 용해하여, 투명액을 얻고 숯화한다. 투명한 여과물은 50-8O℃, 바람직하게는 60-65℃에서 가열하고, 같은 온도에서 물을 가하여, 고체를 침전시킨다. 결과로 얻은 현탁액을 25-3O℃의 온도까지 서서히 냉각시킨다.
고체를 여과하고 용매나 N,N-디메틸포름아미드와 물 등 용매 혼합물로 세척한다. 그 후, 85-95℃의 온도에서 고체를 건조하여 결정성 조피클론 (HPLC 순도: 99.9%)을 얻는다.
본 발명의 공정으로 얻은 조피클론은 순수한 형태이고, 무기 불순물과 기타 모든 불순물을 함유하지 않는다. 예기치 않게, 상기 공정으로 얻은 조피클론이 새로운 다형체 형태임을 발견하였다. 이의 특성을 규명하여, C형 조피클론으로 칭하였다.
다른 양태에 있어, 본 발명의 새로운 조피클론 결정성 C형은 도 1에 나타낸 바와 같이, X선 분말 회절(XRPD) 패턴의 특성을 갖는다. C형 조피클론의 XRPD는 구리-Kα-1 광원을 이용한 리가쿠 미니플렉스 (Rigaku miniflex) 개선 분말 X선 회절분석기로 측정하였다. C형 조피클론의 특징적인 XRPD 스펙트럼은 적어도 하기 표 1에 나타낸 피크를 갖는 특징이 있다.
| C형 조피클론 | |
| 회절각 (2θ°) | 상대 강도 (% I/Io) |
| 5.47 | 3.3 |
| 5.80 | 11.7 |
| 6.25 | 100 |
| 10.31 | 4.2 |
| 12.47 | 2.0 |
| 13.50 | 3.5 |
| 13.84 | 6.8 |
| 15.68 | 3.7 |
| 15.72 | 4.2 |
| 16.12 | 7.3 |
| 16.39 | 4.1 |
| 18.79 | 4.0 |
| 19.77 | 12.0 |
| 20.24 | 5.8 |
| 20.38 | 6.7 |
| 20.47 | 6.0 |
| 23.70 | 2.4 |
| 23.80 | 2.5 |
| 24.78 | 5.0 |
| 24.81 | 5.1 |
| 24.93 | 3.7 |
| 25.69 | 15.6 |
| 26.79 | 5.3 |
| 26.90 | 5.0 |
| 27.59 | 2.5 |
| 27.76 | 2.6 |
| 27.87 | 2.8 |
| 28.10 | 2.5 |
| 29.22 | 3.3 |
| 29.29 | 3.5 |
| 31.01 | 2.7 |
| 31.12 | 2.3 |
| 31.40 | 2.2 |
| 31.48 | 2.5 |
| 33.18 | 2.2 |
| 35.50 | 1.6 |
| 35.78 | 1.6 |
본 발명에 따른 C형 조피클론은 IR 스펙트럼에서 3496, 3388, 2973, 2937, 2850, 2794 cm-1 에서 특징적인 피크를 갖는 적외선 (IR) 흡수 분광분석법으로 그 특징이 규명되었다.
C형은 열역학적으로 불안하여 보다 안정한 수화물 형태의 조피클론으로 변환될 수도 있다.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 안정성, 비흡습성, 무수 결정성 D형 조피클론이 제공된다. 이의 특성은 분말 X선 회절분석법과 적외선 흡수 분광광도법으로 규명한다. 분말 X선 회절 (XRPD) 패턴은 도 2에 도시하였다. D형 조피클론의 XRPD은 구리-Kα-1 광원을 이용한 리가쿠 미니플렉스 (Rigaku miniflex) 개선 분말 X선 회절분석기로 측정한다. D형 조피클론의 특징적인 XRPD 스펙트럼은 적어도 하기 표 2에 나타낸 피크를 갖는 특징이 있다.
| D형 조피클론 | |
| 회절각 (2θ°) | 상대 강도 (% I/Io) |
| 9.34 | 10.5 |
| 9.95 | 45.9 |
| 10.14 | 32.0 |
| 10.94 | 4.6 |
| 11.24 | 9.8 |
| 12.03 | 2.7 |
| 12.40 | 3.5 |
| 12.65 | 4.7 |
| 14.87 | 75.7 |
| 15.48 | 7.8 |
| 15.92 | 41.5 |
| 16.77 | 12.6 |
| 17.18 | 32.4 |
| 19.82 | 87.3 |
| 20.12 | 21.0 |
| 20.68 | 32.0 |
| 21.34 | 100.0 |
| 22.35 | 8.5 |
| 22.77 | 14.5 |
| 23.05 | 12.1 |
| 24.78 | 32.9 |
| 25.40 | 17.7 |
| 25.64 | 19.5 |
| 26.91 | 30.7 |
| 27.38 | 60.0 |
| 28.26 | 6.9 |
| 28.54 | 8.2 |
| 28.69 | 9.1 |
| 30.25 | 17.0 |
| 30.37 | 11.7 |
| 30.69 | 8.9 |
| 31.08 | 11.5 |
| 31.59 | 11.8 |
| 33.22 | 12.0 |
| 33.71 | 7.0 |
| 34.33 | 7.1 |
| 35.02 | 4.9 |
| 35.91 | 7.2 |
| 36.29 | 4.2 |
| 37.88 | 5.3 |
| 38.00 | 5.1 |
본 발명에 따른 D형 조피클론은 IR 스펙트럼에서 3109, 3077, 2973, 2929, 2848, 2797, 2747 cm-1의 특징적인 피크를 갖는 적외선 (IR) 흡수 분광분석법으로 그 특징이 규명되었다.
본 발명에 따른 C형과 D형 결정성 조피클론의 특성은 다른 공지된 조피클론 다형체와 명확히 다르다.
여러 양태에 있어, 본 발명은 하기 단계를 포함하는 D형 조피클론의 제조 공정을 제공한다.
아세톤, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, 에틸 아세테이트 등의 용매 (가장 바람직하게는 N,N-디메틸포름아미드)의 존재 하에, 5-2O℃의 온도에서, 6-(5-클로로피리드-2-일)-5-페녹시카보닐옥시-7-옥소-5,6-디-하이드로피롤로[3,4,b] 피라진을 1-메틸피페라진과 반응시키고, 반응물을 0-1O℃로 냉각시킨다. 교반하면서, 물을 가하고, 결과로 얻은 고체를 여과한다. 여과된 고체는 아세토니트릴, 아세톤, 에틸렌 디클로라이드, 디클로로메탄, 클로로포름 등의 적합한 용매 (가장 바람직하게는, 디클로로메탄)에 용해하고, 불용물을 여과한다.
투명한 여과액은 알칼리 용액, 바람직하게는 수산화 나트륨 용액으로 세척한 후, 물로 세척한다. 그 후, 유기층을 분리하고, 그 일부를 진공 농축한다. 여기에 이소프로필 알콜을 가한 후, 농축하여 슬러리를 얻는다. 이 슬러리를 교반하고, 여과하고 적합한 용매나 용매 혼합물로 세척한다. 보다 상세하게는, 용매 혼합물은 아세토니트릴과 디이소프로필 에테르의 혼합물이다. 고체는 85-95℃의 온도, 가장 바람직하게는 9O℃에서 건조시켜, D형 결정성 조피클론을 얻는다.
본 발명의 양태에서, 본 발명은 본 발명의 범주에서 하나 이상의 약학상 담체와 혼합될 수 있는 조피클론 다형체 중 하나를 포함하는 약제 조성물을 포함한다. 약제 조성물은 액체 또는 서스펜션, 에멀젼 또는 정제, 캡슐, 분말, 과립 등의 고상 제제와 같은 경구용 제제, 또는 에어로졸 등 흡입 제제, 또는 주사용 또는 비경구 제제, 경피용 제제일 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
도 1은 C형 조피클론의 X선 회절 스펙트럼을 나타낸다.
도 1A는 도 1의 2θ 값을 나타낸다.
도 2은 C형 조피클론의 적외선 흡수 스펙트럼을 나타낸다.
도 3은 D형 조피클론의 X선 회절 스펙트럼을 나타낸다.
도 3A은 도 3의 2θ 값을 나타낸다. .
도 4은 D형 조피클론의 적외선 흡수 스펙트럼을 나타낸다.
이제부터, 본 발명의 실시예를 설명할 것이며, 이들은 본 발명을 제한하는 것으로 의도하지지 않는다.
실시예 1
반응기에 디클로로메탄 (400 ml)을 넣었다. 교반하면서, 여기에 6-(5-클로로피리드-2-일)-5-하이드록시-7-옥소-5,6-디하이드로피롤로-[3,4,b] 피라진 (100 gms)를 가한다. 반응물을 O℃로 냉각하고, 디클로로메탄 (200 ml)에 희석한 페닐 클로로포름산 (72 ml)을 1-1.5 시간 적가하고, 0-5℃의 온도를 유지하였다. 반응 온도를 서서히 25-3O℃로 올리고, 2-2.5 시간 교반하였다. 반응물은 0-5℃로 냉각시키고, 냉각수 (500 ml)를 가하였다. 이를 30-45분간 0-10℃에서 교반하였다. 결과로 얻은 고체를 여과하고, 빙냉수 (100 ml)와 아세토니트릴 (70 ml)을 차례로 세척하고 건조하였다. 고체를 25-30℃에서 디이소프로필 에테르 (400 ml)에서 교반하고, 여과하였다. 디이소프로필 에테르(100 ml)로 세척물을 얻고, 60-70℃에서 건조하였다. 수율 = 125 gms
실시예 2
a) 반응기에 상기 실시예 1에서 얻은 화합물 (100 gms)을 넣었다. 25-30℃에서 아르곤 하에 아세토니트릴 (1000 ml)을 가하였다. 15-2O℃의 온도에서 N-메틸 피페라진 (60 ml)을 적가하고, 15-20℃에서 3-4 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 디이소프로필 에테르 (30 ml)로 세척하였다. 이를 25-3O℃에서 농축하고, 디이소프로필 에테르 (200 ml)로 세척하였다. 이를 여과하고, 디이소프로필 에테르 (2 x 25 ml)로 세척하고, 건조하여 고체를 얻었다. 수율 = 87 gms.
b) 불용물을 제거하기 위해, a) 단계에서 얻은 생성물을 실온에서 디클로로메탄 (700 ml) 처리하였다. 불용물을 여과 제거하고, 디클로로메탄층을 5% 수산화 나트륨 용액 (3 x 100 ml)으로 세척한 후, 물 (2 x 500 ml)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하였다. 이를 최소량의 디클로로메탄으로 농축하고, 이소프로필 알콜 (3 x 100 ml)로 스트립핑하였다. 고체를 아세토니트릴과 디이소프로필 에테르 (5:95)의 혼합물로 분리하고, 흡입 건조하였다. 수율 = 55 gms.
실시예 3
실시예 2, b) 단계에서 얻은 생성물 55 gms을 N,N-디메틸포름아미드 (220 ml)에 용해하고, 60-65℃의 온도에서 가열하여 투명 용액을 얻었다. 이 용액을 숯 (5.5 gms) 처리하고 적어도 30분간 60-65℃에서 가열하였다. 이를 하이플로에서 가열 여과하고, N,N-디메틸포름아미드 (55 ml)로 세척하였다. 투명 여과액은 60-65℃의 온도에서 가열하고, 30분간 물 (275 ml)을 가하여, 고체를 얻었다. 고체를 25-30 ℃로 서서히 냉각시키고, 여과하고, N, N-디메틸포름아미드과 물 (1:1, 2 x 25 ml) 혼합물로 세척하였다. 마지막으로, 이를 물(3 x 200 ml)로 세척하고, 90-93℃에서 건조하겨, 결정성 조피클론을 얻었다. 수율 = 51 gms.
실시예 4
a) 반응기에 상기 실시예 1에서 얻은 화합물 20 gms을 넣었다. 아르곤하에 N, N-디메틸포름아미드 (80 ml)를 가하고, 10-15℃로 냉각하였다. 10-15℃의 온도에서 15-30분간 N-메틸 피페라진 (9 ml)을 적가하고, 3 시간 교반하였다. 반응물을 0-5℃로 냉각한 후, 물 (80 ml)을 가하고, 온도를 0-5 ℃로 유지하였다. 반응물을 10-30℃의 온도에서 한 시간 교반하고, 여과하였다. 여과된 반응물을 물(2 x 100 ml)로 세척하고, 흡입 건조하였다.
b) 상기 a) 단계에서 얻은 생성물 38 gms을 디클로로메탄 (140 ml) 처리하고, 30분간 교반하였다. 불용물을 여과하고, 유기층을 최소량의 디클로로메탄으로 세척하였다. 유기층을 5% 수산화 나트륨 용액 (3 x 20 ml)으로 세척한 후, 물 (4 x 100 ml)로 세척한 후, 황산 나트륨으로 건조하였다. 이를 농축하여 최소량의 디클로로메탄을 얻고, 이소프로필 알콜 (3 x 20 ml)로 스트립핑하여, 슬러리를 얻었다. 슬러리는 15분간 아세토니트릴 (8 ml)로 교반한 후, 디이소프로필 에테르 152 ml을 가하였다. 상기 슬러리는 25-3O℃에서 한 시간 교반하였다. 반응물을 여과하고, 아세토니트릴과 디이소프로필 에테르 (5:95) 5% 혼합물로 세척하고, 90-95℃ 에서 감압 건조하였다. 수율 = 11.0-11.5 gms.
Claims (20)
- i) 아세토니트릴과 디이소프로필 에테르의 혼합물에 조피클론을 현탁하고, 여과하여 얻은 고체를 건조하는 단계와;ii) 상기 i) 단계의 고체를 N,N-디메틸포름아미드에 용해하여 투명한 용액을 얻는 단계와;iii) 가열한 후 고체를 침전시키는 단계와;iv) 상기 고체를 여과하고 건조하여 결정성 조피클론을 수득하는 단계를 포함하는 결정성 조피클론의 제조 공정.
- 제 1항에 있어서, 상기 i) 단계에서 이용된 조피클론은 불용성 불순물을 포함하지 않는 공정.
- 제 1항에 있어서, 상기 형성된 결정성 조피클론은 99.5% 이상의 순도를 갖는 공정.
- C형 결정성 조피클론.
- 제 4항에 있어서, 적어도 5.8, 6.2, 16.1, 1-9.7 및 25.6°2θ ± 0.2°2θ의 2세타 값을 갖는 피크를 포함하는 X선 분말회절 패턴을 갖는 것을 특징으로 하 는 C형 조피클론.
- 제 4항에 있어서, 적어도 10.3, 12.4,13.5, 13.8, 16.3 및 18.7 °2θ ± 0.2 °2θ에서의 피크를 더 포함하는 X선 분말회절 패턴을 갖는 것을 특징으로 하는 C형 조피클론.
- 제 4항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 있어서, 5.8, 6.2, 10.3, 12.4, 13.5, 13.8, 16.1, 16.3,18.7 및 19.7°2θ ± 0.2°2θ에서의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 것을 특징으로 하는 C형 조피클론.
- 제 4항 내지 제 7항 중 어느 한 항에 있어서, 도 1에 나타낸 XRPD 패턴을 갖는 것을 특징으로 하는 C형 조피클론.
- 제 4항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 있어서, 약 3496, 3388, 2973, 2937, 2850, 2794 cm-1 에서 나타나는 특징적인 피크를 포함하는 적외선 흡수 스펙트럼 (IR)을 갖는 것을 특징으로 하는 C형 조피클론.
- 제 4항 내지 제 9항 중 어느 한 항에 있어서, 도 2에 나타낸 IR 스펙트럼을 갖는 것을 특징으로 하는 C형 조피클론.
- 적어도 14.8, 19.8, 21.3, 27.3 °2θ ± 0.2 °2θ의 2세타 값을 갖는 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 것을 특징으로 하는 D형 조피클론.
- 9.9, 10.1, 14.8, 15.9, 17.1, 19.8, 20.6, 21.34, 24.7, 26.9 및 27.3°2θ ± 0.2°2θ에서의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 것을 특징으로 하는 X선 분말 회절 패턴.
- 제 12항에 있어서, 도 3에 나타낸 XRPD 스펙트럼을 갖는 것을 특징으로 하는 D형 D형 조피클론.
- 약 3109, 3077, 2973, 2929, 2848, 2797, 2747 cm-1에서 나타나는 특징적인 피크를 포함하는 적외선 흡수 스펙트럼을 갖는 것을 특징으로 하는 D형 조피클론.
- 도 4에 나타낸 IR 스펙트럼을 갖는 것을 특징으로 하는 D형 조피클론.
- i) N,N-디메틸포름아미드에 조피클론을 용해하고 여과하는 단계와;ii) 투명 여과액을 알칼리 용액으로 세척하는 단계와;iii) 유기층을 분리하고, 농축하고, 이소프로필 알콜을 부가하고, 다시 농축 하여 슬러리를 얻는 단계와;iv) 상기 슬러리를 여과하여 얻은 고체를 건조하여, D형 결정성 조피클론을 얻는 단계를 포함하는 D형 결정성 조피클론의 제조 공정.
- 하나 이상의 약학상 허용되는 부형제와 선행 청구항 중 어느 한 항에 따른 결정형 조피클론을 포함하는 약제 조성물.
- 본 발명에서 실시예를 참조로 설명한 실질적인 결정성 조피클론의 제조 공정.
- 본 발명에서 실시예를 참조로 설명한 실질적인 C형 결정성 조피클론.
- 본 발명에서 실시예를 참조로 설명한 실질적인 D형 결정성 조피클론.
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