CN104177342B - 杂环基取代的吲哚并萘酮衍生物及其医药用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及杂环基取代的吲哚并萘酮衍生物及其医药用途。具体地，本发明涉及一类具有酪氨酸激酶ALK选择性抑制活性的化合物及其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物，其制备方法、包含该化合物的药物组合物，以及这些化合物在制备用于预防或治疗与生物体内的渐变性淋巴瘤酶相关的伴随细胞异常增殖、形态变化和/或运动功能亢进等的疾病的药物中的用途，以及在制备用于治疗或预防与血管新生或癌转移相关的疾病的药物中的用途，尤其是在制备用于治疗或预防肿瘤生长与转移的药物中的用途。

Description

杂环基取代的吲哚并萘酮衍生物及其医药用途
技术领域
本发明涉及药物化合物合成领域，具体地，涉及一类具有酪氨酸激酶选择性抑制活性的化合物及其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物，其制备方法、包含该化合物的药物组合物，以及这些化合物在制备用于预防或治疗与生物体内渐变性淋巴瘤酶相关的伴随细胞异常增殖、形态变化以及运动功能亢进等的疾病的药物中的用途，以及在制备用于预防或治疗与血管新生或癌转移相关的疾病的药物中的用途，尤其是在制备用于预防或治疗肿瘤生长与转移的药物中的用途。
背景技术
渐变性淋巴瘤酶(ALK)是一种受体酪氨酸激酶，隶属于胰岛素受体超家族。最早发现于渐变性大细胞淋巴瘤(ALCL)中，约60％-85％的ALCL中有ALK的表达，而正常的ALK专一表达于神经系统中，尤其是新生儿的脑中。人体中ALK基因表达水平随着脑的发育成熟而下降，成熟脑组织中的量很低，表达存在一定的区域性；其他系统尤其是造血系统中未发现ALK的表达。ALK基因在绝大多数非造血系统肿瘤和正常组织中缺乏表达，表明ALK蛋白的分布范围是极其狭窄的。
ALK基因位于染色体2p23位点，正常情况下人源的ALK可转录产生大小为6222bp的mRNA，由29个外显子构成，编码1620个氨基酸序列200KDa的I型穿膜蛋白ALK。ALK基因通常处于休眠状态，由于与其他基因发生融合而导致细胞恶化发展为恶性肿瘤。然而能和它发生融合的基因有很多，在非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)中主要是与EML4基因(棘皮动物微管相关蛋白样4)发生融合，棘皮动物微管相关蛋白样4－间变淋巴瘤激酶(EML4-ALK)融合基因在NSCLC的发生率为2％～7％。
随着非小细胞肺癌(NSCLC)分子生物学研究的不断深入，基于分子标记物的个体化治疗已经从实验室走到了临床，并在晚期NSCLC患者的治疗上取得了显著的临床进展。同样重要的是，除了传统的病理组织学分类之外，NSCLC还可以根据各种分子标记物表达的不同，进行分子表型分类，并以与肿瘤发生、发展相关的驱动性基因为靶点，研发新的药物，进行有针对性的个体化分子靶向治疗，改善患者预后。在理想状态下，所有NSCLC患者应该在治疗前进行相关分子标记物的检测，在充分了解患者肿瘤分子表达特征的情况下实施有针对性的治疗，提高治疗效果。在这样的背景下，酪氨酸激酶已成为近年来炙手可热的分子靶点，其选择性抑制剂或围绕ALK的多靶点小分子抑制剂已成为抗肿瘤药物研究的热点。
目前，Pfizer公司开发的小分子抑制剂Crizotinib已经被美国FDA于2011年8月26日批准上市，这也是是唯一一个已经上市的ALK的小分子抑制剂。但是，已有临床研究表明对Crizotinib已经出现了耐药性，同时Crizotinib在体内的生物利用度有待提高。现并没有一种单一的靶向ALK的抑制剂上市，处于临床2期的alectinib(又名CH5424802)为ALK选择性抑制剂，其独特的四环结构引起大家广泛关注。(参考文献Bioorganic&MedicinalChemistry 20(2012)1271–1280；J.Med.Chem.2011,54,6286–6294)。为了提高alectinib在体内的生物利用度及代谢稳定性，并获得具有自主知识产权的新ALK抑制剂，我们设计在保留其主体骨架的基础上，采用不同的措施对alectinib进行改造，尤其是在侧链上引入水溶性基团和代谢稳定性基团，获得了一类新的衍生物，具有较好ALK的抑制活性。
发明内容
本发明提供一类以四环为母核结构的化合物，其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物。所述化合物为一类酪氨酸激酶抑制剂，对ALK具有较好的抑制作用。
本发明的一个目的为提供如下通式I所示的化合物、其药学上可接受的盐及其药学上可接受的溶剂合物：
其中：
R1为氢原子或C1～C4烷基；
X、Y、Z、M各自独立地为C原子或N原子，并且X、Y、Z和M中的至少一个为N原子；优选地，X、Y、Z和M中的两个为N原子；更优选地，X、M为C原子，Z、Y为N原子；
T为-(CH2)mCO-、-CO(CH2)n-或-(CH2)p-，其中，m为0至2的整数，n为1或2，p为0至2的整数；
R2为取代或未取代的含有1-2个杂原子的4元至10元饱和杂环基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的氨基C2-C4亚烯基、C1-C4烷氧基或羟基取代的C1-C4烷基，其中，所述杂原子为N、O或S，所述取代的取代基为C1-C4烷基、F、Cl、Br或I；
优选地，R2为取代或未取代的含有1-2个杂原子的4元至10元饱和杂环基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的氨基C2-C4亚烯基、C1-C4烷氧基或羟基取代的C1-C4烷基，其中，所述杂原子为N或O，所述取代的取代基为C1-C4烷基。
更优选地，R2为未取代的含有1-2个杂原子的4元、5元或6元饱和杂环基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的氨基C2-C4亚烯基、C1-C4烷氧基或羟基取代的C1-C4烷基，其中，所述杂原子为N或O，所述取代的取代基为C1-C4烷基；
最优选地，R2为取代或未取代的氨基、取代或未取代的氨基C2-C4亚烯基、C1-C4烷氧基或羟基取代的C1-C4烷基，其中，所述取代的取代基为C1-C4烷基；
其中，所述C1-C4烷基为C1-C4直链或支链烷基。
所述通式I表示的化合物的药学上可接受的盐非限制性地包括：无机酸盐，如盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、硫酸盐、磷酸盐等；有机酸盐，如甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、苯甲酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐等；烷基磺酸盐，如甲基磺酸盐、乙基磺酸盐等；芳基磺酸盐，如苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐等。
所述通式I表示的化合物的药学上可接受的溶剂合物非限制性地包括通式I表示的化合物与水、乙醇、异丙醇、乙醚、丙酮等的溶剂合物。
本发明的典型化合物包括但不限于表一所示的化合物：
表一：
本发明的另一目的为提供通式I表示的化合物、其药学上可接受的盐及其药学上可接受的溶剂合物的制备方法，所述制备方法包括以下两种合成路线：
路线一：
其中，X、Y、Z、M、T和R1的定义与通式I中的相同，R2为取代或未取代的含有1-2个杂原子的4元至10元饱和杂环基，所述杂原子为N、O或S，所述取代的取代基为C1-C4烷基、F、Cl、Br或I。
化合物i的合成可参考CN102459172，化合物ii的合成可参考J.Med.Chem.2011,54,6342–6363。化合物iii的合成是通过化合物i及化合物ii进行Suzuki偶联反应得到，具体是在四三苯基钯及2M碳酸钠水溶液进行微波加热反应得到。
路线二：
其中，X、Y、Z、M、T和R1的定义与通式I化合物中的相同，R2为取代或未取代的氨基、取代或未取代的氨基C2-C4亚烯基、C1-C4烷氧基或羟基取代的C1-C4烷基，所述取代的取代基为C1-C4烷基、F、Cl、Br或I，W为卤素或羟基。
化合物iv直接购买，化合物v的合成是通过化合物i及化合物iv进行Suzuki偶联反应得到，具体是在四三苯基钯及2M碳酸钠水溶液进行微波加热反应得到，化合物vi可通过直接取代反应或酰化即可得到。
本发明的又一个目的是提供一种药物组合物，所述药物组合物包含选自通式I表示的化合物、其药学上可接受盐及其药学上可接受的溶剂合物中一种或多种化合物；和药学上可接受的辅料。
本发明的再一个目的是提供一种通式I表示的化合物、其药学上可接受盐或其药学上可接受的溶剂合物在制备用于预防或治疗与生物体内渐变性淋巴瘤酶相关的疾病的药物中的用途，其中，所述疾病伴随细胞异常增殖、形态变化和/或运动功能亢进等症状。此外，本发明还提供了一种通式I表示的化合物、其药学上可接受盐或其药学上可接受的溶剂合物在制备用于预防或治疗与血管新生或癌转移相关的疾病的药物中的用途，优选在制备用于预防或治疗肿瘤生长与转移的药物中的用途。
具体实施方式：
下面结合具体实施例对本发明作进一步阐述。这些实施例仅是出于解释说明的目的，而不限制本发明的范围和实质。
1H-NMR用Varian MercuryAMX300型仪测定；四三苯基膦钯[Pd(PPh3)4]、三氟乙酸购于J&K Chemica百灵威化学试剂公司，其余试剂由中国医药试剂有限公司生产。所有溶剂在使用前均经过重新蒸馏，所使用的无水溶剂均是按标准方法干燥处理获得；除特别说明外，所有反应均是在氮气保护下进行并TLC跟踪，后处理时均经饱和氯化钠水溶液洗涤和无水硫酸钠干燥过程；产品的纯化除特别说明外均使用硅胶(200-300目)柱色谱法；其中硅胶(200-300目)由青岛海洋化工厂生产，GF-254薄层硅胶板由烟台江友硅胶开发有限公司生产。
制备实施例1化合物S1的制备
化合物1-1的合成参考CN102459172。
化合物1-2的合成参考J.Med.Chem.2011,54,6342–6363。
化合物S1的合成：
将化合物1-1及1.3eq化合物1-2溶解在干燥的1,4-二氧六环中，氮气保护下加入0.2eq四三苯基膦钯及数滴2M碳酸钠溶液，微波120℃加热1h，反应完全后将不溶物滤除，滤液直接硅胶拌样上柱，氯仿[CHCl3]:甲醇[MeOH]＝100:1～30:1(体积比)得化合物S1。
1H NMR(300MHz,CDCl3+MeOD)δ8.33(dd,J＝8.2,0.7Hz,1H),8.23(d,J＝8.2Hz,1H),7.80(d,J＝2.6Hz,2H),7.68(s,1H),7.63(s,1H),7.47(dd,J＝8.2,1.6Hz,1H),7.40(dd,J＝8.2,1.4Hz,1H),4.32(m,1H),4.03(d,J＝11.5Hz,2H),3.55–3.41(m,2H),2.10–1.98(m,4H),1.73(s,6H)。
制备实施例2化合物S2的制备
化合物2-1的合成参考CN102459172。
化合物S1的合成：
除了用化合物2-1替换化合物1-1外，化合物S2的合成与化合物S1的合成相同。
1H NMR(300MHz,CDCl3+MeOD)δ8.29(d,J＝8.1Hz,1H),8.11(s,1H),7.64(s,1H),7.53(s,2H),7.39(s,1H),7.35(d,J＝8.1Hz,1H),4.29(m,1H),3.99(d,J＝11.2Hz,2H),3.46(d,J＝10.2Hz,2H),2.66(d,J＝7.3Hz,2H),2.02(s,4H),1.65(s,6H),1.17–1.07(m,3H)。
制备实施例3化合物S3的制备
化合物3-1的合成参考文献J.Med.Chem.2011,54,6342–6363。
化合物3-2的合成：
除了使用化合物3-1替换化合物1-2外，化合物S3的合成与化合物S2的合成相同。
化合物S3的合成：
将化合物3-2溶解于二氯甲烷中，加入三氟乙酸，室温搅拌过。反应完全后将反应液减压蒸除后，加入乙酸乙酯及饱和碳酸氢钠萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥旋干得化合物S3。
1H NMR(300MHz,CDCl3+MeOD)δ8.42(d,J＝10.2Hz,1H),8.24(s,1H),7.72(s,1H),7.61(d,J＝6.8Hz,2H),7.54–7.43(m,2H),4.27(s,1H),3.26(s,2H),2.84–2.68(m,4H),2.20(d,J＝10.7Hz,2H),2.06–1.89(m,2H),1.75(s,6H),1.21(m,3H)。
制备实施例4化合物S4的制备
化合物4-1的合成参考文献J.Med.Chem.2011,54,6342–6363。
化合物S4的合成：
除了使用化合物4-1替换化合物1-2外，化合物S4的合成与化合物S2的合成相同。
1H NMR(300MHz,CDCl3+MeOD)δ8.32(d,J＝8.1Hz,1H),8.13(s,1H),7.66(s,1H),7.56(d,J＝7.5Hz,2H),7.44–7.35(m,2H),5.01–4.87(m,1H),4.06–4.01(m,2H),3.99(d,J＝5.9Hz,1H),3.85(d,J＝5.8Hz,1H),2.68(q,J＝7.5Hz,2H),2.43(td,J＝15.2,8.2Hz,1H),2.35–2.20(m,1H),1.67(s,6H),1.13(t,J＝7.5Hz,3H)。
制备实施例5化合物S5的制备
化合物5-2的合成：
除了使用化合物5-1替换化合物1-2外，化合物S5的合成与化合物S2的合成相同。
化合物S5的合成：
将化合物5-2及2eq化合物2-氯-N,N-二甲基乙酰胺溶解于二甲基甲酰胺(DMF)中，再加入4eq碳酸钾，加热80℃过夜。反应完全后将反应液冷却后缓慢倒入冰水混合物中，用乙酸乙酯萃取两次，有机相用水，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后硅胶拌样上柱，CHCl3:MeOH＝100:1～30:1得化合物S5。
1H NMR(300MHz,CDCl3+MeOD)δ8.03(d,J＝8.2Hz,1H),7.85(s,1H),7.42(d,J＝5.8Hz,2H),7.32(s,1H),7.27(s,1H),7.13(d,J＝8.2Hz,1H),4.78(s,2H),2.77(s,3H),2.62(s,3H),2.46(q,J＝7.6Hz,2H),1.41(s,6H),0.88(t,J＝7.5Hz,3H)。
制备实施例6化合物S6的制备
化合物S6的合成：
除了使用化合物氯乙酰胺替换化合物2-氯-N,N-二甲基乙酰胺外，化合物S6的合成与化合物S5的合成相同。1H NMR(300MHz,CDCl3+MeOD)δ8.12(d,J＝8.2Hz,1H),7.94(s,1H),7.51(d,J＝3.3Hz,2H),7.43(s,1H),7.31(s,1H),7.21(d,J＝8.1Hz,1H),4.61(s,2H),2.53(q,J＝7.5Hz,2H),1.49(s,6H),0.96(t,J＝7.6Hz,3H)。
制备实施例7化合物S7的制备
化合物S7的合成：
将(2E)-4-二甲基氨基-2-丁烯酸溶解于干燥的二氯甲烷(DCM)中，加入二氯亚砜，室温搅拌过夜，反应完全后将反应液减压蒸除，再加入干燥的DCM，再将溶剂蒸除，此步骤重复三次后，得油状物备用。
将化合物5-2溶解在干燥氯仿中，加入4eq三乙胺，冰浴下缓慢滴加上步油状物的DCM溶液，加毕放置室温反应。反应完全后将反应液减压蒸除，加入水，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后硅胶拌样上柱，CHCl3:MeOH＝100:1～30:1得化合物S6。
1H NMR(300MHz,CDCl3+MeOD)δ8.06(d,J＝8.1Hz,1H),7.92(s,1H),7.55(d,J＝4.6Hz,2H),7.49(s,1H),7.38(s,1H),7.15(d,J＝8.2Hz,1H),6.88(dt,J＝15.1,5.9Hz,1H),6.42(d,J＝15.2Hz,1H),3.17(s,2H),2.53(q,J＝7.5Hz,2H),2.27(s,6H),1.49(s,6H),0.96(t,J＝7.6Hz,3H)。
制备实施例8化合物S8的制备
化合物S8的合成：
除了使用化合物甲氧乙酸替换化合物(2E)-4-二甲基氨基-2-丁烯酸外，化合物S8的合成与化合物S7的合成相同。
1H NMR(300MHz,CDCl3+MeOD)δ8.15(d,J＝8.2Hz,1H),7.95(s,1H),7.46(d,J＝3.3Hz,2H),7.39(s,1H),7.30(s,1H),7.20(d,J＝8.1Hz,1H),4.56(s,2H),3.35(s,3H),2.57(q,J＝7.5Hz,2H),1.50(s,6H),0.99(t,J＝7.6Hz,3H)。
制备实施例9化合物S9的制备
化合物S9的合成：
除了使用化合物1-氯-2-丙醇替换化合物2-氯-N,N-二甲基乙酰胺外，化合物S9的合成与化合物S5的合成相同。
1H NMR(300MHz,CDCl3+MeOD)δ8.03(d,J＝8.2Hz,1H),7.85(s,1H),7.42(d,J＝5.8Hz,2H),7.32(s,1H),7.27(s,1H),7.13(d,J＝8.2Hz,1H),4.02～3.85(m,2H),3.45(m,1H),2.46(q,J＝7.6Hz,2H),1.41(s,6H),1.02(d,J＝8.2Hz,3H)0.88(t,J＝7.5Hz,3H)。
制备实施例10化合物S10的制备
化合物10-1的合成：
除了使用化合物1-N-Boc-3-吖丁啶羧酸替换化合物(2E)-4-二甲基氨基-2-
丁烯酸外，化合物10-1的合成与化合物S7的合成相同。
1H NMR(300MHz,CDCl3+MeOD)δ8.04(d,J＝8.1Hz,1H),7.91(s,1H),7.53(d,J＝4.6Hz,2H),7.47(s,1H),7.35(s,1H),7.17(d,J＝8.2Hz,1H),4.25(s,2H),3.89(s,2H),3.56(m,1H),2.53(q,J＝7.5Hz,2H),1.64(s,9H),1.42(s,6H),0.96(t,J＝7.6Hz,3H)。
化合物S10的合成：
除了使用化合物10-1替换化合物3-2外，化合物S10的合成与化合物S3的合成相同。
1H NMR(300MHz,CDCl3+MeOD)δ8.12(d,J＝8.1Hz,1H),7.98(s,1H),7.59(d,J＝4.6Hz,2H),7.43(s,1H),7.29(s,1H),7.19(d,J＝8.2Hz,1H),3.70(s,3H),3.41(s,2H),2.55(q,J＝7.5Hz,2H),1.46(s,6H),0.96(t,J＝7.6Hz,3H)。
制备实施例11化合物S11的制备
化合物S11的合成：
除了使用化合物1-1替换化合物2-1外，化合物S11的合成与化合物S2的合成相同。
1H NMR(300MHz,CDCl3+MeOD)δ8.14(d,J＝8.1Hz,1H),8.04(d,J＝8.1Hz,1H),7.79(s,1H),7.64(s,1H),7.53(s,2H),7.34(d,J＝8.2Hz,1H),7.24(d,J＝9.4Hz,1H),4.06(m,1H),2.99(d,J＝12.7Hz,2H),2.54(t,J＝11.8Hz,2H),1.94(d,J＝12.3Hz,2H),1.74(t,J＝12.1Hz,3H),1.57(s,6H)。
制备实施例12化合物S12的制备
化合物S12的合成：
除了使用化合物氯乙酸甲酯替换化合物2-氯-N,N-二甲基乙酰胺外，化合物S12的合成与化合物S5的合成相同。
1H NMR(300MHz,CDCl3+MeOD)δ8.03(d,J＝8.2Hz,1H),7.85(s,1H),7.42(d,J＝5.8Hz,2H),7.32(s,1H),7.27(s,1H),7.13(d,J＝8.2Hz,1H),4.85(s,2H),3.98(s,3H),2.46(q,J＝7.6Hz,2H),1.41(s,6H),0.88(t,J＝7.5Hz,3H)。
制备实施例13化合物S13的制备
化合物S13的合成：
除了使用化合物13-1替换化合物2-氯-N,N-二甲基乙酰胺外，化合物S13的合成与化合物S5的合成相同。
1H NMR(300MHz,CDCl3+MeOD)δ8.03(d,J＝8.2Hz,1H),7.85(s,1H),7.42(d,J＝5.8Hz,2H),7.32(s,1H),7.27(s,1H),7.13(d,J＝8.2Hz,1H),4.00(d,J＝11.1H z,2H),3.43(t,J＝11.4Hz,2H),3.05(d,J＝9.8Hz,2H),2.08(m,3H),2.46(q,J＝7.6Hz,2H),1.52(d,J＝9.8Hz,2H),1.41(s,6H),1.(d,J＝9.8Hz,2H),0.88(t,J＝7.5Hz,3H)。
制备实施例14化合物S14的制备
化合物S14的合成：
除了使用化合物4-1替换化合物1-2外，化合物S14的合成与化合物S1的合成相同。
1H NMR(300MHz,CDCl3+MeOD)δ8.33(dd,J＝8.2,0.7Hz,1H),8.23(d,J＝8.2Hz,1H),7.80(d,J＝2.6Hz,2H),7.68(s,1H),7.63(s,1H),7.47(dd,J＝8.2,1.6Hz,1H),7.40(dd,J＝8.2,1.4Hz,1H),5.01–4.87(m,1H),4.06–4.01(m,2H),3.99(d,J＝5.9Hz,1H),3.85(d,J＝5.8Hz,1H),2.43(td,J＝15.2,8.2Hz,1H),2.35–2.20(m,1H),1.67(s,6H)。
实验实施例：分子受体酪氨酸激酶ALK分子水平活性评价
1.受体氨酸激酶ALK分子水平酶活抑制初步评价实验
(1)酶反应底物Poly(Glu,Tyr)按4:1的比例用无钾离子的PBS(10mM磷酸钠缓冲液，150mM NaCl,pH7.2-7.4)稀释成20μg/mL，125μL/孔包被酶标板，置37℃反应12-16小时。弃去孔中液体。洗板，用200μL/孔的T－PBS(含0.1％Tween-20的无钾离子的PBS)洗板三次，每次5分钟。于37℃烘箱中干燥酶标板1-2小时。
(2)每孔加入用反应缓冲液(50mM HEPES(4-羟乙基哌嗪乙磺酸)pH 7.4,50mMMgCl2,0.5mM MnCl2,0.2mM Na3VO4,1mM DTT(二硫苏糖醇))稀释的ATP溶液49μL，每孔中加入1μL化合物，加入待测试化合物，再加入50μL用反应缓冲液稀释的各激酶域重组蛋白启动反应，每次实验需设无ATP对照孔两孔。置37℃摇床(100rpm)反应1小时。弃去孔中液体，T-PBS洗板三次。
(3)加入抗体PY99 100μL/孔(抗体用含BSA(牛血清白蛋白)5mg/mL的T-PBS 1:500稀释)，37℃摇床反应0.5小时。弃去孔中液体，T-PBS洗板三次。
(4)加入辣根过氧化物酶标记的羊抗鼠二抗100μL/孔(抗体用含BSA5mg/ml的T-PBS 1:2000稀释)，37℃摇床反应0.5小时。弃去孔中液体，T-PBS洗板三次。
(5)加入2mg/ml的OPD(邻苯二胺)显色液100μL/孔(用含有0.03％H2O2的0.1M柠檬酸－柠檬酸钠缓冲液(pH＝5.4)稀释)，25℃避光反应1-10分钟。
(6)加入2M H2SO4 50μL/孔中止反应，用可调波长式微孔板酶标仪VERSAmax读数，波长为490nm。
(7)结果分析
2.受体酪氨酸激酶ALK酶活抑制IC50评价实验
表二：化合物对受体酪氨酸激酶ALK酶活抑制水平
代表性化合物的测试结果显示，本申请的化合物在1μM的浓度下，全部化合物对ALK均有抑制作用，大部分化合物IC50小于100nM，部分化合物的IC50达到了几个nM水平，因此是非常有潜力的ALK抑制剂。

Claims (7)

1.一种如下所示结构的化合物及其药学上可接受的盐：
2.根据权利要求1所述的化合物及其药学上可接受的盐，其中，所述药学上可接受的盐为无机酸盐或有机酸盐，其中，所述无机酸盐为盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、硫酸盐或磷酸盐，所述有机酸盐为甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、苯甲酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、烷基磺酸盐或芳基磺酸盐。
3.根据权利要求2所述的化合物及其药学上可接受的盐，其中，所述烷基磺酸盐为甲基磺酸盐或乙基磺酸盐；所述芳基磺酸盐为苯磺酸盐或对甲苯磺酸盐。
4.一种药物组合物，其包含选自权利要求1所述的化合物及其药学上可接受的盐中一种或多种；和药学上可接受的辅料。
5.根据权利要求1所述化合物及其药学上可接受的盐在制备用于预防或治疗与生物体内渐变性淋巴瘤酶相关的疾病的药物中的用途，其中，所述疾病伴随细胞异常增殖、形态变化和/或运动功能亢进症状。
6.根据权利要求1所述的化合物及其药学上可接受的盐在制备用于预防或治疗与生物体内渐变性淋巴瘤酶相关的与血管新生或癌转移相关的疾病的药物中的用途。
7.根据权利要求1所述的化合物及其药学上可接受的盐在制备用于预防或治疗与生物体内渐变性淋巴瘤酶相关的肿瘤生长与转移的药物中的用途。
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