WO2016150283A1 - 2-异丙氧基-5-甲基-4-(4-哌啶基)苯胺二盐酸盐的水合物、其制备方法及用途 - Google Patents

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宋金峰
何训贵
唐文生
王元
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药源药物化学（上海）有限公司
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Definitions

  • the present invention describes a form of a hydrate of 2-isopropoxy-5-methyl-4-(4-piperidinyl)aniline dihydrochloride, a preparation method thereof and its use for ceratinib The use of the preparation.
  • Lung cancer is the most common malignant tumor in the world, and the number of patients is increasing at a rate of more than 3% per year due to various factors such as the environment. Among the patients diagnosed, 80-85% are non-small cell lung cancer (NSCLC), and 2%-7% of cases are driven by the rearrangement of ALK gene, resulting in accelerated growth of cancer cells and worsening of the disease. .
  • Coloritinib is an oral, selective anaplastic lymphoma kinase (ALK) inhibitor that has made a breakthrough in the treatment of patients with metastatic non-small cell lung cancer (NSCLC).
  • ALK selective anaplastic lymphoma kinase
  • the present invention describes a form of the intermediate 2-isopropoxy-5-methyl-4-(4-piperidinyl)aniline dihydrochloride salt of the colorizone.
  • the invention also provides a process for the preparation of substantially pure 2-isopropoxy-5-methyl-4-(4-piperidinyl)aniline dihydrochloride hydrate.
  • the substantially pure 2-isopropoxy-5-methyl-4-(4-piperidinyl)aniline dihydrochloride hydrate means a purity of 95% or more, or even 98% or more, more preferably 99%.
  • the solvent for catalytic hydrogenation preferably from C1-C6 primary, secondary and tertiary alcohol solvents, including, for example, methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, isobutanol, tert-butanol, pentanol, iso Pentanol or the like, or a combination solvent of an alcohol solvent and water.
  • the catalytic hydrogenation pressure ranges from 0.5 to 5 MPa, preferably from 1 to 2 MPa, and the reaction temperature is from room temperature to 280 °C.
  • the preparation of coloritinib can be carried out by reacting 2-isopropoxy-5-methyl-4-(4-piperidinyl)aniline free base with a pyrimidine intermediate (WO2008073687) to obtain the colori Medicine (shown below).
  • the pure 2-isopropoxy-5-methyl-4-(4-piperidinyl)aniline free base can be prepared by using purified 2-isopropoxy-5-methyl-4-(4) -
  • the piperidinyl)aniline dihydrochloride salt hydrate is neutralized with a base to form a free base of 2-isopropoxy-5-methyl-4-(4-piperidinyl)aniline.
  • the present invention provides a compound containing one crystal water, 2-isopropoxy-5-methyl-4-(4-piperidinyl)aniline dihydrochloride monohydrate, having the following structural formula:
  • the invention also provides a preparation method of 2-isopropoxy-5-methyl-4-(4-piperidinyl)aniline dihydrochloride monohydrate, which comprises the following steps:
  • the noble metal catalyst in the step (1) is one or more of platinum oxide, palladium carbon, and rhodium carbon.
  • the molar ratio of the 2-isopropoxy-5-methyl-4-(4-piperidinyl)aniline free base to the alcohol solution of hydrochloric acid or hydrogen chloride in the step (2) is from 1:2 to 1:10.
  • the concentration of the hydrochloric acid or hydrogen chloride solution is from 1% to 40%.
  • the alcohols described in the step (1) and the step (2) are independently selected from one of methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, isobutanol, pentanol, 2-pentanol and hexanol or A variety.
  • the 2-isopropoxy-5-methyl-4-(4-piperidinyl)aniline dihydrochloride salt hydrate thermogravimetric analysis (TGA), shows that the hydrate has a water loss temperature higher than 130 ° C, and The loss on drying at 120 ° C is not more than 1%. Its compound decomposition point is higher than 230 ° C and the weight loss at 170 ° C does not exceed 7%. Therefore, the hydrate contains one crystal water and loses crystal water between about 120-180 °C.
  • hydrate form is unique in terms of thermodynamic stability, physical parameters, X-ray structure, and method of preparation. It should be noted that different samples of a particular hydrate form may share the same X-ray powder diffraction (XRPD) main peak, but the secondary peaks in the powder map may vary. Further, the term “about” generally means that the XRPD maximum value (in degrees) is within 0.3 °, more preferably within 0.2 °, and most preferably within 0.1 ° of the given value. Alternatively, the term “about” when considered by those skilled in the art means within the accepted standard of error in the mean.
  • 2-isopropoxy-5-methyl-4-(piperidin-4-yl)aniline dihydrochloride monohydrate may also have different crystal forms and exhibit different X-powder diffraction patterns. However, they all belong to the hydrate category of the present invention.
  • the XRPD of one of the crystal forms A exhibits a maximum diffraction angle in the lower group Diffraction peaks: 10.4, 13.4, 15.9, 17.3, 19.3, 20.3, 20.9, 21.4, 21.9, 23.6, 24.5, 25.3, 25.8, 26.2, 27.0, 27.8 °, 28.2°, 29.5°, 30.9°, 31.5°, 32.2°, 33.6°, 34.2°, 35.0° ⁇ 0.2° (2 ⁇ degrees), preferably, it has an XRPD pattern as shown in FIG. 1 .
  • the 2-isopropoxy-5-methyl-4-(4-piperidinyl)aniline dihydrochloride monohydrate Form A exhibits DSC data: water loss and melting at 150 ° C to 180 ° C, As determined by differential scanning calorimetry at a scan rate of 10 ° C / min ( Figure 2). Its hydrate decomposition point is higher than 130 ° C, and the loss on drying at 120 ° C is not more than 1%. Its compound decomposition point is above 230 ° C and the weight loss at 170 ° C does not exceed 7%, as determined by thermogravimetric analysis and is summarized in Figure 3.
  • the 4-isopropoxy-5-methyl-4-(4-piperidinyl)aniline dihydrochloride monohydrate crystal form A Fourier Transform Infrared (FT-IR) The main bands are shown at the lower wavenumbers: 3342.7, 2991.1, 2743.2, 2692.6, 2539.0, 1622.3, 1497.6, 1210.8, 1106.5, 691.8 (in wavenumbers, cm -1 ).
  • the 2-isopropoxy-5-methyl-4-(4-piperidinyl)aniline dihydrochloride monohydrate form A can be the above 2-isopropoxy-5-methyl -4-(4-piperidinyl)aniline A method for preparing dihydrochloride monohydrate is obtained.
  • the invention provides a substantially pure process for the preparation of 2-isopropoxy-5-methyl-4-(piperidin-4-yl)aniline dihydrochloride monohydrate, which may also be employed It is prepared by a solvent comprising a mixed solvent of a good solvent (in which the compound is easily contained) and a poor solvent (in which the compound is poorly soluble), provided that the mixture can be crystallized from the mixture using a rotary solvent mixture.
  • good solvents include one or more of water and methanol.
  • the poor solvent include one or more of ethanol, isopropanol, ethyl acetate, tetrahydrofuran, and acetone.
  • the present invention provides a substantially pure preparation method of the 2-isopropoxy-5-methyl-4-(piperidin-4-yl)aniline dihydrochloride monohydrate, which comprises the following steps :
  • the salt monohydrate is essentially pure.
  • substantially pure is meant a purity of 95% or more, or even 98% or more, more preferably 99% or more.
  • the good solvent in the step (1) is one or more selected from the group consisting of water and methanol;
  • the poor solvent is one or more selected from the group consisting of ethanol, isopropanol, ethyl acetate, tetrahydrofuran and acetone; preferably, good
  • the solvent is water and the poor solvent is isopropanol;
  • the volume ratio of the good solvent to the poor solvent in the step (1) is from 1:1 to 1:100.
  • the mass-to-volume ratio (g/ml) of 2-isopropoxy-5-methyl-4-(piperidin-4-yl)aniline dihydrochloride monohydrate to the mixed solvent in the step (2) is 1: 1 to 1:100.
  • the invention provides the preparation of 2-isopropoxy-5-methyl-4-(piperidin-4-yl)aniline via 4-(5-isopropoxy-2-methyl -4-Nitro-phenyl)pyridine is prepared from benzyl bromide salt, also by 4-(5-isopropoxy-2-methyl-4-nitro-phenyl)pyridine in 1-6 carbons
  • the alcohols for example, methanol, ethanol, isopropanol, etc.
  • the present invention also provides the 2-isopropoxy-5-methyl-4-(4-piperidinyl)aniline dihydrochloride monohydrate and its crystal form A, in the preparation of ceritinib use.
  • Figure 1 is an X-ray powder diffraction pattern of 2-isopropoxy-5-methyl-4-(piperidin-4-yl)aniline dihydrochloride monohydrate Form A.
  • Figure 3 is a differential scanning calorimetry and thermogravimetric curve of 2-isopropoxy-5-methyl-4-(piperidin-4-yl)aniline dihydrochloride monohydrate Form A.
  • Figure 4 is an infrared spectrum of 2-isopropoxy-5-methyl-4-(piperidin-4-yl)aniline dihydrochloride monohydrate Form A.
  • the filter cake is dried to give 5-chloro-N-(2-isopropoxy-5-methyl-4-(piperidin-4-ylphenyl)-N-2-(isopropylsulfonyl)phenyl) -2,4-Diamine dihydrochloride.
  • the purity is 99%.

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Abstract

本发明涉及2-异丙氧基-5-甲基-4-(4-哌啶基)苯胺二盐酸盐一水合物，及其制备方法。所述2-异丙氧基-5-甲基-4-(4-哌啶基)苯胺二盐酸盐一水合物具有很好的结晶形式，非常适合重结晶纯化，而且除杂效果也很好，单一杂质含量能达到0.1％。

Description

2-异丙氧基-5-甲基-4-(4-哌啶基)苯胺二盐酸盐的水合物、其制备方法及用途 技术领域：
本发明阐述了一种2-异丙氧基-5-甲基-4-(4-哌啶基)苯胺二盐酸盐的水合物的形式，其制备方法及其用于色瑞替尼的制备的用途。
发明背景：
肺癌是全球发病率最高的恶性肿瘤，而且由于环境等各种因素影响，患病人数正在以每年超过3％的速度增加。而在已经确诊的患者中有80-85％的为非小细胞肺癌(NSCLC)，其中2％-7％病例由ALK基因的重排(rearrangement)所驱动，导致癌细胞的加速生长，病情恶化。色瑞替尼是一种口服、选择性间变性淋巴瘤激酶(ALK)抑制剂，临床研究中在治疗转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者中取得了突破性进展。2014年4月29日美国食品药品监督管理局[FDA]批准了色瑞替尼(Ceritinib)用于经Xalkori(crizotinib)治疗后病情恶化或对Xalkori不耐受的间变性淋巴瘤激酶阳性(ALK+)转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者的治疗。
目前已公开的文献[J.Med.Chem.2013，56，5675-5690]色瑞替尼(LDK378)制备方法如下：
Figure PCTCN2016075354-appb-000001
关键中间体4(2-异丙氧基-5-甲基-4-(4-哌啶基)苯胺)的合成是一个非常重要的合成步骤。根据文献及已经研究的成果，发现中间体4中的杂质会带入最终原料药，导致杂质含量很难达到0.1％以内。因此中间体4的质量对最终原料药质量很关键。纯化中间体4是非常必要的，但中间体4的游离碱形式为油状物，不能通过重结晶进行纯化，柱层析纯化不符合大生产需要。因此寻找中间体4能够进行重结晶纯化的形式非常重要。
发明内容：
本发明阐述了一种色瑞替尼的中间体2-异丙氧基-5-甲基-4-(4-哌啶基)苯胺二盐酸盐水合物的形式。本发明亦提供了制备基本纯的2-异丙氧基-5-甲基-4-(4-哌啶基)苯胺二盐酸盐水合物的方法。所谓基本纯的2-异丙氧基-5-甲基-4-(4-哌啶基)苯胺二盐酸盐水合物，是指纯度为95％以上，甚至98％以上纯度，更优选99％以上纯度，单一杂质重量百分比小于0.2％更优选的小于0.1％的2-异丙氧基-5-甲基-4-(4-哌啶基)苯胺的二盐酸盐水合物，2-异丙氧基-5-甲基-4-(4-哌啶基)苯胺即中间体4，结构式如下：
Figure PCTCN2016075354-appb-000002
本发明人实验过程中筛选了2-异丙氧基-5-甲基-4-(4-哌啶基)苯胺的大量的盐和及其相应的晶型，发现2-异丙氧基-5-甲基-4-(4-哌啶基)苯胺盐酸盐，尤其是2-异丙氧基-5-甲基-4-(4-哌啶基)苯胺二盐酸盐的水合物形式，具有很好的结晶形式，非常适合重结晶纯化，而且除杂效果也很好。单一杂质能达到0.1％。
2-异丙氧基-5-甲基-4-(4-哌啶基)苯胺游离碱的制备，可以采用上述文献[J.Med.Chem.2013，56，5675-5690]报导的二氧化铂催化氢化，也可以采用钯碳进行催化氢化，然后生成相应的盐酸盐，或者在催化氢化过程中就加入盐酸，采用耐腐蚀的氢化反应釜进行氢化，产品直接成盐。其中催化氢化过程中非均相催化剂中的水，或者成盐过程中加入水，都可生成相应的二盐酸盐水合物。
催化氢化的溶剂，优选自C1-C6的伯醇、仲醇和叔醇类溶剂，包括，比如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇、叔丁醇、戊醇、异戊醇等，或者醇类溶剂和水的组合溶剂。其中，催化氢化的压力范围0.5-5MPa，优选1-2MPa，反应温度为室温至280℃。
色瑞替尼的制备，可采用2-异丙氧基-5-甲基-4-(4-哌啶基)苯胺游离碱与嘧啶中间体反应(WO2008073687)，即可得到色瑞替尼原料药(如下反应式所示)。纯的2-异丙氧基-5-甲基-4-(4-哌啶基)苯胺游离碱的制备，可以采用纯化好的2-异丙氧基-5-甲基-4-(4- 哌啶基)苯胺二盐酸盐水合物，与碱中和进行游离成为2-异丙氧基-5-甲基-4-(4-哌啶基)苯胺游离碱。
Figure PCTCN2016075354-appb-000003
或者2-异丙氧基-5-甲基-4-(4-哌啶基)苯胺二盐酸盐水合物直接与嘧啶中间体反应(WO2008073687)，生成相应的色瑞替尼盐酸盐，游离之后得到色瑞替尼游离碱，如下反应式所示：
Figure PCTCN2016075354-appb-000004
发明详述：
本发明提供了一种含一个结晶水的化合物，2-异丙氧基-5-甲基-4-(4-哌啶基)苯胺二盐酸盐一水合物，结构式如下：
Figure PCTCN2016075354-appb-000005
本发明还提供了2-异丙氧基-5-甲基-4-(4-哌啶基)苯胺二盐酸盐一水合物的制备方法，其包括如下步骤：
(1)将4-(5-异丙氧基-2-甲基-4-硝基-苯基)吡啶溶于醇类溶剂，通过贵金属催化、加氢还原，得到2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌 啶-4-基)苯胺游离碱；
(2)将2-异丙氧基-5-甲基-4-(4-哌啶基)苯胺游离碱与盐酸或氯化氢的醇溶液进行反应。
优选的，
步骤(1)所述贵金属催化剂为氧化铂，钯炭，铑炭中的一种或多种。
步骤(2)所述2-异丙氧基-5-甲基-4-(4-哌啶基)苯胺游离碱与盐酸或氯化氢的醇溶液的摩尔比为1∶2-1∶10。
所述盐酸或氯化氢的溶液的浓度为1％-40％。
步骤(1)和步骤(2)中所述的醇独立的选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇、戊醇、2-戊醇和己醇中的一种或者多种。
所述2-异丙氧基-5-甲基-4-(4-哌啶基)苯胺二盐酸盐水合物，热重分析(TGA)显示，该水合物失水温度高于130℃，且在120℃下干燥失重不大于1％。其化合物分解点高于230℃且在170℃下失重不超过7％。因此该水合物含一个结晶水，大约在120-180℃之间失去结晶水。
这种“水合物形式”在热力学稳定性、物理参数、X射线结构及制备方法方面是独特的。应注意，特定水合物形式的不同样品可共有相同的X射线粉末衍射(XRPD)主峰，但在粉末图中的次峰可变化。另外，术语“约”对于XRPD最大值(以度表示)而言通常意指与所给值相差0.3°内、更佳0.2°内且最佳0.1°内。或者，在由熟习此项技术者考虑时，术语“约”意指在平均值的误差的公认标准内。 另外，2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯胺二盐酸盐一水合物，也可能存在不同的晶型而呈现不同的X-粉末衍射图谱，但是都属于本发明的水合物范畴。
本发明的2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯胺二盐酸盐一水合物，其一种晶型A的XRPD展现在下组衍射角具有最大值的衍射峰：10.4°、13.4°、15.9°、17.3°、19.3°、20.3°、20.9°、21.4°、21.9°、23.6°、24.5°、25.3°、25.8°、26.2°、27.0°、27.8°、28.2°、29.5°、30.9°、31.5°、32.2°、33.6°、34.2°、35.0°±0.2°(2θ度)，优选的，其具有如图1中所示的XRPD图。
所述2-异丙氧基-5-甲基-4-(4-哌啶基)苯胺二盐酸盐一水合物晶型A，展现DSC数据：在150℃至180℃失水且融化，如借由差示扫描量热法在10℃/min的扫描速率下所测定(图2)。其水合物分解点高于130℃，且在120℃下干燥失重不大于1％。其化合物分解点高于230℃且在170℃下失重不超过7％，如借由热重分析所测定且概述于图3中。
所述2-异丙氧基-5-甲基-4-(4-哌啶基)苯胺二盐酸盐一水合物晶型A，傅里叶变换红外展现(Fourier Transform Infrared，FT-IR)在下组波数处展现主带：3342.7、2991.1、2743.2、2692.6、2539.0、1622.3、1497.6、1210.8、1106.5、691.8(以波数为单位，cm-1)。
所述的2-异丙氧基-5-甲基-4-(4-哌啶基)苯胺二盐酸盐一水合物晶型A可采用前述的2-异丙氧基-5-甲基-4-(4-哌啶基)苯胺 二盐酸盐一水合物的制备方法得到。
在例示性实施方式中，本发明提供制备2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯胺二盐酸盐一水合物的基本纯的方法，亦可采用由溶剂包括良好溶剂(其中化合物易容)及不良溶剂(其中化合物难溶)的混合溶剂制备的方式，前提是可使用旋转溶剂混合物从该混合物来结晶。良好溶剂的实例包括水、甲醇中的一种或多种。不良溶剂的实例包括乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃及丙酮中的一种或多种。
具体的，本发明提供了所述2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯胺二盐酸盐一水合物的基本纯的制备方法，其包括以下步骤：
(1)将良好溶剂与不良溶剂混合，制得混合溶剂；
(2)将2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯胺二盐酸盐一水合物，与混合溶剂混合后，搅拌，加热至回流溶清(加热温度优选为50℃至110℃)；
(3)冷却至-10℃至30℃，析晶，过滤，收集滤饼，烘干得2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯胺二盐酸盐一水合物的基本纯。所谓基本纯是指纯度为95％以上，甚至98％以上纯度，更优选99％以上纯度。
其中，
步骤(1)所述良好溶剂选自水、甲醇中的一种或多种；不良溶剂选自乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃及丙酮中的一种或多种；优选的，良好溶剂为水，不良溶剂为异丙醇；
步骤(1)中良好溶剂与不良溶剂的体积比为1∶1～1∶100。
步骤(2)中2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯胺二盐酸盐一水合物与混合溶剂的质量体积比(g/ml)为1∶1～1∶100。
在例示性实施方式中，本发明提供制备2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯胺可以通过4-(5-异丙氧基-2-甲基-4-硝基-苯基)吡啶经苄溴鎓盐制备，也可通过4-(5-异丙氧基-2-甲基-4-硝基-苯基)吡啶在1-6个碳的醇类(例如甲醇，乙醇，异丙醇等)经过氧化铂或者钯等催化氢化制备。
本发明还提供了所述2-异丙氧基-5-甲基-4-(4-哌啶基)苯胺二盐酸盐一水合物及其晶型A，在制备色瑞替尼中的用途。
附图说明
图1为2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯胺二盐酸盐一水合物晶型A的X射线粉末衍射图。
图2为2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯胺二盐酸盐一水合物晶型A的差示扫描量热曲线。
图3为2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯胺二盐酸盐一水合物晶型A的差示扫描量热及热重曲线。
图4为2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯胺二盐酸盐一水合物晶型A的红外图谱。
具体实施方式
下面的实施例可使本领域技术人员更全面地理解本发明，但其不以任何方式限制本发明。
实施例1. 2-氯-4-氟-5-硝基-甲苯的制备
Figure PCTCN2016075354-appb-000006
将135ml浓硫酸投入反应瓶，搅拌下冰浴冷却，滴加43.4g发烟硝酸。滴完后继续搅拌30min，形成混酸。同时在另一个三口瓶中投入315ml浓硫酸和90.0g 2-氯-4-氟-甲苯。冰盐浴冷却下，将上述硝酸和硫酸组成的混酸加至2-氯-4-氟-甲苯的硫酸液中，继续反应1～2小时。搅拌下将反应液缓慢加入碎冰中淬灭，乙酸乙酯萃取两次。合并乙酸乙酯，用水洗涤两次，饱和盐水洗涤一次。有机相浓缩至干，得油状物2-氯-4-氟-5-硝基-甲苯。
HNMR数据
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.95(d，3.8，1H)，7.51(d，4.2，1H)，2.45(s，3H)。
实施例2. 2-氯-4-异丙氧基-5-硝基-甲苯的制备
Figure PCTCN2016075354-appb-000007
将2-氯-4-氟-5-硝基-甲苯用1200ml异丙醇溶解并加入2L三口瓶。加入429g无水碳酸钾粉末。搅拌下升温至回流。保持回流下反应～40小时。浓缩除去大部分异丙醇。加入2L水，用乙酸乙酯萃取两次。合并乙酸乙酯层，水洗。浓缩乙酸乙酯，得棕色2-氯-4-异丙氧基-5-硝基-甲苯。
HNMR数据
1H NMR(CDCl3)：δ7.71(s，1H)，7.07(s，1H)，4.61(m，1H)，2.34(s，3H)，1.40(d，3.2，6H)。
实施例3. 4-(5-异丙氧基-2-甲基-4-硝基-苯基)吡啶的制备
Figure PCTCN2016075354-appb-000008
将2-氯-4-异丙氧基-5-硝基-甲苯78g、4-吡啶硼酸42g、碳酸钾97g、二氧六环780mL、纯化水390mL、醋酸钯7.67g、三苯基膦35.85g加入2L三颈瓶中。氮气保护，搅拌回流反应24小时。浓缩除去大部分二氧六环。加入1.5L水，乙酸乙酯萃取两次。合并合并乙酸乙酯，用饱和食盐水洗涤两次，有机相浓缩至干，得褐色固体4-(5-异丙氧基-2-甲基-4-硝基-苯基)吡啶，即化合物3。
HNMR数据
1H NMR(CDCl3)：δ8.72(m，2H)，7.71(s，1H)，7.31(m，2H)，6.89(s，1H)，4.63(m，1H)，2.21(s，3H)，1.38(d，3.0，6H)。
实施例4. 4-(5-异丙氧基-2-甲基-4-硝基-苯基)-1-苄基-溴化吡啶鎓的制备
Figure PCTCN2016075354-appb-000009
将4-(5-异丙氧基-2-甲基-4-硝基-苯基)吡啶(33g)、溴苄(31.08g)、四氢呋喃(330mL)加入到1000mL反应瓶中。搅拌，加热回流反应过夜。冷却至常温。缓慢加入庚烷330mL。继续搅拌1小时，过滤。滤饼烘干，得4-(5-异丙基-2-甲基-4-硝基-苯基)-1-苄基-溴化吡啶鎓。纯度99％。
MS(ESI+)：363.2(M)+。1H NMR(DMSO-d6)：δ9.40(d，3.4，2H)，8.33(d，3.4，2H)，7.89(s，1H)，7.65-7.68(m，2H)，7.45-7.51(m，3H)，7.43(s，1H)，5.96(s，2H)，4.84-4.88(m，1H)，2.25(s，3H)，1.27(d，3.0.6H)。
实施例5. 2-异丙氧基-5-甲基-4-(1-苄基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-苯基胺的制备
Figure PCTCN2016075354-appb-000010
将4-(5-异丙氧基-2-甲基-4-硝基-苯基)-1-苄基-溴化吡啶鎓(17.8g)和甲醇(535mL)加入到1000mL反应瓶中。搅拌，冷却。分批加入NaBH4(15.13g)。缓慢加入3N的盐酸9mL。确认无NaBH4残留。蒸除溶剂。加水190mL，搅拌。加入乙酸乙酯(190mL)。分液，收集有机相，水相继续用乙酸乙酯萃取(190mL×2)。合并有机相，用水和饱和食盐水各洗涤一次(190mL)。有机相蒸干得2-异丙氧基-5-甲基-4-(1-苄基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-苯基胺。
MS(ESI+)：337.3(M+1)+。1H NMR(CDCl3)：δ7.26-7.44(m，5H)，6.59(s，1H)，6.53(s，1H)，5.50(m，1H)，4.44(m，1H)，3.72(s，2H)，3.19-3.24(m，2H)，2.72-2.80(m，2H)，2.41-2.44(m，2H)，2.16(m，3H)，1.33(d，3.0，6H)。
实施例6. 2-异丙氧基-5-甲基-4-(1-苄基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-苯基胺盐酸盐的制备
Figure PCTCN2016075354-appb-000011
将2-异丙氧基-5-甲基-4-(1-苄基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-苯基胺(12.5g)溶于125mL异丙醇中，冷却，滴加氯化氢异丙醇溶液至pH＝1。过滤，收集滤饼，真空干燥得2-异丙氧基-5-甲基-4-(1-苄基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-苯基胺盐酸盐。纯度99％。
MS(ES+)：337.3(M+1)+。1H NMR(DMSO-d6)：δ7.71-7.74(m，2H)，7.45-7.47 (m，3H)，7.22(s，1H)，6.90(s，1H)，5.56(s，2H)，4.65-4.68(m，1H)，4.36-4.46(m，2H)，3.60-3.72(m，2H)，3.51-3.54(m，1H)，3.20-3.22(m，1H)，2.85-2.89(m，1H)，2.20(s，1H)，1.28(d，2.86H)。
实施例7. 2-异丙氧基-5-甲基-4-(4-哌啶基)苯胺二盐酸盐一水合物
Figure PCTCN2016075354-appb-000012
将2-异丙氧基-5-甲基-4-(1-苄基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-苯基胺盐酸盐(10.05g)，甲醇(100mL)，钯碳0.5g加入到氢化釜中。氮气保护置换。加热至90℃，加压至1.0MPa。反应8小时。冷却至常温，过滤除去催化剂。滤液蒸除溶剂，加入IPA100mL。冰浴冷却下滴加HCl/IPA，调pH至酸性。过滤，滤饼用IPA(10mL)洗涤。烘干得2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯胺二盐酸盐一水合物。纯度99％。
MS(ES+)：249.3(M+1)+。1H NMR(DMSO-d6)：δ7.18(s，1H)，6.92(s，1H)，4.62-4.65(m，1H)，3.29(d，4.8，2H)，2.97-3.03(m，3H)，2.22(s，1H)，1.97-2.00(m，2H)，1.76(d，5.2，2H)，1.29(d，2.4，6H)。
实施例8. 2-异丙氧基-5-甲基-4-(4-哌啶基)苯胺二盐酸盐一水合物
Figure PCTCN2016075354-appb-000013
将实施例3制得的4-(5-异丙氧基-2-甲基-4-硝基-苯基)吡啶(1Kg)，甲醇(10L)，10％钯碳100g加入到氢化釜中。氮气保护置换。加热至100℃，加压至1-1.5MPa。反应8小时，反应完毕。冷却至常温，过滤除去催化剂。滤液蒸除溶剂，加入异丙醇5L，得到2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯胺游离碱。冰浴冷却下滴加氯化氢异丙醇溶液，调pH至酸性。过滤，滤饼用异丙醇(1L)洗涤。烘干得2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯胺二盐酸盐一水合物。纯度99％。MS(ES+)：249.3(M+1)+。1H NMR(DMSO-d6)：δ7.18(s，1H)，6.92(s，1H)，4.62-4.65(m，1H)，3.29(d，4.8，2H)，2.97-3.03(m，3H)，2.22(s，1H)，1.97-2.00(m，2H)，1.76(d，5.2，2H)，1.29(d，2.4，6H)。
实施例9. 2-异丙氧基-5-甲基-4-(4-哌啶基)苯胺二盐酸盐一水合物
Figure PCTCN2016075354-appb-000014
将实施例3制得的4-(5-异丙氧基-2-甲基-4-硝基-苯基)吡啶(1Kg)，异丙醇(10L)，5％钯碳100g加入到氢化釜中。氮气保护置换。加热至110℃，加压至1-1.5MPa。反应8小时，反应完毕。冷却至常温，过滤除去催化剂。滤液蒸除溶剂，加入异丙醇5L，得到2- 异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯胺游离碱。冰浴冷却下滴加氯化氢异丙醇溶液，调pH至酸性。过滤，滤饼用异丙醇(1L)洗涤。烘干得2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯胺二盐酸盐一水合物。纯度99％。MS(ES+)：249.3(M+1)+。1H NMR(DMSO-d6)：δ7.18(s，1H)，6.92(s，1H)，4.62-4.65(m，1H)，3.29(d，4.8，2H)，2.97-3.03(m，3H)，2.22(s，1H)，1.97-2.00(m，2H)，1.76(d，5.2，2H)，1.29(d，2.4，6H)。
实施例10. 2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯胺二盐酸盐一水合物的纯化
Figure PCTCN2016075354-appb-000015
将2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯胺二盐酸盐一水合物(10.0g)，异丙醇(100mL)，水(6.0g)加入到反应瓶中。氮气保护。搅拌，加热至回流溶清。冷却至0℃，析晶。过滤，收集滤饼。烘干得2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯胺二盐酸盐一水合物。纯度99.5％。MS(ES+)：249.3(M+1)+。1H NMR(DMSO-d6)：δ7.18(s，1H)，6.92(s，1H)，4.62-4.65(m，1H)，3.29(d，4.8，2H)，2.97-3.03(m，3H)，2.22(s，1H)，1.97-2.00(m，2H)，1.76(d，5.2，2H)，1.29(d，2.4，6H)。
实施例11. 5-氯-N-(2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基苯基)-N-2-(异丙基磺酰基)苯基)-2，4-二胺二盐酸盐的制备
Figure PCTCN2016075354-appb-000016
将2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯胺二盐酸盐一水合物(17.00g)和2，5-二氯-N-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-4-胺(市售)(18.32g)加入500mL三口瓶中，加入异丙醇170mL。搅拌加热回流反应过夜。冷却至室温后过滤、洗涤，收集滤饼。滤饼干燥得5-氯-N-(2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基苯基)-N-2-(异丙基磺酰基)苯基)-2，4-二胺二盐酸盐。纯度99％。
MS(ESI+)：558.1(M+1)+。1H NMR(DMSO-d6)：δ10.15(s，1H)，9.18-9.38(m，3H)，8.54(s，1H)，8.06-8.08(m，1H)，7.92-7.94(d，3.2，1H)7.73-7.77(t，3.8，1H)，7.54-7.58(t，4.0，1H)，7.31(s，1H)，6.82(s，1H)，4.51-4.57(m，1H)，3.45-3.52(m，1H)，3.30-3.32(d，5.8，2H)，2.93-3.03(m，3H)，1.89-1.99(m，5H)，1.73-1.77(d，6.4，2H)，1.24-1.26(d，3.2，6H)，1.10-1.111(d，3.2，6H)。
实施例12. 5-氯-N-(2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基苯基)-N-2-(异丙基磺酰基)苯基)-2，4-二胺(LDK-378)的制备
Figure PCTCN2016075354-appb-000017
将5-氯-N-(2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基苯基)-N-2-(异丙基磺酰基)苯基)-2，4-二胺二盐酸盐(6.31g)加入50mL三口瓶中。加入19g丙酮水溶液(3∶1，v/v)。搅拌加热至55℃，滴加10g约10％的NaOH水溶液。滴加完毕后冷却至室温，以42g纯化水稀释，继续搅拌1小时。过滤，收集滤饼。滤饼真空干燥，得5-氯-N-(2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基苯基)-N-2-(异丙基磺酰基)苯基)-2，4- 二胺。纯度不低于99％，单一杂质不高于0.1％。
MS(ESI+)：558.1(M+1)+。1H NMR(DMSO-d6)：δ8.44(d，3.4，1H)，8.20(s，1H)，8.02(s，1H)，7.80-7.82(m，1H)，7.56-7.60(m，1H)，7.49(s，1H)，7.30-7.33(m，1H)，6.80(s，1H)，4.49-4.54(m，1H)，3.42-3.47(m，1H)，3.02(d，4.8，2H)，2.57-2.72(m，3H)，2.10(m，3H)，1.47-1.60(m，4H)，1.21(d，2.4，6H)，1.14(d，2.6，6H)。

Claims (14)

  1. 2-异丙氧基-5-甲基-4-(4-哌啶基)苯胺二盐酸盐一水合物，结构式如下：
    Figure PCTCN2016075354-appb-100001
  2. 权利要求1所述的2-异丙氧基-5-甲基-4-(4-哌啶基)苯胺二盐酸盐一水合物的制备方法，其包括如下步骤：
    (1)将4-(5-异丙氧基-2-甲基-4-硝基-苯基)吡啶溶于醇类溶剂，通过贵金属催化、加氢还原，得到2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯胺游离碱；
    (2)将2-异丙氧基-5-甲基-4-(4-哌啶基)苯胺游离碱与盐酸或氯化氢的醇溶液进行反应。
  3. 根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)和(2)所述醇独立的选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇、戊醇、2-戊醇和己醇中的一种或多种。
  4. 根据权利要求1所述的2-异丙氧基-5-甲基-4-(4-哌啶基)苯胺二盐酸盐一水合物，其特征在于其热重分析测定，其水合物分解点高于130℃，且在120℃下干燥失重不大于1％；其化合物分解点高于230℃且在170℃下失重不超过7％。
  5. 2-异丙氧基-5-甲基-4-(4-哌啶基)苯胺二盐酸盐一水合物的晶型A，其特征在于其X-粉末衍射图谱上在2θ度有如下特征峰：10.4°、13.4°、15.9°、17.3°、19.3°、20.3°、20.9°、21.4°、 21.9°、23.6°、24.5°、25.3°、25.8°、26.2°、27.0°、27.8°、28.2°、29.5°、30.9°、31.5°、32.2°、33.6°、34.2°、35.0°±0.2°。
  6. 权利要求5所述的2-异丙氧基-5-甲基-4-(4-哌啶基)苯胺二盐酸盐一水合物的晶型A的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
    (1)将4-(5-异丙氧基-2-甲基-4-硝基-苯基)吡啶溶于醇类溶剂，通过贵金属催化、加氢还原，得到2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯胺游离碱；
    (2)将2-异丙氧基-5-甲基-4-(4-哌啶基)苯胺游离碱与盐酸或氯化氢的醇溶液进行反应。
  7. 根据权利要求5所述的2-异丙氧基-5-甲基-4-(4-哌啶基)苯胺二盐酸盐一水合物的晶型A，其特征在于其差示扫描量热法测定，其在230℃左右开始分解。
  8. 根据权利要求1所述的2-异丙氧基-5-甲基-4-(4-哌啶基)苯胺二盐酸盐一水合物，其具有少于1.0重量百分比的总杂质。
  9. 根据权利要求1所述的2-异丙氧基-5-甲基-4-(4-哌啶基)苯胺二盐酸盐一水合物，其具有少于0.5重量百分比的总杂质。
  10. 根据权利要求1所述的2-异丙氧基-5-甲基-4-(4-哌啶基)苯胺二盐酸盐一水合物，其具有少于0.1重量百分比的总杂质。
  11. 权利要求1-4中任一项所述2-异丙氧基-5-甲基-4-(4-哌啶基)苯胺二盐酸盐一水合物的基本纯的制备方法，其包括以下步骤：
    (1)将良好溶剂与不良溶剂混合，制得混合溶剂；
    (2)将2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯胺二盐酸盐一水合物，与混合溶剂混合后，搅拌，加热至回流溶清；
    (3)冷却至-10℃至30℃，析晶，过滤，收集滤饼，烘干得2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯胺二盐酸盐一水合物的基本纯。
  12. 根据权利要求11所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)所述良好溶剂选自水、甲醇中的一种或多种；不良溶剂选自乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃及丙酮中的一种或多种。
  13. 根据权利要求12所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)中良好溶剂与不良溶剂的体积比为1∶1～1∶100；步骤(2)中2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯胺二盐酸盐一水合物与混合溶剂的质量体积比为1∶1～1∶100。
  14. 权利要求1-4中任一项所述2-异丙氧基-5-甲基-4-(4-哌啶基)苯胺二盐酸盐一水合物，在制备色瑞替尼中的用途。
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