CN115340523B - 一种具有alk抑制活性的化合物及其制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及药物化学相关的技术领域，具体涉及一种具有ALK抑制活性的化合物及其制备方法和用途。本发明提供的具有ALK抑制活性的化合物，是一种用于治疗对抑制ALK激酶有响应的疾病的ALK抑制剂，可用于治疗ALK呈阳性的相关疾病，例如肿瘤和癌症，具有广阔的应用前景。

Description

一种具有ALK抑制活性的化合物及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及药物化学相关的技术领域，具体涉及一种具有ALK抑制活性的化合物及其制备方法和用途。
背景技术
间变性淋巴瘤激酶(Anaplastic lymphoma kinase，ALK)是一种酪氨酸受体激酶(RTK)，隶属于胰岛素受体超级家族，与白细胞酪氨酸激酶具有高度同源性。1994年，ALK首次以NPM1-ALK融合基因的形式在间变性大细胞淋巴瘤(large-cell lymphoma，ALCL)中被发现。ALK基因位于人类染色体2p23，编码1620个氨基酸的多肽，经过翻译后修饰，生成200～220kDa的成熟ALK蛋白。ALK由1030个氨基酸组成的胞外配体结合域、跨膜域及胞内酪氨酸激酶结构域组成。ALK在各个物种中均高度保守，在成人大脑中表达的ALK被认为在神经系统的发育和功能中扮演重要角色；ALK在小肠、睾丸、前列腺及结肠中也有表达，但其在正常淋巴组织、肺及其他组织中不表达。
ALK可激活多个细胞内信号通路，包括磷脂酶Cγ、JAK激酶、信号转导和转录激活因子(signal transducer and activator of transcription-3，STAT3)、磷脂酰肌醇-3-激酶(phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K)、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammaliantarget of rapamycin，mTOR)及丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated proteinkinase，MAPK)等，参与调节细胞生长、转化及抗细胞凋亡。在多种肿瘤中均发现了ALK基因重组、突变或扩增，截至目前，已有21个不同的基因被发现与ALK发生易位，不同的ALK融合蛋白可能引起不同信号通路的激活，导致癌细胞的增殖速率、侵袭及致瘤能力均不同。
迄今为止，已经在大量人类疾病，包括肿瘤和癌症，例如，黑色素瘤，神经母细胞瘤，胶质母细胞瘤，横纹肌肉瘤，星形细胞瘤，尤因氏肉瘤，视网膜母细胞瘤，间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)，炎性肌纤维母细胞瘤(IMT)，弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)，非小细胞肺癌(NSCLC)，肾髓质癌(RMC)，肾细胞癌(RCC)，乳房癌，结肠癌，卵巢浆液性癌(SOC)和食管的鳞状细胞癌(ESCC)鉴别出ALK融合蛋白，ALK基因过表达，以及ALK基因突变。
由于ALK与肿瘤和癌症的相关性，因此对用于治疗对抑制ALK激酶有响应的疾病的ALK抑制剂的需求将越来越迫切，鉴于此，本发明提供一种具有ALK抑制活性的化合物及其制备方法和用途。
发明内容
在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，而不超出本发明的构思与保护范围。
为了解决上述的技术问题，本发明提供了式(Ⅰ)所示化合物或其药学上可接受的盐：
其中，R1选自氢、取代或未取代的C1-C4烷基、C3-C6环烷烃基、取代或未取代的芳基或杂环芳基、卤素原子；
R2选自氢、取代或未取代的C1-C4烷基、氰基、卤素原子；所述C1-C4烷基的取代基选自C3-C6环烷烃基、卤素原子、氰基；
R3选自杂环芳基、芳基、取代或未取代的5-7元杂环，其中所述5-7元杂环中含有1-3个分别独立的选自N、P、O、S杂原子；
本发明中所述杂环芳基包括但不限于吡啶基、哒嗪基、吲哚基、氮杂吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、苯并噻吩基、苯并异恶唑基、苯并恶唑基、苯并吡唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、腺嘌呤基、异恶唑基、恶唑基、吡唑基、吡咯基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、嘧啶基、吡嗪基；
R4、R5分别独立的选自氢、取代或未取代的饱和C1-C4烷基、取代或未取代的不饱和C1-C4烷基。
作为一种优选的技术方案，所述的化合物或其药学上可接受的盐，
R1选自氢、取代或未取代的C1-C4烷基、C3-C6环烷烃基；
R2选自氢、未取代的C1-C4烷基、氰基、卤素原子；
R3选自取代或未取代的5-7元杂环，其中所述5-7元杂环中含有1-3个分别独立的选自N、P、O、S杂原子；
R4、R5分别独立的选自氢、未取代的饱和C1-C4烷基。
作为一种优选的技术方案，所述的化合物或其药学上可接受的盐，
R1选自氢、甲基、乙基、丙基、
R2选自甲基、乙基、丙基、氰基、Cl、Br、F；
R3选自取代或未取代的六元杂环，其中所述六元杂环中含有1-3个N杂原子；
R4、R5分别独立的选自氢、甲基、乙基、丙基。
作为一种优选的技术方案，所述的化合物或其药学上可接受的盐，
R1选自氢、甲基、
R2选自甲基、乙基、氰基、Cl、Br、F；
R3选自所述R6、R7、R8分别独立的选自氢、取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的C3-C6环烷烃基、取代或未取代的4-7元杂环、氰基、卤素原子、含氮烷基；所述4-7元杂环含有1-3个分别独立的选自N、P、O、S杂原子；
R4、R5分别独立的选自甲基。
作为一种优选的技术方案，所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述R6、R7、R8分别独立的选自氢、甲基、乙基、氰基、二甲氨基、二乙胺基、
作为一种优选的技术方案，所述的化合物或其药学上可接受的盐，
R1选自氢、
R2选自乙基、氰基、Cl；
R3选自
作为一种优选的技术方案，所述的化合物或其药学上可接受的盐，式(Ⅰ)所示的化合物选自：
本发明的第二个方面提供了一种药物组合物，该药物组合物包括含有治疗有效剂量的式(Ⅰ)所示的化合物或其药学上可接受的盐以及可药用的载体或赋形剂。
本发明的第三个方面提供了一种所述的药物组合物在制备用于抑制ALK活性的药物中的用途。
本发明的第四个方面提供了一种所述的药物组合物的用途，用于治疗ALK呈阳性相关的肿瘤和癌症。
本发明的第五个方面提供了所述的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，步骤至少包括：向式(Ⅱ)所示的化合物的甲醇溶液中加入碳酸盐，搅拌反应；
所述式(Ⅱ)所示的化合物如下所示：
其中R’2选自乙基、氰基、Cl、Br、F；
R’3选自所述R6、R7、R8分别独立的选自氢、取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的C3-C6环烷烃基、取代或未取代的4-7元杂环、氰基、卤素原子、含氮烷基；所述4-7元杂环含有1-3个分别独立的选自N、P、O、S杂原子；
R4与R’4代表相同的基团；
R5与R’5代表相同的基团。
本发明的第六个方面提供了所述的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，步骤至少包括：将式(Ⅲ)所示的化合物和碳酸盐加入到乙腈和甲醇中搅拌反应；
所述式(Ⅲ)所示的化合物如下所示：
R”3选自
R4与R”4代表相同的基团；
R5与R”5代表相同的基团。
本发明的第七个方面提供了所述的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，步骤至少包括：向式(Ⅳ)所示的化合物的四氢呋喃溶液中加入四丁基氟化铵，搅拌反应；
所述式(Ⅳ)所示的化合物如下所示：
所述R”’3选自
本发明的第八个方面提供了所述的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，步骤至少包括：向式(Ⅴ)所示的化合物和烷基炔的乙腈溶液中加入磷酸钾，2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯，三二亚苄基丙酮二钯，惰性气体氛围下搅拌反应；
所述式(Ⅴ)所示的化合物如下所示：
所述烷基炔选自乙炔基环丙烷、丙炔、乙炔基环丁烷基、丁炔中的一种。
本发明提供一种具有ALK抑制活性的化合物及其制备方法和用途，具有以下几种有益效果：
(1)本发明提供的系列化合物表现出较优的ALK激酶抑制活性和ALK基因融合细胞增殖抑制活性，明显优于对照化合物。
(2)本发明提供的ALK抑制剂，可用于治疗ALK呈阳性的相关疾病，如ALK突变引起的间变性大细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、炎性肌纤维母细胞瘤、肾细胞癌、乳腺癌、结肠癌、甲状腺癌、胶质母细胞瘤、非小细胞肺癌，尤其是脑转移的非小细胞肺癌、复发性ALK阳性非小细胞肺癌，克服了已上市药物的耐药性的治疗，具有广阔的应用前景。
(3)本发明提供的制备方法，无特殊反应，无论实验室阶段还是产业化阶段易操作易控制，绿色环保，安全性好。
具体实施方式
为了下面的详细描述的目的，应当理解，本发明可采用各种替代的变化和步骤顺序，除非明确规定相反。此外，除了在任何操作实例中，或者以其他方式指出的情况下，表示例如说明书和权利要求中使用的成分的量的所有数字应被理解为在所有情况下被术语“约”修饰。因此，除非相反指出，否则在以下说明书和所附权利要求中阐述的数值参数是根据本发明所要获得的期望性能而变化的近似值。至少并不是试图将等同原则的适用限制在权利要求的范围内，每个数值参数至少应该根据报告的有效数字的个数并通过应用普通舍入技术来解释。
本发明的第一个方面提供了式(Ⅰ)所示化合物或其药学上可接受的盐：
其中，R1选自氢、取代或未取代的C1-C4烷基、C3-C6环烷烃基、取代或未取代的芳基或杂环芳基、卤素原子；
R2选自氢、取代或未取代的C1-C4烷基、氰基、卤素原子；所述C1-C4烷基的取代基选自C3-C6环烷烃基、卤素原子、氰基；
R3选自杂环芳基、芳基、取代或未取代的5-7元杂环，其中所述5-7元杂环中含有1-3个分别独立的选自N、P、O、S杂原子；杂环芳基选自吡啶基、哒嗪基、吲哚基、氮杂吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、苯并噻吩基、苯并异恶唑基、苯并恶唑基、苯并吡唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、腺嘌呤基、异恶唑基、恶唑基、吡唑基、吡咯基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、嘧啶基、吡嗪基；
R4、R5分别独立的选自氢、取代或未取代的饱和C1-C4烷基、取代或未取代的不饱和C1-C4烷基。
在一些优选的实施方式中，所述的化合物或其药学上可接受的盐，
R1选自氢、取代或未取代的C1-C4烷基、C3-C6环烷烃基；
R2选自氢、未取代的C1-C4烷基、氰基、卤素原子；
R3选自取代或未取代的5-7元杂环，其中所述5-7元杂环中含有1-3个分别独立的选自N、P、O、S杂原子；
R4、R5分别独立的选自氢、未取代的饱和C1-C4烷基。
在一些优选的实施方式中，所述的化合物或其药学上可接受的盐，
R1选自氢、甲基、乙基、丙基、
R2选自甲基、乙基、丙基、氰基、Cl、Br、F；
R3选自取代或未取代的六元杂环，其中所述六元杂环中含有1-3个N杂原子；
R4、R5分别独立的选自氢、甲基、乙基、丙基。
在一些优选的实施方式中，所述的化合物或其药学上可接受的盐，
R1选自氢、甲基、
R2选自甲基、乙基、氰基、Cl、Br、F；
R3选自所述R6、R7、R8分别独立的选自氢、取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的C3-C6环烷烃基、取代或未取代的4-7元杂环、氰基、卤素原子、含氮烷基；所述4-7元杂环含有1-3个分别独立的选自N、P、O、S杂原子；
R4、R5分别独立的选自甲基。
在一些优选的实施方式中，所述的化合物或其药学上可接受的盐，
所述R6、R7、R8分别独立的选自氢、甲基、乙基、氰基、二甲氨基、二乙胺基、
在一些优选的实施方式中，所述的化合物或其药学上可接受的盐，
R1选自氢、
R2选自乙基、氰基、Cl；
R3选自
在一些优选的实施方式中，所述的化合物或其药学上可接受的盐，式(Ⅰ)所示的化合物选自：
/>
/>
/>
/>
本发明的第二个方面提供了一种药物组合物，该药物组合物包括含有治疗有效剂量的式(Ⅰ)所示的化合物或其药学上可接受的盐以及可药用的载体或赋形剂。
本发明的第三个方面提供了一种所述的药物组合物在制备用于抑制ALK活性的药物中的用途。
本发明的第四个方面提供了一种所述的药物组合物的用途，用于治疗ALK呈阳性相关的肿瘤和癌症。
本发明中式(Ⅰ)所述的化合物或其药学上可接受的盐以及可药用的载体或赋形剂制备的药物组合物可以用于治疗ALK呈阳性相关的肿瘤和癌症，包括但不限于黑色素瘤、神经母细胞瘤、胶质母细胞瘤、横纹肌肉瘤、星形细胞瘤、尤因氏肉瘤、视网膜母细胞瘤、间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)、炎性肌纤维母细胞瘤(IMT)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、非小细胞肺癌(NSCLC)、肾髓质癌(RMC)、肾细胞癌(RCC)、乳房癌、结肠癌、卵巢浆液性癌(SOC)、食管的鳞状细胞癌(ESCC)。
本发明提供的化合物以药学上可以接受的盐的形式存在，药物应用方面，本发明提供的化合物的盐是指无毒的“药学上可接受的盐”。药学上可接受的盐的形式包括药学上可接受的酸/阴离子盐或碱/阳离子盐。药学上可接受的酸/阴离子盐一般以被无机酸或有机酸质子化的碱性氮形式存在。
典型的有机或无机酸包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、高氯酸、硫酸、硝酸、磷酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、乳酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、羟乙基磺酸、苯磺酸、草酸、扑酸、2-萘磺酸、对甲苯磺酸、环己氨磺酸、水杨酸、糖精酸或三氟乙酸。药学上可接受的碱/阳离子盐，包括但不限于铝盐、钙盐、氯普鲁卡因盐、胆碱、二乙醇胺盐、乙二胺盐、锂盐、镁盐、钾盐、钠盐和锌盐。
本发明的第五个方面提供了所述的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，步骤至少包括：向式(Ⅱ)所示的化合物的甲醇溶液中加入碳酸盐，搅拌反应；所述式(Ⅱ)所示的化合物如下所示：
其中R’2选自乙基、氰基、Cl、Br、F；
R’3选自所述R6、R7、R8分别独立的选自氢、取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的C3-C6环烷烃基、取代或未取代的4-7元杂环、氰基、卤素原子、含氮烷基；所述4-7元杂环含有1-3个分别独立的选自N、P、O、S杂原子；
R4与R’4代表相同的基团；
R5与R’5代表相同的基团。
本发明的第六个方面提供了所述的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，步骤至少包括：将式(Ⅲ)所示的化合物和碳酸盐加入到乙腈和甲醇中搅拌反应；
所述式(Ⅲ)所示的化合物如下所示：
R”3选自
R4与R”4代表相同的基团；
R5与R”5代表相同的基团。
本发明的第七个方面提供了所述的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，步骤至少包括：向式(Ⅳ)所示的化合物的四氢呋喃溶液中加入四丁基氟化铵，搅拌反应；
所述式(Ⅳ)所示的化合物如下所示：
所述R”’3选自
本发明的第八个方面提供了所述的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，步骤至少包括：向式(Ⅴ)所示的化合物和烷基炔的乙腈溶液中加入磷酸钾，2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯，三二亚苄基丙酮二钯，惰性气体氛围下搅拌反应；
所述式(Ⅴ)所示的化合物如下所示：
所述烷基炔选自乙炔基环丙烷、丙炔、乙炔基环丁烷基、丁炔中的一种。
下面结合实施例对本发明的技术方案进行详细描述，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。本发明所用试剂和原料均市售可得。
实施例1：
9-乙基-3-乙炔基-6,6-二甲基-8-(4-吗啉代哌啶-1-基)-5,6-二氢-11H-苯并[b]咔唑-11-酮(E1)
4-(4-乙基-3-碘苯基)-4-甲基-3-氧戊酸叔丁酯
向3-(叔丁氧基)-3-氧代丙酸(20.0g，124.8mmol)的N,N-二甲基乙酰胺(100mL)溶液中加入三乙胺(52.6mL，378.4mmol)和氯化镁(8.24g，86.6mmol)。室温下搅拌反应2小时。将羰基二咪唑(14.7g，90.6mmol)加入到2-(4-乙基-3-碘苯基)-2-甲基丙酸(25.0g，78.6mmol)的二氯乙烷(100mL)溶液中并在室温下搅拌1小时。将制备的溶液逐滴加入上述溶液中，加热至70℃搅拌5小时。LCMS监测反应完全。反应液加乙酸乙酯(500mL)和水(500mL)稀释，分离有机相。饱和盐水洗，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩，粗品硅胶柱色谱法纯化(石油醚：乙酸乙酯＝40：1)得无色油状物4-(4-乙基-3-碘苯基)-4-甲基-3-氧戊酸叔丁酯(28.7g，收率87.8％)。MS(ESI)m/z：415.1(M-H)-；
4-(4-乙基-3-(4-吗啉代哌啶-1-基)苯基)-4-甲基-3-氧戊酸叔丁酯
向4-(4-乙基-3-碘苯基)-4-甲基-3-氧戊酸叔丁酯(20.0g，48.0mmol)和4-(哌啶丁-4-基)吗啉(12.3g，72.2mmol)的二氯乙烷(400mL)溶液中加入1,3-双-(2,6-二异丙基苯基)-二唑基-2-亚烷基(烯丙基)氯化钯(2.0g，3.50mmol)和二(三甲基硅基)氨基钠(144mL，288mmol)。加热至60℃搅拌3小时。薄板层析检测反应完全。将反应液倒入饱和氯化铵水溶液中，乙酸乙酯(2×200mL)萃取。合并有机相，饱和盐水洗，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩，粗品硅胶柱色谱法纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶2)得浅棕色油状物4-(4-乙基-3-(4-吗啉代哌啶-1-基)苯基)-4-甲基-3-氧戊酸叔丁酯(14.8g，收率67.4％)。MS(ESI)m/z：459.3(M+H)+；
2-(2-(2-(4-乙基-3-(4-吗啉代哌啶-1-基)苯基)丙-2-基)-6-碘-1H-吲哚-3-羧酸叔丁酯
向4-(4-乙基-3-(4-吗啉代哌啶-1-基)苯基)-4-甲基-3-氧戊酸叔丁酯(10.0g，21.8mmol)和1-氟-4-碘-2-硝基苯(7.3g，27.3mmol)的DMF溶液(200mL)中加入碳酸铯(21.3g，65.4mmol)。反应加热至35℃并搅拌8小时。LCMS监测反应完全。反应液加水(200mL)稀释，乙酸乙酯(2×200mL)萃取。合并有机相，饱和盐水洗，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩得到中间体。将中间体溶解在四氢呋喃(60mL)和水(30mL)中，加入亚硫酸钠(20.0g，109mmol)。室温搅拌过夜。加水(300mL)稀释并过滤，得到残余物溶解在二氯甲烷和甲醇的混合溶液(v/v＝10/1，100mL)中。加入对甲基苯磺酸(3.7g，21.8mmol)。室温搅拌1小时。LCMS监测反应完全。反应液浓缩，加水(200mL)稀释，乙酸乙酯(2×300mL)萃取。合并有机相，饱和盐水洗，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，得到粗品硅胶柱色谱法纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1∶1)得白色固体2-(2-(2-(4-乙基-3-(4-吗啉代哌啶-1-基)苯基)丙-2-基)-6-碘-1H-吲哚-3-羧酸叔丁酯(10.7g，收率70.1％)。MS(ESI)m/z：658.4(M+H)+；
2-(2-(2-(4-乙基-3-(4-吗啉代哌啶-1-基)苯基)丙-2-基)-6-碘-1H-吲哚-3-羧酸钠
在0℃下向2-(2-(2-(4-乙基-3-(4-吗啉代哌啶-1-基)苯基)丙-2-基)-6-碘-1H-吲哚-3-羧酸叔丁酯(16.0g，24.3mmol)的三氟乙醇溶液(120mL)中加入三甲基氯硅烷(9.23mL，73.0mmol)。0℃下搅拌反应2小时。LCMS监测70％为目标化合物。将反应用饱和碳酸钠水溶液(100mL)淬灭。乙酸乙酯(2×200mL)萃取。合并有机相，饱和盐水洗，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩得浅黄色固体2-(2-(2-(4-乙基-3-(4-吗啉代哌啶-1-基)苯基)丙-2-基)-6-碘-1H-吲哚-3-羧酸钠粗品(15.4g)。MS(ESI)m/z：602.2(M+H)+；
9-乙基-3-碘-6,6-二甲基-8-(4-吗啉代哌啶-1-基)-5,6-二氢-11H-苯并[b]咔唑-11-酮
向2-(2-(2-(4-乙基-3-(4-吗啉代哌啶-1-基)苯基)丙-2-基)-6-碘-1H-吲哚-3-羧酸钠(15.4g，24.7mmol)的N,N二甲基乙酰胺(240mL)溶液中加入二异丙基乙基胺(32mL，193.1mmol)和乙酸酐(7.2mL，76.4mmol)。加热至90℃搅拌1小时。LCMS监测反应完全。加水(200mL)稀释反应液。乙酸乙酯(3×200mL)萃取。合并有机相，用水(300mL)和饱和盐水(300mL)洗，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，得到残余物粗品。硅胶柱色谱法纯化(二氯甲烷：甲醇＝30：1)得浅棕色固体9-乙基-3-碘-6,6-二甲基-8-(4-吗啉代哌啶-1-基)-5,6-二氢-11H-苯并[b]咔唑-11-酮(6.7g，两步收率为47.5％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ12.23(s,1H),8.02(s,1H),7.99(d,J＝8.0Hz,1H),7.83(s,1H),7.52(d,J＝8.4Hz,1H),7.32(s,1H),3.60(m,4H),3.21～3.19(m,2H),2.78～2.67(m,4H),2.55～2.45(m,4H),2.31～2.29(m,1H),1.92～1.89(m,2H),1.72(s,6H),1.63～1.58(m,2H),1.27(t,3H).
9-乙基-6,6-二甲基-8-(4-吗啉代哌啶-1-基)-3-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-5,6-二氢-11H-苯并[b]咔唑-11-酮
向9-乙基-3-碘-6,6-二甲基-8-(4-吗啉代哌啶-1-基)-5,6-二氢-11H-苯并[b]咔唑-11-酮(98mg，0.17mmol)和乙炔基三甲基硅烷(1.67g，17.0mmol)的DMF(10mL)溶液中加入碘化亚铜(32mg，0.17mmol)，二异丙基乙基胺(44mg，0.37mmol)和四三苯基磷钯(9mg)。氩气保护下100℃搅拌2小时。LCMS监测反应完全。将反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯(3×100mL)萃取，合并有机相，用水(100mL)和饱和盐水(100mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得9-乙基-6,6-二甲基-8-(4-吗啉代哌啶-1-基)-3-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-5,6-二氢-11H-苯并[b]咔唑-11-酮(300mg)粗品。粗品无需进一步纯化直接用于下一步。MS(ESI)m/z：552.3(M-H)-；
9-乙基-3-乙炔基-6,6-二甲基-8-(4-吗啉代哌啶-1-基)-5,6-二氢-11H-苯并[b]咔唑-11-酮
向9-乙基-6,6-二甲基-8-(4-吗啉代哌啶-1-基)-3-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-5,6-二氢-11H-苯并[b]咔唑-11-酮(300mg)的甲醇(30mL)溶液中加入碳酸钾(200mg)。室温搅拌过夜。LCMS监测反应完全。反应液用水稀释，乙酸乙酯(3×50mL)萃取。合并有机相，用饱和盐水(100mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到残余物。Prep-HPLC纯化得白色固体9-乙基-3-乙炔基-6,6-二甲基-8-(4-吗啉代哌啶-1-基)-5,6-二氢-11H-苯并[b]咔唑-11–酮(8mg，两步收率9.9％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.70(s,1H),8.40(d,J＝8.4Hz,1H),8.28(s,1H),7.58(s,1H),7.46(d,J＝8.0Hz,1H),7.15(s,1H),3.79～3.79(m,4H),3.32～3.29(m,2H),3.08(s,1H),2.79～2.66(m,8H),2.40～2.39(m,1H),2.03～2.00(m,2H),1.76(m,8H),1.33(t,3H)。
实施例2:
9-乙基-3-乙炔基-6,6-二甲基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-5,6-二氢-11H-苯并[b]咔唑-11-酮(E2)
7-甲氧基-1,1-二甲基-3,4-二氢萘-2(1H)-酮
在冰水浴，氮气保护下向7-甲氧基-3,4-二氢萘-2(1H)-酮(200g，1136mmol)的四氢呋喃(1L)溶液中滴加50％氢氧化钾水溶液(400mL)后滴加碘甲烷(403g，2840mmol)。反应在室温搅拌3小时。LCMS监测反应完全。反应液加水稀释，乙酸乙酯萃取。合并有机相，饱和盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得7-甲氧基-1,1-二甲基-3,4-二氢萘-2(1H)-酮粗品(300g，收率100％)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.11(t,J＝7.3Hz,1H),6.91(d,J＝2.5Hz,1H),6.77(dd,J＝8.3,2.6Hz,1H),3.73(d,J＝11.7Hz,3H),2.98(t,J＝6.8Hz,2H),2.63–2.57(m,2H),1.37–1.29(m,6H).
6-溴-7-甲氧基-1,1-二甲基-3,4-二氢萘-2(1H)-酮
向7-甲氧基-1,1-二甲基-3,4-二氢萘-2(1H)-酮(200g，980mmol)的DMF(1500mL)溶液中加入N-溴代丁二酰亚胺(192g，1078mmol)。室温搅拌反应3小时。薄板层析检测反应完全。将反应液倒入冰水(1L)中。乙酸乙酯(3×800mL)萃取，合并有机相，饱和盐水(100mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。粗品重结晶得白色固体6-溴-7-甲氧基-1,1-二甲基-3,4-二氢萘-2(1H)-酮(200g，收率60.4％)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.43(s,1H),7.05(s,1H),3.86(s,3H),2.98(t,J＝6.9Hz,2H),2.68–2.53(m,2H),1.37(s,6H).
7-甲氧基-1,1-二甲基-6-乙烯基-3,4-二氢萘-2(1H)-酮
向6-溴-7-甲氧基-1,1-二甲基-3,4-二氢萘-2(1H)-酮(33.0g，11.7mmol)的二氧六环(50mL)溶液中加入三氟(乙烯基)硼酸钾(2.36g，17.6mmol)，氟化钾(1.36g，23.40mmol)。氮气真空脱气三次后加入[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(955mg，1.2mmol)。氮气真空脱气三次。100℃加热过夜。LCMS监测反应完全。反应液过滤，乙酸乙酯洗滤饼。合并滤液与洗液，减压浓缩至干。粗品硅胶柱色谱法纯化 得土黄色固体7-甲氧基-1,1-二甲基-6-乙烯基-3,4-二氢萘-2(1H)-酮(2.54g，收率94％)。
6-乙基-7-甲氧基-1,1-二甲基-3,4-二氢萘-2(1H)-酮
向7-甲氧基-1,1-二甲基-6-乙烯基-3,4-二氢萘-2(1H)-酮(2.54g，11.0mmol)的乙酸乙酯(50mL)溶液中加入钯碳(10％，500mg)。氢气真空脱气三次。反应室温搅拌过夜。过滤，滤液减压浓缩得浅黄色固体6-乙基-7-甲氧基-1,1-二甲基-3,4-二氢萘-2(1H)-酮(2.46g，收率97％)。MS(ESI)m/z：233.2(M+H)+
3-溴-9-乙基-8-甲氧基-6,6-二甲基-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑
向6-乙基-7-甲氧基-1,1-二甲基-3,4-二氢萘-2(1H)-酮(2.27g，9.8mmol)的醋酸(25mL)溶液中加入3-溴苯基肼盐酸盐(2.20g，9.8mmol)。加热至125℃搅拌反应6小时，LCMS监测反应完全。将反应浓缩至干得3-溴-9-乙基-8-甲氧基-6,6-二甲基-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑(3.90g，粗品)。MS(ESI)m/z：384.0(M+H)+；
3-溴-9-乙基-8-甲氧基-6,6-二甲基-5,6-二氢-11H-苯并[b]咔唑-11-酮
将3-溴-9-乙基-8-甲氧基-6,6-二甲基-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑(3.76g，9.8mmol)溶解到四氢呋喃(40mL)和水(4mL)中。室温搅拌10分钟。加入2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(3.35g，14.8mmol)。室温搅拌3小时。LCMS监测反应完全。加水(100mL)淬灭反应，乙酸乙酯(3×100mL)萃取。合并有机相，依次用氢氧化钠(0.5M)，盐水(0.5M)和饱和盐水洗。无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至干。粗品硅胶柱色谱法纯化得土黄色固体3-溴-9-乙基-8-甲氧基-6,6-二甲基-5,6-二氢-11H-苯并[b]咔唑-11-酮(2.10g，粗品)。
3-溴-9-乙基-8-羟基-6,6-二甲基-5,6-二氢-11H-苯并[b]咔唑-11-酮
将3-溴-9-乙基-8-甲氧基-6,6-二甲基-5,6-二氢-11H-苯并[b]咔唑-11酮(2.10g，5.3mmol)和吡啶盐酸盐(30g)加热至170℃搅拌反应13小时。LCMS监测反应完全。将反应液冷却至室温后倒入冰水(100mL)中。用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。合并有机相，饱和盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩至干。粗品硅胶柱色谱法纯化得褐色固体3-溴-9-乙基-8-羟基-6,6-二甲基-5,6-二氢-11H-苯并[b]咔唑-11-酮(1.32g，收率65％)。MS(ESI)m/z：385.1(M+H)+；
3-溴-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基三氟甲磺酸盐
0℃下将3-溴-9-乙基-8-羟基-6,6-二甲基-5,6-二氢-11H-苯并[b]咔唑-11酮(1.26g，3.3mmol)加入到吡啶(30mL)溶液中。0℃下搅拌10分钟后滴加三氟甲磺酸酐(2.7g，9.6mmol)。室温搅拌反应1小时。LCMS监测反应完全。加水(100mL)淬灭反应。混合物用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。合并有机相，饱和盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至干。粗品硅胶柱色谱法纯化得棕色固体3-溴-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基三氟甲磺酸盐(816mg，收率48％)。MS(ESI)m/z：528.0(M+H)+；
3-溴-9-乙基-6,6-二甲基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-5,6-二氢-11H-苯并[b]咔唑-11-酮
将1-甲基哌嗪(2.33g，23.3mmol)溶于N-甲基吡咯烷酮溶液(6mL)中。150℃下搅拌10分钟。加入3-溴-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基三氟甲磺酸盐(600mg，1.16mmol)。150℃下搅拌6小时。LCMS监测反应完全。反应液冷却至室温后加水(30mL)淬灭反应。反应液过滤得棕色固体3-溴-9-乙基-6,6-二甲基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-5,6-二氢-11H-苯并[b]咔唑-11-酮(630mg，粗品)。MS(ESI)m/z：466.1(M+H)+；
9-乙基-6,6-二甲基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-5,6-二氢-11H-苯并[b]咔唑-11-酮
向3-溴9-乙基-6,6-二甲基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-5,6-二氢-11H-苯并[b]咔唑-11-酮(200mg，0.43mmol)的乙腈(10mL)溶液中加入乙炔基三甲基硅烷(2.10g，21.50mmol)和磷酸钾(137mg，0.65mmol)。氮气置换空气三次后加入三(二亚苄基丙酮)二钯(79mg，0.09mmol)和2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯(82mg，0.17mmol)。再置换空气三次后加热至90℃搅拌过夜。过滤，二氯甲烷和甲醇混合溶剂(v/v＝10/1，50mL)洗滤饼。滤液减压浓缩至干。粗品硅胶柱色谱法纯化得褐色固体9-乙基-6,6-二甲基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-5,6-二氢-11H-苯并[b]咔唑-11-酮(100mg，收率43％)。MS(ESI)m/z：484.3(M+H)+；
9-乙基-3-乙炔基-6,6-二甲基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-5,6-二氢-11H-苯并[b]咔唑-11酮
向9-乙基-6,6-二甲基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-5,6-二氢-11H-苯并[b]咔唑-11-酮(183mg，0.38mmol)的甲醇(10mL)溶液中加入碳酸钾(143mg，1.01mmol)。室温搅拌4小时。LCMS监测反应完全。加水(30mL)淬灭反应，用二氯甲烷和甲醇的混合溶剂(v/v＝10/1，3×50mL)萃取。合并有机相，饱和盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至干。粗品硅胶柱色谱法纯化得棕色固体9-乙基-3-乙炔基-6，6-二甲基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-5，6-二氢-11H-苯并[b]咔唑-11-酮(57.67mg，收率55％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.61(s,1H),8.16(d,J＝8.0Hz,1H),8.04(s,1H),7.61(s,1H),7.35(s,1H),7.32(d,J＝8.0Hz,1H),4.15(s,1H),3.17(d,J＝4.8Hz,4H),3.02(s,4H),2.74-2.61(m,5H),2.33(s,3H),1.75(s,6H),1.29-1.23(m,5H)。
实施例3:
3-乙炔基-6，6-二甲基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-9-腈(E3)
3-溴-8-(4-环丙基哌嗪-1-基)-9-乙基-6,6-二甲基-5,6-二氢-11H-苯并[b]咔唑-11-酮
将1-环丙基哌嗪(2.5g，19.5mmol)在N-甲基吡咯烷酮(4mL)中溶解后加热至150℃搅拌10分钟。加入3-溴-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基三氟甲磺酸盐(500mg，0.98mmol)。150℃下搅拌5小时。LCMS监测反应完全。加水(30mL)淬灭反应，乙酸乙酯(3×50mL)萃取。合并有机相，饱和盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至干。粗品硅胶柱色谱法纯化得棕色固体3-溴-8-(4-环丙基哌嗪-1-基)-9-乙基-6,6-二甲基-5，6-二氢-11H-苯并[b]咔唑-11-酮(280mg，收率58％)。MS(ESI)m/z：492.1(M+H)+
8-(4-环丙基哌嗪-1-基)-9-乙基-6,6-二甲基-3-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-5,6-二氢-11H-苯并[b]咔唑-11-酮
向3-溴8-(4-环丙基哌嗪-1-基)-9-乙基-6,6-二甲基-5,6-二氢-11H-苯并[b]咔唑-11-酮(180mg,0.37mmol)的乙腈(10mL)溶液中加入乙炔基三甲基硅烷(1.1g，11.24mmol)和磷酸钾(157mg，0.74mmol)。氮气置换真空脱气三次。加入三(二亚苄基丙酮)二钯(68mg，0.07mmol)和2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯(71mg，0.15mmol)。再次用氮气置换真空脱气三次。加热至90℃搅拌过夜。过滤，二氯甲烷和甲醇的混合溶剂(v/v＝10/1，50mL)洗滤饼。滤液减压浓缩至干。粗品硅胶柱色谱法纯化 得褐色固体8-(4-环丙基哌嗪-1-基)-9-乙基-6,6-二甲基-3-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-5,6-二氢-11H-苯并[b]咔唑-11-酮(40mg，收率21％)。MS(ESI)m/z：510.2(M+H)+；
8-(4-环丙基哌嗪-1-基)-9-乙基-3-乙炔基-6,6-二甲基-5,6-二氢-11H-苯并[b]咔唑-11-酮
向8-(4-环丙基哌嗪-1-基)-9-乙基-6,6-二甲基-3-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-5,6-二氢-11H-苯并[b]咔唑-11-酮(40mg,0.08mmol)的甲醇(3mL)溶液中加入碳酸钾(54mg，0.39mmol)。室温搅拌3小时。LCMS监测反应完全。用水(30mL)淬灭反应。二氯甲烷和甲醇的混合溶剂(v/v＝10/1，3×50mL)萃取。合并有机相，饱和盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至干。粗品硅胶柱色谱法纯化得白色固体8-(4-环丙基哌嗪-1-基)-9-乙基-3-乙炔基-6,6-二甲基-5，6-二氢-11H-苯并[b]咔唑-11-酮(4.93mg，收率14％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.35(s,1H),8.15(d,J＝4.4Hz,1H),8.05(s,1H),7.60(s,1H),7.35-7.31(m,2H),4.11(s,1H),3.39(s,2H),2.98(s,4H),2.79(s,2H),2.76(q,J＝11.2Hz,3H),2.55(s,1H),1.73(s,6H),1.30(t,J＝14.8Hz,3H),0.53-0.39(m,3H)。
实施例4:
8-(4-(氮杂环丁烷-1-基)哌啶-1-基)-9-乙基-3-乙炔基-6,6-二甲基-5,6-二氢-11H-苯并[b]咔唑-11-酮(E4)
8-(4-(氮杂环丁烷-1-基)哌啶-1-基)-3-溴-9-乙基-6,6-二甲基-5,6-二氢-11H-苯并[b]咔唑-11-酮
向3-溴9-乙基-6,6-二甲基-8-(4-氧哌啶-1-基)-5,6-二氢-11H-苯并[b]咔唑-11-酮(230mg，0.49mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入乙酸(5滴)和氮杂环丁烷(280mg，4.9mmol)。室温搅拌反应1小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(312mg，1.47mmol)。加热至60℃搅拌反应3小时。LCMS监测反应完全。用饱和氯化铵(30mL)淬灭反应。用二氯甲烷和甲醇的混合溶剂(v/v＝10/1，3×50mL)萃取。合并有机相，饱和盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至干。粗品硅胶柱色谱法纯化得黄色固体8-(4-(氮杂环丁烷-1-基)哌啶-1-基)-3-溴-9-乙基-6,6-二甲基-5,6-二氢-11H-苯并[b]咔唑-11-酮(290mg，粗品)。MS(ESI)m/z：506.1(M+H)+；
8-(4-(氮杂环丁烷-1-基)哌啶-1-基)-9-乙基-6,6-二甲基-3-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-5,6-二氢-11H-苯并[b]咔唑-11-酮
向8-(4-(氮杂环丁烷-1-基)哌啶-1-基)-3-溴-9-乙基-6,6-二甲基-5,6-二氢-11H-苯并[b]咔唑-11-酮(230mg，0.46mmol)的乙腈(10mL)溶液中加入乙炔基三甲基硅烷(1.34g，13.66mmol)和磷酸钾(193mg，0.91mmol)。混合物氮气/真空脱气三次。加入三(二亚苄基丙酮)二钯(83mg，0.09mmol)和2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯(86mg，0.18mmol)。再次脱气三次。加热至90℃搅拌过夜。过滤，并用二氯甲烷和甲醇的混合溶剂(v/v＝10/1，50mL)洗滤饼。滤液减压浓缩至干。粗品硅胶柱色谱法纯化 得棕色固体8-(4-(氮杂环丁烷-1-基)哌啶-1-基)-9-乙基-6,6-二甲基-3-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-5,6-二氢-11H-苯并[b]咔唑-11-酮(200mg，收率83％)。MS(ESI)m/z：524.3(M+H)+；
8-(4-(氮杂环丁烷-1-基)哌啶-1-基)-9-乙基-3-乙炔基-6,6-二甲基-5,6-二氢-11H-苯并[b]咔唑-11-酮
向8-(4-(氮杂环丁烷-1-基)哌啶-1-基)-9-乙基-6,6-二甲基-3-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-5,6-二氢-11H-苯并[b]咔唑-11-酮(200mg,0.38mmol)的甲醇(30mL)溶液中加入碳酸钾(263mg，1.91mmol)。反应室温搅拌过夜。LCMS监测反应完全。加水(30mL)淬灭反应。用二氯甲烷和甲醇的混合溶剂(v/v＝10/1，3×50mL)萃取。合并有机相，饱和盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至干。粗品硅胶柱色谱法纯化 得黄色固体8-(4-(氮杂环丁烷-1-基)哌啶-1-基)-9-乙基-3-乙炔基-6,6-二甲基-5,6-二氢-11H-苯并[b]咔唑-11-酮(57.67mg，收率33％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.35(s,1H),8.16(d,J＝8.0Hz,1H),8.03(s,1H),7.59(s,1H),7.33(t,J＝8.0Hz,2H),4.13(s,1H),3.34(s,2H),3.16(d,J＝12.0Hz,2H),2.77-2.65(m,5H),2.01(s,2H),1.81(d,J＝10.4Hz,2H),1.73(s,6H),1.41-1.15(m,7H)。
实施例5:
9-乙基-3-乙炔基-6,6-二甲基-8-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-5,6-二氢-11H-苯并[b]咔唑-11-酮(E5)
3-溴-9-乙基-6,6-二甲基-8-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-5,6-二氢-11H-苯并[b]咔唑-11-酮
向3-溴9-乙基-6,6-二甲基-8-(4-氧哌啶-1-基)-5,6-二氢-11H-苯并[b]咔唑-11-酮(200mg,0.43mmol)的二氯乙烷(20mL)溶液中加入吡咯烷(306mg,4.3mmol)和乙酸(5滴)。室温搅拌1小时后加入三乙酰氧基硼氢化钠(273mg，1.29mmol)。加热至60℃搅拌反应3小时。LCMS监测反应完全。用饱和氯化铵(30mL)淬灭反应。用二氯甲烷和甲醇的混合溶剂(v/v＝10/1，3×50mL)萃取。合并有机相，饱和盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至干。粗品硅胶柱色谱法纯化得黄色固体3-溴-9-乙基-6,6-二甲基-8-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-5,6-二氢-11H-苯并[b]咔唑-11-酮(260mg，粗品)。MS(ESI)m/z：520.2(M+H)+；
9-乙基-6,6-二甲基-8-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-3-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-5,6-二氢-11H-苯并[b]咔唑-11-酮
向3-溴-9-乙基-6,6-二甲基-8-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-5,6-二氢-11H-苯并[b]咔唑-11-酮(216mg,0.42mmol)的乙腈(10mL)溶液中加入乙炔基三甲基硅烷(1200mg，12.48mmol)和磷酸钾(178mg，0.84mmol)。将混合物氮气/真空脱气三次。加入三(二亚苄基丙酮)二钯(77mg，0.08mmol)和2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯(80mg，0.17mmol)。再次脱气三次。加热至90℃搅拌反应过夜。过滤，用二氯甲烷和甲醇的混合溶剂(v/v＝10/1，50mL)洗滤饼。滤液减压浓缩至干。粗品硅胶柱色谱法纯化 得褐色固体9-乙基-6,6-二甲基-8-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-3-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-5,6-二氢-11H-苯并[b]咔唑-11-酮(216mg，收率95％)。MS(ESI)m/z：538.3(M+H)+；
9-乙基-3-乙炔基-6,6-二甲基-8-(4-(吡咯烷基-1-基)哌啶-1-基)-5,6-二氢-11H-苯并[b]咔唑-11-酮
向9-乙基-6,6-二甲基-8-(4-(吡咯烷基-1-基)哌啶-1-基)-3-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-5,6-二氢-11H-苯并[b]咔唑-11-酮(216mg,0.38mmol)的甲醇(30mL)溶液中加入碳酸钾(352mg，1.91mmol)。室温搅拌反应过夜。LCMS监测反应完全。用水(30mL)淬灭反应，用二氯甲烷和甲醇的混合溶剂(v/v＝10/1，3×50mL)萃取。合并有机相，饱和盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至干。粗品硅胶柱色谱法纯化 得黄色固体9-乙基-3-乙炔基-6，6-二甲基-8-(4-(吡咯烷基-1-基)哌啶-1-基)-5,6-二氢-11H-苯并[b]咔唑-11-酮(37.94mg，收率33％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.41(s,1H),8.16(d,J＝8.0Hz,1H),8.04(s,1H),7.60(s,1H),7.34-7.31(m,2H),4.12(s,1H),3.25(d,J＝11.6Hz,3H),3.18(d,J＝4.8Hz,1H),2.78-2.70(m,6H),2.11(s,2H),1.86(s,6H),1.74(s,6H),1.33-1.23(m,4H)。/>
实施例6:
8-(4-(二甲氨基)哌啶-1-基)-9-乙基-3-乙炔基-6,6-二甲基-5,6-二氢-11H-苯并[b]咔唑-11-酮(E6)
3-溴-8-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-9-乙基-6,6-二甲基-5,6-二氢-11H-苯并[b]咔唑-11-酮
氮气保护下将N，N-二甲基哌啶-4-胺(2.49g，19.37mmol)溶解到N-甲基吡咯烷酮(30mL)中。加热至150℃搅拌5分钟后加入3-溴-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基三氟甲磺酸盐(500mg，0.97mmol)。150℃下搅拌反应3h。LCMS监测反应完全。将反应液冷却至室温后倒入水(100mL)中。用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。合并有机相，饱和盐水(30mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干。粗品硅胶柱色谱法纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)得白色固体3-溴-8-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-9-乙基-6,6-二甲基-5，6-二氢-11H-苯并[b]咔唑-11-酮(210mg，收率43.8％)。MS(ESI)m/z：496.0(M+H)+；
9-乙基-6,6-二甲基-8-(4-(甲基氨基)哌啶-1-基)-3-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-5,6-二氢-11H-苯并[b]咔唑-11-酮
氮气保护下向3-溴-8-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-9-乙基-6,6-二甲基-5,6-二氢-11H-苯并[b]咔唑-11-酮(118mg,0.24mmol)和乙炔基三甲基硅烷(235mg,2.39mmol)的乙腈(18mL)溶液中加入三(二亚苄基丙酮)二钯(44mg，0.05mmol)和2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯(46mg，0.10mmol)和磷酸钾(203mg，0.95mmol)。加热至90℃搅拌反应6小时。LCMS监测反应完全。将反应液过滤，滤饼用二氯甲烷和甲醇洗。滤液减压浓缩至干，硅胶柱色谱法(二氯甲烷：甲醇＝10:1)纯化得黄色固体9-乙基-6,6-二甲基-8-(4-(甲基氨基)哌啶-1-基)-3-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-5,6-二氢-11H-苯并[b]咔唑-11-酮(75mg，收率61.4％)。MS(ESI)m/z：512.4(M+H)+；
8-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-9-乙基-3-乙炔基-6,6-二甲基-5,6-二氢-11H-苯并[b]咔唑-11-酮
向9-乙基-6,6-二甲基-8-(4-(甲基氨基)哌啶-1-基)-3-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-5,6-二氢-11H-苯并[b]咔唑-11酮(75mg，0.15mmol)的甲醇(10mL)溶液中加入碳酸钾(102mg，0.73mmol)。室温搅拌反应3小时。LCMS监测反应完全。将反应倒入冰水(120mL)中，用乙酸乙酯(2×30mL)萃取，合并有机相，饱和盐水(30mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。粗品硅胶柱色谱法(二氯甲烷：甲醇＝10:1)纯化得黄色固体8-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-9-乙基-3-乙炔基-6,6-二甲基-5，6-二氢-11H-苯并[b]咔唑-11-酮(12mg，0.03mmol，收率18.6％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ12.83(s,1H),8.14(d,J＝8.0Hz,1H),8.04(s,1H),7.63(s,1H),7.35(m,1H),7.31(dd,J＝16.0,8.0Hz,1H),4.11(s,1H),3.23(m,6H),2.79(t,J＝10.9Hz,4H),2.71(dd,J＝15.0,7.6Hz,4H),2.10–2.01(m,4H),2.00–1.94(m,2H),1.75(s,6H),1.34–1.25(m,3H)。
实施例7:
9-乙基-3-(3-羟基丙-1-炔-1-基)-6,6-二甲基-8-(哌嗪-1-基)-5H-苯并[b]咔唑-11(6H)-酮(E7)
4-(3-溴-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
向3-溴9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基三氟甲磺酸盐(1g，1.94mmol)的N-甲基吡咯烷酮(5mL)溶液中加入哌嗪-1-甲酸叔丁酯(3.6g，19.4mmol)。150℃下搅拌过夜。反应液冷却至室温后倒入冰水(30mL)中，用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。合并有机相，饱和盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。粗品硅胶柱色谱法纯化(石油醚：乙酸乙酯＝2：1)得黄色固体所需产物4-(3-溴-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(280mg，收率26.8％)。MS(ESI)m/z：552.1(M+H)+；
4-(9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-3-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基)哌嗪-1-羧酸叔丁基
向4-(3-溴-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(280mg,0.51mmol)的乙腈(5mL)溶液中加入三(二亚苄基丙酮)二钯(45mg，0.05mmol)，2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯(47mg，0.1mmol)，磷酸钾(318mg，1.5mmol)和三甲基甲硅烷基乙炔(490mg，5mmol)。在氩气保护下加热至90℃搅拌反应3小时。LCMS监测反应完全。将反应液用水稀释，乙酸乙酯(2×30mL)萃取，合并有机相，饱和盐水(30mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。粗品硅胶柱色谱法纯化 得黄色固体4-(9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-3-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基)哌嗪-1-羧酸叔丁基(120mg，收率64％)。MS(ESI)m/z：470.1(M+H)+；
4-(9-乙基-3-乙炔基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
向4-(9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-3-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基)哌嗪-1-羧酸叔丁基(180mg,0.32mmol)的甲醇(5mL)溶液中加入碳酸钾(318mg，1.5mmol)。25℃下搅拌反应2小时。LCMS监测反应完全。将反应混合物用水稀释，乙酸乙酯(2×30mL)萃取，合并有机相，饱和盐水(30mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。粗品硅胶柱色谱法纯化(石油醚：乙酸乙酯＝2：1)得黄色固体4-(9-乙基-3-乙炔基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(100mg，收率89％)。MS(ESI)m/z：498.1(M+H)+；
9-乙基-3-乙炔基-6,6-二甲基-8-(哌嗪-1-基)-5H-苯并[b]咔唑-11(6H)-酮
将4-(9-乙基-3-乙炔基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(100mg,0.20mmol)加入到1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙醇(5mL)。120℃微波反应1小时。反应液减压浓缩，粗品Prep-HPLC纯化得黄色固体9-乙基-3-乙炔基-6,6-二甲基-8-(哌嗪-1-基)-5H-苯并[b]咔唑-11(6H)-酮(4mg，收率6％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.22–8.20(m,2H),7.59(s,1H),7.41-7.38(d,J＝12Hz,1H),7.36-7.33(m,2H),4.95(s,1H),3.47-3.42(m,6H),3.29-3.23(m,2H),2.83-2.79(m,2H),1.79(s,6H),1.37-1.33(m,3H)。
实施例8:
9-乙基-3-乙炔基-6,6-二甲基-8-(哌啶-4-基)-5,6-二氢-11H-苯并[b]咔唑-11-酮(E8)
3-乙基-8,8-二甲基-7-氧代-5,6,7,8-四氢萘-2-基三氟甲烷磺酸盐
向6-乙基-7-羟基-1,1-二甲基-3,4-二氢萘-2(1H)-酮(3.2g,14.66mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液中加入吡啶(11.60g，146.59mmol)。在0℃，氩气保护下逐滴加入三氟甲磺酸酐(20.68g，73.30mmol)。室温反应搅拌4小时。用水淬灭反应。所得混合物饱和盐水(3×100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。粗品硅胶色谱法纯化(石油醚：乙酸乙酯＝20：1)得黄色固体3-乙基-8,8-二甲基-7-氧代-5,6,7,8-四氢萘-2-基三氟甲烷磺酸盐(3.6g，收率70％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.16(s,1H),7.14(s,1H),3.10(t,J＝6.8Hz,2H),2.75～2.67(m,4H),1.42(s,6H),1.27(t,J＝7.6Hz,3H)。
4-(3-乙基-8,8-二甲基-7-氧代-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯
向3-乙基-8,8-二甲基-7-氧代-5,6,7,8-四氢萘-2-基三氟甲烷磺酸盐(3.6g,10.28mmol)的二氧六环(40mL)和水(4mL)的悬浮液中加入4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼硼烷-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸盐(6.35g,20.55mmol)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(752mg，1.03mmol)和碳酸钾(4.26g，30.83mmol)。将所得混合物用氩气脱气三次。反应加热回流过夜。待反应完毕后加入乙酸乙酯(50mL)，并将得到的悬浮液过滤。滤液减压浓缩，粗品硅胶色谱法纯化(石油醚：乙酸乙酯＝15∶1)得浅黄色固体4-(3-乙基-8,8-二甲基-7-氧代-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(4.8g，收率100％)。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.02(s,1H),7.00(s,1H),5.55(s,1H),4.03(s,2H),3.63(t,J＝5.2Hz,2H),3.07(t,J＝6.4Hz,2H),2.68(t,J＝7.6Hz,2H),2.61(q,J＝7.2Hz,2H),2.34(s,2H),1.51(s,9H),1.42(s,6H),1.20(t,J＝7.6Hz,3H)。
4-(3-乙基-8,8-二甲基-7-氧代-5,6,7,8-四氢萘-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
向4-(3-乙基-8,8-二甲基-7-氧代-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(4.8g,12.52mmol)的乙酸乙酯(50mL)溶液中加入钯碳(10％，500mg)。将所得混合物用氢气脱气三次。反应液在室温搅拌过夜。待反应完毕后将反应液过滤，滤液减压浓缩得浅黄色固体4-(3-乙基-8,8-二甲基-7-氧代-5,6,7,8-四氢萘-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(4.7g，收率97％)。MS(ESI)m/z：286.2(M-100+H)+；
3-溴-9-乙基-6,6-二甲基-8-(哌啶-4-基)-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑
向4-(3-乙基-8,8-二甲基-7-氧代-5,6,7,8-四氢萘-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(14.0g，39.16mmol)的醋酸(150mL)溶液中加入(3-溴苯基)肼(7.32g，39.16mmol)。在125℃下搅拌6h。反应液浓缩，并将残余物倒入水中，用饱和碳酸氢钠调pH至9。过滤，滤饼用水和溶剂(石油醚：乙酸乙酯＝10：1)洗得黄色固体3-溴-9-乙基-6,6-二甲基-8-(哌啶-4-基)-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑(11.2g，收率70％)。MS(ESI)m/z：437.4(M+1)+；
4-(3-溴-9-乙基-6,6-二甲基-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
向3-溴-9-乙基-6,6-二甲基-8-(哌啶-4-基)-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑(11.2g，25.61mmol)和三乙胺(5.18g，51.21mmol)的二氯甲烷(120mL)溶液中加入二碳酸二叔丁酯(6.71g，30.73mmol)。室温搅拌反应3小时。反应液减压浓缩得4-(3-溴-9-乙基-6,6-二甲基-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(14.5g，粗品)。粗品无需进一步纯化用于下一步。
4-(3-溴-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
将4-(3-溴-9-乙基-6,6-二甲基-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(14.5g，26.98mmol)和2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(6.12g，26.98mmol)加入到四氢呋喃(150mL)和水(15mL)中。室温搅拌2小时。反应液减压浓缩除去大部分溶剂四氢呋喃。加乙酸乙酯(150mL)，饱和盐水(3×150mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。粗品硅胶色谱法纯化(二氯甲烷：甲醇＝20∶1)得黄色固体产物4-(3-溴-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(3.6g，两步收率：25％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.61(s,1H),8.32(d,J＝8.4Hz,1H),8.23(s,1H),7.62(d,J＝1.6Hz,1H),7.43～7.41(m,2H),4.35～4.33(m,2H),3.06～2.99(m,1H),2.89(t,J＝11.6Hz,2H),2.82(q,J＝7.2Hz,2H),1.84～1.78(m,8H),1.71～1.66(m,2H),1.54(s,9H),1.28(t,J＝7.6Hz,3H)。
4-(9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-3-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基)哌啶-1-甲酸
向4-(3-溴-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(200mg,0.36mmol)，乙炔基三甲基硅烷(356mg，3.63mmol)和碳酸钾(154mg，0.74mmol)的乙腈(8mL)溶液中加入2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯(35mg，0.07mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(33mg，0.04mmol)。将所得混合物用氩气脱气三次。将反应在90℃下搅拌过夜。加入二氯甲烷和甲醇的混合溶剂(v/v＝10/1，30mL)，过滤。滤液减压浓缩，粗品硅胶色谱法纯化(二氯甲烷：甲醇＝10∶1)得黄色固体产物4-(9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-3-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基)哌啶-1-甲酸(130mg，收率63％)。MS(ESI)m/z：569.2(M+H)+；
9-乙基-3-乙炔基-6,6-二甲基-8-(哌啶-4-基)-5,6-二氢-11H-苯并[b]咔唑-11-酮
将4-(9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-3-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基)哌啶-1-甲酸(130mg,0.23mmol)加入到1,1,1,3,3,3，-六氟-2-丙醇(10mL)中。在密封管中于100℃搅拌2天。反应液减压浓缩，残余物用甲醇(5mL)稀释。加入碳酸钾(64mg，0.46mmol)，室温搅拌5小时。反应液浓缩，粗品Prep-TLC(二氯甲烷：甲醇＝10∶1)纯化得白色固体产物9-乙基-3-乙炔基-6,6-二甲基-8-(哌啶-4-基)-5,6-二氢-11H-苯并[b]咔唑-11-酮(30.62mg，收率34％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.50(s,1H),8.17(d,J＝8.4Hz,1H),8.01(s,1H),7.62(s,1H),7.61(s,1H),7.34(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),4.12(s,1H),3.36～3.20(m,2H),3.22～3.15(m,1H),3.07～3.02(m,2H),2.82(q,J＝7.6Hz,2H),2.09～2.01(m,2H),1.85～1.82(m,2H),1.75(s,6H),1.24(t,J＝7.6Hz,3H)。
实施例9:
9-乙基-3-乙炔基-6,6-二甲基-8-(1-甲基哌啶-4-基)-5,6-二氢-11H-苯并[b]咔唑-11-酮(E9)
3-溴-9-乙基-6,6-二甲基-8-(哌啶-4-基)-5,6-二氢-11H-苯并[b]咔唑-11-酮
向4-(3-溴-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基)哌啶-1-叔丁基(2.0g,3.63mmol)的二氧六环(15mL)溶液中加入盐酸二氧六环溶液(4N,15mL)。室温搅拌反应过夜。反应液减压浓缩得粗品盐酸盐(1.8g)。将粗品溶解在水(30mL)中，并用1N氢氧化钠水溶液碱化pH至9，过滤得黄色固体3-溴-9-乙基-6,6-二甲基-8-(哌啶-4-基)-5,6-二氢-11H-苯并[b]咔唑-11-酮(1.46g，收率89％)。MS(ESI)m/z：453.1(M+H)+；
3-溴-9-乙基-6,6-二甲基-8-(1-甲基哌啶-4-基)-5,6-二氢-11H-苯并[b]咔唑-11-酮
向3-溴9-乙基-6,6-二甲基-8-(哌啶-4-基)-5,6-二氢-11H-苯并[b]咔唑-11-酮(400mg，0.89)的二氯乙烷(4mL)和DMF(4mL)溶液中加入37％甲醛水溶液(1mL)和无水硫酸镁(1.0g)和醋酸(53mg，0.89mmol)。室温搅拌反应3小时。加入醋酸硼氢化钠(376mg，1.76mmol)。加热至60℃搅拌反应2小时。反应液减压浓缩，残余物用乙酸乙酯(30mL)稀释，用水(3×50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。粗品用石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1洗涤得黄色固体3-溴-9-乙基-6,6-二甲基-8-(1-甲基哌啶-4-基)-5,6-二氢-11H-苯并[b]咔唑-11-酮(310mg，收率75％)。MS(ESI)m/z：467.1(M+H)+；
9-乙基-6,6-二甲基-8-(1-甲基哌啶-4-基)-3-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-5,6-二氢-11H-苯并[b]咔唑-11-酮
向3-溴-9-乙基-6,6-二甲基-8-(1-甲基哌啶-4-基)-5,6-二氢-11H-苯并[b]咔唑-11-酮(200mg,0.43mmol)，磷酸钾(183mg，0.86mmol)和乙炔基三甲基硅烷(422mg，4.30mmol)的乙腈(8mL)溶液中加入2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯(41mg，0.09mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(39mg，0.04mmol)。将所得混合物用氩气脱气三次。加热至90℃搅拌过夜。反应液加二氯甲烷和甲醇的混合溶剂(v/v＝10/1，30mL)稀释，过滤，滤液减压浓缩，粗品硅胶色谱法纯化(二氯甲烷：甲醇＝10∶1)得黄色固体9-乙基-6,6-二甲基-8-(1-甲基哌啶-4-基)-3-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-5,6-二氢-11H-苯并[b]咔唑-11-酮(120mg，收率58％)。MS(ESI)m/z：483.2(M+H)+；
9-乙基-3-乙炔基-6,6-二甲基-8-(1-甲基哌啶-4-基)-5,6-二氢-11H-苯并[b]咔唑-11-酮
将9-乙基-6,6-二甲基-8-(1-甲基哌啶-4-基)-3-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-5,6-二氢-11H-苯并[b]咔唑-11-酮(120mg,0.25mmol)，碳酸钾(69mg，0.50mmol)加入到甲醇(5mL)溶液搅拌过夜。待反应完毕后，将反应溶液浓缩，粗品Prep-TLC(二氯甲烷：甲醇＝10∶1)纯化后Prep-HPLC(0.1％碳酸氢氨/水/乙腈)纯化得白色固体9-乙基-3-乙炔基-6,6-二甲基-8-(1-甲基哌啶-4-基)-5,6-二氢-11H-苯并[b]咔唑-11-酮(17.73mg，收率17％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.44(s,1H),8.17(d,J＝8.0Hz,1H),8.00(s,1H),7.66(s,1H),7.60(s,1H),7.34(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),4.12(s,1H),3.20～3.13(m,2H),2.96～2.94(m,1H),2.80(q,J＝7.6Hz,2H),2.51～2.49(m,5H),2.05～2.02(m,2H),1.80～1.75(m,8H),1.25(t,J＝7.6Hz,3H)。
实施例10:
8-(1-环丙基哌啶-4-基)-9-乙基-3-乙炔基-6,6-二甲基-5,6-二氢-11H-苯并[b]咔唑-11-酮(E10)
3-溴-8-(1-环丙基哌啶-4-基)-9-乙基-6,6-二甲基-5,6-二氢-11H-苯并[b]咔唑-11-酮
向3-溴-9-乙基-6,6-二甲基-8-(哌啶-4-基)-5,6-二氢-11H-苯并[b]咔唑-11-酮(650mg，1.44mmol)和(1-乙氧基环丙氧基)三甲基硅烷(1.0g，5.74mmol)的1,2-二氯乙烷(5mL)和N,N-二甲基甲酰胺(8mL)溶液中加入醋酸(86mg，1.44mmol)。室温下搅拌6小时后加入氰基硼氢化钠(181mg，2.88mmol)。60℃下搅拌过夜。向反应液中加入乙酸乙酯(30mL)稀释，饱和盐水(3×50mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。粗品硅胶色谱法纯化(二氯甲烷：甲醇＝10∶1)得黄色固体3-溴-8-(1-环丙基哌啶-4-基)-9-乙基-6,6-二甲基-5,6-二氢-11H-苯并[b]咔唑-11-酮(240mg，收率34％)。MS(ESI)m/z：493.2(M+H)+；
8-(1-环丙基哌啶-4-基)-9-乙基-6,6-二甲基-3-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-5,6-二氢-11H-苯并[b]咔唑-11-酮
向3-溴-8-(1-环丙基哌啶-4-基)-9-乙基-6,6-二甲基-5,6-二氢-11H-苯并[b]咔唑-11-酮(140mg，0.28mmol)，乙炔基三甲基硅烷(280mg，2.85mmol)和磷酸钾(121mg，0.57mmol)的乙腈(5mL)溶液中加入2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯(21mg，0.06mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(26mg，0.03mmol)。将所得混合物用氩气脱气三次。反应加热至90℃搅拌过夜。反应液加入二氯甲烷和甲醇的混合溶剂(v/v＝10/1，30mL)稀释，过滤。滤液减压浓缩至干，粗品硅胶色谱法纯化(二氯甲烷：甲醇＝10∶1)得黄色固体8-(1-环丙基哌啶-4-基)-9-乙基-6,6-二甲基-3-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-5,6-二氢-11H-苯并[b]咔唑-11-酮(55mg，收率38％)。MS(ESI)m/z：509.6(M+H)+；
8-(1-环丙基哌啶-4-基)-9-乙基-3-乙炔基-6,6-二甲基-5,6-二氢-11H-苯并[b]咔唑-11-酮
将8-(1-环丙基哌啶-4-基)-9-乙基-6,6-二甲基-3-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-5,6-二氢-11H-苯并[b]咔唑-11-酮(55mg,0.11mmol)和碳酸钾(30mg,0.22mmol)加入到甲醇(3mL)中。室温下搅拌过夜。反应液减压浓缩至干，粗品Prep-TLC纯化(二氯甲烷：甲醇＝10∶1)后Prep-HPLC(0.1％碳酸氢氨/水/乙腈)纯化得白色固体8-(1-环丙基哌啶-4-基)-9-乙基-3-乙炔基-6,6-二甲基-5,6-二氢-11H-苯并[b]咔唑-11-酮(4.38mg，收率9.2％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.31(s,1H),8.17(d,J＝8.0Hz,1H),7.97(s,1H),7.65(s,1H),7.59(s,1H),7.33(d,J＝8.0Hz,1H),4.12(s,1H),3.10(d,J＝11.2Hz,2H),2.86～2.67(m,3H),2.35～2.29(m,2H),1.84～1.66(m,11H),1.22(t,J＝7.6Hz,3H),0.48～0.45(m,2H),0.35～0.31(m,2H)。
实施例11:
8-(4-(4-环丙基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-9-乙基-3-乙炔基-6,6-二甲基-5,6-二氢-11H-苯并[b]咔唑-11-酮(E11)
3-溴-8-叔丁基-(4-(4-环丙基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-9-乙基-6,6-二甲基-5,6-二氢-11H-苯并[b]咔唑-11-酮
向3-溴-9-乙基-6,6-二甲基-8-(4-氧哌啶-1-基)-5,6-二氢-11H-苯并[b]咔唑-11-酮(200mg,0.43mmol)和1-环丙基哌嗪(543mg，4.30mmol)的1,2-二氯乙烷中(30mL)加入乙酸(26mg，0.43mmol)。在室温下搅拌1h。然后加入醋酸氢硼酸钠(212mg，1.29mmol)。加热至60℃搅拌反应3小时。LCMS监测反应完全。将反应液冷却至室温后倒入冰水(200mL)中。用二氯甲烷(2×40mL)萃取。合并有机相，饱和盐水(40mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。粗品硅胶柱色谱法(二氯甲烷：甲醇＝20:1)纯化得黄色固体3-溴-8-叔丁基-(4-(4-环丙基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-9-乙基-6,6-二甲基-5,6-二氢-11H-苯并[b]咔唑-11-酮(153mg，收率61.8％)。MS(ESI)m/z：575.2(M+H)+；
8-(4-(4-环丙基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-9-乙基-6,6-二甲基-3-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-5,6-二氢-11H-苯并[b]咔唑-11-酮
/>
向3-溴-8-叔丁基-(4-(4-环丙基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-9-乙基-6,6-二甲基-5,6-二氢-11H-苯并[b]咔唑-11-酮(153mg,0.26mmol)、乙炔基三甲基硅烷(522mg，5.32mmol)和磷酸钾(141mg,0.66mmol)的乙腈(15mL)溶液中加入2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯(51mg,0.11mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(49mg，0.05mmol)。加热至90℃搅拌反应6小时。LCMS监测反应完全。反应液过滤，用二氯甲烷和甲醇洗滤饼。滤液浓缩，粗品硅胶柱色谱法纯化(二氯甲烷：甲醇＝20:1)得黄色固体8-(4-(4-环丙基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-9-乙基-6,6-二甲基-3-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-5,6-二氢-11H-苯并[b]咔唑-11-酮(40mg，收率25.4％)。MS(ESI)m/z：593.5(M+H)+；
8-(4-(4-环丙基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-9-乙基-3-乙炔基-6,6-二甲基-5,6-二氢-11H-苯并[b]咔唑-11–酮
向8-(4-(4-环丙基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-9-乙基-6,6-二甲基-3-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-5,6-二氢-11H-苯并[b]咔唑-11-酮(40mg,0.07mmol)的甲醇(10mL)溶液中加入碳酸钾(48mg，0.35mmol)。室温下搅拌反应3h。LCMS监测反应完全。将反应液倒入冰水(100mL)中，用乙酸乙酯(2×30mL)萃取，合并有机相，饱和盐水(40mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。粗品硅胶柱色谱法纯化(二氯甲烷：甲醇＝20:1)得黄色固体8-(4-(4-环丙基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-9-乙基-3-乙炔基-6,6-二甲基-5,6-二氢-11H-苯并[b]咔唑-11–酮(14mg，收率39.8％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.29(s,1H),8.15(d,J＝8.1Hz,1H),8.03(s,1H),7.58(s,1H),7.31(dd,J＝7.3,2.1Hz,2H),4.11(s,1H),3.20(d,J＝11.4Hz,2H),2.72(dt,J＝15.0,9.5Hz,5H),2.65–2.52(m,4H),2.47–2.21(m,4H),1.88(d,J＝10.3Hz,2H),1.72(s,6H),1.69-1.51(m,3H),1.27(t,J＝7.5Hz,3H),0.40(d,J＝4.5Hz,2H),0.28(s,2H)。
实施例12:
3-乙炔基-6,6-二甲基-8-(4-吗啉代哌啶-1-基)-11-氧-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-9-腈(E12)
/>
3-甲氧基-5,5-二甲基-6-氧代-5,6,7,8-四氢萘-2-腈
向6-溴-7-甲氧基-1,1-二甲基-3,4-二氢萘-2(1H)-酮(100g，355mmol)，氰化锌(84g，710mmol)的DMF(1L)和水(50mL)溶液中加入四三苯基膦钯(41g，35.5mmol)。氮气置换空气三次。加热至120℃搅拌反应过夜。加乙酸乙酯稀释，过滤。滤液水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得白色固体3-甲氧基-5,5-二甲基-6-氧代-5,6,7,8-四氢萘-2-腈(49.4g，收率61.8％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.60(s,1H),7.18(s,1H),3.94(s,3H),3.07–2.92(m,2H),2.60(dd,J＝13.6,6.9Hz,2H),1.39(s,6H)。
3-溴-8-甲氧基-6,6-二甲基-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-9-腈
将3-甲氧基-5,5-二甲基-6-氧代-5,6,7,8-四氢萘-2-甲腈(60g，262mmol)和3-溴苯基肼盐酸盐(60g，288mmol)加入到乙酸(1.2L)中。氮气保护下加热到125℃反应6小时。加入水(1.2L)稀释，搅拌，析出浅红色固体。过滤得粗产物(100g，收率100％)。粗品直接用于下一步。
3-溴-8-甲氧基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-9-腈
向3-溴8-甲氧基-6,6-二甲基-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-9-腈(150g，394mmol)的四氢呋喃(1.5L)和水(150mL)溶液中加入2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(100g，440mmol)。室温下搅拌反应2小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液(500mL)。乙酸乙酯(2×500mL)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得3-溴-8-甲氧基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-9-腈(74g，收率48.2％)。粗品直接用于下一步。
3-溴-8-羟基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-9-腈
将3-溴8-甲氧基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-9-腈(150g，380mmol)和盐酸吡啶(750g，6466mmol)加热至170℃反应16h。加冰水(800mL)稀释，乙酸乙酯(3×500mL)萃取。有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得灰白色固体3-溴-8-羟基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-9-腈(145g，收率100％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.22(s,1H),12.24(s,1H),8.32(s,1H),8.08(d,J＝8.3Hz,1H),7.72(d,J＝1.2Hz,1H),7.60(s,1H),7.38(dd,J＝8.3,1.3Hz,1H),1.75(s,6H)。
3-溴-9-氰基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基三氟甲磺酸盐
冰水浴下向3-溴-8-羟基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-9-腈(150g，395mmol)和吡啶(125g，1580mmol)的二氯甲烷(1L)溶液中滴加三氟甲磺酸酐(111g，395mmol)。室温搅拌反应3小时。反应加冰水淬灭，水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，粗品硅胶柱色谱法纯化(石油醚：乙酸乙酯＝2∶1)得浅黄色固体3-溴-9-氰基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基三氟甲磺酸盐(88g，收率43.5％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.66(s,1H),8.73(s,1H),8.41(d,J＝13.0Hz,1H),8.10(d,J＝8.4Hz,1H),7.73(d,J＝1.5Hz,1H),7.44(dt,J＝16.6,8.3Hz,1H),1.82(s,6H)。
3-溴-6,6-二甲基-8-(4-吗啉代哌啶-1-基)-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-9-腈
将3-溴-9-氰基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基三氟甲磺酸盐(250mg,0.49mmol)和4-(哌啶丁-4-基)吗啉(1.66g，9.74mmol)加入到N-甲基吡咯烷酮(5mL)中。氩气保护下加热至120℃搅拌4小时。加入乙酸乙酯(30mL)稀释，饱和盐水(3×50mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。粗品硅胶色谱法纯化(二氯甲烷：甲醇＝10∶1)得黄色固体3-溴-6,6-二甲基-8-(4-吗啉代哌啶-1-基)-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-9-腈(220mg，收率85％)。MS(ESI)m/z：533.0(M+H)+；
6,6-二甲基-8-(4-吗啉代哌啶-1-基)-11-氧代-3-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-9-腈
将3-溴-6,6-二甲基-8-(4-吗啉代哌啶-1-基)-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-9-腈(200mg，0.39mmol)，磷酸钾(123mg，0.58mmol)和乙炔基三甲基硅烷(378mg，3.85mmol)加入到乙腈(10mL)中。氩气置换空气三次后加入三(二亚苄基丙酮)二钯(35mg，0.04mmol)和2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯(37mg，0.08mmol)。再次氩气置换空气三次。加热至90℃搅拌过夜。反应液加二氯甲烷和甲醇的混合溶剂(v/v＝10/1，30mL)稀释，过滤，滤液减压浓缩至干，粗品硅胶色谱法纯化(二氯甲烷：甲醇＝10∶1)，得淡黄色固体6，6-二甲基-8-(4-吗啉代哌啶-1-基)-11-氧代-3-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-9-腈(200mg，收率97％)。MS(ESI)m/z：551.2(M+1)+。
3-乙炔基-6,6-二甲基-8-(4-吗啉代哌啶-1-基)-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-9-腈
向6，6-二甲基-8-(4-吗啉代哌啶-1-基)-11-氧代-3-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-9-腈(180mg,0.34mmol)的甲醇(10mL)溶液中加入碳酸钾(139mg,1.01mmol)。室温搅拌过夜。减压浓缩除去溶剂甲醇。残余物用二氯甲烷(30mL)稀释，过滤，滤液减压浓缩，粗品Prep-TLC纯化(二氯甲烷：甲醇＝15∶1)得浅黄色固体3-乙炔基-6,6-二甲基-8-(4-吗啉代哌啶-1-基)-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-9-腈(25mg，收率16％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.55(s,1H),8.33(s,1H),8.15(d,J＝8.0Hz,1H),7.61(s,1H),7.34(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),4.14(s,1H),3.84(d,J＝12.4Hz,2H),3.60(t,J＝4.0Hz,4H),3.33～3.26(m,4H),3.01(t,J＝11.6Hz,2H),2.50～2.40(m,1H),1.97(d,J＝11.6Hz,2H),1.78(s,6H),1.64～1.55(m,2H)。
实施例13:
3-乙炔基-6,6-二甲基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-9-腈(E13)
3-溴-6,6-二甲基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-9-腈
在120℃下，将3-溴-9-氰基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基三氟甲磺酸盐(500mg，0.98mmol)和1-甲基哌嗪(1.95g，19.5mmol)加入到N-甲基吡咯烷酮(4mL)溶液中。加热至120℃搅拌反应5小时。LCMS检测反应完全。反应液冷却至室温后用水(30mL)淬灭反应，乙酸乙酯(3×50mL)萃取。合并有机相，饱和盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干。粗品硅胶柱色谱法纯化 得褐色固体3-溴-6，6-二甲基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-9-腈(357mg，收率78％)。MS(ESI)m/z：463.0(M+H)+。
6,6-二甲基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-11-氧代-3-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-9-腈
将3-溴-6,6-二甲基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-11-氧-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-9-腈(200mg，0.43mmol)、乙炔基三甲基硅烷(850mg，6.39mmol)和磷酸钾(183mg，0.86mmol)溶解在乙腈(10mL)中。将混合物氮气置换空气三次。加入三(二亚苄基丙酮)二钯(79mg，0.09mmol)和2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯(82mg，0.17mmol)。混合物再次用氮气置换空气三次。加热至90℃搅拌过夜。过滤，滤饼二氯甲烷和甲醇的混合溶剂(v/v＝10/1，50mL)洗。滤液减压浓缩至干。粗品硅胶柱色谱法纯化 得褐色固体6，6-二甲基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-11-氧代-3-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-9-腈(183mg，收率88％)。MS(ESI)m/z：481.2(M+H)+。
3-乙炔基-6,6-二甲基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-9-腈
将6，6-二甲基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-11-氧代-3-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-9-腈(183mg，0.38mmol)和碳酸钾(263mg，1.91mmol)加入到乙腈(20mL)和甲醇(3mL)的混合溶液中。室温搅拌过夜。LCMS监测反应完全。用水(30mL)淬灭反应。二氯甲烷和甲醇的混合溶剂(v/v＝10/1，3×50mL)萃取。合并有机相，饱和盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干。粗品硅胶柱色谱法纯化得黄色固体3-乙炔基-6，6-二甲基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-9-腈(86.21mg，收率55％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.44(s,1H),8.35(s,1H),8.15(d,J＝8.0Hz,1H),7.60(s,1H),7.42(s,1H),7.35(q,J＝4.6Hz,1H),4.14(s,2H),3.41(t,J＝8.8Hz,4H),2.55(s,4H),2.28(s,3H),1.78(s,6H)。
实施例14:
3-乙炔基-6,6-二甲基-11-氧代-8-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-9-腈(E14)
3-溴-6,6-二甲基-11-氧代-8-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-9-腈
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将3-溴-9-氰基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基三氟甲磺酸盐(500mg，0.98mmol)和4-(吡咯烷-1-基)哌啶(3.0g，19.5mmol)溶解到N-甲基吡咯烷酮(4mL)中。氮气保护下120℃搅拌反应5小时。LCMS检测反应完全。用水(30mL)淬灭反应，乙酸乙酯(3×50mL)萃取。合并有机相，饱和盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干。粗品硅胶柱色谱法纯化得白色固体3-溴-6,6-二甲基-11-氧代-8-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-9-腈(165mg，收率33％)。MS(ESI)m/z：517.1(M+H)+。
6,6-二甲基-11-氧代-8-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-3-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-9-腈
将3-溴-6,6-二甲基-11-氧代-8-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-9-腈(165mg，0.32mmol)，乙炔基三甲基硅烷(628mg，6.39mmol)和磷酸钾(204mg，0.96mmol)溶解到乙腈(10mL)中。氮气置换空气三次后加入三(二亚苄基丙酮)二钯(59mg，0.06mmol)和2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯(61mg，0.13mmol)。再次用氮气置换空气三次。加热至85℃搅拌反应10小时。过滤，滤饼用二氯甲烷和甲醇的混合溶剂(v/v＝10/1，50mL)洗。滤液减压浓缩至干，粗品硅胶柱色谱法纯化 得褐色固体6，6-二甲基-11-氧代-8-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-3-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-9-腈(110mg，收率66％)。MS(ESI)m/z：535.3(M+H)+。
3-乙炔基-6,6-二甲基-11-氧代-8-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-9-腈
将6,6-二甲基-11-氧代-8-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-3-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-9-腈(110mg，0.21mmol)和碳酸钾(138mg，1.03mmol)加入到乙腈(15mL)和甲醇(5mL)中。室温搅拌过夜。LCMS监测反应完全。用水(30mL)淬灭反应。二氯甲烷和甲醇的混合溶剂(v/v＝10/1，3×50mL)萃取。合并有机相，饱和盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干。粗品硅胶柱色谱法纯化 得浅黄色固体3-乙炔基-6，6-二甲基-11-氧代-8-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-9-腈(53.61mg，收率17％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.60(s,1H),8.34(s,1H),8.15(d,J＝8.0Hz,1H),7.62(s,1H),7.42(s,1H),7.29(q,J＝4.6Hz,1H),4.22(s,1H),3.83(d,J＝11.2Hz,2H),3.08(t,J＝11.4Hz,3H),2.10(s,2H),1.91(s,2H),1.79(s,6H),1.35-1.23(m,8H)。
实施例15:
8-(4-(二甲氨基)哌啶-1-基)-3-乙炔基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-9-腈(E15)
3-溴-8-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-9-腈
将N，N-二甲基哌啶-4-胺(148.2g，1160mmol)加入到N-甲基吡咯烷酮(800mL)中，加热至120℃搅拌5分钟。加入3-溴-9-氰基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基三氟甲磺酸盐(88g，232mmol)。氮气保护下120℃搅拌反应5小时。LCMS监测反应完全。将反应冷却至室温，倒入甲醇(8.0L)中。搅拌，过滤得黄色固体3-溴-8-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-9-腈(61g，124.5mmol，收率72.4％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.43(s,1H),8.33(s,1H),8.09(d,J＝8.4Hz,1H),7.68(d,J＝1.5Hz,1H),7.39(dd,J＝7.2,2.5Hz,2H),4.10(q,J＝5.1Hz,1H),3.81(d,J＝12.3Hz,2H),3.01(t,J＝11.5Hz,2H),2.23(s,6H),1.92(d,J＝10.8Hz,2H),1.77(s,6H),1.58(dd,J＝20.5,11.0Hz,2H)。
8-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-6,6-二甲基-11-氧代-3-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-9-腈
向3-溴-8-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-9-腈(10g，20.4mmol)和乙炔基三甲基硅烷(20g，204mmol)的乙腈(150mL)溶液中加入三(二亚苄基丙酮)二钯(918mg，1.02mmol)，2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯(946mg，8.16mmol)和磷酸钾(26g，122.4mol)。氮气保护下加热至90℃搅拌反应6小时。LCMS监测反应完全。反应液冷却至室温。过滤，滤饼用二氯甲烷和甲醇洗。滤液减压浓缩，粗品硅胶柱色谱法纯化(二氯甲烷：甲醇＝10:1)得黄色固体8-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-6,6-二甲基-11-氧代-3-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-9-腈(43g，收率68.04％)。
8-(4-(二甲氨基)哌啶-1-基)-3-乙炔基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-9-腈
向8-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-6,6-二甲基-11-氧代-3-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-9-腈(43g，84.6mmol)的四氢呋喃(200mL)溶液中加入四丁基氟化铵(22.1g，84.6mmol)。室温搅拌2小时。LCMS监测反应完全。将反应倒入冰水(150mL)中，乙酸乙酯(2×300mL)萃取。合并有机相，饱和盐水(400mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。粗品硅胶柱色谱法((二氯甲烷：甲醇＝10:1)纯化后重结晶得浅黄色固体8-(4-(二甲氨基)哌啶-1-基)-3-乙炔基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-9-腈(20.062g，收率54.4％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.43(s,1H),8.33(s,1H),8.16–8.10(m,1H),7.60(s,1H),7.39(s,1H),7.33(dd,J＝8.1,1.3Hz,1H),4.13(s,1H),3.80(d,J＝12.5Hz,2H),3.00(t,J＝11.3Hz,2H),2.35–2.25(m,1H),2.22(s,6H),1.91(d,J＝11.0Hz,2H),1.77(s,6H),1.64–1.51(m,2H)。
实施例16:
3-乙炔基-6,6-二甲基-8-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-9-腈(E16)
3-溴-6,6-二甲基-8-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-9-腈
向3-溴-9-氰基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基三氟甲磺酸盐(500mg，0.97mmol)的N-甲基吡咯烷酮(6mL)溶液中加入1-甲基-4-(哌啶-4-基)哌嗪(1.79g，9.7mmol)。加热至150℃搅拌反应3小时。反应液冷却至室温，用冰水(30mL)淬灭，二氯甲烷和甲醇的混合溶剂(v/v＝10/1,3x50mL)萃取。合并有机相，饱和盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干。粗品硅胶柱色谱法纯化 得白色固体3-溴-6，6-二甲基-8-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-9-腈(273mg，收率53％)。MS(ESI)m/z：532,534(M+H)+。
6,6-二甲基-8-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-11-氧代-3-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-9-腈
将3-溴-6,6-二甲基-8-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-9-腈(273mg，0.48mmol)，乙炔基三甲基硅烷(946mg，9.63mmol)和磷酸钾(307mg，1.44mmol)溶解在乙腈(30mL)中。氮气置换空气三次。加入三(二亚苄基丙酮)二钯(88mg，0.096mmol)和2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯(92mg，0.19mmol)。再用氮气置换空气三次。加热至90℃搅拌反应6小时。反应液冷却至室温后加入水(100mL)稀释。过滤，滤饼用二氯甲烷和甲醇的混合溶剂(v/v＝10/1，50mL)洗。滤液用二氯甲烷：甲醇(10∶1，3×50mL)萃取。分离有机相，饱和盐水(30mL)洗，浓缩至干。粗品硅胶柱色谱法纯化得黄色固体6，6-二甲基-8-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-11-氧代-3-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-9-腈(90mg，收率32％)。MS(ESI)m/z：564(M+H)+。
3-乙炔基-6,6-二甲基-8-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-9-腈
将6,6-二甲基-8-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-11-氧代-3-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-9-腈(90mg，0.17mmol)和碳酸钾(110mg，0.84mmol)加入到乙腈(10mL)和甲醇(10mL)中。室温搅拌反应2小时。反应溶液减压浓缩至干，粗品硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷：甲醇＝10∶1)得白色固体3-乙炔基-6,6-二甲基-8-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-9-腈(29.85mg，收率38％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.43(s,1H),8.33(s,1H),8.14(d,J＝8.0Hz,1H),7.60(s,1H),7.34(t,J＝2.4Hz,1H),7.32(s,2H),4.12(s,1H),3.80(d,J＝12.0Hz,2H),3.01(m,2H),2.98(t,J＝11.7Hz,2H),2.66(m,4H),2.49(m,2H),2.05(m,2H),2.17(s,3H),1.78(s,6H),1.27(m,2H)。
实施例17:
8-(4-环丙基哌嗪-1-基)-3-乙炔基-6,6-二甲基-11-氧-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-9-腈(E17)
3-溴-8-(4-环丙基哌嗪-1-基)-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-9-腈
将1-环丙基哌嗪(2.5g，19.5mmol)和3-溴-9-氰基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基三氟甲磺酸盐(500mg，0.98mmol)加入到N-甲基吡咯烷酮(10mL)中。在120℃下搅拌5小时。LCMS监测反应完全。用水(30mL)淬灭，二氯甲烷和甲醇的混合溶剂(v/v＝10/1,3x50mL)萃取。合并有机相，饱和盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干。粗品硅胶柱色谱法纯化白色固体得3-溴-8-(4-环丙基哌嗪-1-基)-6，6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-9-腈(329mg，收率69％)。MS(ESI)m/z：489.1(M+H)+。
8-(4-环丙基哌嗪-1-基)-6,6-二甲基-11-氧代-3-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-9-腈
将3-溴-8-(4-环丙基哌嗪-1-基)-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-9-腈(329mg，0.67mmol)、乙炔基三甲基硅烷(1324mg，13.48mmol)和磷酸钾(284mg，1.34mmol)溶解在乙腈(10mL)中。将混合物氮气/真空脱气三次后加入三(二亚苄基丙酮)二钯(123mg，0.13mmol)和2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯(128mg，0.27mmol)。将该混合物再用氮气脱气三次。加热至85℃搅拌10小时。过滤，滤饼用二氯甲烷和甲醇的混合溶剂(v/v＝10/1，50mL)洗。滤液饱和盐水(30mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干。粗品硅胶柱色谱法纯化得褐色固体8-(4-环丙基哌嗪-1-基)-6,6-二甲基-11-氧代-3-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-9-腈(426mg)。MS(ESI)m/z：507.1(M+H)+。
8-(4-环丙基哌嗪-1-基)-3-乙炔基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-9-腈
将8-(4-环丙基哌嗪-1-基)-6,6-二甲基-11-氧代-3-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-9-腈(426mg，0.84mmol)和碳酸钾(464mg，3.36mmol)加入到乙腈(15mL)和甲醇(5mL)中。室温搅拌反应6小时。LCMS监测反应完全。用水(30mL)淬灭反应，二氯甲烷和甲醇的混合溶剂(v/v＝10/1,3x50mL)萃取。合并有机相，饱和盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干。粗品硅胶柱色谱法纯化 得浅黄色固体8-(4-环丙基哌嗪-1-基)-3-乙炔基-6，6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-9-腈(48mg，收率17％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.45(s,1H),8.35(s,1H),8.15(d,J＝8.4Hz,1H),7.61(s,1H),7.41(s,1H),7.35(d,J＝8.0Hz,1H),4.14(s,1H),2.76(s,4H),2.70(s,2H),2.20(t,J＝8.0Hz,1H),1.94-1.86(m,2H),1.78(s,6H),0.48(s,2H),0.38(s,2H)。
实施例18:
8-(4-(4-环丙基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-3-乙炔基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-9-腈(E18)
3-溴-6,6-二甲基-11-氧-8-(1,4-二氧-8-氮杂[4.5]癸-8-基)-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-9-腈
向3-溴-9-氰基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基三氟甲磺酸盐(1.2g，2.34mmol)的N-甲基吡咯烷酮(10mL)溶液中加入1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(1.7g，11.70mmol)。加热至140℃搅拌反应过夜。LCMS监测反应完全。加乙酸乙酯(200mL)和水(200mL)稀释。分离有机相，饱和盐水(2×200mL)洗，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩至干，粗品硅胶柱色谱法纯化(石油醚：乙酸乙酯＝5：1)得黄色固体3-溴-6,6-二甲基-11-氧-8-(1,4-二氧-8-氮杂[4.5]癸-8-基)-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-9-腈(350mg，收率29.7％)。
3-溴-6,6-二甲基-11-氧代-8-(4-氧哌啶-1-基)-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-9-腈
向3-溴-6,6-二甲基-11-氧-8-(1,4-二氧-8-氮杂[4.5]癸-8-基)-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-9-甲腈(350mg，0.69mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液中加入硫酸水溶液(10％，5mL)。加热至50℃搅拌过夜。LCMS监测反应完全。加乙酸乙酯(200mL)和水(200mL)稀释。有机相饱和盐水(2×200mL)洗，无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩。粗品硅胶柱色谱法纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)得黄色固体3-溴-6,6-二甲基-11-氧代-8-(4-氧哌啶-1-基)-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-9-腈(250mg，收率78.6％)。
3-溴-8-(4-(4-环丙基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-9-腈
向3-溴-6,6-二甲基-11-氧代-8-(4-氧哌啶-1-基)-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-9-腈(250mg，0.54mmol)的1,2-二氯乙烷(10mL)溶液中加入1-环丙基哌嗪(204mg，1.62mmol)。室温搅拌2小时后加入醋酸硼氢化钠(420mg，2mmol)。室温搅拌过夜。LCMS监测反应完全。将反应混合物用乙酸乙酯(200mL)和水(200mL)稀释。有机相饱和盐水(2×200mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。粗品硅胶柱色谱法纯化(二氯甲烷：甲醇＝10：1)，得到3-溴-8-(4-(4-环丙基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-6，6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-9-腈(220mg，收率71.4％)，为黄色固体。
8-(4-(4-环丙基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-6,6-二甲基-11-氧代-3-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-9-腈
向3-溴-8-(4-(4-环丙基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-9-腈(220mg，0.39mmol)，乙炔基三甲基硅烷(172mg，1.76mmol)和磷酸钾(250mg，1.2mmol)的乙腈(10mL)溶液中加入三(二亚苄基丙酮)二钯(37mg，0.04mmol)和2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯(38mg，0.08mmol)。氮气置换空气三次。加热至70℃搅拌过夜。LCMS监测反应完全。将反应混合物用二氯甲烷(200mL)和水(200mL)稀释，有机相饱和盐水(2×200mL)洗，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩。粗品硅胶柱色谱法纯化(二氯甲烷：甲醇＝10：1)得褐色固体8-(4-(4-环丙基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-6，6-二甲基-11-氧代-3-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-9-腈(90mg，收率39.1％)。
8-(4-(4-环丙基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-3-乙炔基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-9-腈
向8-(4-(4-环丙基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-6,6-二甲基-11-氧代-3-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-9-腈(220mg，0.39mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液中加入四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(1M，1mL)。氮气保护下室温搅拌过夜。LCMS监测反应完全。将反应液加二氯甲烷(200mL)和水(200mL)稀释，有机相饱和盐水(2×200mL)洗，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩，粗品硅胶柱色谱法纯化(二氯甲烷：甲醇＝10：1)得浅黄色固体8-(4-(4-环丙基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-3-乙炔基-6，6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-9-腈(10.03mg，收率5.0％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.61(s,2H),8.36(d,J＝8.1Hz,1H),7.58(s,1H),7.47(d,J＝8.1Hz,1H),7.06(s,1H),3.89(d,J＝12.0Hz,2H),3.10(s,1H),2.98(t,J＝11.7Hz,2H),2.66(d,J＝23.6Hz,7H),2.49(s,1H),2.05(s,1H),2.00(s,2H),1.78(s,6H),1.61(s,1H),1.27(d,J＝9.9Hz,2H),0.44(d,J＝11.4Hz,3H)。
实施例19:
9-氯-3-乙炔基-6,6-二甲基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-5,6-二氢-11H-苯并[b]咔唑-11-酮(E19)
6-氯-7-甲氧基-1,1-二甲基-3,4-二氢萘-2(1H)-酮
向7-甲氧基-1,1-二甲基-3,4-二氢萘-2(1H)-酮(22g，108mmol)的乙腈(500mL)溶液中加入N-氯代丁二酰亚胺(15.8g，118mmol)。加热至80℃搅拌1小时。反应液冷却至室温，倒入水(1000mL)中，乙酸乙酯(2×300mL)萃取。合并有机相，减压浓缩，粗品硅胶柱色谱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝5：1)得黄色油状物6-氯-7-甲氧基-1,1-二甲基-3,4-二氢萘-2(1H)-酮(21g，收率81％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.11(d,J＝8.3Hz,1H),6.92(d,J＝2.6Hz,1H),6.77(dd,J＝8.3,2.6Hz,1H),3.75(s,3H),3.01–2.94(m,2H),2.59(dd,J＝7.5,6.2Hz,2H),1.34(s,6H)。
3-溴-9-氯-8-甲氧基-6,6-二甲基-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑
将6-氯-7-甲氧基-1,1-二甲基-3,4-二氢萘-2(1H)-酮(23.9g，100mmol)和(3-溴苯基)肼盐酸盐(22.4g，100mmol)溶解到醋酸(400mL)中。加热至120℃搅拌8小时。冷却至室温并过滤。滤饼用水洗得褐色固体3-溴9-氯-8-甲氧基-6,6-二甲基-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑(25g，收率64.2％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.64(s,1H),7.80(d,J＝0.7Hz,1H),7.62(d,J＝8.1Hz,1H),7.39(s,1H),7.35(dd,J＝8.1,1.4Hz,1H),7.30(s,1H),4.02(s,2H),3.92(s,3H),1.70(s,6H)。
3-溴-9-氯-8-甲氧基-6,6-二甲基-5,6-二氢-11H-苯并[b]咔唑-11-酮
将3-溴-9-氯-8-甲氧基-6,6-二甲基-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑(500mg，1.28mmol)和2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(467mg，2.06mmol)溶于四氢呋喃(9mL)和水(1mL)中。25℃搅拌反应1小时。将反应液倒入水(100mL)中，乙酸乙酯(3×20mL)萃取。合并有机相，饱和盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。粗品硅胶色谱纯化(二氯甲烷：甲醇＝10：1)得红色固体3-溴-9-氯-8-甲氧基-6,6-二甲基-5,6-二氢-11H-苯并[b]咔唑-11-酮(300mg，收率58％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.80(s,1H),8.31(d,J＝8.1Hz,1H),8.13(s,1H),8.03(s,1H),7.62(dd,J＝8.1,1.2Hz,1H),7.53(s,1H),4.05(s,3H),1.82(s,6H)。
-溴-9-氯-8-羟基-6,6-二甲基-5,6-二氢-11H-苯并[b]咔唑-11-酮
将3-溴-9-氯-8-甲氧基-6,6-二甲基-5,6-二氢-11H-苯并[b]咔唑-11-酮(5g，12.3mmol)和吡啶盐酸盐(28.6g，247mmol)加入到反应瓶中。加热至170℃搅拌反应13小时。LCMS检测反应完全。将反应用冰水(500mL)淬灭。乙酸乙酯(3×150mL)萃取，合并有机相，饱和盐水(2×100mL)洗，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩至干得褐色固体3-溴-9-氯-8-羟基-6,6-二甲基-5,6-二氢-11H-苯并[b]咔唑-11-酮(4.1g，粗品)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.78(s,1H),11.08(s,1H),8.31(d,J＝8.1Hz,1H),8.09(s,1H),8.01(s,1H),7.61(dd,J＝8.1,1.2Hz,1H),7.31(s,1H),1.73(s,6H)。
3-溴-9-氯-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基三氟甲磺酸盐
将3-溴9-氯8-羟基-6,6-二甲基-5,6-二氢-11H-苯并[b]咔唑-11-酮(810mg，2.0mmol)，三乙胺(606mg，6.0mmol)和N,N-二甲基吡啶(24mg，0.2mmol)溶解在二氯甲烷(20mL)中。0℃下搅拌10分钟。滴加三氟甲磺酸酐(846mg，3.0mmol)。0℃下搅拌2小时。反应液加水(50mL)淬灭，乙酸乙酯(3×30mL)萃取，饱和盐水(30mL)洗。减压浓缩，粗品硅胶柱色谱法纯化(二氯甲烷：甲醇＝20：1)得黄色油状物3-溴-9-氯-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基三氟甲磺酸盐(650mg，收率62.5％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.98(s,1H),8.38(s,1H),8.31(d,J＝8.1Hz,1H),8.25(s,1H),8.07(s,1H),7.67(dd,J＝8.1,1.2Hz,1H),1.81(s,6H)。
3-溴-9-氯-6,6-二甲基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-5,6-二氢-11H-苯并[b]咔唑-11-酮
将3-溴-9-氯-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基三氟甲磺酸盐(240mg，0.46mmol)和1-甲基哌嗪(69mg，0.69mmol)加入到N-甲基吡咯烷酮(5mL)中。加热至120℃搅拌2小时。LCMS监测反应完全。将反应液倒入冰水中(150mL)，乙酸乙酯(3×50mL)萃取。合并有机相，饱和盐水洗，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩。粗品Prep-TLC纯化得棕色油状物3-溴-9-氯-6,6-二甲基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-5,6-二氢-11H-苯并[b]咔唑-11-酮(165mg，收率76％)。MS(ESI)m/z：472.1(M+H)+。
9-氯-6,6-二甲基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-5,6-二氢-11H-苯并[b]咔唑-11-酮
向3-溴-9-氯-6,6-二甲基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-5,6-二氢-11H-苯并[b]咔唑-11-酮(100mg,0.18mmol)，乙炔基三甲基硅烷(176mg，1.8mmol)和磷酸钾(114mg，0.54mmol)的乙腈(5mL)溶液中加入三(二亚苄基丙酮)二钯(16mg，0.018mmol)和2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯(9mg，0.018mmol)。在氮气保护下加热至80℃搅拌18小时。将反应液冷却并浓缩。粗品硅胶柱色谱法纯化(二氯甲烷：甲醇＝20：1)得黄色油状物9-氯-6,6-二甲基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-5,6-二氢-11H-苯并[b]咔唑-11-酮(84mg，收率81％)。MS(ESI)m/z：490.2(M+H)+。
9-氯-3-乙炔基-6,6-二甲基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-5,6-二氢-11H-苯并[b]咔唑-11-酮
将9-氯-6,6-二甲基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-5,6-二氢-11H-苯并[b]咔唑-11-酮(84mg,0.17mmol)和碳酸钾(235mg,1.7mmol)加入到甲醇(5mL)中。在氮气保护下加热至30℃搅拌2小时。反应液过滤，滤液浓缩。粗品Prep-HPLC纯化得白色固体9-氯-3-乙炔基-6,6-二甲基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-5,6-二氢-11H-苯并[b]咔唑-11-酮(23.55mg，收率32％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.14(d,J＝8.1Hz,1H),8.08(s,1H),7.61(s,1H),7.43(s,1H),7.33(dd,J＝8.1,1.3Hz,1H),4.12(s,1H),3.17(s,4H),2.51(s,4H),2.26(s,3H),1.76(s,6H)。
实施例20:
9-氯-8-(4-环丙基哌嗪-1-基)-3-乙炔基-6,6-二甲基-5,6-二氢-11H-苯并[b]咔唑-11-酮(E20)
3-溴-9-氯-8-(4-环丙基哌嗪-1-基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-11H-苯并[b]咔唑-11-酮
将3-溴-9-氯-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基三氟甲磺酸盐(300mg，0.57mmol)和1-环丙基哌嗪(1.44g，11.4mmol)加入到N-甲基吡咯烷酮(3mL)中。加热至120℃搅拌16小时。反应液冷却至室温。过滤，滤液减压浓缩至干，粗品硅胶柱色谱法纯化(二氯甲烷：甲醇＝20：1)得黄色固体3-溴-9-氯-8-(4-环丙基哌嗪-1-基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-11H-苯并[b]咔唑-11-酮(90mg，收率31％)。MS(ESI)m/z：498.1(M+H)+。
9-氯-8-(4-环丙基哌嗪-1-基)-6,6-二甲基-3-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-5,6-二氢-11H-苯并[b]咔唑-11-酮
向3-溴9-氯-8-(4-环丙基哌嗪-1-基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-11H-苯并[b]咔唑-11-酮(75mg，0.15mmol)，乙炔基三甲基硅烷(294mg，3mmol)和磷酸钾(95.4mg，0.45mmol)的乙腈(8.0mL)溶液中加入三(二亚苄基丙酮)二钯(16mg，0.018mmol)和2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯(9mg，0.018mmol)。在氮气保护下加热至80℃搅拌18小时。将反应液冷却并浓缩。粗品硅胶柱色谱法纯化(二氯甲烷：甲醇＝20：1)得黄色固体9-氯-8-(4-环丙基哌嗪-1-基)-6,6-二甲基-3-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-5,6-二氢-11H-苯并[b]咔唑-11-酮(37mg，收率47％)。MS(ESI)m/z：516.2(M+H)+。
9-氯-8-(4-环丙基哌嗪-1-基)-3-乙炔基-6,6-二甲基-5,6-二氢-11H-苯并[b]咔唑-11-酮
将9-氯-8-(4-环丙基哌嗪-1-基)-6,6-二甲基-3-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-5,6-二氢-11H-苯并[b]咔唑-11-酮(37mg，0.07mmol)和碳酸钾(60mg，0.43mmol)加入到甲醇(20mL)。氮气保护下加热至30℃搅拌2小时。将反应液过滤，滤液减压浓缩。粗品Prep-HPLC纯化得白色固体9-氯-8-(4-环丙基哌嗪-1-基)-3-乙炔基-6,6-二甲基-5,6-二氢-11H-苯并[b]咔唑-11-酮(7mg，收率22％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.13(d,J＝8.4Hz,1H),8.08(s,1H),7.60(s,1H),7.42(s,1H),7.28(dd,J＝1.2,6.8Hz,1H),4.11(s,1H),3.12(br,4H),2.74(br,4H),1.74(s,6H).0.46(br,2H),0.35(br,2H)。
实施例21:
9-氯-8-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-3-乙炔基-6,6-二甲基-5,6-二氢-11H-苯并[b]咔唑-11-酮(E21)
3-溴-9-氯-8-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-11H-苯并[b]咔唑-11-酮
将3-溴9-氯-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并-[b]咔唑-8-基三氟甲磺酸盐(500mg，0.96mmol)和N，N-二甲基哌啶-4-胺(2.4g，19.2mmol)加入到N-甲基吡咯烷酮(5mL)中。加热至120℃搅拌16小时。冷却至室温后反应液Prep-HPLC(乙腈/水/0.1％三氟醋酸)纯化得褐色固体3-溴-9-氯-8-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-6，6-二甲基-5,6-二氢-11H-苯并[b]咔唑-11-酮(200mg，收率42％)。MS(ESI)m/z：500.1(M+1)+。
9-氯-8-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-6,6-二甲基-3-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-5,6-二氢-11H-苯并[b]咔唑-11-酮
向3-溴9-氯-8-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-11H-苯并[b]咔唑-11-酮(100mg，0.2mmol)，乙炔基三甲基硅烷(392mg，4mmol)和磷酸钾(127.2mg，0.6mmol)的乙腈(8.0mL)溶液中加入三(二亚苄基丙酮)二钯(36.6mg，0.04mmol)和2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯(38.08mg，0.08mmol)。在氮气保护下加热至80℃搅拌18小时。将反应液冷却并浓缩。粗品硅胶柱色谱法纯化(二氯甲烷：甲醇＝10：1)得褐色固体9-氯-8-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-6,6-二甲基-3-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-5,6-二氢-11H-苯并[b]咔唑-11-酮(47mg，收率45％)。MS(ESI)m/z：518.2(M+1)+。
9-氯-8-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-3-乙炔基-6,6-二甲基-5,6-二氢-11H-苯并[b]咔唑-11-酮
将9-氯-8-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-6,6-二甲基-3-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-5,6-二氢-11H-苯并[b]咔唑-11-酮(47mg，0.09mmol)和碳酸钾(125mg，0.9mmol)加入到甲醇(5mL)中。室温搅拌2小时。过滤，滤液减压浓缩除去溶剂甲醇，粗品Prep-HPLC纯化得白色固体9-氯-8-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-3-乙炔基-6,6-二甲基-5,6-二氢-11H-苯并[b]咔唑-11-酮(12.3mg，收率30％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.46(s,1H),8.23(s,1H),8.14(d,J＝8.4Hz,1H),8.08(s,1H),7.61(s,1H),7.42(s,1H),7.33(dd,J＝1.2,6.8Hz,1H),4.13(s,1H),2.81(t,J＝12.0Hz,2H),2.45-2.40(m,1H),2.30(s,6H),1.94-1.91(m,2H),1.75(s,6H).1.65-1.60(m,2H)。
实施例22:
9-氯-3-乙炔基-6,6-二甲基-8-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-5,6-二氢-11H-苯并[b]咔唑-11–酮(E22)
3-溴-9-氯-6,6-二甲基-8-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-5,6-二氢-11H-苯并[b]咔唑-11-酮
将3-溴9-氯-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基三氟甲磺酸盐(1.2g，2.3mmol)和1-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪盐酸盐(504mg，22.9mmol)和碳酸氢钠(2.4g，22.9mmol)加入到N-甲基吡咯烷酮(20mL)中。加热至120℃搅拌3小时。将反应液冷却至室温并倒入水(100mL)中，乙酸乙酯(3×20mL)萃取。有机相合并，饱和盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。粗品硅胶柱色谱法纯化(二氯甲烷：甲醇＝10:1)得棕色油状物3-溴-9-氯-6,6-二甲基-8-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-5,6-二氢-11H-苯并[b]咔唑-11-酮(205mg，收率17％)。MS(ESI)m/z：555.1(M+H)+。
9-氯-6,6-二甲基-8-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-3-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-5,6-二氢-11H-苯并[b]咔唑-11-酮
向3-溴-9-氯-6,6-二甲基-8-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-5,6-二氢-11H-苯并[b]咔唑-11-酮(100mg，0.18mmol)，乙炔基三甲基硅烷(176mg，1.8mmol)和磷酸钾(114mg,0.54mmol)的乙腈(5mL)溶液中加入三(二亚苄基丙酮)二钯(16mg，0.018mmol)和2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯(9mg，0.018mmol)。氮气保护下加热至80℃搅拌18小时。反应液过滤。滤饼用二氯甲烷洗，滤液减压浓缩。粗品硅胶柱色谱法纯化(二氯甲烷：甲醇＝10：1)得黄色油状物9-氯-6,6-二甲基-8-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-3-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-5,6-二氢-11H-苯并[b]咔唑-11-酮(65mg，收率63％)。MS(ESI)m/z：573.3(M+H)+。
9-氯-3-乙炔基-6,6-二甲基-8-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-5,6-二氢-11H-苯并[b]咔唑-11-酮
将9-氯-6,6-二甲基-8-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-3-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-5,6-二氢-11H-苯并[b]咔唑-11-酮(65mg，0.11mmol)和碳酸钾(152mg，1.1mmol)加入到甲醇(5mL)中。氮气保护下30℃搅拌反应2小时。将反应液过滤，滤液减压浓缩至干。粗品Prep-HPLC纯化得白色固体产物9-氯-3-乙炔基-6,6-二甲基-8-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-5，6-二氢-11H-苯并[b]咔唑-11-酮(8.17mg，收率15％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.14(d,J＝8.0Hz,1H),8.08(s,1H),7.60(s,1H),7.41(s,1H),7.32(d,J＝8.6Hz,1H),4.10(s,1H),3.50(s,4H),2.85–2.65(m,4H),2.33(s,4H),2.15(s,3H),1.90(d,J＝11.6Hz,2H),1.75(s,6H),1.60(d,J＝12.4Hz,3H)。
实施例23:
9-氯-3-乙炔基-6,6-二甲基-8-(4-吗啉代哌啶-1-基)-5,6-二氢-11H-苯并[b]咔唑-11-酮(E23)
3-溴-9-氯-6,6-二甲基-8-(4-吗啉代哌啶-1-基)-5,6-二氢-11H-苯并[b]咔唑-11-酮
将3-溴9-氯-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基三氟甲磺酸盐(300mg，0.57mmol)和4-(哌啶-4-基)吗啉(1.94g，11.4mmol)加入到N-甲基吡咯烷酮(3mL)中。加热至120℃搅拌16小时。反应液冷却至室温，C18色谱纯化得黄色固体3-溴-9-氯-6,6-二甲基-8-(4-吗啉代哌啶-1-基)-5,6-二氢-11H-苯并[b]咔唑-11酮(100mg，收率32％)。MS(ESI)m/z：542.1(M+H)+。
9-氯-6,6-二甲基-8-(4-吗啉代哌啶-1-基)-3-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-5,6-二氢-11H-苯并[b]咔唑-11-酮
向3-溴-9-氯-6,6-二甲基-8-(4-吗啉代哌啶-1-基)-5,6-二氢-11H-苯并[b]咔唑-11-酮(100mg，0.18mmol)，乙炔基三甲基硅烷(353mg，3.6mmol)和磷酸钾(127.2mg，0.6mmol)的乙腈(8.0mL)溶液中加入三(二亚苄基丙酮)二钯(32.9mg，0.036mmol)和2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯(34.3mg，0.072mmL)。氮气保护下80℃搅拌反应18小时。反应液过滤，滤饼用二氯甲烷洗。滤液减压浓缩。粗品硅胶柱色谱法纯化(二氯甲烷：甲醇＝10：1)得褐色固体9-氯-6,6-二甲基-8-(4-吗啉代哌啶-1-基)-3-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-5,6-二氢-11H-苯并[b]咔唑-11-酮(40mg，收率39％)。MS(ESI)m/z：560.2(M+H)+。
-氯-8-(4-环丙基哌嗪-1-基)-3-(3-羟基丙-1-炔-1-基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-11H-苯并[b]咔唑-11-酮
将9-氯-6,6-二甲基-8-(4-吗啉代哌啶-1-基)-3-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-5,6-二氢-11H-苯并[b]咔唑-11-酮(40mg，0.07mmol)和碳酸钾(60mg，0.43mmol)加入到甲醇(20mL)中。室温搅拌2小时。过滤，滤液减压浓缩至干。粗品Prep-HPLC纯化得白色固体9-氯-8-(4-环丙基哌嗪-1-基)-3-(3-羟基丙-1-炔-1-基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-11H-苯并[b]咔唑-11-酮(4.0mg，收率11％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.45(s,1H),8.31(s,1H),8.13(d,J＝7.6Hz,1H),8.08(s,1H),7.60(s,1H),7.42(s,1H),7.32(dd,J＝1.2,6.8Hz,1H),4.13(s,1H),3.60-3.40(m,7H),2.84-2.78(m,2H),2.38-2.32(m,2H),1.94-1.91(m,2H),1.77(s,6H).1.62-1.52(m,2H)。
实施例24:
9-氯-3-乙炔基-6,6-二甲基-8-(哌嗪-1-基)-5,6-二氢-11H-苯并[b]咔唑-11-酮(E24)
4-(3-溴-9-氯-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
将3-溴9-氯-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基三氟甲磺酸盐(500mg，0.96mmol)和哌嗪-1-羧酸叔丁酯(3.56g，19mmol)加入到N-甲基吡咯烷酮(5mL)中。加热至120℃搅拌16小时。反应液冷却至室温后Prep-HPLC纯化得白色固体4-(3-溴-9-氯-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(200mg，收率37％)。MS(ESI)m/z：558.1(M+H)+。
叔丁基4-(9-氯-6,6-二甲基-11-氧代-3-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基)哌嗪-1-羧酸盐
向4-(3-溴-9-氯-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(100mg，0.18mmol)，乙炔基三甲基硅烷(352.8mg，3.6mmol)和磷酸钾(95.4mg，0.45mmol)的乙腈(8.0mL)溶液中加入三(二亚苄基丙酮)二钯(27.5mg，0.03mmol)和2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯(28.6mg，0.06mmL)。氮气保护下80℃搅拌18小时。反应液过滤。滤饼用二氯甲烷洗，滤液减压浓缩。粗品硅胶柱色谱法纯化(二氯甲烷：甲醇＝10：1)得黄色固体叔丁基4-(9-氯-6,6-二甲基-11-氧代-3-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基)哌嗪-1-羧酸盐(70mg，收率68％)。MS(ESI)m/z：576.2(M+1)+。
4-(9-氯-3-乙炔基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
将叔丁基4-(9-氯-6,6-二甲基-11-氧代-3-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基)哌嗪-1-羧酸盐(70mg，0.07mmol)和碳酸钾(60mg，0.43mmol)加入到甲醇(20mL)中。室温搅拌2小时。反应液过滤，滤液减压浓缩至干，粗品Prep-HPLC纯化得白色固体4-(9-氯-3-乙炔基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(30mg，收率41％)。MS(ESI)m/z：504.2(M+H)+。
9-氯-3-乙炔基-6,6-二甲基-8-(哌嗪-1-基)-5,6-二氢-11H-苯并[b]咔唑-11-酮
将4-(9-氯-3-乙炔基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(30mg，0.059mmol)加入到1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-醇(2.0mL)中。加热至120℃搅拌16小时。反应液浓缩除去溶剂，粗品Prep-HPLC纯化(乙腈/水/0.1％甲酸)得白色固体9-氯-3-乙炔基-6，6-二甲基-8-(哌嗪-1-基)-5,6-二氢-11H-苯并[b]咔唑-11酮(7.1mg，收率29％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.48(s,1H),8.28(s,1H),8.14(d,J＝7.6Hz,1H),8.08(s,1H),7.60(s,1H),7.41(s,1H),7.32(dd,J＝1.2,6.8Hz,1H),4.13(s,1H),3.10(br,4H),2.90(br,4H),1.76(s,6H)。
实施例25:
8-(4-(氮杂环丁烷-1-基)哌啶-1-基)-9-氯-3-乙炔基-6,6-二甲基-5,6-二氢-11H-苯并[b]咔唑-11-酮(E25)
3-溴-9-氯-6,6-二甲基-8-(1,4-二氧杂-8-氮杂螺][4.5]癸烷-8-基)-5,6-二氢-11H-苯并[b]咔唑-11-酮
将3-溴-9-氯-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基三氟甲磺酸盐(600mg，1.15mmol)和1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(3.3g，23mmol)溶于N-甲基吡咯烷酮(5mL)中。加热至120℃搅拌3天。反应液冷却至室温，Prep-HPLC纯化得白色固体3-溴-9-氯-6,6-二甲基-8-(1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-5,6-二氢-11H-苯并[b]咔唑-11-酮(200mg，收率34％)。MS(ESI)m/z：515.1(M+H)+。
3-溴-9-氯-6,6-二甲基-8-(4-氧哌啶-1-基)-5,6-二氢-11H-苯并[b]咔唑-11-酮
向3-溴-9-氯-6,6-二甲基-8-(1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-5,6-二氢-11H-苯并[b]咔唑-11酮(200mg，0.39mmol)的丙酮(20mL)溶液中加入4-甲基苯磺酸(133mg，0.78mmol)和水(3mL)。加热回流搅拌反应3小时。反应液冷却至室温后减压浓缩除去溶剂。残余物用乙酸乙酯(25mL)溶解后，用饱和碳酸氢钠水溶液(2×10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩至干白色固体得3-溴-9-氯-6,6-二甲基-8-(4-氧哌啶-1-基)-5,6-二氢-11H-苯并[b]咔唑-11-酮(130mg，收率31％)。MS(ESI)m/z：471.1(M+H)+。
8-(4-(氮杂环丁烷-1-基)哌啶-1-基)-3-溴-9-氯-6,6-二甲基-5,6-二氢-11H-苯并[b]咔唑-11-酮
向3-溴9-氯-6,6-二甲基-8-(4-氧哌啶-1-基)-5,6-二氢-11H-苯并[b]咔唑-11-酮(130mg,0.27mmol)，氮杂环丁烷(47mg，0.81mmol)和无水硫酸镁(50mg，0.42mmoL)的1,2-二氯乙烷(5mL)溶液中加入醋酸(5滴)。室温搅拌2小时。加入醋酸硼氢化钠(114.5mg，0.54mmol)。加热至50℃搅拌2小时。反应液冷却至室温后用甲醇淬灭。减压浓缩除去溶剂，粗品Prep-HPLC纯化得黄色固体8-(4-(氮杂环丁烷-1-基)哌啶-1-基)-3-溴-9-氯-6,6-二甲基-5,6-二氢-11H-苯并[b]咔唑-11-酮(100mg，收率71％)。MS(ESI)m/z：512.1(M+H)+。
8-(4-(氮杂环丁烷-1-基)哌啶-1-基)-9-氯-6,6-二甲基-3-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-5,6-二氢-11H-苯并[b]咔唑-11-酮
向8-(4-(氮杂环丁烷-1-基)哌啶-1-基)-3-溴-9-氯-6,6-二甲基-5,6-二氢-11H-苯并[b]咔唑-11-酮(50mg，0.10mmol)，乙炔基三甲基硅烷(196mg，2mmol)和磷酸钾(42.4mg，0.2mmol)的乙腈(5mL)溶液中加入三(二亚苄基丙酮)二钯(18mg，0.02mmol)和2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯(19mg，0.04mmL)。氮气保护下80℃搅拌18小时。反应液过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤，滤液减压浓缩至干。粗品硅胶柱色谱法纯化(二氯甲烷：甲醇＝10：1)得褐色固体8-(4-(氮杂环丁烷-1-基)哌啶-1-基)-9-氯-6,6-二甲基-3-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-5,6-二氢-11H-苯并[b]咔唑-11-酮(40mg，收率77％)。MS(ESI)m/z：530.3(M+H)+。
9-氯-8-(4-环丙基哌嗪-1-基)-3-(3-羟基丙-1-炔-1-基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-11H-苯并[b]咔唑-11-酮
将8-(4-(氮杂环丁烷-1-基)哌啶-1-基)-9-氯-6,6-二甲基-3-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-5,6-二氢-11H-苯并[b]咔唑-11-酮(40mg，0.075mmol)和碳酸钾(60mg，0.43mmol)溶解到甲醇(20mL)中，室温搅拌2小时。反应液过滤，滤液减压浓缩至干，粗品Prep-HPLC纯化得褐色固体9-氯-8-(4-环丙基哌嗪-1-基)-3-(3-羟基丙-1-炔-1-基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-11H-苯并[b]咔唑-11-酮(9.2mg，收率27％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.47(s,1H),10.21(s,1H),8.13(d,J＝8.0Hz,1H),8.10(s,1H),7.61(s,1H),7.44(s,1H),7.33(dd,J＝1.6,6.4Hz,1H),4.21-4.01(m,5H),3.59-3.50(m,2H),2.83(t,J＝14.0Hz,2H),2.40-2.32(m1H),2.21-2.02(m,2H),1.75(s,6H),1.60-1.48(m,2H)。
实施例26:
3-(环丙基乙炔基)-9-乙基-6,6-二甲基-8-(4-吗啉代哌啶-1-基)-5,6-二氢-11H-苯并[b]咔唑-11-酮(E26)
3-(环丙基乙炔基)-9-乙基-6,6-二甲基-8-(4-吗啉代哌啶-1-基)-5,6-二氢-11H-苯并[b]咔唑-11-酮
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向9-乙基-3-碘-6,6-二甲基-8-(4-吗啉代哌啶-1-基)-5,6-二氢-11H-苯并[b]咔唑-11-酮(98mg，0.17mmol)和乙炔基环丙烷(2.0mL，70％的甲苯溶解)的乙腈(10mL)溶液中加入磷酸钾(42mg，0.20mmol)，2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯(20mg，0.04mmol)和三二亚苄基丙酮二钯(20mg，0.02mmol)。氩气保护下90℃搅拌1小时，LCMS监测反应完全。反应液用水稀释，并用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。合并有机相，水(100mL)洗，饱和盐水(100mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干。粗品Prep-HPLC纯化得灰白色固体3-(环丙基乙炔基)-9-乙基-6,6-二甲基-8-(4-吗啉代哌啶-1-基)-5,6-二氢-11H-苯并[b]咔唑-11-酮(22mg，收率27.5％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.28(s,1H),8.09(d,J＝8.4Hz,1H),8.02(s,1H),7.46(s,1H),7.32(s,1H),7.20(d,J＝8.0Hz,1H),3.61～3.60(m,4H),3.22～3.19(m,2H),2.78～2.64(m,6H),2.56～2.50(m,2H),2.33～2.31(m,1H),1.93～1.90(m,2H),1.71(s,6H),1.64～1.60(m,3H),1.27(t,J＝6.0Hz,3H),0.90～0.88(m,2H),0.76～0.75(m,1H)。
实施例27:
9-乙基-6,6-二甲基-8-(4-吗啉代哌啶-1-基)-3-(丙-1-炔-1-基)-5,6-二氢-11H-苯并[b]咔唑-11-酮(E27)
9-乙基-6,6-二甲基-8-(4-吗啉代哌啶-1-基)-3-(丙-1-基-1-基)-5,6-二氢-11H-苯并[b]咔唑-11-酮
向9-乙基-3-碘-6,6-二甲基-8-(4-吗啉代哌啶-1-基)-5,6-二氢-11H-苯并[b]咔唑-11-酮(50mg，0.08mmol)和丙炔(3mL，4％的DMF)的乙腈(10mL)溶液中加入磷酸钾(20mg，0.10mmol)，2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯(10mg，0.02mmol)和三二亚苄基丙酮二钯(10mg，0.01mmol)。氩气保护下60℃搅拌反应1小时，LCMS监测反应完全。反应液加水稀释，乙酸乙酯(2×50mL)萃取。合并有机相，水(50mL)洗，饱和盐水(50mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干。粗品Prep-HPLC纯化得灰白色固体9-乙基-6,6-二甲基-8-(4-吗啉代哌啶-1-基)-3-(丙-1-基-1-基)-5,6-二氢-11H-苯并[b]咔唑-11-酮(8.0mg，收率18.8％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.22(s,1H),8.11(d,J＝8.4Hz,1H),8.03(s,1H),7.48(s,1H),7.32(s,1H),7.23(d,J＝6.8Hz,1H),3.65～3.60(m,4H),3.24～3.19(m,2H),2.79～2.76(m,4H),2.73～2.69(m,4H),2.35～2.32(m,1H),2.07(s,1H),1.92～1.90(m,2H),1.72(s,6H),1.61～1.56(m,2H),1.27(t,J＝6.0Hz,3H)。
实施例28:
3-乙炔基-6,6-二甲基-8-(4-(甲基氨基)哌啶-1-基)-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-9-腈(E28)
3-溴-9-氰基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基三氟甲磺酸盐
将3-溴8-羟基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-9-腈(15g，39.5mmol)和吡啶(12.5g，158mmol加入到二氯甲烷(200mL)中，冷却至0-10度，滴加三氟甲磺酸酐(44.6g，158mmol)，并将反应在室温下进行3h。用二氯甲烷和水完全萃取反应物。浓缩并通过柱旋转干燥(石油醚：乙酸乙酯＝2：1)。获得浅黄色固体3-溴-9-氰基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基三氟甲磺酸盐(9.0g，17.5mmol，产率44.4％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.66(s,1H),8.73(s,1H),8.41(d,J＝13.0Hz,1H),8.10(d,J＝8.4Hz,1H),7.73(d,J＝1.5Hz,1H),7.44(dt,J＝16.6,8.3Hz,1H),1.82(s,6H)。
叔丁基(1-(3-溴-9-氰基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基)哌啶-4-基)氨基甲酸甲酯
在室温下将叔丁基氨基甲酸甲基哌啶酯(18.7g，87.5mmol)在N-甲基吡咯烷酮(50mL)溶液中搅拌。然后在120℃下加入3-溴-9-氰基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基三氟甲磺酸盐(9.0g，17.5mmol)，在氮气气氛下，将得到的混合物在120℃下搅拌5h。通过LCMS监测反应，反应完全。将反应冷却至室温，倒入水(500mL)中，过滤并用MeOH洗涤。干燥后得到黄色固体产物叔丁基(1-(3-溴-9-氰基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基)哌啶-4-基)氨基甲酸甲酯(8.2g，14.2mmol，产率81.2％)。
3-溴-6,6-二甲基-8-(4-(甲基氨基)哌啶-1-基)-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-9-腈
将叔丁基(1-(3-溴-9-氰基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基)哌啶-4-基)氨基甲酸甲酯(8.2g，14.2mmol)加入到二氧六环盐酸溶液(4M，250mL)中。将得到的混合物在室温搅拌16小时，浓缩至干，得到黄色固体3-溴-6,6-二甲基-8-(4-(甲基氨基)哌啶-1-基)-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-9-腈(8.2g，17.2mmol，产率100％)。
6,6-二甲基-8-(4-(甲基氨基)哌啶-1-基)-11-氧代-3-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-9-腈
向3-溴-6,6-二甲基-8-(4-(甲基氨基)哌啶-1-基)-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-9-腈(8.2g，17.2mmol)的乙腈(250mL)和DMF(50mL)溶液中加入乙炔基三甲基硅烷(16.9g，172mmol)，随后在氮气气氛下加入Pd2(dba)3(1.58mg，1.72mmol)、X-phos(1.64g，3.44mmol)和磷酸三钾(21.9g，103.2mol)。将所得混合物加热并在90℃下搅拌16h。通过LCMS监测反应完全后，过滤反应物，用二氯甲烷和甲醇混合液洗涤，浓缩溶液，并通过柱纯化(甲醇在二氯甲烷中：0至25％)，得到黄色固体6,6-二甲基-8-(4-(甲基氨基)哌啶-1-基)-11-氧代-3-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-9-腈(7.1g，14.4mmol，产率83.7％)。
3-乙炔基-6,6-二甲基-8-(4-(甲基氨基)哌啶-1-基)-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-9-腈
将6,6-二甲基-8-(4-(甲基氨基)哌啶-1-基)-11-氧代-3-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-9-腈(7.1g，14.4mmol)加入到四氢呋喃的四丁基氟化铵溶液(1M，144mL,14.4mmol)中，室温搅拌2h。LCMS监测反应完全。将反应液倒入冰水(150mL)中，用乙酸乙酯(300mL×2)萃取，合并有机相，饱和盐水(300mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱纯化(甲醇的二氯甲烷溶液：0至25％)，得到粗产物，然后将粗产物通过制备型HPLC(NH3.H2O)纯化，得到浅黄色固体3-乙炔基-6,6-二甲基-8-(4-(甲基氨基)哌啶-1-基)-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-9-腈(2.0g，4.73mmol，产率32.8％)。HPLC:254nm:98.76％,214nm:99.00％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.33(s,1H),8.33(s,1H),8.14(d,J＝8.1Hz,1H),7.60(s,1H),7.39(s,1H),7.33(dd,J＝8.1,1.3Hz,1H),4.13(s,1H),3.72(d,J＝12.6Hz,2H),3.07(t,J＝10.6Hz,2H),2.54(s,1H),2.32(s,3H),1.97(d,J＝10.6Hz,2H),1.77(s,6H),1.44(dd,J＝20.0,9.6Hz,2H)。
生物学评价
1、ALK激酶抑制测试
下面通过体外试验来测定本发明化合物对于ALK激酶抑制活性，其活性可用IC50值来表示。化合物的半数抑制浓度IC50(将一定浓度的酶活性抑制至50％时所需的化合物浓度)是通过将不同的待测化合物与一定量的激酶及特定的底物混合反应后测定计算出的。
具体实验过程如下：将待测化合物用DMSO配制成10mM母液，分装后于-20℃保存，临用前解冻，用DMSO稀释到1mM，然后用1×激酶缓冲液(含50mM 4-羟乙基哌嗪乙磺酸pH7.0，0.02％NaN3，0.01％BSA，0.1mM原钒酸盐，5mM MgCl2，1mM DTT，37.5nM补充酶缓冲液)稀释40倍。向反应孔中依次加入4μL稀释好的待测化合物溶液和2μL 0.4ng/孔的ALK激酶溶液(Thermo Scientific)，室温孵育10min后，加入4μL 0.7μM的生物素标记的酪氨酸激酶底物和5μMATP溶液来启动激酶反应。反应结束后，加入5μL43.75nM的链霉亲和素标记的XL665，混匀后立即加入5μL 0.04nM的铕标记的酪氨酸激酶抗体检测液。室温反应1h后，用SpectraMax i3x仪器检测荧光信号(320nm激发，665nm，615nm发射)。最后，按照下式计算待测化合物对ALK激酶活性的抑制率：
发射系数(ER)＝665nm发射光信号/615nm发射光信号
抑制率％＝(ERv―ERs)/(ERv―ERb)×100％
ERs：样品处理组的ER
ERv：溶剂对照组的ER
ERb：空白组的ER
运用软件Graphpad Prism 6进行IC50曲线拟合并计算出IC50值，计算结果如表1。
由表1的数据可以看出，本发明提供的化合物对ALK激酶活性具有明显的抑制作用。
其中，激酶缓冲液为Kinase Buffer译；
4-羟乙基哌嗪乙磺酸为HEPES译；
原钒酸盐为orthovanadate译；
补充酶缓冲液为SEB译；
生物素标记的酪氨酸激酶底物为TK-biotin substrate译；
链霉亲和素标记的XL665为Streptavidin-XL665译；
铕标记的酪氨酸激酶抗体为TK antibody europium cryptate译；
2、ALK基因融合细胞增殖抑制测试
下面通过体外试验来测定本发明化合物对于ALK基因融合高表达的人间变性大细胞淋巴瘤细胞Karpas 299的增殖抑制活性，其活性可用IC50值来表示。
具体实验过程如下：收集对数生长期人间变性大细胞淋巴瘤细胞Karpas 299，并调整至合适浓度，将合适浓度的细胞接种于96孔培养板上，每孔加100μL细胞悬液。将96孔培养板放置于37℃，5％二氧化碳培养箱中过夜。将待测化合物用DMSO配制成10mM的储存液，以10mM为最高浓度用DMSO逐步4倍稀释，得到9个浓度梯度的待测化合物，用培养基将待测化合物稀释至所设置的相应作用终浓度的5倍，按25μL/孔将稀释好的待测化合物，根据设置的化合物布局加入相应细胞孔中，然后置于37℃，5％二氧化碳培养箱中孵育72h。72h后，加入10μL的CCK-8于细胞培养基中，贴壁细胞吸去培养液，加入新鲜配制的CCK-8检测液，置于37℃培养箱中孵育1-4h。轻轻震荡后在SpectraMax i3X Microplate Reader上测定450nm波长处的吸光度，以650nm处吸光度作为参比。最后，按照下式计算待测化合物对人间变性大细胞淋巴瘤细胞Karpas 299增殖的抑制率：
细胞增殖抑制率％＝[(Av-As)/(As-Ab)]×100％
As：样品处理细胞(样品处理组)的吸光度(细胞+CCK-8+待测化合物)
Av：溶剂处理细胞(溶剂对照组)的吸光度(细胞+CCK-8+DMSO)
Ab：无细胞空白对照(空白组)的吸光度(培养基+CCK-8+DMSO)
运用软件Graphpad Prism 6进行IC50曲线拟合并计算出IC50值，计算结果如表1。
由表1的数据可以看出，本发明提供的化合物对人间变性大细胞淋巴瘤细胞Karpas 299具有明显的增殖抑制活性。
表1 生物学评价测试结果
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上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (11)

1.式(Ⅰ)所示的化合物或其药学上可接受的盐：
其中，R1选自氢、甲基、
R2选自甲基、乙基、氰基、Cl、Br、F；
R3选自所述R6、R7、R8分别独立的选自氢、C1-C4烷基、C3-C6环烷烃基、4-7元杂环、氰基、卤素原子、二甲氨基、二乙氨基、/>所述4-7元杂环含有1-3个分别独立的选自N、P、O、S杂原子；
R4、R5分别独立的选自甲基。
2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，
所述R6、R7、R8分别独立的选自氢、甲基、乙基、氰基、
3.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，
R1选自氢、
R2选自乙基、氰基、Cl；
R3选自
4.一种化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物选自：
5.一种药物组合物，其特征在于，该药物组合物包括含有治疗有效剂量的如权利要求1-4任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐以及可药用的载体。
6.一种如权利要求1-4任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，或者权利要求5所述的药物组合物在制备用于抑制ALK活性的药物中的用途。
7.如权利要求6所述的用途，其特征在于，所述药物为用于治疗ALK呈阳性相关的肿瘤的药物。
8.一种如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，步骤至少包括：向式(Ⅱ)所示的化合物的甲醇溶液中加入碳酸盐，搅拌反应；所述式(Ⅱ)所示的化合物如下所示：
其中R’2选自乙基、氰基、Cl；
R’3选自所述R6、R7、R8分别独立的选自氢、C1-C4烷基、C3-C6环烷烃基、4-7元杂环、氰基、卤素原子、二甲氨基、二乙氨基、/>所述4-7元杂环含有1-3个分别独立的选自N、P、O、S杂原子；
R’4为甲基；
R’5为甲基。
9.一种如权利要求4所述的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，步骤至少包括：将式(Ⅲ)所示的化合物和碳酸盐加入到乙腈和甲醇中搅拌反应；所述式(Ⅲ)所示的化合物如下所示：
R”3选自
R”4为甲基；
R”5为甲基。
10.一种如权利要求4所述的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，步骤至少包括：向式(Ⅳ)所示的化合物的四氢呋喃溶液中加入四丁基氟化铵，搅拌反应；所述式(Ⅳ)所示的化合物如下所示：
所述R”’3选自
11.一种如权利要求4所述的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，步骤至少包括：向式(Ⅴ)所示的化合物和烷基炔的乙腈溶液中加入磷酸钾，2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯，三二亚苄基丙酮二钯，惰性气体氛围下搅拌反应；所述式(Ⅴ)所示的化合物如下所示：
所述烷基炔选自乙炔基环丙烷和丙炔中的一种。
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