CN105061397B - 一种色瑞替尼的c型晶型及其制备方法与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种色瑞替尼的C型晶型。该色瑞替尼的C型晶型使用Cu‑Kα射线测量得到的X‑射线粉末衍射图中在2θ角度为4.9°、9.4°、9.9°、12.2°、13.7°、14.2°、14.4°、14.9°、15.6°、16.5°、17.0°、17.7°、18.9°、20.6°、22.0°、25.0°、26.6°、25.9°和28.5°处有特征峰。本发明还提供上述的色瑞替尼的C型晶型的制备方法及应用。本发明的色瑞替尼的C型晶型结晶度高、水溶解度高，其制备方法简单、容易控制，容易制备得到C型晶型，且重现性好，并且显著提高色瑞替尼的口服生物利用度。
Description
技术领域
本发明涉及一种色瑞替尼的C型晶型及其制备方法与应用，属于药物新晶型技术领域。
背景技术
多晶型现象是指固体物质以两种或两种以上的不同空间排列方式，形成的具有不同物理化学性质的固体状态的现象。其对于药物活性成分(API)的晶型研究和药物固态表征在制药业具有举足轻重的意义。不同晶型的同一药物，其在稳定性、溶解度和生物利用度等生物化学性质方面可能会有显著差异，从而影响药物的疗效。如果没有很好的评估选择最佳的药物晶型进行研发，可能会在临床后期产生晶型的变化，从而导致药物药效的变化及上市的延期，进而产生巨大的经济损失。
此外，如何研发出药物的新晶型，从而能够规避原创药公司对晶型的专利保护，提早将仿制药推向市场，也是近年来一个至关重要的问题，将直接影响到仿制药和原料药公司的市场和国际竞争力。
药物晶型研究与药物的固态表征在欧美制药界已经是比较成熟并深受重视的领域，但在国内制药界尚属起步阶段。API的结晶形式对其药物理化性质有很大的影响，包括溶解性、稳定性、分散速率、代谢稳定性和生物利用度等。通过比较不同晶型的吸湿性、化学稳定、物理状态稳定性、可加工性等进行研究，可以得到并选择最为优选的固体形态进行针对性的开发。
色瑞替尼(Ceritinib)的化学名为：5-Chloro-N2-(2-isopropoxy-5-methyl-4-piperidin-4-yl-phenyl)-N4-[2-(propane-2-sulfonyl)-phenyl]-pyrimidine-2，4-diamine，其化学结构式如下：
色瑞替尼作为间变性淋巴瘤激酶(ALK)抑制剂，其为受体酪氨酸激酶的胰岛素受体超家族中的一员，目前在临床上主要用于多种癌症的治疗。色瑞替尼具有多晶型现象，如WO2012082972A等公开了A型和B型色瑞替尼结晶形态及其制备方法，以及色瑞替尼晶型药物作为药物有效成分，在治疗间变性淋巴瘤激酶介导的疾病中的应用。但由于色瑞替尼水溶性很差，导致口服吸收差，大大限制了它的临床应用。
发明内容
鉴于上述现有技术存在的缺陷，本发明的目的是提出一种色瑞替尼的C型晶型，能够得到晶型结晶度高、水溶解度高的色瑞替尼的晶型，从而能够提高色瑞替尼的口服生物利用度。
本发明的目的还在于提供色瑞替尼的C型晶型的制备方法，该制备方法工艺参数简单、容易控制，容易制备得到C型晶型，且重现性好。
本发明的目的还在于提供色瑞替尼的C型晶型的应用。
本发明的目的通过以下技术方案得以实现：
一种色瑞替尼的C型晶型，该晶型使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图中在2θ角度为4.9°、9.4°、9.9°、12.2°、13.7°、14.2°、14.4°、14.9°、15.6°、16.5°、17.0°、17.7°、18.9°、20.6°、22.0°、25.0°、26.6°、25.9°和28.5°处有特征峰。
上述的色瑞替尼的C型晶型中，优选的，所述C型晶型通过差示扫描量热分析法在约100℃-120℃测得先吸热后放热的特征峰，在约172.9℃测得特征熔融峰。
本发明还提供一种上述的色瑞替尼的C型晶型的制备方法，其包括：
将色瑞替尼样品在室温或加热条件下使用溶剂完全溶解，得到色瑞替尼溶液；
将色瑞替尼溶液在-50℃至室温温度条件下冷却结晶，即得到色瑞替尼的C型晶型。
上述的制备方法中，优选的，所述溶剂包括甲醇，或者所述溶剂包括甲醇与乙醇、异丙醇、异戊醇、丙酮、甲乙酮、乙腈、四氢呋喃、硝基甲烷、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、甲苯、甲基异丁基酮，乙醚，二氯甲烷，氯仿，二氧六环和水等中的一种或几种所组成的混合溶剂。
本发明还提供上述的色瑞替尼的C型晶型在作为治疗间变性淋巴瘤激酶介导的疾病的药物中的应用。
上述的应用中，优选的，所述间变性淋巴瘤激酶介导的疾病包括间变性大细胞淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、炎性肌纤维母细胞肿瘤、神经母细胞瘤、肉瘤、肺癌、支气管癌、前列腺癌、乳癌、胰腺癌、胃肠癌、结肠癌、直肠癌、结肠癌、结直肠腺瘤、甲状腺癌、肝癌、肝内胆管癌、肝细胞癌、肾上腺癌、胃癌、神经胶质瘤、神经胶质母细胞瘤、子宫内膜癌、黑色素瘤、肾癌、肾盂癌、膀胱癌、子宫体癌、子宫颈癌、阴道癌、卵巢癌、多发性骨髓瘤、食道癌、白血病、急性骨髓性白血病、淋巴细胞性白血病、骨髓样白血病、脑癌、口腔及咽癌、喉癌或小肠癌。
本发明还提供一种药物组合物，其包上述的色瑞替尼的C型晶型以及药学上可接受的载体。
本发明涉及的色瑞替尼新晶型C晶型，可以经X-射线粉末衍射(XRPD)、热失重分析(TG)、差示扫描量热分析(DSC)以及红外(IR)等固态方法表征。
本发明的突出效果为：
本发明的色瑞替尼的C型晶型结晶度高、水溶解度高，从而能够提高色瑞替尼的口服生物利用度；其制备方法简单、容易控制，容易制备得到C型晶型，重现性好；并且该C型晶型能够作为药物有效治疗间变性淋巴瘤激酶介导的疾病。
附图说明
图1是实施例1色瑞替尼的C型晶型的X-射线粉末衍射图；
图2是实施例1色瑞替尼的C型晶型的差示扫描量热分析图；
图3是实施例1色瑞替尼的C型晶型的热失重分析图；
图4是实施例1色瑞替尼的C型晶型的红外光谱图；
图5是实施例1色瑞替尼原料药和C型晶型的溶出曲线；
图6是实施例5两组各六只大鼠口服色瑞替尼原料和C型晶型后平均药时曲线。
具体实施方式
为了对本发明的技术特征、目的和有益效果有更加清楚的理解，现对本发明的技术方案进行以下详细说明，但不能理解为对本发明的可实施范围的限定。下述实施例中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述试剂和材料，如无特殊说明，均可从商业途径获得。
实施例1
本实施例提供一种色瑞替尼的C型晶型，该晶型使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图中在2θ角度为4.9°、9.4°、9.9°、12.2°、13.7°、14.2°、14.4°、14.9°、15.6°、16.5°、17.0°、17.7°、18.9°、20.6°、22.0°、25.0°、26.6°、25.9°和28.5°处有特征峰，如图1所示。
本实施例的色瑞替尼的C型晶型通过差示扫描量热分析法在约100℃-120℃测得先吸热后放热的特征峰，在约172.9℃测得特征熔融峰，如图2所示。
本实施例的色瑞替尼的C型晶型的热失重分析图、红外光谱图如图3和图4所示。
本实施例的色瑞替尼的C型晶型是通过下列方法制备得到的：
将1.0g色瑞替尼置于锥形瓶中，加入甲醇50mL，使用磁力搅拌器搅拌，40℃水浴加热至完全溶解，得到色瑞替尼溶液；将色瑞替尼溶液放置室温条件下冷却结晶，固体析出后过滤，室温减压干燥。得到白色结晶性粉末0.92g即为色瑞替尼的C型晶型，产率为92％。
将本实施例的C型晶型的色瑞替尼与购买的原料药(A型晶型)进行溶出实验比较。各取5mg固体粉末于10mL去离子水中，磁力搅拌，搅拌速度为70转/分钟。分别于20，40，60，80，100，120，150和180分钟取样，用高效液相色谱(HPLC)进行溶解度测试。水中溶解度(含量)的计算方法为面积归一法。
结果如图5所示，在去离子水中，3小时后C晶型的溶解度为原料药的5倍，溶解度显著提高，显示出良好的水溶解度。
实施例2
本实施例提供一种色瑞替尼的C型晶型，定性测定结果同实施例1。
本实施例的色瑞替尼的C型晶型是通过下列方法制备得到的：
将1.0g色瑞替尼置于锥形瓶中，加入甲醇50mL。使用磁力搅拌器搅拌，40℃水浴加热至完全溶解，得到色瑞替尼溶液；将色瑞替尼溶液放置入5℃冰箱冷却结晶。固体析出后过滤，室温减压干燥。得到白色结晶性粉末0.95g即为色瑞替尼的C型晶型，产率为95％。
实施例3
本实施例提供一种色瑞替尼的C型晶型，定性测定结果同实施例1。
本实施例的色瑞替尼的C型晶型是通过下列方法制备得到的：
将1.0g色瑞替尼置于锥形瓶中，加入甲醇/丙酮(体积比2∶1)50mL。使用磁力搅拌器搅拌，40℃水浴加热至完全溶解，得到色瑞替尼溶液；将色瑞替尼溶液放置5℃冰箱冷却结晶。固体析出后过滤，室温减压干燥。得到白色结晶性粉末0.93g即为色瑞替尼的C型晶型，产率为93％。
实施例4
本实施例提供一种色瑞替尼的C型晶型，定性测定结果同实施例1。
本实施例的色瑞替尼的C型晶型是通过下列方法制备得到的：
将1.0g色瑞替尼置于锥形瓶中，加入甲醇/四氢呋喃(体积比4∶1)50mL。使用磁力搅拌器搅拌，50℃水浴加热至完全溶解，得到色瑞替尼溶液；将色瑞替尼溶液放置5℃冰箱冷却结晶。固体析出后过滤，室温减压干燥。得到白色结晶性粉末0.93g即为色瑞替尼的C型晶型，产率为93％。
实施例5
本实施例对实施例1-4中任意一个实施例得到的色瑞替尼的C型晶型进行药代动力学测试。通过LC/MS/MS对两组各六只SPF级SD大鼠口服色瑞替尼原料(A晶型，常规)和C型晶型进行对比药代动力学测试：按照大鼠的体重200g计算，每只大鼠给药剂量为4mg，即20mg/kg，口服单剂量给药。
分别于给药后0.5、1、3、5、7、9、15、20、24h静脉取血0.2mL，置于涂有肝素的离心试管中，立即于15000rpm条件下，离心5min，吸取上层血浆，置于-20℃冰箱中保存，待分析。分析时，分别将血浆样品室温解冻，涡流混匀后，精密取血浆样品100μL，置具塞试管中，加入乙腈400μL，涡流混合1min，离心10min(15000rpm)，涡流混合，取20μL进行LC/MS/MS分析。
分析结果如图6所示，色瑞替尼新晶型C型晶型在大鼠体内的Cmax为原料(A晶型)在大鼠体内的Cmax的1.5倍，可见色瑞替尼的C型晶型能够显著提高色瑞替尼在体内的生物利用度。
由上可见，本发明实施例的色瑞替尼的C型晶型结晶度高、水溶解度高。从而能够提高色瑞替尼的口服生物利用度；其制备方法简单、容易控制，容易制备得到C型晶型，且重现性好。
Claims (6)
1.一种色瑞替尼的C型晶型，该晶型使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图中在2θ角度为4.9°、9.4°、9.9°、12.2°、13.7°、14.2°、14.4°、14.9°、15.6°、16.5°、17.0°、17.7°、18.9°、20.6°、22.0°、25.0°、26.6°、25.9°和28.5°处有特征峰。
2.根据权利要求1所述的色瑞替尼的C型晶型，其特征在于，所述C型晶型通过差示扫描量热分析法在100℃-120℃测得先吸热后放热的特征峰，在172.9℃测得特征熔融峰。
3.权利要求1或2所述的色瑞替尼的C型晶型的制备方法，其包括：
将色瑞替尼样品在室温或加热条件下使用溶剂完全溶解，得到色瑞替尼溶液；
将色瑞替尼溶液在-50℃至室温温度条件下冷却结晶，得到色瑞替尼的C型晶型；
其中，所述溶剂包括甲醇、甲醇与丙酮的混合溶剂或甲醇与四氢呋喃的混合溶剂。
4.权利要求1或2所述的色瑞替尼的C型晶型在作为治疗间变性淋巴瘤激酶介导的疾病的药物中的应用。
5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于：所述间变性淋巴瘤激酶介导的疾病包括间变性大细胞淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、炎性肌纤维母细胞肿瘤、神经母细胞瘤、肉瘤、肺癌、支气管癌、前列腺癌、乳癌、胰腺癌、胃肠癌、结肠癌、直肠癌、结肠癌、结直肠腺瘤、甲状腺癌、肝癌、肝内胆管癌、肝细胞癌、肾上腺癌、胃癌、神经胶质瘤、神经胶质母细胞瘤、子宫内膜癌、黑色素瘤、肾癌、肾孟癌、膀胱癌、子宫体癌、子宫颈癌、阴道癌、卵巢癌、多发性骨髓瘤、食道癌、白血病、急性骨髓性白血病、淋巴细胞性白血病、骨髓样白血病、脑癌、口腔及咽癌、喉癌或小肠癌。
6.一种药物组合物，其包含权利要求1或2所述的色瑞替尼的C型晶型以及药学上可接受的载体。
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Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101616895A (zh) * | 2006-12-08 | 2009-12-30 | Irm责任有限公司 | 作为蛋白激酶抑制剂的化合物和组合物 |
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Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| CN101616895A (zh) * | 2006-12-08 | 2009-12-30 | Irm责任有限公司 | 作为蛋白激酶抑制剂的化合物和组合物 |
| CN103282359A (zh) * | 2010-12-17 | 2013-09-04 | 诺华股份有限公司 | 5-氯-n2-(2-异丙氧基-5-甲基-4-哌啶-4-基-苯基)-n4-[2-(丙烷-2-磺酰基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺的结晶形式 |
| CN104262324A (zh) * | 2010-12-17 | 2015-01-07 | 诺华股份有限公司 | 5-氯-n2-(2-异丙氧基-5-甲基-4-哌啶-4-基-苯基)-n4-[2-(丙烷-2-磺酰基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺的结晶形式 |
| CN104803908A (zh) * | 2015-03-26 | 2015-07-29 | 药源药物化学（上海）有限公司 | 2-异丙氧基-5-甲基-4-(4-哌啶基)苯胺二盐酸盐的水合物、其制备方法及用途 |
Non-Patent Citations (1)
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