TW202244042A - 具有alk抑制活性的化合物及其製備方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本發明涉及藥物化學相關的技術領域，具體涉及一種具有ALK抑制活性的化合物及其製備方法和用途。本發明提供的具有ALK抑制活性的化合物，是一種用於治療對抑制ALK激酶有回應的疾病的ALK抑制劑，可用於治療ALK呈陽性的相關疾病，例如腫瘤和癌症，具有廣闊的應用前景。

Description

具有ALK抑制活性的化合物及其製備方法和用途
本發明是有關於藥物化學相關的技術領域，且特別是有關於一種具有ALK抑制活性的化合物及其製備方法和用途。
間變性淋巴瘤激酶（Anaplastic lymphoma kinase，ALK）是一種酪氨酸受體激酶（RTK），隸屬於胰島素受體超級家族，與白細胞酪氨酸激酶具有高度同源性。1994年，ALK首次以NPM1-ALK融合基因的形式在間變性大細胞淋巴瘤（large-cell lymphoma，ALCL）中被發現。ALK基因位於人類染色體2p23，編碼1620個氨基酸的多肽，經過翻譯後修飾，生成200～220kDa的成熟ALK蛋白。ALK由1030個氨基酸組成的胞外配體結合域、跨膜域及胞內酪氨酸激酶結構域組成。ALK在各個物種中均高度保守，在成人大腦中表達的ALK被認為在神經系統的發育和功能中扮演重要角色；ALK在小腸、睾丸、前列腺及結腸中也有表達，但其在正常淋巴組織、肺及其他組織中不表達。
ALK可啟動多個細胞內信號通路，包括磷脂酶Cγ、JAK激酶、信號轉導和轉錄啟動因數（signal transducer and activator of transcription-3，STAT3）、磷脂醯肌醇-3-激酶（phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K）、哺乳動物雷帕黴素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）及絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）等，參與調節細胞生長、轉化及抗細胞凋亡。在多種腫瘤中均發現了ALK基因重組、突變或擴增，截至目前，已有21個不同的基因被發現與ALK發生易位，不同的ALK融合蛋白可能引起不同信號通路的啟動，導致癌細胞的增殖速率、侵襲及致瘤能力均不同。
迄今為止，已經在大量人類疾病，包括腫瘤和癌症，例如，黑色素瘤，神經母細胞瘤，膠質母細胞瘤，橫紋肌肉瘤，星形細胞瘤，尤因氏肉瘤，視網膜母細胞瘤，間變性大細胞淋巴瘤(ALCL)，炎性肌纖維母細胞瘤(IMT)，彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)，非小細胞肺癌(NSCLC)，腎髓質癌(RMC)，腎細胞癌(RCC)，乳房癌，結腸癌，卵巢漿液性癌(SOC)和食管的鱗狀細胞癌(ESCC)鑒別出ALK融合蛋白，ALK基因過表達，以及ALK基因突變。
由於ALK與腫瘤和癌症的相關性，因此對用於治療對抑制ALK激酶有響應的疾病的ALK抑制劑的需求將越來越迫切，鑒於此，本發明提供一種具有ALK抑制活性的化合物及其製備方法和用途。
在符合本領域常識的基礎上，上述各優選條件，可任意組合，而不超出本發明的構思與保護範圍。
為瞭解決上述的技術問題，本發明提供了式（Ⅰ）所示化合物或其藥學上可接受的鹽：
Figure 02_image001
式（Ⅰ） 其中，R1選自氫、取代或未取代的C1-C4烷基、C3-C6環烷烴基、取代或未取代的芳基或雜環芳基、鹵素原子； R2選自氫、取代或未取代的C1-C4烷基、氰基、鹵素原子；所述C1-C4烷基的取代基選自C3-C6環烷烴基、鹵素原子、氰基； R3選自雜環芳基、芳基、取代或未取代的5-7元雜環，其中所述5-7元雜環中含有1-3個分別獨立的選自N、P、O、S雜原子； 本發明中所述雜環芳基包括但不限於吡啶基、噠嗪基、吲哚基、氮雜吲哚基、吲唑基、苯並咪唑基、苯並呋喃基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、苯並噻吩基、苯並異惡唑基、苯並惡唑基、苯並吡唑基、苯並噻唑基、苯並噻二唑基、苯並三唑基、腺嘌呤基、異惡唑基、惡唑基、吡唑基、吡咯基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、嘧啶基、吡嗪基； R4、R5分別獨立的選自氫、取代或未取代的飽和C1-C4烷基、取代或未取代的不飽和C1-C4烷基。
作為一種優選的技術方案，所述的化合物或其藥學上可接受的鹽， R1選自氫、取代或未取代的C1-C4烷基、C3-C6環烷烴基； R2選自氫、未取代的C1-C4烷基、氰基、鹵素原子； R3選自取代或未取代的5-7元雜環，其中所述5-7元雜環中含有1-3個分別獨立的選自N、P、O、S雜原子； R4、R5分別獨立的選自氫、未取代的飽和C1-C4烷基。
作為一種優選的技術方案，所述的化合物或其藥學上可接受的鹽， R1選自氫、甲基、乙基、丙基、
Figure 02_image003
、
Figure 02_image005
、
Figure 02_image007
； R2選自甲基、乙基、丙基、氰基、Cl、Br、F； R3選自取代或未取代的六元雜環，其中所述六元雜環中含有1-3個N雜原子； R4、R5分別獨立的選自氫、甲基、乙基、丙基。
作為一種優選的技術方案，所述的化合物或其藥學上可接受的鹽， R1選自氫、甲基、
Figure 02_image003
； R2選自甲基、乙基、氰基、Cl、Br、F； R3選自
Figure 02_image009
，
Figure 02_image011
，
Figure 02_image013
；所述R6、R7、R8分別獨立的選自氫、取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的C3-C6環烷烴基、取代或未取代的4-7元雜環、氰基、鹵素原子、含氮烷基；所述4-7元雜環含有1-3個分別獨立的選自N、P、O、S雜原子； R4、R5分別獨立的選自甲基。
作為一種優選的技術方案，所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，所述R6、R7、R8分別獨立的選自氫、甲基、乙基、氰基、二甲氨基、二乙胺基、
Figure 02_image015
Figure 02_image016
。
作為一種優選的技術方案，所述的化合物或其藥學上可接受的鹽， R1選自氫、
Figure 02_image003
； R2選自乙基、氰基、Cl； R3選自
Figure 02_image017
Figure 02_image018
作為一種優選的技術方案，所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，式（Ⅰ）所示的化合物選自：
Figure 02_image019
E1
Figure 02_image021
E2
Figure 02_image023
E3
Figure 02_image025
E4
Figure 02_image027
E5
Figure 02_image029
E6
Figure 02_image031
E7
Figure 02_image033
E8
Figure 02_image035
E9
Figure 02_image037
E10
Figure 02_image039
E11
Figure 02_image041
E12
Figure 02_image043
E13
Figure 02_image045
E14
Figure 02_image047
E15
Figure 02_image049
E16
Figure 02_image051
E17
Figure 02_image053
E18
Figure 02_image055
E19
Figure 02_image057
E20
Figure 02_image059
E21
Figure 02_image061
E22
Figure 02_image063
E23
Figure 02_image065
E24
Figure 02_image067
E25
Figure 02_image069
E26
Figure 02_image071
E27
Figure 02_image073
。
本發明的第二個方面提供了一種藥物組合物，該藥物組合物包括含有治療有效劑量的式（Ⅰ）所示的化合物或其藥學上可接受的鹽以及可藥用的載體或賦形劑。
本發明的第三個方面提供了一種所述的藥物組合物在製備用於抑制ALK活性的藥物中的用途。
本發明的第四個方面提供了一種所述的藥物組合物的用途，用於治療ALK呈陽性相關的腫瘤和癌症。
本發明的第五個方面提供了所述的化合物或其藥學上可接受的鹽的製備方法，步驟至少包括：向式（Ⅱ）所示的化合物的甲醇溶液中加入碳酸鹽，攪拌反應； 所述式（Ⅱ）所示的化合物如下所示：
Figure 02_image075
式（Ⅱ）； 其中R’2選自乙基、氰基、Cl、Br、F； R’3選自
Figure 02_image009
，
Figure 02_image011
，
Figure 02_image013
；所述R6、R7、R8分別獨立的選自氫、取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的C3-C6環烷烴基、取代或未取代的4-7元雜環、氰基、鹵素原子、含氮烷基；所述4-7元雜環含有1-3個分別獨立的選自N、P、O、S雜原子； R4與R’4代表相同的基團； R5與R’5代表相同的基團。
本發明的第六個方面提供了所述的化合物或其藥學上可接受的鹽的製備方法，步驟至少包括：將式（Ⅲ）所示的化合物和碳酸鹽加入到乙腈和甲醇中攪拌反應； 所述式（Ⅲ）所示的化合物如下所示：
Figure 02_image077
式（Ⅲ）； R’’3選自
Figure 02_image079
，
Figure 02_image081
，
Figure 02_image083
，
Figure 02_image085
； R4與R’’4代表相同的基團； R5與R’’5代表相同的基團。
本發明的第七個方面提供了所述的化合物或其藥學上可接受的鹽的製備方法，步驟至少包括：向式（Ⅳ）所示的化合物的四氫呋喃溶液中加入四丁基氟化銨，攪拌反應； 所述式（Ⅳ）所示的化合物如下所示：
Figure 02_image087
式（Ⅳ）； 所述R’’’3選自
Figure 02_image089
、
Figure 02_image091
、
Figure 02_image093
。
本發明的第八個方面提供了所述的化合物或其藥學上可接受的鹽的製備方法，步驟至少包括：向式（Ⅴ）所示的化合物和烷基炔的乙腈溶液中加入磷酸鉀，2-二環己基磷-2,4,6-三異丙基聯苯，三二亞苄基丙酮二鈀，惰性氣體氛圍下攪拌反應； 所述式（Ⅴ）所示的化合物如下所示：
Figure 02_image095
式（Ⅴ）； 所述烷基炔選自乙炔基環丙烷、丙炔、乙炔基環丁烷基、丁炔中的一種。
本發明提供一種具有ALK抑制活性的化合物及其製備方法和用途，具有以下幾種有益效果： （1）本發明提供的系列化合物表現出較優的ALK激酶抑制活性和ALK基因融合細胞增殖抑制活性，明顯優於對照化合物。 （2）本發明提供的ALK抑制劑，可用於治療ALK呈陽性的相關疾病，如ALK突變引起的間變性大細胞淋巴瘤、彌漫性大B細胞淋巴瘤、炎性肌纖維母細胞瘤、腎細胞癌、乳腺癌、結腸癌、甲狀腺癌、膠質母細胞瘤、非小細胞肺癌，尤其是腦轉移的非小細胞肺癌、復發性ALK陽性非小細胞肺癌，克服了已上市藥物的耐藥性的治療，具有廣闊的應用前景。 （3）本發明提供的製備方法，無特殊反應，無論實驗室階段還是產業化階段易操作易控制，綠色環保，安全性好。
為讓本發明的上述特徵和優點能更明顯易懂，下文特舉實施例，並配合所附圖式作詳細說明如下。
為了下面的詳細描述的目的，應當理解，本發明可採用各種替代的變化和步驟順序，除非明確規定相反。此外，除了在任何操作實例中，或者以其他方式指出的情況下，表示例如說明書和權利要求中使用的成分的量的所有數字應被理解為在所有情況下被術語“約”修飾。因此，除非相反指出，否則在以下說明書和所附權利要求中闡述的數值參數是根據本發明所要獲得的期望性能而變化的近似值。至少並不是試圖將等同原則的適用限制在權利要求的範圍內，每個數值參數至少應該根據報告的有效數字的個數並通過應用普通舍入技術來解釋。
本發明的第一個方面提供了式（Ⅰ）所示化合物或其藥學上可接受的鹽：
Figure 02_image001
式（Ⅰ） 其中，R 1選自氫、取代或未取代的C1-C4烷基、C3-C6環烷烴基、取代或未取代的芳基或雜環芳基、鹵素原子； R 2選自氫、取代或未取代的C1-C4烷基、氰基、鹵素原子；所述C1-C4烷基的取代基選自C3-C6環烷烴基、鹵素原子、氰基； R 3選自雜環芳基、芳基、取代或未取代的5-7元雜環，其中所述5-7元雜環中含有1-3個分別獨立的選自N、P、O、S雜原子；雜環芳基選自吡啶基、噠嗪基、吲哚基、氮雜吲哚基、吲唑基、苯並咪唑基、苯並呋喃基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、苯並噻吩基、苯並異惡唑基、苯並惡唑基、苯並吡唑基、苯並噻唑基、苯並噻二唑基、苯並三唑基、腺嘌呤基、異惡唑基、惡唑基、吡唑基、吡咯基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、嘧啶基、吡嗪基； R 4、R 5分別獨立的選自氫、取代或未取代的飽和C1-C4烷基、取代或未取代的不飽和C1-C4烷基。
在一些優選的實施方式中，所述的化合物或其藥學上可接受的鹽， R 1選自氫、取代或未取代的C1-C4烷基、C3-C6環烷烴基； R 2選自氫、未取代的C1-C4烷基、氰基、鹵素原子； R 3選自取代或未取代的5-7元雜環，其中所述5-7元雜環中含有1-3個分別獨立的選自N、P、O、S雜原子； R 4、R 5分別獨立的選自氫、未取代的飽和C1-C4烷基。
在一些優選的實施方式中，所述的化合物或其藥學上可接受的鹽， R 1選自氫、甲基、乙基、丙基、
Figure 02_image003
、
Figure 02_image005
、
Figure 02_image007
； R 2選自甲基、乙基、丙基、氰基、Cl、Br、F； R 3選自取代或未取代的六元雜環，其中所述六元雜環中含有1-3個N雜原子； R 4、R 5分別獨立的選自氫、甲基、乙基、丙基。
在一些優選的實施方式中，所述的化合物或其藥學上可接受的鹽， R 1選自氫、甲基、
Figure 02_image003
； R 2選自甲基、乙基、氰基、Cl、Br、F； R 3選自
Figure 02_image009
，
Figure 02_image011
，
Figure 02_image013
；所述R 6、R 7、R 8分別獨立的選自氫、取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的C3-C6環烷烴基、取代或未取代的4-7元雜環、氰基、鹵素原子、含氮烷基；所述4-7元雜環含有1-3個分別獨立的選自N、P、O、S雜原子； R 4、R 5分別獨立的選自甲基。
在一些優選的實施方式中，所述的化合物或其藥學上可接受的鹽， 所述R 6、R 7、R 8分別獨立的選自氫、甲基、乙基、氰基、二甲氨基、二乙胺基、
Figure 02_image099
Figure 02_image100
。
在一些優選的實施方式中，所述的化合物或其藥學上可接受的鹽， R 1選自氫、
Figure 02_image003
； R 2選自乙基、氰基、Cl； R 3選自
Figure 02_image102
Figure 02_image103
Figure 02_image104
。
在一些優選的實施方式中，所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，式（Ⅰ）所示的化合物選自：
Figure 02_image019
E1
Figure 02_image021
E2
Figure 02_image023
E3
Figure 02_image025
E4
Figure 02_image027
E5
Figure 02_image029
E6
Figure 02_image031
E7
Figure 02_image033
E8
Figure 02_image035
E9
Figure 02_image037
E10
Figure 02_image039
E11
Figure 02_image041
E12
Figure 02_image043
E13
Figure 02_image045
E14
Figure 02_image047
E15
Figure 02_image049
E16
Figure 02_image051
E17
Figure 02_image053
E18
Figure 02_image055
E19
Figure 02_image057
E20
Figure 02_image059
E21
Figure 02_image061
E22
Figure 02_image063
E23
Figure 02_image065
E24
Figure 02_image067
E25
Figure 02_image069
E26
Figure 02_image071
E27
Figure 02_image073
。
本發明的第二個方面提供了一種藥物組合物，該藥物組合物包括含有治療有效劑量的式（Ⅰ）所示的化合物或其藥學上可接受的鹽以及可藥用的載體或賦形劑。
本發明的第三個方面提供了一種所述的藥物組合物在製備用於抑制ALK活性的藥物中的用途。
本發明的第四個方面提供了一種所述的藥物組合物的用途，用於治療ALK呈陽性相關的腫瘤和癌症。
本發明中式（Ⅰ）所述的化合物或其藥學上可接受的鹽以及可藥用的載體或賦形劑製備的藥物組合物可以用於治療ALK呈陽性相關的腫瘤和癌症，包括但不限於黑色素瘤、神經母細胞瘤、膠質母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、星形細胞瘤、尤因氏肉瘤、視網膜母細胞瘤、間變性大細胞淋巴瘤(ALCL)、炎性肌纖維母細胞瘤(IMT)、彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、非小細胞肺癌(NSCLC)、腎髓質癌(RMC)、腎細胞癌(RCC)、乳房癌、結腸癌、卵巢漿液性癌(SOC)、食管的鱗狀細胞癌(ESCC)。
本發明提供的化合物以藥學上可以接受的鹽的形式存在，藥物應用方面，本發明提供的化合物的鹽是指無毒的“藥學上可接受的鹽”。藥學上可接受的鹽的形式包括藥學上可接受的酸/陰離子鹽或堿/陽離子鹽。藥學上可接受的酸/陰離子鹽一般以被無機酸或有機酸質子化的鹼性氮形式存在。
典型的有機或無機酸包括鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、高氯酸、硫酸、硝酸、磷酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、乳酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、羥乙基磺酸、苯磺酸、草酸、撲酸、2-萘磺酸、對甲苯磺酸、環己氨磺酸、水楊酸、糖精酸或三氟乙酸。藥學上可接受的堿/陽離子鹽，包括但不限於鋁鹽、鈣鹽、氯普魯卡因鹽、膽鹼、二乙醇胺鹽、乙二胺鹽、鋰鹽、鎂鹽、鉀鹽、鈉鹽和鋅鹽。
本發明的第五個方面提供了所述的化合物或其藥學上可接受的鹽的製備方法，步驟至少包括：向式（Ⅱ）所示的化合物的甲醇溶液中加入碳酸鹽，攪拌反應；所述式（Ⅱ）所示的化合物如下所示：
Figure 02_image075
式（Ⅱ）； 其中R’ 2選自乙基、氰基、Cl、Br、F； R’ 3選自
Figure 02_image009
，
Figure 02_image011
，
Figure 02_image013
；所述R 6、R 7、R 8分別獨立的選自氫、取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的C3-C6環烷烴基、取代或未取代的4-7元雜環、氰基、鹵素原子、含氮烷基；所述4-7元雜環含有1-3個分別獨立的選自N、P、O、S雜原子； R 4與R’ 4代表相同的基團； R 5與R’ 5代表相同的基團。
本發明的第六個方面提供了所述的化合物或其藥學上可接受的鹽的製備方法，步驟至少包括：將式（Ⅲ）所示的化合物和碳酸鹽加入到乙腈和甲醇中攪拌反應； 所述式（Ⅲ）所示的化合物如下所示：
Figure 02_image077
式（Ⅲ）； R’’ 3選自
Figure 02_image079
，
Figure 02_image081
，
Figure 02_image083
，
Figure 02_image085
； R 4與R’’ 4代表相同的基團； R 5與R’’ 5代表相同的基團。
本發明的第七個方面提供了所述的化合物或其藥學上可接受的鹽的製備方法，步驟至少包括：向式（Ⅳ）所示的化合物的四氫呋喃溶液中加入四丁基氟化銨，攪拌反應； 所述式（Ⅳ）所示的化合物如下所示：
Figure 02_image087
式（Ⅳ）； 所述R’’’ 3選自
Figure 02_image089
、
Figure 02_image091
、
Figure 02_image093
。
本發明的第八個方面提供了所述的化合物或其藥學上可接受的鹽的製備方法，步驟至少包括：向式（Ⅴ）所示的化合物和烷基炔的乙腈溶液中加入磷酸鉀，2-二環己基磷-2,4,6-三異丙基聯苯，三二亞苄基丙酮二鈀，惰性氣體氛圍下攪拌反應； 所述式（Ⅴ）所示的化合物如下所示：
Figure 02_image095
式（Ⅴ）； 所述烷基炔選自乙炔基環丙烷、丙炔、乙炔基環丁烷基、丁炔中的一種。
下面結合實施例對本發明的技術方案進行詳細描述，但並不因此將本發明限制在所述的實施例範圍之中。下列實施例中未注明具體條件的實驗方法，按照常規方法和條件，或按照商品說明書選擇。本發明所用試劑和原料均市售可得。
實施例 1 ：
9-乙基-3-乙炔基-6,6-二甲基-8-（4-嗎啉代呱啶-1-基）-5,6-二氫-11H-苯並[b]哢唑-11-酮（E1）
Figure 02_image019
E1
Figure 02_image139
4-（4-乙基-3-碘苯基）-4-甲基-3-氧戊酸叔丁酯
Figure 02_image141
向3-（叔丁氧基）-3-氧代丙酸（20.0 g，124.8 mmol）的N,N-二甲基乙醯胺（100 mL）溶液中加入三乙胺（52.6 mL，378.4 mmol）和氯化鎂（8.24 g，86.6 mmol）。室溫下攪拌反應2小時。將羰基二咪唑（14.7g，90.6 mmol）加入到2-（4-乙基-3-碘苯基）-2-甲基丙酸（25.0 g，78.6 mmol）的二氯乙烷（100 mL）溶液中並在室溫下攪拌1小時。將製備的溶液逐滴加入上述溶液中，加熱至70 ℃攪拌5小時。LCMS監測反應完全。反應液加乙酸乙酯（500 mL）和水（500 mL）稀釋，分離有機相。飽和鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液減壓濃縮，粗品矽膠柱色譜法純化（石油醚：乙酸乙酯＝40：1）得無色油狀物4-（4-乙基-3-碘苯基）-4-甲基-3-氧戊酸叔丁酯（28.7 g，收率87.8%）。MS（ESI）m / z：415.1（M-H）-；
4-（4-乙基-3-（4-嗎啉代呱啶-1-基）苯基）-4-甲基-3-氧戊酸叔丁酯
Figure 02_image143
向4-（4-乙基-3-碘苯基）-4-甲基-3-氧戊酸叔丁酯（20.0 g，48.0 mmol）和4-（呱啶丁-4-基）嗎啉（12.3 g，72.2 mmol）的二氯乙烷（400 mL）溶液中加入1,3-雙-（2,6-二異丙基苯基）-二唑基-2-亞烷基（烯丙基）氯化鈀（2.0 g，3.50 mmol）和二（三甲基矽基）氨基鈉（144 mL，288 mmol）。加熱至60 ℃攪拌3小時。薄板層析檢測反應完全。將反應液倒入飽和氯化銨水溶液中，乙酸乙酯（2 × 200 mL）萃取。合併有機相，飽和鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液減壓濃縮，粗品矽膠柱色譜法純化（石油醚：乙酸乙酯＝1：2）得淺棕色油狀物4-（4-乙基-3-（4-嗎啉代呱啶-1-基）苯基）-4-甲基-3-氧戊酸叔丁酯（14.8 g，收率67.4%）。MS（ESI）m / z：459.3（M+H） +；
2-（2-（2-（4-乙基-3-（4-嗎啉代呱啶-1-基）苯基）丙-2-基）-6-碘-1H-吲哚-3-羧酸叔丁酯
Figure 02_image145
向4-（4-乙基-3-（4-嗎啉代呱啶-1-基）苯基）-4-甲基-3-氧戊酸叔丁酯（10.0 g，21.8 mmol）和1-氟-4-碘-2-硝基苯（7.3 g，27.3 mmol）的DMF溶液（200 mL）中加入碳酸銫（21.3g，65.4mmol）。反應加熱至35 ℃並攪拌8小時。LCMS監測反應完全。反應液加水（200 mL）稀釋，乙酸乙酯（2×200 mL）萃取。合併有機相，飽和鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濃縮得到中間體。將中間體溶解在四氫呋喃（60 mL）和水（30 mL）中，加入亞硫酸鈉（20.0 g，109 mmol）。室溫攪拌過夜。加水（300 mL）稀釋並過濾，得到殘餘物溶解在二氯甲烷和甲醇的混合溶液（v/v=10/1，100 mL）中。加入對甲基苯磺酸（3.7 g，21.8 mmol）。室溫攪拌1小時。LCMS監測反應完全。反應液濃縮，加水（200 mL）稀釋，乙酸乙酯（2 × 300 mL）萃取。合併有機相，飽和鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濃縮，得到粗品矽膠柱色譜法純化（石油醚：乙酸乙酯＝1：1）得白色固體2-（2-（2-（4-乙基-3-（4-嗎啉代呱啶-1-基）苯基）丙-2-基）-6-碘-1H-吲哚-3-羧酸叔丁酯（10.7 g，收率70.1％）。 MS（ESI）m / z：658.4（M + H） +；
2-（2-（2-（4-乙基-3-（4-嗎啉代呱啶-1-基）苯基）丙-2-基）-6-碘-1H-吲哚-3-羧酸鈉
Figure 02_image147
在0 ℃下向2-（2-（2-（4-乙基-3-（4-嗎啉代呱啶-1-基）苯基）丙-2-基）-6-碘-1H-吲哚-3-羧酸叔丁酯（16.0 g，24.3 mmol）的三氟乙醇溶液（120 mL）中加入三甲基氯矽烷（9.23 mL，73.0 mmol）。0 ℃下攪拌反應2小時。 LCMS監測70％為目標化合物。將反應用飽和碳酸鈉水溶液（100 mL）淬滅。乙酸乙酯（2 × 200 mL）萃取。合併有機相，飽和鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液減壓濃縮得淺黃色固體2-（2-（2-（4-乙基-3-（4-嗎啉代呱啶-1-基）苯基）丙-2-基）-6-碘-1H-吲哚-3-羧酸鈉粗品（15.4 g）。MS（ESI）m / z：602.2（M + H） +；
9-乙基-3-碘-6,6-二甲基-8-（4-嗎啉代呱啶-1-基）-5,6-二氫-11H-苯並[b]哢唑-11-酮
Figure 02_image149
向2-（2-（2-（4-乙基-3-（4-嗎啉代呱啶-1-基）苯基）丙-2-基）-6-碘-1H-吲哚-3-羧酸鈉（15.4 g，24.7 mmol）的N,N二甲基乙醯胺（240 mL）溶液中加入二異丙基乙基胺（32 mL，193.1 mmol）和乙酸酐（7.2 mL，76.4 mmol）。加熱至90 ℃攪拌1小時。LCMS監測反應完全。加水（200 mL）稀釋反應液。乙酸乙酯（3 × 200 mL）萃取。合併有機相，用水（300 mL）和飽和鹽水（300 mL）洗，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濃縮，得到殘餘物粗品。矽膠柱色譜法純化（二氯甲烷：甲醇 ＝ 30：1）得淺棕色固體9-乙基-3-碘-6,6-二甲基-8-（4-嗎啉代呱啶-1-基）-5,6-二氫-11H-苯並[b]哢唑-11-酮（6.7g，兩步收率為47.5％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 12.23 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.99 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.83(s, 1H), 7. 52 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 3.60 (m, 4H), 3.21~3.19 (m, 2H), 2.78~2.67 (m, 4H), 2.55~2.45 (m, 4H), 2.31~2.29 (m, 1H), 1.92~1.89 (m, 2H), 1.72 (s, 6H), 1.63~1.58 (m, 2H), 1.27 (t, 3H).
9-乙基-6,6-二甲基-8-（4-嗎啉代呱啶-1-基）-3-（（三甲基甲矽烷基）乙炔基）-5,6-二氫-11H-苯並[b]哢唑-11-酮
Figure 02_image151
向9-乙基-3-碘-6,6-二甲基-8-（4-嗎啉代呱啶-1-基）-5,6-二氫-11H-苯並[b]哢唑-11-酮（98 mg，0.17 mmol）和乙炔基三甲基矽烷（1.67 g，17.0 mmol）的DMF（10 mL）溶液中加入碘化亞銅（32 mg，0.17 mmol），二異丙基乙基胺（44 mg，0.37 mmol）和四三苯基磷鈀（9 mg）。氬氣保護下100 ℃攪拌2小時。LCMS監測反應完全。將反應混合物用水稀釋並用乙酸乙酯（3 × 100 mL）萃取，合併有機相，用水（100 mL）和飽和鹽水（100 mL）洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮得9-乙基-6,6-二甲基-8-（4-嗎啉代呱啶-1-基）-3-（（三甲基甲矽烷基）乙炔基）-5,6-二氫-11H-苯並[b]哢唑-11-酮（300 mg）粗品。粗品無需進一步純化直接用於下一步。MS（ESI）m / z：552.3（M-H）-；
9-乙基-3-乙炔基-6,6-二甲基-8-（4-嗎啉代呱啶-1-基）-5,6-二氫-11H-苯並[b]哢唑-11-酮
Figure 02_image153
向9-乙基-6,6-二甲基-8-（4-嗎啉代呱啶-1-基）-3-（（三甲基甲矽烷基）乙炔基）-5,6-二氫-11H-苯並[b]哢唑-11-酮（300 mg）的甲醇（30 mL）溶液中加入碳酸鉀（200 mg）。室溫攪拌過夜。LCMS監測反應完全。反應液用水稀釋，乙酸乙酯（3 × 50 mL）萃取。合併有機相，用飽和鹽水（100 mL）洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，得到殘餘物。Prep-HPLC純化得白色固體9-乙基-3-乙炔基-6,6-二甲基-8-（4-嗎啉代呱啶-1-基）-5,6-二氫-11H-苯並[b]哢唑-11 –酮（8 mg，兩步收率9.9%）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 8.70 (s, 1H), 8.40 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.46 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.15(s, 1H), 3.79~3.79 (m, 4H), 3.32~3.29 (m, 2H), 3.08 (s, 1H), 2.79~2.66 (m, 8H), 2.40~2.39 (m, 1H), 2.03~2.00 (m, 2H), 1.76 (m, 8H), 1.33 (t, 3H)。
實施例 2:
9-乙基-3-乙炔基-6,6-二甲基-8-（4-甲基呱嗪-1-基）-5,6-二氫-11H-苯並[b]哢唑-11-酮（E2）
Figure 02_image021
E2
Figure 02_image156
7-甲氧基-1,1-二甲基-3,4-二氫萘-2（1H）-酮
Figure 02_image158
在冰水浴，氮氣保護下向7-甲氧基-3,4-二氫萘-2（1H）-酮（200 g，1136 mmol）的四氫呋喃（1 L）溶液中滴加50%氫氧化鉀水溶液（400 mL）後滴加碘甲烷（403 g，2840 mmol）。反應在室溫攪拌3小時。LCMS監測反應完全。反應液加水稀釋，乙酸乙酯萃取。合併有機相，飽和鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得7-甲氧基-1,1-二甲基-3,4-二氫萘-2（1H）-酮粗品（300 g，收率100 %）。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.11 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 8.3, 2.6 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 11.7 Hz, 3H), 2.98 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.63 – 2.57 (m, 2H), 1.37 – 1.29 (m, 6H).
6-溴-7-甲氧基-1,1-二甲基-3,4-二氫萘-2（1H）-酮
Figure 02_image160
向7-甲氧基-1,1-二甲基-3,4-二氫萘-2（1H）-酮（200 g，980 mmol）的DMF（1500 mL）溶液中加入N-溴代丁二醯亞胺（192 g，1078 mmol）。室溫攪拌反應3小時。薄板層析檢測反應完全。將反應液倒入冰水（1 L）中。乙酸乙酯（3 × 800 mL）萃取，合併有機相，飽和鹽水（100 mL）洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。粗品重結晶得白色固體6-溴-7-甲氧基-1,1-二甲基-3,4-二氫萘-2（1H）-酮（200 g，收率60.4%）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.43 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.98 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.68 – 2.53 (m, 2H), 1.37 (s, 6H).
7-甲氧基-1,1-二甲基-6-乙烯基-3,4-二氫萘-2（1H）-酮
Figure 02_image162
向6-溴-7-甲氧基-1,1-二甲基-3,4-二氫萘-2（1H）-酮（33.0 g，11.7 mmol）的二氧六環（50 mL）溶液中加入三氟（乙烯基）硼酸鉀（2.36 g，17.6 mmol），氟化鉀（1.36 g，23.40 mmol）。氮氣真空脫氣三次後加入 [1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡合物（955 mg，1.2 mmol）。氮氣真空脫氣三次。100 ℃加熱過夜。LCMS監測反應完全。反應液過濾，乙酸乙酯洗濾餅。合併濾液與洗液，減壓濃縮至幹。粗品矽膠柱色譜法純化（石油醚：乙酸乙酯 ＝ 20：1〜6：1）得土黃色固體7-甲氧基-1,1-二甲基-6-乙烯基-3,4-二氫萘-2（1H）-酮 （2.54 g，收率94%）。
6-乙基-7-甲氧基-1,1-二甲基-3,4-二氫萘-2（1H）-酮
Figure 02_image164
向7-甲氧基-1,1-二甲基-6-乙烯基-3,4-二氫萘-2（1H）-酮（2.54 g，11.0 mmol）的乙酸乙酯（50 mL）溶液中加入鈀碳（10%，500 mg）。氫氣真空脫氣三次。 反應室溫攪拌過夜。過濾，濾液減壓濃縮得淺黃色固體6-乙基-7-甲氧基-1,1-二甲基-3,4-二氫萘-2（1H）-酮（2.46 g，收率97%）。 MS（ESI）m / z：233.2（M + H） +；
3-溴-9-乙基-8-甲氧基-6,6-二甲基-6,11-二氫-5H-苯並[b]哢唑
Figure 02_image166
向6-乙基-7-甲氧基-1,1-二甲基-3,4-二氫萘-2（1H）-酮（2.27 g，9.8 mmol）的醋酸（25 mL）溶液中加入3-溴苯基肼鹽酸鹽（2.20 g，9.8 mmol）。加熱至125 ℃攪拌反應6小時，LCMS監測反應完全。將反應濃縮至幹得3-溴-9-乙基-8-甲氧基-6,6-二甲基-6,11-二氫-5H-苯並[b]哢唑（3.90 g，粗品）。MS（ESI）m / z：384.0（M + H） +；
3-溴-9-乙基-8-甲氧基-6,6-二甲基-5,6-二氫-11H-苯並[b]哢唑-11-酮
Figure 02_image168
將3-溴-9-乙基-8-甲氧基-6,6-二甲基-6,11-二氫-5H-苯並[b]哢唑（3.76 g，9.8 mmol）溶解到四氫呋喃（40 mL）和水（4 mL）中。室溫攪拌10分鐘。加入2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌（3.35 g，14.8 mmol）。室溫攪拌3小時。LCMS監測反應完全。加水（100 mL）淬滅反應，乙酸乙酯（3 × 100 mL）萃取。 合併有機相，依次用氫氧化鈉（0.5M），鹽水（0.5M）和飽和鹽水洗。無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮至幹。粗品矽膠柱色譜法純化得土黃色固體3-溴-9-乙基-8-甲氧基-6,6-二甲基-5,6-二氫-11H-苯並[b]哢唑-11-酮（2.10 g，粗品）。
3-溴-9-乙基-8-羥基-6,6-二甲基-5,6-二氫-11H-苯並[b]哢唑-11-酮
Figure 02_image170
將3-溴-9-乙基-8-甲氧基-6,6-二甲基-5,6-二氫-11H-苯並[b]哢唑-11酮（2.10 g，5.3 mmol）和吡啶鹽酸鹽（30 g）加熱至170 ℃攪拌反應13小時。LCMS監測反應完全。將反應液冷卻至室溫後倒入冰水（100 mL）中。用乙酸乙酯（3 × 100 mL）萃取。合併有機相，飽和鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，並濃縮至幹。粗品矽膠柱色譜法純化得褐色固體3-溴-9-乙基-8-羥基-6,6-二甲基-5,6-二氫-11H-苯並[b]哢唑-11-酮（1.32 g，收率65%）。 MS（ESI）m / z：385.1（M + H） +；
3-溴-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氫-5H-苯並[b]哢唑-8-基三氟甲磺酸鹽
Figure 02_image172
0 ℃下將3-溴-9-乙基-8-羥基-6,6-二甲基-5,6-二氫-11H-苯並[b]哢唑-11酮（1.26 g，3.3 mmol）加入到吡啶（30 mL）溶液中。0 ℃下攪拌10分鐘後滴加三氟甲磺酸酐（2.7 g，9.6 mmol）。室溫攪拌反應1小時。LCMS監測反應完全。加水（100 mL）淬滅反應。混合物用乙酸乙酯（3 × 100 mL）萃取。合併有機相，飽和鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮至幹。粗品矽膠柱色譜法（石油醚：甲苯＝8：1〜2：1）純化得棕色固體3-溴-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氫 -5H-苯並[b]哢唑-8-基三氟甲磺酸鹽（816 mg，收率48%）。 MS（ESI）m / z：528.0（M + H） +；
3-溴-9-乙基-6,6-二甲基-8-（4-甲基呱嗪-1-基）-5,6-二氫-11H-苯並[b]哢唑-11-酮
Figure 02_image174
將1-甲基呱嗪（2.33 g，23.3 mmol）溶於N-甲基吡咯烷酮溶液（6 mL）中。150 ℃下攪拌10分鐘。加入3-溴-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氫-5H-苯並[b]哢唑-8-基三氟甲磺酸鹽（600 mg，1.16 mmol）。150 ℃下攪拌6小時。LCMS監測反應完全。反應液冷卻至室溫後加水（30 mL）淬滅反應。反應液過濾得棕色固體3-溴-9-乙基-6,6-二甲基-8-（4-甲基呱嗪-1-基）-5,6-二氫-11H -苯並[b]哢唑-11-酮（630 mg，粗品）。 MS（ESI）m / z：466.1（M + H） +；
9-乙基-6,6-二甲基-8-（4-甲基呱嗪-1-基）-3-（（三甲基甲矽烷基）乙炔基）-5,6-二氫-11H-苯並[b]哢唑-11-酮
Figure 02_image176
向3-溴9-乙基-6,6-二甲基-8-（4-甲基呱嗪-1-基）-5,6-二氫-11H-苯並[b]哢唑-11-酮（200 mg，0.43 mmol）的乙腈（10 mL）溶液中加入乙炔基三甲基矽烷（2.10 g，21.50 mmol）和磷酸鉀（137 mg，0.65mmol）。氮氣置換空氣三次後加入三（二亞苄基丙酮）二鈀（79 mg，0.09 mmol）和2-二環己基磷-2,4,6-三異丙基聯苯（82 mg，0.17 mmol）。再置換空氣三次後加熱至90 ℃攪拌過夜。過濾，二氯甲烷和甲醇混合溶劑（v/v=10/1，50 mL）洗濾餅。濾液減壓濃縮至幹。粗品矽膠柱色譜法純化（二氯甲烷：甲醇 ＝ 100：1〜30：1），得褐色固體9-乙基-6,6-二甲基-8-（4-甲基呱嗪-1-基）-3-（ （三甲基甲矽烷基）乙炔基）-5,6-二氫-11H-苯並[b]哢唑-11-酮（100 mg，收率43%）。 MS（ESI）m / z：484.3（M + H） +；
9-乙基-3-乙炔基-6,6-二甲基-8-（4-甲基呱嗪-1-基）-5,6-二氫-11H-苯並[b]哢唑-11酮
Figure 02_image021
向9-乙基-6,6-二甲基-8-（4-甲基呱嗪-1-基）-3-（（三甲基甲矽烷基）乙炔基）-5,6-二氫-11H-苯並[b]哢唑-11-酮（183 mg，0.38 mmol）的甲醇（10 mL）溶液中加入碳酸鉀（143 mg，1.01 mmol）。室溫攪拌4小時。LCMS監測反應完全。加水（30 mL）淬滅反應，用二氯甲烷和甲醇的混合溶劑（v/v=10/1，3×50 mL）萃取。合併有機相，飽和鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮至幹。粗品矽膠柱色譜法純化（二氯甲烷：甲醇＝ 100：1〜20：1）得棕色固體9-乙基-3-乙炔基-6，6-二甲基-8-（4-甲基呱嗪-1-基）- 5，6-二氫-11H-苯並[b]哢唑-11-酮（57.67 mg，收率55%）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ12.61 (s, 1H), 8.16 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.32 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.15 (s, 1H) , 3.17 (d, J=4.8Hz, 4H), 3.02 (s,4H), 2.74-2.61 (m, 5H), 2.33 (s, 3H), 1.75 (s, 6H), 1.29-1.23 (m,5H)。
實施例 3:
3-乙炔基-6,6-二甲基-8-（4-甲基呱嗪-1-基）-11-氧代-6,11-二氫-5H-苯並[b]哢唑-9-腈（E3）
Figure 02_image179
E3
Figure 02_image181
3-溴-8-（4-環丙基呱嗪-1-基）-9-乙基-6,6-二甲基-5,6-二氫-11H-苯並[b]哢唑-11-酮
Figure 02_image183
將1-環丙基呱嗪（2.5g，19.5mmol）在N-甲基吡咯烷酮（4 mL）中溶解後加熱至150 ℃攪拌10分鐘。加入3-溴-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氫-5H-苯並[b]哢唑-8-基三氟甲磺酸鹽（500 mg，0.98 mmol）。150 ℃下攪拌5小時。LCMS監測反應完全。加水（30 mL）淬滅反應，乙酸乙酯（3 × 50 mL）萃取。合併有機相，飽和鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮至幹。粗品矽膠柱色譜法純化（二氯甲烷：甲醇＝100：1〜30：1）得棕色固體3-溴-8-（4-環丙基呱嗪-1-基）-9-乙基-6,6-二甲基- 5，6-二氫-11H-苯並[b]哢唑-11-酮（280 mg，收率58%）。 MS（ESI）m / z：492.1（M + H）+；
8-（4-環丙基呱嗪-1-基）-9-乙基-6,6-二甲基-3-（（三甲基甲矽烷基）乙炔基）-5,6-二氫-11H-苯並[b]哢唑-11-酮
Figure 02_image185
向3-溴8-（4-環丙基呱嗪-1-基）-9-乙基-6,6-二甲基-5,6-二氫-11H-苯並[b]哢唑-11-酮 (180 mg, 0.37 mmol)的乙腈（10 mL）溶液中加入乙炔基三甲基矽烷（1.1 g，11.24 mmol）和磷酸鉀（157 mg，0.74 mmol）。氮氣置換真空脫氣三次。加入三（二亞苄基丙酮）二鈀（68 mg，0.07 mmol）和2-二環己基磷-2,4,6-三異丙基聯苯（71 mg，0.15 mmol）。再次用氮氣置換真空脫氣三次。加熱至90 ℃攪拌過夜。過濾，二氯甲烷和甲醇的混合溶劑（v/v=10/1，50 mL）洗濾餅。濾液減壓濃縮至幹。粗品矽膠柱色譜法純化（二氯甲烷：甲醇 ＝ 100：1〜30：1）得褐色固體8-（4-環丙基呱嗪-1-基）-9-乙基-6,6-二甲基-3-（ （三甲基甲矽烷基）乙炔基）-5,6-二氫-11H-苯並[b]哢唑-11-酮（40 mg，收率21%）。 MS（ESI）m / z：510.2（M + H） +；
8-（4-環丙基呱嗪-1-基）-9-乙基-3-乙炔基-6,6-二甲基-5,6-二氫-11H-苯並[b]哢唑-11-酮
Figure 02_image023
向8-（4-環丙基呱嗪-1-基）-9-乙基-6,6-二甲基-3-（（三甲基甲矽烷基）乙炔基）-5,6-二氫-11H-苯並[b]哢唑-11-酮(40 mg, 0.08 mmol)的甲醇（3 mL）溶液中加入碳酸鉀（54 mg，0.39 mmol）。室溫攪拌3小時。LCMS監測反應完全。 用水（30 mL）淬滅反應。二氯甲烷和甲醇的混合溶劑（v/v=10/1，3 × 50 mL）萃取。合併有機相，飽和鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮至幹。粗品矽膠柱色譜法純化（二氯甲烷：甲醇 ＝ 100：1〜20：1）得白色固體8-（4-環丙基呱嗪-1-基）-9-乙基-3-乙炔基-6,6-二甲基- 5，6-二氫-11H-苯並[b]哢唑-11-酮（4.93 mg，收率14%）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.35 (s, 1H), 8.15 (d, J=4.4 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.35-7.31 (m, 2H), 4.11 (s, 1H), 3.39 (s,2H), 2.98 (s,4H), 2.79 (s,2H), 2.76 (q, J=11.2 Hz,3H), 2.55 (s,1H), 1.73 (s, 6H), 1.30 (t, J=14.8 Hz, 3H), 0.53-0.39 (m, 3H)。
實施例 4:
8-（4-（氮雜環丁烷-1-基）呱啶-1-基）-9-乙基-3-乙炔基-6,6-二甲基-5,6-二氫-11H-苯並[b]哢唑-11-酮 （E4）
Figure 02_image025
E4
Figure 02_image189
8-（4-（氮雜環丁烷-1-基）呱啶-1-基）-3-溴-9-乙基-6,6-二甲基-5,6-二氫-11H-苯並[b]哢唑-11-酮
Figure 02_image191
向3-溴9-乙基-6,6-二甲基-8-（4-氧呱啶-1-基）-5,6-二氫-11H-苯並[b]哢唑-11-酮（230 mg，0.49 mmol）的二氯甲烷(20 mL)溶液中加入乙酸（5滴）和氮雜環丁烷（280 mg，4.9 mmol）。室溫攪拌反應1小時。加入三乙醯氧基硼氫化鈉（312 mg，1.47 mmol）。加熱至60 ℃攪拌反應3小時。LCMS監測反應完全。用飽和氯化銨（30 mL）淬滅反應。用二氯甲烷和甲醇的混合溶劑（v/v=10/1，3 × 50 mL）萃取。合併有機相，飽和鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮至幹。粗品矽膠柱色譜法純化（二氯甲烷：甲醇 ＝ 60：1〜15：1）得黃色固體8-（4-（氮雜環丁烷-1-基）呱啶-1-基）-3-溴-9-乙基-6,6-二甲基-5,6-二氫-11H-苯並[b]哢唑-11-酮（290 mg，粗品）。 MS（ESI）m / z：506.1（M + H） +；
8-（4-（氮雜環丁烷-1-基）呱啶-1-基）-9-乙基-6,6-二甲基-3-（（三甲基甲矽烷基）乙炔基）-5,6-二氫-11H-苯並[b]哢唑-11-酮
Figure 02_image193
向8-（4-（氮雜環丁烷-1-基）呱啶-1-基）-3-溴-9-乙基-6,6-二甲基-5,6-二氫-11H-苯並[b]哢唑-11-酮（230 mg，0.46 mmol）的乙腈(10 mL)溶液中加入乙炔基三甲基矽烷（1.34 g，13.66 mmol）和磷酸鉀（193 mg，0.91 mmol）。混合物氮氣/真空脫氣三次。加入三（二亞苄基丙酮）二鈀（83 mg，0.09 mmol）和2-二環己基磷-2,4,6-三異丙基聯苯（86 mg，0.18 mmol）。再次脫氣三次。加熱至90 ℃攪拌過夜。過濾，並用二氯甲烷和甲醇的混合溶劑（v/v=10/1，50 mL）洗濾餅。濾液減壓濃縮至幹。粗品矽膠柱色譜法純化（二氯甲烷：甲醇 ＝ 100：1〜30：1）得棕色固體8-（4-（氮雜環丁烷-1-基）呱啶-1-基）-9-乙基-6,6 -二甲基-3-（（三甲基甲矽烷基）乙炔基）-5,6-二氫-11H-苯並[b]哢唑-11-酮（200 mg，收率83%）。 MS（ESI）m / z：524.3（M + H） +；
8-（4-（氮雜環丁烷-1-基）呱啶-1-基）-9-乙基-3-乙炔基-6,6-二甲基-5,6-二氫-11H-苯並[b]哢唑-11-酮
Figure 02_image025
向8-（4-（氮雜環丁烷-1-基）呱啶-1-基）-9-乙基-6,6-二甲基-3-（（三甲基甲矽烷基）乙炔基）-5,6-二氫-11H-苯並[b]哢唑-11-酮 (200 mg, 0.38 mmol)的甲醇（30 mL）溶液中加入碳酸鉀（263 mg，1.91 mmol）。反應室溫攪拌過夜。LCMS監測反應完全。加水（30 mL）淬滅反應。用二氯甲烷和甲醇的混合溶劑（v/v=10/1，3 × 50 mL）萃取。合併有機相，飽和鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮至幹。粗品矽膠柱色譜法純化（二氯甲烷：甲醇 ＝ 100：1〜20：1）得黃色固體8-（4-（氮雜環丁烷-1-基）呱啶-1-基）-9-乙基-3- 乙炔基-6,6-二甲基-5,6-二氫-11H-苯並[b]哢唑-11-酮（57.67 mg，收率33%）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ12.35 (s, 1H), 8.16 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.33 (t, J=8.0 Hz,2H), 4.13 (s, 1H), 3.34 (s,2H), 3.16 (d, J=12.0 Hz, 2H), 2.77-2.65 (m, 5H), 2.01(s, 2H), 1.81 (d, J=10.4 Hz, 2H), 1.73 (s, 6H), 1.41-1.15(m, 7H)。
實施例 5:
9-乙基-3-乙炔基-6,6-二甲基-8-（4-（吡咯烷-1-基）呱啶-1-基）-5,6-二氫-11H-苯並[b]哢唑-11-酮 （E5）
Figure 02_image027
E5
Figure 02_image197
3-溴-9-乙基-6,6-二甲基-8-（4-（吡咯烷-1-基）呱啶-1-基）-5,6-二氫-11H-苯並[b]哢唑-11-酮
Figure 02_image199
向3-溴9-乙基-6,6-二甲基-8-（4-氧呱啶-1-基）-5,6-二氫-11H-苯並[b]哢唑-11-酮(200 mg, 0.43 mmol)的二氯乙烷（20 mL）溶液中加入吡咯烷 (306 mg,4.3 mmol) 和乙酸（5滴）。室溫攪拌1小時後加入三乙醯氧基硼氫化鈉（273 mg，1.29 mmol）。加熱至60 ℃攪拌反應3小時。LCMS監測反應完全。用飽和氯化銨（30 mL）淬滅反應。用二氯甲烷和甲醇的混合溶劑（v/v=10/1，3 × 50 mL）萃取。合併有機相，飽和鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮至幹。粗品矽膠柱色譜法純化（二氯甲烷：甲醇 ＝ 60：1〜15：1）得黃色固體3-溴-9-乙基-6,6-二甲基-8-（4-（吡咯烷-1-基） 呱啶-1-基）-5,6-二氫-11H-苯並[b]哢唑-11-酮（260 mg，粗品）。 MS（ESI）m / z：520.2（M + H） +；
9-乙基-6,6-二甲基-8-（4-（吡咯烷-1-基）呱啶-1-基）-3-（（三甲基甲矽烷基）乙炔基）-5,6-二氫-11H-苯並[b] 哢唑-11-酮
Figure 02_image201
向3-溴-9-乙基-6,6-二甲基-8-（4-（吡咯烷-1-基）呱啶-1-基）-5,6-二氫-11H-苯並[b]哢唑-11-酮 (216 mg, 0.42 mmol)的乙腈(10 mL)溶液中加入乙炔基三甲基矽烷（1200 mg，12.48 mmol）和磷酸鉀（178 mg，0.84 mmol）。將混合物氮氣/真空脫氣三次。加入三（二亞苄基丙酮）二鈀（77 mg，0.08 mmol）和2-二環己基磷-2,4,6-三異丙基聯苯（80 mg，0.17mmol）。再次脫氣三次。加熱至90 ℃攪拌反應過夜。過濾，用二氯甲烷和甲醇的混合溶劑（v/v=10/1， 50 mL）洗濾餅。濾液減壓濃縮至幹。粗品矽膠柱色譜法純化（二氯甲烷：甲醇＝100：1〜30：1）得褐色固體9-乙基-6,6-二甲基-8-（4-（吡咯烷-1-基）呱啶-1-基）-3-（（三甲基甲矽烷基）乙炔基）-5,6-二氫-11H-苯並[b]哢唑-11-酮（216 mg，收率95%）。 MS（ESI）m / z：538.3（M + H） +；
9-乙基-3-乙炔基-6,6-二甲基-8-（4-（吡咯烷基-1-基）呱啶-1-基）-5,6-二氫-11H-苯並[b]哢唑-11-酮
Figure 02_image027
向9-乙基-6,6-二甲基-8-（4-（吡咯烷基-1-基）呱啶-1-基）-3-（（三甲基甲矽烷基）乙炔基）-5,6-二氫-11H-苯並[b] 哢唑-11-酮 (216 mg, 0.38 mmol)的甲醇 (30 mL)溶液中加入碳酸鉀（352 mg，1.91 mmol）。室溫攪拌反應過夜。LCMS監測反應完全。 用水（30 mL）淬滅反應，用二氯甲烷和甲醇的混合溶劑（v/v=10/1，3 × 50 mL）萃取。合併有機相，飽和鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮至幹。粗品矽膠柱色譜法純化（二氯甲烷：甲醇＝100：1〜20：1）得黃色固體9-乙基-3-乙炔基-6，6-二甲基-8-（4-（吡咯烷基-1-基）呱啶-1-基）-5,6-二氫-11H-苯並[b]哢唑-11-酮（37.94 mg，收率33%）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.41 (s, 1H), 8.16 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.34-7.31 (m, 2H), 4.12 (s,1H), 3.25 (d, J=11.6 Hz,3H), 3.18 (d, J=4.8 Hz, 1H), 2.78-2.70 (m, 6H), 2.11 (s, 2H), 1.86 (s, 6H), 1.74 (s, 6H), 1.33-1.23 (m,4H)。
實施例 6:
8-（4-（二甲氨基）呱啶-1-基）-9-乙基-3-乙炔基-6,6-二甲基-5,6-二氫-11H-苯並[b]哢唑-11-酮（E6）
Figure 02_image029
E6
Figure 02_image204
3-溴-8-（4-（二甲基氨基）呱啶-1-基）-9-乙基-6,6-二甲基-5,6-二氫-11H-苯並[b]哢唑-11-酮
Figure 02_image206
氮氣保護下將N，N-二甲基呱啶-4-胺（2.49 g，19.37 mmol）溶解到N-甲基吡咯烷酮（30 mL）中。加熱至150 ℃攪拌5分鐘後加入3-溴-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧-6,11-二氫-5H-苯並[b]哢唑-8-基三氟甲磺酸鹽（500 mg，0.97 mmol）。150 ℃下攪拌反應3 h。LCMS監測反應完全。將反應液冷卻至室溫後倒入水（100 mL）中。用乙酸乙酯（2 × 30 mL）萃取。合併有機相，飽和鹽水（30 mL）洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮至幹。粗品矽膠柱色譜法純化（石油醚：乙酸乙酯 ＝3：1)得白色固體3-溴-8-（4-（二甲基氨基）呱啶-1-基）-9-乙基-6,6 -二甲基-5，6-二氫-11H-苯並[b]哢唑-11-酮（210 mg，收率43.8%）。 MS（ESI）m / z：496.0（M + H） +；
9-乙基-6,6-二甲基-8-（4-（甲基氨基）呱啶-1-基）-3-（（三甲基甲矽烷基）乙炔基）-5,6-二氫-11H-苯並[b]哢唑-11- 酮
Figure 02_image208
氮氣保護下向3-溴-8-（4-（二甲基氨基）呱啶-1-基）-9-乙基-6,6-二甲基-5,6-二氫-11H-苯並[b]哢唑-11-酮(118 mg, 0.24 mmol)和乙炔基三甲基矽烷(235 mg, 2.39 mmol)的乙腈（18 mL）溶液中加入三（二亞苄基丙酮）二鈀（44 mg，0.05 mmol）和2-二環己基磷-2,4,6-三異丙基聯苯（46 mg，0.10 mmol）和磷酸鉀（203 mg，0.95 mmol）。加熱至90 ℃攪拌反應6小時。LCMS監測反應完全。將反應液過濾，濾餅用二氯甲烷和甲醇洗。濾液減壓濃縮至幹，矽膠柱色譜法（二氯甲烷：甲醇=10:1）純化得黃色固體9-乙基-6,6-二甲基-8-（4-（甲基氨基）呱啶-1-基）-3-（（三甲基甲矽烷基）乙炔基）-5,6-二氫-11H-苯並[b]哢唑-11-酮（75 mg，收率61.4%）。 MS（ESI）m / z：512.4（M + H） +；
8-（4-（二甲基氨基）呱啶-1-基）-9-乙基-3-乙炔基-6,6-二甲基-5,6-二氫-11H-苯並[b]哢唑-11-酮
Figure 02_image029
向9-乙基-6,6-二甲基-8-（4-（甲基氨基）呱啶-1-基）-3-（（三甲基甲矽烷基）乙炔基）-5,6-二氫-11H-苯並[b]哢唑-11酮（75 mg，0.15 mmol）的甲醇 (10 mL)溶液中加入碳酸鉀（102 mg，0.73 mmol）。室溫攪拌反應3小時。LCMS監測反應完全。將反應倒入冰水（120 mL）中，用乙酸乙酯（2 × 30 mL）萃取，合併有機相，飽和鹽水（30 mL）洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。粗品矽膠柱色譜法（二氯甲烷：甲醇=10:1）純化得黃色固體8-（4-（二甲基氨基）呱啶-1-基）-9-乙基-3-乙炔基-6,6-二甲基- 5，6-二氫-11H-苯並[b]哢唑-11-酮（12 mg，0.03 mmol，收率18.6%）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)：δ 12.83 (s, 1H), 8.14 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.31 (dd, J = 16.0, 8.0 Hz, 1H), 4.11 (s, 1H), 3.23 (m, 6H), 2.79 (t, J = 10.9 Hz, 4H), 2.71 (dd, J = 15.0, 7.6 Hz, 4H), 2.10– 2.01 (m, 4H), 2.00 – 1.94 (m, 2H), 1.75 (s, 6H), 1.34 – 1.25 (m, 3H)。
實施例 7:
9-乙基-3-（3-羥基丙-1-炔-1-基）-6,6-二甲基-8-（呱嗪-1-基）-5H-苯並[b]哢唑-11（6H）-酮 （E7）
Figure 02_image031
E7
Figure 02_image211
4-（3-溴-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氫-5H-苯並[b]哢唑-8-基）呱嗪-1-羧酸叔丁酯
Figure 02_image213
向3-溴9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氫-5H-苯並[b]哢唑-8-基三氟甲磺酸鹽（1 g，1.94 mmol）的N-甲基吡咯烷酮（5 mL）溶液中加入呱嗪-1-甲酸叔丁酯（3.6 g，19.4 mmol）。150 ℃下攪拌過夜。反應液冷卻至室溫後倒入冰水（30 mL）中，用乙酸乙酯（3 × 20 mL）萃取。合併有機相，飽和鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。粗品矽膠柱色譜法純化（石油醚：乙酸乙酯＝2：1）得黃色固體所需產物4-（3-溴-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氫-5H-苯並[b]哢唑-8-基）呱嗪-1-羧酸叔丁酯（280 mg，收率26.8%）。MS（ESI）m / z：552.1（M + H ） +；
4-（9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-3-（（三甲基甲矽烷基）乙炔基）-6,11-二氫-5H-苯並[b]哢唑-8-基）呱嗪-1 -羧酸叔丁基
Figure 02_image215
向4-（3-溴-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氫-5H-苯並[b]哢唑-8-基）呱嗪-1-羧酸叔丁酯(280 mg, 0.51 mmol)的乙腈（5 mL）溶液中加入三（二亞苄基丙酮）二鈀（45 mg，0.05 mmol），2-二環己基磷-2,4,6-三異丙基聯苯（47 mg，0.1 mmol），磷酸鉀（318 mg，1.5 mmol）和三甲基甲矽烷基乙炔（490mg，5mmol）。在氬氣保護下加熱至90 ℃攪拌反應3小時。LCMS監測反應完全。將反應液用水稀釋，乙酸乙酯（2 × 30 mL）萃取，合併有機相，飽和鹽水（30 mL）洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。粗品矽膠柱色譜法純化（二氯甲烷：乙酸乙酯 ＝ 0〜50％）得黃色固體4-（9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-3-（（三甲基甲矽烷基）乙炔基）-6,11-二氫-5H-苯並[b]哢唑-8-基）呱嗪-1 -羧酸叔丁基（120 mg，收率64%）。 MS（ESI）m / z：470.1（M + H） +；
4-（9-乙基-3-乙炔基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氫-5H-苯並[b]哢唑-8-基）呱嗪-1-羧酸叔丁酯
Figure 02_image217
向4-（9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-3-（（三甲基甲矽烷基）乙炔基）-6,11-二氫-5H-苯並[b]哢唑-8-基）呱嗪-1 -羧酸叔丁基(180 mg, 0.32 mmol)的甲醇（5 mL）溶液中加入碳酸鉀（318 mg，1.5mmol）。25 ℃下攪拌反應2小時。LCMS監測反應完全。將反應混合物用水稀釋，乙酸乙酯（2 × 30 mL）萃取，合併有機相，飽和鹽水（30 mL）洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。粗品矽膠柱色譜法純化（石油醚：乙酸乙酯 ＝2：1）得黃色固體4-（9-乙基-3-乙炔基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氫-5H-苯並[b]哢唑-8-基）呱嗪-1-羧酸叔丁酯（100 mg，收率89%）。MS（ESI）m / z：498.1（M + H） +；
9-乙基-3-乙炔基-6,6-二甲基-8-（呱嗪-1-基）-5H-苯並[b]哢唑-11（6H）-酮
Figure 02_image219
將4-（9-乙基-3-乙炔基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氫-5H-苯並[b]哢唑-8-基）呱嗪-1-羧酸叔丁酯(100 mg, 0.20 mmol)加入到1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙醇（5 mL）。120 ℃微波反應1小時。反應液減壓濃縮，粗品Prep-HPLC純化得黃色固體9-乙基-3-乙炔基-6,6-二甲基-8-（呱嗪-1-基）-5H-苯並[b]哢唑-11（6H）-酮（4 mg，收率6%）。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ8.22 – 8.20 (m, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.41-7.38 (d, J = 12 Hz, 1H), 7.36-7.33 (m, 2H),4.95 (s, 1H), 3.47-3.42 (m, 6H), 3.29-3.23 (m, 2H), 2.83-2.79 (m, 2H),1.79 (s, 6H), 1.37-1.33 (m, 3H)。
實施例 8:
9-乙基-3-乙炔基-6,6-二甲基-8-（呱啶-4-基）-5,6-二氫-11H-苯並[b]哢唑-11-酮（E8）
Figure 02_image221
E8
Figure 02_image223
3-乙基-8,8-二甲基-7-氧代-5,6,7,8-四氫萘-2-基三氟甲烷磺酸鹽
Figure 02_image225
向6-乙基-7-羥基-1,1-二甲基-3,4-二氫萘-2（1H）-酮(3.2 g, 14.66 mmol)的二氯甲烷 (50 mL)溶液中加入吡啶（11.60 g，146.59 mmol）。在0 ℃，氬氣保護下逐滴加入三氟甲磺酸酐（20.68 g，73.30 mmol）。室溫反應攪拌4小時。 用水淬滅反應。所得混合物飽和鹽水（3 × 100 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮。粗品矽膠色譜法純化（石油醚：乙酸乙酯＝ 20：1）得黃色固體3-乙基-8,8-二甲基-7-氧代-5,6,7,8-四氫萘-2-基三氟甲烷磺酸鹽（3.6 g，收率70%）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.16 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 3.10 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.75~2.67 (m, 4H), 1.42 (s, 6H), 1.27 (t, J = 7.6 Hz, 3H)。
4-（3-乙基-8,8-二甲基-7-氧代-5,6,7,8-四氫萘-2-基）-3,6-二氫吡啶-1（2H）-羧酸叔丁酯
Figure 02_image227
向3-乙基-8,8-二甲基-7-氧代-5,6,7,8-四氫萘-2-基三氟甲烷磺酸鹽(3.6 g, 10.28 mmol)的二氧六環(40 mL)和水(4 mL)的懸浮液中加入4-（4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼硼烷-2-基）-3,6-二氫吡啶-1（2H）-羧酸鹽(6.35 g, 20.55 mmol)，[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡合物（752 mg，1.03 mmol）和碳酸鉀（4.26 g，30.83 mmol）。將所得混合物用氬氣脫氣三次。反應加熱回流過夜。待反應完畢後加入乙酸乙酯（50 mL），並將得到的懸浮液過濾。濾液減壓濃縮，粗品矽膠色譜法純化（石油醚：乙酸乙酯＝15：1）得淺黃色固體4-（3-乙基-8,8-二甲基-7-氧代-5,6,7,8-四氫萘-2-基）-3,6-二氫吡啶-1（2H）-羧酸叔丁酯（4.8 g，收率100%）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.02 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 5.55 (s, 1H), 4.03 (s, 2H), 3.63 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.07 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.68 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.61 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.34 (s, 2H), 1.51 (s, 9H), 1.42 (s, 6H), 1.20 (t, J = 7.6 Hz, 3H)。
4-（3-乙基-8,8-二甲基-7-氧代-5,6,7,8-四氫萘-2-基）呱啶-1-甲酸叔丁酯
Figure 02_image229
向4-（3-乙基-8,8-二甲基-7-氧代-5,6,7,8-四氫萘-2-基）-3,6-二氫吡啶-1（2H）-羧酸叔丁酯 (4.8 g, 12.52 mmol)的乙酸乙酯 (50 mL) 溶液中加入鈀碳（10%，500 mg）。將所得混合物用氫氣脫氣三次。反應液在室溫攪拌過夜。待反應完畢後將反應液過濾，濾液減壓濃縮得淺黃色固體4-（3-乙基-8,8-二甲基-7-氧代-5,6,7,8-四氫萘-2-基）呱啶-1-甲酸叔丁酯（4.7 g，收率97%）。MS（ESI）m / z：286.2（M-100 + H） +；
3-溴-9-乙基-6,6-二甲基-8-（呱啶-4-基）-6,11-二氫-5H-苯並[b]哢唑
Figure 02_image231
向4-（3-乙基-8,8-二甲基-7-氧代-5,6,7,8-四氫萘-2-基）呱啶-1-甲酸叔丁酯（14.0 g，39.16 mmol）的醋酸（150 mL）溶液中加入（3-溴苯基）肼（7.32g，39.16mmol）。在125 ℃下攪拌6 h。反應液濃縮，並將殘餘物倒入水中，用飽和碳酸氫鈉調pH至 9。過濾，濾餅用水和溶劑（石油醚：乙酸乙酯= 10：1）洗得黃色固體3-溴-9-乙基-6,6-二甲基-8-（呱啶-4-基）-6,11-二氫-5H-苯並[b]哢唑（11.2 g，收率70%）。MS（ESI）m / z：437.4（M + 1） +；
4-（3-溴-9-乙基-6,6-二甲基-6,11-二氫-5H-苯並[b]哢唑-8-基）呱啶-1-甲酸叔丁酯
Figure 02_image233
向3-溴-9-乙基-6,6-二甲基-8-（呱啶-4-基）-6,11-二氫-5H-苯並[b]哢唑（11.2 g，25.61 mmol）和三乙胺（5.18 g，51.21 mmol）的二氯甲烷（120 mL）溶液中加入二碳酸二叔丁酯（6.71 g，30.73 mmol）。室溫攪拌反應3小時。反應液減壓濃縮得4-（3-溴-9-乙基-6,6-二甲基-6,11-二氫-5H-苯並[b]哢唑-8-基）呱啶-1-甲酸叔丁酯 （14.5 g，粗品）。粗品無需進一步純化用於下一步。
4-（3-溴-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧-6,11-二氫-5H-苯並[b]哢唑-8-基）呱啶-1-甲酸叔丁酯
Figure 02_image235
將4-（3-溴-9-乙基-6,6-二甲基-6,11-二氫-5H-苯並[b]哢唑-8-基）呱啶-1-甲酸叔丁酯（14.5 g，26.98 mmol）和2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌（6.12 g，26.98 mmol）加入到四氫呋喃（150 mL）和水（15 mL）中。室溫攪拌2小時。反應液減壓濃縮除去大部分溶劑四氫呋喃。加乙酸乙酯（150 mL），飽和鹽水（3 × 150 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮。粗品矽膠色譜法純化（二氯甲烷：甲醇 ＝ 20：1）得黃色固體產物4-（3-溴-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧-6,11-二氫-5H-苯並[b]哢唑-8-基）呱啶-1-甲酸叔丁酯（3.6 g，兩步收率：25%）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.61 (s, 1H), 8.32 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.62 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.43~7.41 (m, 2H), 4.35~4.33 (m, 2H), 3.06~2.99 (m, 1H), 2.89 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 2.82 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.84~1.78 (m, 8H), 1.71~1.66 (m, 2H), 1.54 (s, 9H), 1.28 (t, J = 7.6 Hz, 3H)。
4-（9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-3-（（三甲基甲矽烷基）乙炔基）-6,11-二氫-5H-苯並[b]哢唑-8-基）呱啶-1-甲酸
Figure 02_image237
向4-（3-溴-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧-6,11-二氫-5H-苯並[b]哢唑-8-基）呱啶-1-甲酸叔丁酯 (200 mg, 0.36 mmol)，乙炔基三甲基矽烷（356 mg，3.63 mmol）和碳酸鉀（154 mg，0.74 mmol）的乙腈（8 mL）溶液中加入2-二環己基磷-2,4,6-三異丙基聯苯（35 mg，0.07 mmol）和三（二亞苄基丙酮）二鈀（33 mg，0.04 mmol）。將所得混合物用氬氣脫氣三次。將反應在90 ℃下攪拌過夜。加入二氯甲烷和甲醇的混合溶劑（v/v=10/1，30 mL），過濾。 濾液減壓濃縮，粗品矽膠色譜法純化（二氯甲烷：甲醇＝ 10：1）得黃色固體產物4-（9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-3-（（三甲基甲矽烷基）乙炔基）-6,11-二氫-5H-苯並[b]哢唑-8-基）呱啶-1-甲酸（130 mg，收率63%）。MS（ESI）m / z：569.2 （M + H） +；
9-乙基-3-乙炔基-6,6-二甲基-8-（呱啶-4-基）-5,6-二氫-11H-苯並[b]哢唑-11-酮
Figure 02_image033
將4-（9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-3-（（三甲基甲矽烷基）乙炔基）-6,11-二氫-5H-苯並[b]哢唑-8-基）呱啶-1-甲酸(130 mg, 0.23 mmol)加入到1,1,1,3,3,3，-六氟-2-丙醇（10 mL）中。在密封管中於100 ℃攪拌2天。反應液減壓濃縮，殘餘物用甲醇（5mL）稀釋。加入碳酸鉀（64 mg，0.46 mmol），室溫攪拌5小時。反應液濃縮，粗品Prep-TLC（二氯甲烷：甲醇＝10：1）純化得白色固體產物9-乙基-3-乙炔基-6,6-二甲基-8-（呱啶-4-基）-5,6-二氫-11H-苯並[b]哢唑-11-酮（30.62 mg，收率34%）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.50 (s, 1H), 8.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.34 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 4.12 (s, 1H), 3.36 ~ 3.20(m, 2H), 3.22~3.15 (m, 1H), 3.07~3.02 (m, 2H), 2.82 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.09~2.01 (m, 2H), 1.85~1.82 (m, 2H), 1.75 (s, 6H), 1.24 (t, J = 7.6 Hz, 3H)。
實施例 9:
9-乙基-3-乙炔基-6,6-二甲基-8-（1-甲基呱啶-4-基）-5,6-二氫-11H-苯並[b]哢唑-11-酮（E9）
Figure 02_image035
E9
Figure 02_image241
3-溴-9-乙基-6,6-二甲基-8-（呱啶-4-基）-5,6-二氫-11H-苯並[b]哢唑-11-酮
Figure 02_image243
向4-（3-溴-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氫-5H-苯並[b]哢唑-8-基）呱啶-1-叔丁基(2.0 g, 3.63 mmol)的二氧六環（15 mL）溶液中加入鹽酸二氧六環溶液（4N, 15 mL）。室溫攪拌反應過夜。反應液減壓濃縮得粗品鹽酸鹽（1.8 g）。 將粗品溶解在水（30 mL）中，並用1N氫氧化鈉水溶液鹼化pH至9，過濾得黃色固體3-溴-9-乙基-6,6-二甲基-8-（呱啶-4-基）-5,6-二氫-11H-苯並[b]哢唑-11-酮（1.46 g，收率89%）。MS（ESI）m / z：453.1（M + H） +；
3-溴-9-乙基-6,6-二甲基-8-（1-甲基呱啶-4-基）-5,6-二氫-11H-苯並[b]哢唑-11-酮
Figure 02_image245
向3-溴9-乙基-6,6-二甲基-8-（呱啶-4-基）-5,6-二氫-11H-苯並[b]哢唑-11-酮（400 mg，0.89）的二氯乙烷（4 mL）和DMF（4 mL）溶液中加入37％甲醛水溶液（1 mL）和無水硫酸鎂（1.0 g）和醋酸（53 mg，0.89 mmol）。室溫攪拌反應3小時。加入醋酸硼氫化鈉（376 mg，1.76 mmol）。加熱至60 ℃攪拌反應2小時。反應液減壓濃縮，殘餘物用乙酸乙酯（30 mL）稀釋，用水（3 × 50 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮。粗品用石油醚：乙酸乙酯＝10：1洗滌得黃色固體3-溴-9-乙基-6,6-二甲基-8-（1-甲基呱啶-4-基）-5,6-二氫-11H-苯並[b]哢唑-11-酮（310 mg，收率75%）。MS（ESI）m / z：467.1（M + H） +；
9-乙基-6,6-二甲基-8-（1-甲基呱啶-4-基）-3-（（三甲基甲矽烷基）乙炔基）-5,6-二氫-11H-苯並[b]哢唑-11-酮
Figure 02_image247
向3-溴-9-乙基-6,6-二甲基-8-（1-甲基呱啶-4-基）-5,6-二氫-11H-苯並[b]哢唑-11-酮 (200 mg, 0.43 mmol)，磷酸鉀（183 mg，0.86 mmol）和乙炔基三甲基矽烷（422 mg，4.30 mmol）的乙腈（8 mL）溶液中加入2-二環己基磷-2,4,6-三異丙基聯苯（41 mg，0.09 mmol）和三（二亞苄基丙酮）二鈀（39 mg，0.04 mmol）。將所得混合物用氬氣脫氣三次。加熱至90 ℃攪拌過夜。反應液加二氯甲烷和甲醇的混合溶劑（v/v=10/1，30 mL）稀釋，過濾，濾液減壓濃縮，粗品矽膠色譜法純化（二氯甲烷：甲醇＝ 10：1）得黃色固體9-乙基-6,6-二甲基-8-（1-甲基呱啶-4-基）-3-（（三甲基甲矽烷基）乙炔基）-5,6-二氫-11H-苯並[b]哢唑-11-酮（120 mg，收率58%）。MS（ESI）m / z：483.2（M + H） +；
9-乙基-3-乙炔基-6,6-二甲基-8-（1-甲基呱啶-4-基）-5,6-二氫-11H-苯並[b]哢唑-11-酮
Figure 02_image249
將9-乙基-6,6-二甲基-8-（1-甲基呱啶-4-基）-3-（（三甲基甲矽烷基）乙炔基）-5,6-二氫-11H-苯並[b]哢唑-11-酮 (120 mg, 0.25 mmol)，碳酸鉀（69 mg，0.50 mmol）加入到甲醇（5 mL）溶液攪拌過夜。待反應完畢後，將反應溶液濃縮，粗品Prep-TLC（二氯甲烷：甲醇＝10：1）純化後Prep-HPLC（0.1%碳酸氫氨/水/乙腈）純化得白色固體9-乙基-3-乙炔基-6,6-二甲基-8-（1-甲基呱啶-4-基）-5,6-二氫-11H-苯並[b]哢唑-11-酮（17.73 mg，收率17%）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.44 (s, 1H), 8.17 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.34 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 4.12 (s, 1H), 3.20 ~ 3.13(m, 2H), 2.96~2.94 (m, 1H), 2.80 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.51~2.49 (m, 5H), 2.05~2.02 (m, 2H), 1.80~1.75 (m, 8H), 1.25 (t, J = 7.6 Hz, 3H)。
實施例 10:
8-（1-環丙基呱啶-4-基）-9-乙基-3-乙炔基-6,6-二甲基-5,6-二氫-11H-苯並[b]哢唑-11-酮（E10）
Figure 02_image037
E10
Figure 02_image252
3-溴-8-（1-環丙基呱啶-4-基）-9-乙基-6,6-二甲基-5,6-二氫-11H-苯並[b]哢唑-11-酮
Figure 02_image254
向3-溴-9-乙基-6,6-二甲基-8-（呱啶-4-基）-5,6-二氫-11H-苯並[b]哢唑-11-酮（650 mg，1.44 mmol ）和（1-乙氧基環丙氧基）三甲基矽烷（1.0 g，5.74 mmol）的1,2-二氯乙烷（5 mL）和N,N-二甲基甲醯胺（8 mL）溶液中加入醋酸（86 mg，1.44 mmol）。室溫下攪拌6小時後加入氰基硼氫化鈉（181 mg，2.88mmol）。60 ℃下攪拌過夜。向反應液中加入乙酸乙酯（30 mL）稀釋，飽和鹽水（3 × 50 mL）洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。粗品矽膠色譜法純化（二氯甲烷：甲醇 ＝ 10：1）得黃色固體3-溴-8-（1-環丙基呱啶-4-基）-9-乙基-6,6-二甲基-5,6-二氫-11H-苯並[b]哢唑-11-酮（240 mg，收率34%）。MS（ESI）m / z：493.2（M + H） +；
8-（1-環丙基呱啶-4-基）-9-乙基-6,6-二甲基-3-（（三甲基甲矽烷基）乙炔基）-5,6-二氫-11H-苯並[b]哢唑-11-酮
Figure 02_image256
向3-溴-8-（1-環丙基呱啶-4-基）-9-乙基-6,6-二甲基-5,6-二氫-11H-苯並[b]哢唑-11-酮（140 mg，0.28 mmol），乙炔基三甲基矽烷（280 mg，2.85 mmol）和磷酸鉀（121 mg，0.57 mmol）的乙腈（5 mL）溶液中加入2-二環己基磷-2,4,6-三異丙基聯苯（21 mg，0.06 mmol）和三（二亞苄基丙酮）二鈀（26 mg，0.03 mmol）。將所得混合物用氬氣脫氣三次。反應加熱至90 ℃攪拌過夜。反應液加入二氯甲烷和甲醇的混合溶劑（v/v=10/1，30 mL）稀釋，過濾。濾液減壓濃縮至幹，粗品矽膠色譜法純化（二氯甲烷：甲醇＝ 10：1）得黃色固體8-（1-環丙基呱啶-4-基）-9-乙基-6,6-二甲基-3-（（三甲基甲矽烷基）乙炔基）-5,6-二氫-11H-苯並[b]哢唑-11-酮（55 mg，收率38%）。MS（ESI）m / z：509.6（M + H ） +；
8-（1-環丙基呱啶-4-基）-9-乙基-3-乙炔基-6,6-二甲基-5,6-二氫-11H-苯並[b]哢唑-11-酮
Figure 02_image258
將8-（1-環丙基呱啶-4-基）-9-乙基-6,6-二甲基-3-（（三甲基甲矽烷基）乙炔基）-5,6-二氫-11H-苯並[b]哢唑-11-酮 (55 mg, 0.11 mmol)和碳酸鉀 (30 mg, 0.22 mmol) 加入到甲醇（3 mL）中。室溫下攪拌過夜。反應液減壓濃縮至幹，粗品Prep-TLC純化（二氯甲烷：甲醇 ＝ 10：1）後Prep-HPLC（0.1％碳酸氫氨/水/乙腈）純化得白色固體8-（1-環丙基呱啶-4-基）-9-乙基-3-乙炔基-6,6-二甲基-5,6-二氫-11H-苯並[b]哢唑-11-酮（4.38 mg，收率9.2%）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.31 (s, 1H), 8.17 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.12 (s, 1H), 3.10 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 2.86~2.67 (m, 3H), 2.35~2.29 (m, 2H), 1.84~1.66 (m, 11H), 1.22 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.48~0.45 (m, 2H), 0.35~0.31 (m, 2H)。
實施例 11:
8-（4-（4-環丙基呱嗪-1-基）呱啶-1-基）-9-乙基-3-乙炔基-6,6-二甲基-5,6-二氫-11H-苯並[b]哢唑-11-酮（E11）
Figure 02_image039
E11
Figure 02_image261
3-溴-8-叔丁基-（4-（4-環丙基呱嗪-1-基）呱啶-1-基）-9-乙基-6,6-二甲基-5,6-二氫-11H-苯並[b]哢唑-11-酮
Figure 02_image263
向3-溴-9-乙基-6,6-二甲基-8-（4-氧呱啶-1-基）-5,6-二氫-11H-苯並[b]哢唑-11-酮 (200 mg, 0.43 mmol)和1-環丙基呱嗪（543 mg，4.30 mmol）的1,2-二氯乙烷中（30 mL）加入乙酸（26 mg，0.43 mmol）。在室溫下攪拌1 h。然後加入醋酸氫硼酸鈉（212 mg，1.29 mmol）。加熱至60 ℃攪拌反應3小時。LCMS監測反應完全。將反應液冷卻至室溫後倒入冰水（200 mL）中。用二氯甲烷（2 × 40 mL）萃取。合併有機相，飽和鹽水（40 mL）洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。粗品矽膠柱色譜法（二氯甲烷：甲醇=20:1）純化得黃色固體3-溴-8-叔丁基-（4-（4-環丙基呱嗪-1-基）呱啶-1-基）-9-乙基-6,6-二甲基-5,6-二氫-11H-苯並[b]哢唑-11-酮（153 mg，收率61.8%）。 MS（ESI）m / z：575.2（M + H） +；
8-（4-（4-環丙基呱嗪-1-基）呱啶-1-基）-9-乙基-6,6-二甲基-3-（（三甲基甲矽烷基）乙炔基）-5,6-二氫-11H-苯並[ b]哢唑-11-酮
Figure 02_image265
向3-溴-8-叔丁基-（4-（4-環丙基呱嗪-1-基）呱啶-1-基）-9-乙基-6,6-二甲基-5,6-二氫-11H-苯並[b]哢唑-11-酮 (153 mg, 0.26 mmol)、乙炔基三甲基矽烷（522 mg，5.32 mmol）和磷酸鉀 (141 mg, 0.66 mmol)的乙腈（15 mL）溶液中加入2-二環己基磷-2,4,6-三異丙基聯苯(51 mg, 0.11 mmol)和三（二亞苄基丙酮）二鈀（49 mg，0.05 mmol）。加熱至90 ℃攪拌反應6小時。LCMS監測反應完全。反應液過濾，用二氯甲烷和甲醇洗濾餅。濾液濃縮，粗品矽膠柱色譜法純化（二氯甲烷：甲醇=20:1）得黃色固體8-（4-（4-環丙基呱嗪-1-基）呱啶-1-基）-9-乙基-6,6-二甲基-3-（（三甲基甲矽烷基）乙炔基）-5,6-二氫-11H-苯並[ b]哢唑-11-酮（40 mg，收率25.4%）。MS（ESI）m / z：593.5（M + H） +；
8-（4-（4-環丙基呱嗪-1-基）呱啶-1-基）-9-乙基-3-乙炔基-6,6-二甲基-5,6-二氫-11H-苯並[b]哢唑-11 –酮
Figure 02_image039
向8-（4-（4-環丙基呱嗪-1-基）呱啶-1-基）-9-乙基-6,6-二甲基-3-（（三甲基甲矽烷基）乙炔基）-5,6-二氫-11H-苯並[ b]哢唑-11-酮 (40 mg, 0.07 mmol) 的甲醇（10mL）溶液中加入碳酸鉀（48 mg，0.35 mmol）。室溫下攪拌反應3 h。 LCMS監測反應完全。將反應液倒入冰水（100 mL）中，用乙酸乙酯（2 × 30 mL）萃取，合併有機相，飽和鹽水（40 mL）洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。粗品矽膠柱色譜法純化（二氯甲烷：甲醇=20:1）得黃色固體8-（4-（4-環丙基呱嗪-1-基）呱啶-1-基）-9-乙基-3-乙炔基-6,6-二甲基-5,6-二氫-11H-苯並[b]哢唑-11 –酮（14 mg，收率39.8%）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.29 (s, 1H), 8.15 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.31 (dd, J = 7.3, 2.1 Hz, 2H), 4.11 (s, 1H), 3.20 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 2.72 (dt, J = 15.0, 9.5 Hz, 5H), 2.65 – 2.52 (m, 4H), 2.47 – 2.21 (m, 4H), 1.88 (d, J = 10.3 Hz, 2H), 1.72 (s, 6H), 1.69- 1.51 (m, 3H), 1.27 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.40 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 0.28 (s, 2H)。
實施例 12:
3-乙炔基-6,6-二甲基-8-（4-嗎啉代呱啶-1-基）-11-氧-6,11-二氫-5H-苯並[b]哢唑-9-腈（E12）
Figure 02_image041
E12
Figure 02_image268
3-甲氧基-5,5-二甲基-6-氧代-5,6,7,8-四氫萘-2-腈
Figure 02_image270
向6-溴-7-甲氧基-1,1-二甲基-3,4-二氫萘-2（1H）-酮（100 g，355 mmol），氰化鋅（84 g，710 mmol）的DMF（1 L）和 水（50 mL）溶液中加入四三苯基膦鈀（41 g，35.5 mmol）。氮氣置換空氣三次。加熱至120 ℃攪拌反應過夜。加乙酸乙酯稀釋，過濾。濾液水洗，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮得白色固體3-甲氧基-5,5-二甲基-6-氧代-5,6,7,8-四氫萘-2-腈（49.4 g，收率61.8%）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.60 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.07 – 2.92 (m, 2H), 2.60 (dd, J = 13.6, 6.9 Hz, 2H), 1.39 (s, 6H)。
3-溴-8-甲氧基-6,6-二甲基-6,11-二氫-5H-苯並[b]哢唑-9-腈
Figure 02_image272
將3-甲氧基-5,5-二甲基-6-氧代-5,6,7,8-四氫萘-2-甲腈（60 g，262 mmol）和3-溴苯基肼鹽酸鹽（60 g，288 mmol）加入到乙酸（1.2 L）中。氮氣保護下加熱到125 ℃反應6小時。加入水（1.2 L）稀釋，攪拌，析出淺紅色固體。過濾得粗產物（100 g，收率100%）。粗品直接用於下一步。
3-溴-8-甲氧基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氫-5H-苯並[b]哢唑-9-腈
Figure 02_image274
向3-溴8-甲氧基-6,6-二甲基-6,11-二氫-5H-苯並[b]哢唑-9-腈（150 g，394 mmol）的四氫呋喃（1.5 L）和水（150 mL）溶液中加入2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌（100 g，440 mmol）。室溫下攪拌反應2小時。加入飽和碳酸氫鈉水溶液（500mL）。乙酸乙酯（2 × 500 mL）萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮得3-溴-8-甲氧基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氫-5H-苯並[b]哢唑-9-腈（74 g，收率48.2%）。粗品直接用於下一步。
3-溴-8-羥基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氫-5H-苯並[b]哢唑-9-腈
Figure 02_image276
將3-溴8-甲氧基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氫-5H-苯並[b]哢唑-9-腈（150 g，380 mmol）和鹽酸吡啶（750 g，6466 mmol）加熱至170 ℃反應16 h。加冰水（800 mL）稀釋，乙酸乙酯（3 × 500 mL）萃取。有機相合併，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮得灰白色固體3-溴-8-羥基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氫-5H-苯並[b]哢唑-9-腈（145 g，收率100%）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.22 (s, 1H), 12.24 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.38 (dd, J = 8.3, 1.3 Hz, 1H), 1.75 (s, 6H)。
3-溴-9-氰基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氫-5H-苯並[b]哢唑-8-基三氟甲磺酸鹽
Figure 02_image278
冰水浴下向3-溴-8-羥基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氫-5H-苯並[b]哢唑-9-腈（150 g，395 mmol）和吡啶（125 g，1580 mmol）的二氯甲烷（1 L）溶液中滴加三氟甲磺酸酐（111 g，395 mmol）。室溫攪拌反應3小時。反應加冰水淬滅，水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗品矽膠柱色譜法純化（石油醚：乙酸乙酯 ＝ 2：1）得淺黃色固體3-溴-9-氰基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氫-5H-苯並[b]哢唑-8-基三氟甲磺酸鹽（88 g，收率43.5%）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.66 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.41 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.44 (dt, J = 16.6, 8.3 Hz, 1H), 1.82 (s, 6H)。
3-溴-6,6-二甲基-8-（4-嗎啉代呱啶-1-基）-11-氧代-6,11-二氫-5H-苯並[b]哢唑-9-腈
Figure 02_image280
將3-溴-9-氰基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氫-5H-苯並[b]哢唑-8-基三氟甲磺酸鹽(250 mg, 0.49 mmol)和4-（呱啶丁-4-基）嗎啉（1.66 g，9.74 mmol）加入到N-甲基吡咯烷酮（5 mL）中。氬氣保護下加熱至120 ℃攪拌4小時。加入乙酸乙酯（30 mL）稀釋，飽和鹽水（3 × 50 mL）洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。粗品矽膠色譜法純化（二氯甲烷：甲醇 ＝ 10：1）得黃色固體3-溴-6,6-二甲基-8-（4-嗎啉代呱啶-1-基）-11-氧代-6,11-二氫 -5H-苯並[b]哢唑-9-腈（220 mg，收率85%）。MS（ESI）m / z：533.0（M + H） +；
6,6-二甲基-8-（4-嗎啉代呱啶-1-基）-11-氧代-3-（（三甲基甲矽烷基）乙炔基）-6,11-二氫-5H-苯並[b]哢唑-9-腈
Figure 02_image282
將3-溴-6,6-二甲基-8-（4-嗎啉代呱啶-1-基）-11-氧代-6,11-二氫-5H-苯並[b]哢唑-9-腈（200 mg，0.39 mmol），磷酸鉀（123 mg，0.58 mmol）和乙炔基三甲基矽烷（378 mg，3.85 mmol）加入到乙腈（10 mL）中。氬氣置換空氣三次後加入三（二亞苄基丙酮）二鈀（35 mg，0.04 mmol）和2-二環己基磷-2,4,6-三異丙基聯苯（37 mg，0.08 mmol）。再次氬氣置換空氣三次。加熱至90 ℃攪拌過夜。反應液加二氯甲烷和甲醇的混合溶劑（v/v=10/1，30 mL）稀釋，過濾，濾液減壓濃縮至幹，粗品矽膠色譜法純化（二氯甲烷：甲醇＝ 10：1），得淡黃色固體6，6-二甲基-8-（4-嗎啉代呱啶-1-基）-11-氧代-3-（（三甲基甲矽烷基）乙炔基）-6,11-二氫-5H-苯並[b]哢唑-9-腈（200 mg，收率97%）。MS（ESI）m / z：551.2（M + 1） +。
3-乙炔基-6,6-二甲基-8-（4-嗎啉代呱啶-1-基）-11-氧代-6,11-二氫-5H-苯並[b]哢唑-9-腈
Figure 02_image284
向6，6-二甲基-8-（4-嗎啉代呱啶-1-基）-11-氧代-3-（（三甲基甲矽烷基）乙炔基）-6,11-二氫-5H-苯並[b]哢唑-9-腈 (180 mg, 0.34 mmol)的甲醇（10 mL）溶液中加入碳酸鉀(139 mg, 1.01 mmol)。室溫攪拌過夜。減壓濃縮除去溶劑甲醇。殘餘物用二氯甲烷（30 mL）稀釋，過濾，濾液減壓濃縮，粗品Prep-TLC純化（二氯甲烷：甲醇＝15：1）得淺黃色固體3-乙炔基-6,6-二甲基-8-（4-嗎啉代呱啶-1-基）-11-氧代-6,11-二氫 -5H-苯並[b]哢唑-9-腈（25 mg，收率16%）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.55 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.15 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.34 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 4.14 (s, 1H), 3.84 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 3.60 (t, J = 4.0 Hz, 4H), 3.33~3.26 (m, 4H), 3.01 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 2.50~2.40 (m, 1H), 1.97 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 1.78 (s, 6H), 1.64~1.55 (m, 2H)。
實施例 13:
3-乙炔基-6,6-二甲基-8-（4-甲基呱嗪-1-基）-11-氧代-6,11-二氫-5H-苯並[b]哢唑-9-腈（E13）
Figure 02_image043
E13
Figure 02_image287
3-溴-6,6-二甲基-8-（4-甲基呱嗪-1-基）-11-氧代-6,11-二氫-5H-苯並[b]哢唑-9-腈
Figure 02_image289
在120 ℃下，將3-溴-9-氰基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氫-5H-苯並[b]哢唑-8-基三氟甲磺酸鹽（500 mg，0.98 mmol）和1-甲基呱嗪（1.95g，19.5mmol）加入到N-甲基吡咯烷酮（4 mL）溶液中。加熱至120 ℃攪拌反應5小時。LCMS檢測反應完全。反應液冷卻至室溫後用水（30 mL）淬滅反應，乙酸乙酯（3 × 50 mL）萃取。合併有機相，飽和鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮至幹。粗品矽膠柱色譜法純化（二氯甲烷：甲醇 ＝ 100：1〜30：1）得褐色固體3-溴-6，6-二甲基-8-（4-甲基呱嗪-1-基）-11-氧代-6，11-二氫-5H-苯並[b]哢唑-9-腈（357 mg，收率78%）。 MS（ESI）m / z：463.0（M + H） +。
6,6-二甲基-8-（4-甲基呱嗪-1-基）-11-氧代-3-（（三甲基甲矽烷基）乙炔基）-6,11-二氫-5H-苯並[b]哢唑-9-腈
Figure 02_image291
將3-溴-6,6-二甲基-8-（4-甲基呱嗪-1-基）-11-氧-6,11-二氫-5H-苯並[b]哢唑-9-腈（200 mg ，0.43mmol）、乙炔基三甲基矽烷（850 mg，6.39 mmol）和磷酸鉀（183 mg，0.86 mmol）溶解在乙腈（10mL）中。將混合物氮氣置換空氣三次。加入三（二亞苄基丙酮）二鈀（79 mg，0.09 mmol）和2-二環己基磷-2,4,6-三異丙基聯苯（82 mg，0.17 mmol）。混合物再次用氮氣置換空氣三次。加熱至90 ℃攪拌過夜。過濾，濾餅二氯甲烷和甲醇的混合溶劑（v/v=10/1，50 mL）洗。濾液減壓濃縮至幹。粗品矽膠柱色譜法純化（二氯甲烷：甲醇＝100：1〜30：1）得褐色固體6，6-二甲基-8-（4-甲基呱嗪-1-基）-11-氧代-3-（（三甲基甲矽烷基）乙炔基）-6，11-二氫-5H-苯並[b]哢唑-9-腈（183 mg，收率88%）。 MS（ESI）m / z：481.2（M + H） +。
3-乙炔基-6,6-二甲基-8-（4-甲基呱嗪-1-基）-11-氧代-6,11-二氫-5H-苯並[b]哢唑-9-腈
Figure 02_image043
將6，6-二甲基-8-（4-甲基呱嗪-1-基）-11-氧代-3-（（三甲基甲矽烷基）乙炔基）-6，11-二氫-5H-苯並[b]哢唑-9-腈（183 mg，0.38 mmol）和碳酸鉀（263 mg，1.91 mmol）加入到乙腈（20 mL）和甲醇（3 mL）的混合溶液中。室溫攪拌過夜。LCMS監測反應完全。用水（30 mL）淬滅反應。二氯甲烷和甲醇的混合溶劑（v/v=10/1，3 × 50 mL）萃取。合併有機相，飽和鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮至幹。粗品矽膠柱色譜法純化（二氯甲烷：甲醇＝100：1〜20：1）得黃色固體3-乙炔基-6，6-二甲基-8-（4-甲基呱嗪-1-基）-11-氧代-6，11-二氫-5H-苯並[b]哢唑-9-腈（86.21 mg，收率55%）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.44 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.15 (d, J=8.0 Hz, 1H),7.60 (s, 1H), 7.42(s, 1H), 7.35(q, J=4.6 Hz, 1H), 4.14(s, 2H), 3.41(t, J=8.8 Hz, 4H), 2.55 (s,4H), 2.28 (s,3H), 1.78 (s, 6H)。
實施例 14:
3-乙炔基-6,6-二甲基-11-氧代-8-（4-（吡咯烷-1-基）呱啶-1-基）-6,11-二氫-5H-苯並[b]哢唑-9-腈 （E14）
Figure 02_image045
E14
Figure 02_image294
3-溴-6,6-二甲基-11-氧代-8-（4-（吡咯烷-1-基）呱啶-1-基）-6,11-二氫-5H-苯並[b]哢唑-9-腈
Figure 02_image296
將3-溴-9-氰基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氫-5H-苯並[b]哢唑-8-基三氟甲磺酸鹽（500 mg，0.98 mmol）和4-（吡咯烷-1-基）呱啶（3.0 g，19.5 mmol）溶解到N-甲基吡咯烷酮（4 mL）中。氮氣保護下120 ℃攪拌反應5小時。LCMS檢測反應完全。用水（30 mL）淬滅反應，乙酸乙酯（3 × 50 mL）萃取。合併有機相，飽和鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮至幹。粗品矽膠柱色譜法純化（二氯甲烷：甲醇＝100：1〜20：1）得白色固體3-溴-6,6-二甲基-11-氧代-8-（4-（吡咯烷-1-基）呱啶-1-基）-6,11-二氫-5H-苯並[b]哢唑-9-腈（165 mg，收率33%）。 MS（ESI）m / z：517.1（M + H） +。
6,6-二甲基-11-氧代-8-（4-（吡咯烷-1-基）呱啶-1-基）-3-（（三甲基甲矽烷基）乙炔基）-6,11-二氫-5H-苯並[b] 哢唑-9-腈
Figure 02_image298
將3-溴-6,6-二甲基-11-氧代-8-（4-（吡咯烷-1-基）呱啶-1-基）-6,11-二氫-5H-苯並[b]哢唑-9-腈（165 mg，0.32 mmol），乙炔基三甲基矽烷（628 mg，6.39 mmol）和磷酸鉀（204 mg，0.96 mmol）溶解到乙腈（10 mL）中。氮氣置換空氣三次後加入三（二亞苄基丙酮）二鈀（59 mg，0.06 mmol）和2-二環己基磷-2,4,6-三異丙基聯苯（61 mg，0.13 mmol）。再次用氮氣置換空氣三次。加熱至85 ℃攪拌反應10小時。過濾，濾餅用二氯甲烷和甲醇的混合溶劑（v/v=10/1，50 mL）洗。濾液減壓濃縮至幹，粗品矽膠柱色譜法純化（二氯甲烷：甲醇＝100：1〜30：1）得褐色固體6，6-二甲基-11-氧代-8-（4-（吡咯烷-1-基）呱啶-1-基）-3-（（三甲基甲矽烷基）乙炔基）-6,11-二氫-5H-苯並[b]哢唑-9-腈（110 mg，收率66%）。 MS（ESI）m / z：535.3（M + H） +。
3-乙炔基-6,6-二甲基-11-氧代-8-（4-（吡咯烷-1-基）呱啶-1-基）-6,11-二氫-5H-苯並[b]哢唑-9-腈
Figure 02_image045
將6,6-二甲基-11-氧代-8-（4-（吡咯烷-1-基）呱啶-1-基）-3-（（三甲基甲矽烷基）乙炔基）-6,11-二氫-5H-苯並[b]哢唑-9-腈（110 mg，0.21 mmol）和碳酸鉀（138 mg，1.03 mmol）加入到乙腈(15 mL)和甲醇(5 mL)中。室溫攪拌過夜。LCMS監測反應完全。用水（30 mL）淬滅反應。二氯甲烷和甲醇的混合溶劑（v/v=10/1，3 × 50 mL）萃取。合併有機相，飽和鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮至幹。粗品矽膠柱色譜法純化（二氯甲烷：甲醇＝100：1〜20：1）得淺黃色固體3-乙炔基-6，6-二甲基-11-氧代-8-（4-（吡咯烷-1-基）呱啶-1-基）-6,11-二氫-5H-苯並[b]哢唑-9-腈（53.61 mg，收率17%）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.60 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.15 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.29 (q, J=4.6 Hz, 1H), 4.22(s, 1H), 3.83 (d, J=11.2 Hz, 2H), 3.08 (t, J=11.4Hz, 3H), 2.10 (s,2H), 1.91 (s, 2H), 1.79 (s, 6H), 1.35-1.23 (m, 8H)。
實施例 15:
8-（4-（二甲氨基）呱啶-1-基）-3-乙炔基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氫-5H-苯並[b]哢唑-9-腈（E15）
Figure 02_image047
E15
Figure 02_image301
3-溴-8-（4-（二甲基氨基）呱啶-1-基）-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氫-5H-苯並[b]哢唑-9-腈
Figure 02_image303
將N，N-二甲基呱啶-4-胺（148.2 g，1160 mmol）加入到N-甲基吡咯烷酮（800 mL）中，加熱至120 ℃攪拌5分鐘。加入3-溴-9-氰基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氫-5H-苯並[b]哢唑-8-基三氟甲磺酸鹽（88 g，232 mmol）。氮氣保護下120 ℃攪拌反應5小時。LCMS監測反應完全。將反應冷卻至室溫，倒入甲醇（8. 0 L）中。 攪拌，過濾得黃色固體3-溴-8-（4-（二甲基氨基）呱啶-1-基）-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氫-5H-苯並[b]哢唑-9-腈（61 g，124.5 mmol，收率72.4%）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.43 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 7.2, 2.5 Hz, 2H), 4.10 (q, J = 5.1 Hz, 1H), 3.81 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 3.01 (t, J = 11.5 Hz, 2H), 2.23 (s, 6H), 1.92 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 1.77 (s, 6H), 1.58 (dd, J = 20.5, 11.0 Hz, 2H)。
8-（4-（二甲基氨基）呱啶-1-基）-6,6-二甲基-11-氧代-3-（（三甲基甲矽烷基）乙炔基）-6,11-二氫-5H-苯並[b]哢唑-9- 腈
Figure 02_image305
向3-溴-8-（4-（二甲基氨基）呱啶-1-基）-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氫-5H-苯並[b]哢唑-9-腈（10 g，20.4 mmol）和乙炔基三甲基矽烷（20 g，204 mmol）的乙腈（150 mL）溶液中加入三（二亞苄基丙酮）二鈀（918 mg，1.02 mmol），2-二環己基磷-2,4,6-三異丙基聯苯（946 mg，8.16 mmol）和磷酸鉀（26 g，122.4 mol）。氮氣保護下加熱至90 °C攪拌反應6小時。LCMS監測反應完全。反應液冷卻至室溫。過濾，濾餅用二氯甲烷和甲醇洗。濾液減壓濃縮，粗品矽膠柱色譜法純化（二氯甲烷：甲醇=10:1）得黃色固體8-（4-（二甲基氨基）呱啶-1-基）-6 ,6-二甲基-11-氧代-3-（（三甲基甲矽烷基）乙炔基）-6,11-二氫-5H-苯並[b]哢唑-9-腈（43 g，收率68.04%）。
8-（4-（二甲氨基）呱啶-1-基）-3-乙炔基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氫-5H-苯並[b]哢唑-9-腈
Figure 02_image307
向8-（4-（二甲基氨基）呱啶-1-基）-6 ,6-二甲基-11-氧代-3-（（三甲基甲矽烷基）乙炔基）-6,11-二氫-5H-苯並[b]哢唑-9-腈（43 g，84.6 mmol）的四氫呋喃（200 mL）溶液中加入四丁基氟化銨（22.1 g，84.6 mmol）。室溫攪拌2小時。LCMS監測反應完全。將反應倒入冰水（150 mL）中，乙酸乙酯（2 × 300 mL）萃取。合併有機相，飽和鹽水（400 mL）洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。粗品矽膠柱色譜法（（二氯甲烷：甲醇=10:1）純化後重結晶得淺黃色固體8-（4-（二甲氨基）呱啶-1-基）-3-乙炔基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氫-5H-苯並[b]哢唑-9-腈（20.062 g，收率54.4%）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.43 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.16 – 8.10 (m, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.33 (dd, J = 8.1, 1.3 Hz, 1H), 4.13 (s, 1H), 3.80 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 3.00 (t, J = 11.3 Hz, 2H), 2.35 – 2.25 (m, 1H), 2.22 (s, 6H), 1.91 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 1.77 (s, 6H), 1.64 – 1.51 (m, 2H)。
實施例 16:
3-乙炔基-6,6-二甲基-8-（4-（4-甲基呱嗪-1-基）呱啶-1-基）-11-氧代-6,11-二氫-5H-苯並[b]哢唑-9-腈（E16）
Figure 02_image049
E16
Figure 02_image310
3-溴-6,6-二甲基-8-（4-（4-甲基呱嗪-1-基）呱啶-1-基）-6,11-二氫-5H-苯並[b]哢唑-9-腈
Figure 02_image312
向3-溴-9-氰基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氫-5H-苯並[b]哢唑-8-基三氟甲磺酸鹽（500 mg，0.97 mmol）的N-甲基吡咯烷酮（6 mL）溶液中加入1-甲基-4-（呱啶-4-基）呱嗪（1.79g，9.7mmol）。 加熱至150 ℃攪拌反應3小時。反應液冷卻至室溫，用冰水（30 mL）淬滅，二氯甲烷和甲醇的混合溶劑（v/v=10/1, 3 x 50 mL）萃取。合併有機相，飽和鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮至幹。粗品矽膠柱色譜法純化（二氯甲烷：甲醇 ＝ 100：1〜30：1）得白色固體3-溴-6，6-二甲基-8-（4-（4-甲基呱嗪-1-基）呱啶- 1-基）-6，11-二氫-5H-苯並[b]哢唑-9-腈（273 mg，收率53%）。 MS（ESI）m / z：532, 534（M + H） +。
6,6-二甲基-8-（4-（4-甲基呱嗪-1-基）呱啶-1-基）-11-氧代-3-（（三甲基甲矽烷基）乙炔基）-6,11-二氫-5H-苯並[ b]哢唑-9-腈
Figure 02_image313
將3-溴-6,6-二甲基-8-（4-（4-甲基呱嗪-1-基）呱啶-1-基）-6,11-二氫-5H-苯並[b]哢唑-9-腈（273 mg，0.48 mmol），乙炔基三甲基矽烷（946 mg，9.63 mmol）和磷酸鉀（307 mg，1.44 mmol）溶解在乙腈（30 mL）中。氮氣置換空氣三次。加入三（二亞苄基丙酮）二鈀（88 mg，0.096 mmol）和2-二環己基磷-2,4,6-三異丙基聯苯（92 mg，0.19 mmol）。再用氮氣置換空氣三次。加熱至90 ℃攪拌反應6小時。反應液冷卻至室溫後加入水（100 mL）稀釋。過濾，濾餅用二氯甲烷和甲醇的混合溶劑（v/v=10/1，50 mL）洗。濾液用二氯甲烷：甲醇（10：1，3×50 mL）萃取。分離有機相，飽和鹽水（30 mL）洗，濃縮至幹。粗品矽膠柱色譜法純化（二氯甲烷：甲醇＝100：1〜30：1），得黃色固體6，6-二甲基-8-（4-（4-甲基呱嗪-1-基）呱啶-1-基） -11-氧代-3-（（三甲基甲矽烷基）乙炔基）-6,11-二氫-5H-苯並[b]哢唑-9-腈（90 mg，收率32%）。 MS（ESI）m / z：564（M + H） +。
3-乙炔基-6,6-二甲基-8-（4-（4-甲基呱嗪-1-基）呱啶-1-基）-11-氧代-6,11-二氫-5H-苯並[b]哢唑-9 -腈
Figure 02_image315
將6,6-二甲基-8-（4-（4-甲基呱嗪-1-基）呱啶-1-基）-11-氧代-3-（（三甲基甲矽烷基）乙炔基）-6,11-二氫-5H-苯並[ b]哢唑-9-腈（90 mg，0.17 mmol）和碳酸鉀（110 mg，0.84 mmol）加入到乙腈（10 mL）和甲醇（10 mL）中。室溫攪拌反應2小時。反應溶液減壓濃縮至幹，粗品矽膠柱色譜純化（二氯甲烷：甲醇＝ 10：1）得白色固體3-乙炔基-6,6-二甲基-8-（4-（4-甲基呱嗪-1-基）呱啶-1-基）-11-氧代-6,11- 二氫-5H-苯並[b]哢唑-9-腈（29.85 mg，收率38%）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ12.43 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.14 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.34 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 7.32(s, 2H), 4.12 (s,1H),3.80 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 3. 01 (m, 2H), 2.98 (t, J = 11.7 Hz, 2H), 2.66 (m, 4H), 2.49 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.78 (s, 6H), 1.27 (m, 2H)。
實施例 17:
8-（4-環丙基呱嗪-1-基）-3-乙炔基-6,6-二甲基-11-氧-6,11-二氫-5H-苯並[b]哢唑-9-腈（E17）
Figure 02_image051
E17
Figure 02_image318
3-溴-8-（4-環丙基呱嗪-1-基）-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氫-5H-苯並[b]哢唑-9-腈
Figure 02_image320
將1-環丙基呱嗪（2.5g，19.5mmol）和3-溴-9-氰基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氫-5H-苯並[b]哢唑-8-基三氟甲磺酸鹽（500 mg，0.98 mmol）加入到N-甲基吡咯烷酮（10 mL）中。在120 ℃下攪拌5小時。LCMS監測反應完全。用水（30 mL）淬滅，二氯甲烷和甲醇的混合溶劑（v/v=10/1, 3 x 50 mL）萃取。合併有機相，飽和鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮至幹。粗品矽膠柱色譜法純化（二氯甲烷：甲醇＝ 100：1〜30：1）白色固體得3-溴-8-（4-環丙基呱嗪-1-基）-6，6-二甲基-11-氧代- 6,11-二氫-5H-苯並[b]哢唑-9-腈（329 mg，收率69%）。 MS（ESI）m / z：489.1（M + H） +。
8-（4-環丙基呱嗪-1-基）-6,6-二甲基-11-氧代-3-（（三甲基甲矽烷基）乙炔基）-6,11-二氫-5H-苯並[b]哢唑-9-腈
Figure 02_image322
將3-溴-8-（4-環丙基呱嗪-1-基）-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氫-5H-苯並[b]哢唑-9-腈（329 mg，0.67 mmol）、乙炔基三甲基矽烷（1324 mg，13.48 mmol）和磷酸鉀（284mg，1.34mmol）溶解在乙腈（10 mL）中。將混合物氮氣/真空脫氣三次後加入三（二亞苄基丙酮）二鈀（123 mg，0.13 mmol）和2-二環己基磷-2,4,6-三異丙基聯苯（128 mg，0.27 mmol）。將該混合物再用氮氣脫氣三次。加熱至85 ℃攪拌10小時。過濾，濾餅用二氯甲烷和甲醇的混合溶劑（v/v=10/1，50 mL）洗。濾液飽和鹽水（30 mL）洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮至幹。粗品矽膠柱色譜法純化（二氯甲烷：甲醇＝ 100：1〜30：1）得褐色固體8-（4-環丙基呱嗪-1-基）-6,6-二甲基-11-氧代-3-（（三甲基甲矽烷基）乙炔基）-6，11-二氫-5H-苯並[b]哢唑-9-腈（426 mg）。 MS（ESI）m / z：507.1（M + H） +。
8-（4-環丙基呱嗪-1-基）-3-乙炔基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氫-5H-苯並[b]哢唑-9-腈
Figure 02_image051
將8-（4-環丙基呱嗪-1-基）-6,6-二甲基-11-氧代-3-（（三甲基甲矽烷基）乙炔基）-6,11-二氫-5H-苯並[b]哢唑-9-腈（426 mg，0.84 mmol）和碳酸鉀（464 mg，3.36 mmol）加入到乙腈（15 mL）和甲醇（5 mL）中。室溫攪拌反應6小時。 LCMS監測反應完全。用水（30 mL）淬滅反應，二氯甲烷和甲醇的混合溶劑（v/v=10/1, 3 x 50 mL）萃取。合併有機相，飽和鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮至幹。粗品矽膠柱色譜法純化（二氯甲烷：甲醇＝ 100：1〜30：1）得淺黃色固體8-（4-環丙基呱嗪-1-基）-3-乙炔基-6，6-二甲基-11-氧代- 6,11-二氫-5H-苯並[b]哢唑-9-腈（48 mg，收率17%）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.45 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.15 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.35 (d, J=8.0Hz, 1H), 4.14 (s, 1H), 2.76 (s, 4H), 2.70 (s, 2H), 2.20 (t, J=8.0 Hz, 1H), 1.94-1.86 (m, 2H), 1.78 (s, 6H), 0.48 (s, 2H), 0.38(s, 2H)。
實施例 18:
8-（4-（4-環丙基呱嗪-1-基）呱啶-1-基）-3-乙炔基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氫-5H-苯並[b]哢唑-9 -腈（E18）
Figure 02_image053
E18
Figure 02_image325
3-溴-6,6-二甲基-11-氧-8-（1,4-二氧-8-氮雜[4.5]癸-8-基）-6,11-二氫-5H-苯並[b]哢唑- 9-腈
Figure 02_image327
向3-溴-9-氰基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氫-5H-苯並[b]哢唑-8-基三氟甲磺酸鹽（1.2 g，2.34 mmol）的N-甲基吡咯烷酮（10 mL）溶液中加入1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷（1.7 g，11.70 mmol）。加熱至140 ℃攪拌反應過夜。LCMS監測反應完全。加乙酸乙酯（200 mL）和水（200 mL）稀釋。分離有機相，飽和鹽水（2 × 200 mL）洗，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液減壓濃縮至幹，粗品矽膠柱色譜法純化（石油醚 ：乙酸乙酯 ＝ 5：1）得黃色固體3-溴-6,6-二甲基-11-氧-8-（1,4-二氧-8-氮雜[4.5]癸-8-基）-6,11-二氫-5H-苯並[b]哢唑- 9-腈（350 mg，收率29.7%）。
3-溴-6,6-二甲基-11-氧代-8-（4-氧呱啶-1-基）-6,11-二氫-5H-苯並[b]哢唑-9-腈
Figure 02_image329
向3-溴-6,6-二甲基-11-氧-8-（1,4-二氧-8-氮雜[4.5]癸-8-基）-6,11-二氫-5H-苯並[b]哢唑- 9-甲腈（350 mg，0.69 mmol）的四氫呋喃（10 mL）溶液中加入硫酸水溶液（10%，5 mL）。加熱至50 ℃攪拌過夜。LCMS監測反應完全。加乙酸乙酯（200 mL）和水（200 mL）稀釋。有機相飽和鹽水（2 × 200 mL）洗，無水硫酸鈉乾燥。過濾，減壓濃縮。粗品矽膠柱色譜法純化（石油醚 ：乙酸乙酯＝1:1）得黃色固體3-溴-6,6-二甲基-11-氧代-8-（4-氧呱啶-1-基）-6，11-二氫-5H-苯並[b]哢唑-9-腈（250 mg，收率78.6%）。
3-溴-8-（4-（4-環丙基呱嗪-1-基）呱啶-1-基）-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氫-5H-苯並[b]哢唑-9 -腈
Figure 02_image331
向3-溴-6,6-二甲基-11-氧代-8-（4-氧呱啶-1-基）-6,11-二氫-5H-苯並[b]哢唑-9-腈（250 mg，0.54 mmol）的1,2-二氯乙烷（10 mL）溶液中加入1-環丙基呱嗪（204 mg，1.62 mmol）。室溫攪拌2小時後加入醋酸硼氫化鈉（420 mg，2 mmol）。室溫攪拌過夜。LCMS監測反應完全。將反應混合物用乙酸乙酯（200 mL）和水（200 mL）稀釋。有機相飽和鹽水（2 × 200mL）洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。粗品矽膠柱色譜法純化（二氯甲烷：甲醇＝ 10：1），得到3-溴-8-（4-（4-環丙基呱嗪-1-基）呱啶-1-基）-6，6-二甲基-11-氧代-6,11-二氫-5H-苯並[b]哢唑-9-腈（220 mg，收率71.4%），為黃色固體。
8-（4-（4-環丙基呱嗪-1-基）呱啶-1-基）-6,6-二甲基-11-氧代-3-（（三甲基甲矽烷基）乙炔基）-6,11-二氫-5H-苯並[ b]哢唑-9-腈
Figure 02_image333
向3-溴-8-（4-（4-環丙基呱嗪-1-基）呱啶-1-基）-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氫-5H-苯並[b]哢唑-9-腈（220 mg，0.39 mmol），乙炔基三甲基矽烷（172 mg，1.76 mmol）和磷酸鉀（250 mg，1.2 mmol）的乙腈（10 mL）溶液中加入三（二亞苄基丙酮）二鈀（37 mg，0.04 mmol）和2-二環己基磷-2,4,6-三異丙基聯苯（38 mg，0.08 mmol）。氮氣置換空氣三次。加熱至70 ℃攪拌過夜。 LCMS監測反應完全。將反應混合物用二氯甲烷（200 mL）和水（200 mL）稀釋，有機相飽和鹽水（2 × 200 mL）洗，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液減壓濃縮。粗品矽膠柱色譜法純化（二氯甲烷：甲醇＝ 10：1）得褐色固體8-（4-（4-環丙基呱嗪-1-基）呱啶-1-基）-6，6-二甲基-11-氧代-3-（（三甲基甲矽烷基）乙炔基）-6,11-二氫-5H-苯並[b]哢唑-9-腈（90 mg，收率39.1%）。
8-（4-（4-環丙基呱嗪-1-基）呱啶-1-基）-3-乙炔基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氫-5H-苯並[b]哢唑-9 -腈
Figure 02_image335
向8-（4-（4-環丙基呱嗪-1-基）呱啶-1-基）-6,6-二甲基-11-氧代-3-（（三甲基甲矽烷基）乙炔基）-6,11-二氫-5H-苯並[ b]哢唑-9-腈（220 mg，0.39 mmol）的四氫呋喃（10 mL）溶液中加入四丁基氟化銨的四氫呋喃溶液（1M，1 mL）。氮氣保護下室溫攪拌過夜。LCMS監測反應完全。將反應液加二氯甲烷（200 mL）和水（200 mL）稀釋，有機相飽和鹽水（2 × 200 mL）洗，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液減壓濃縮，粗品矽膠柱色譜法純化（二氯甲烷：甲醇＝ 10：1）得淺黃色固體8-（4-（4-環丙基呱嗪-1-基）呱啶-1-基）-3-乙炔基-6，6-二甲基-11-氧代-6,11-二氫-5H-苯並[b]哢唑-9-腈（10.03 mg，收率5.0%）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.61 (s, 2H), 8.36 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 3.89 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.10 (s, 1H), 2.98 (t, J = 11.7 Hz, 2H), 2.66 (d, J = 23.6 Hz, 7H), 2.49 (s, 1H), 2.05 (s, 1H), 2.00 (s, 2H), 1.78 (s, 6H), 1.61 (s, 1H), 1.27 (d, J = 9.9 Hz, 2H), 0.44 (d, J = 11.4 Hz, 3H)。
實施例 19:
9-氯-3-乙炔基-6,6-二甲基-8-（4-甲基呱嗪-1-基）-5,6-二氫-11H-苯並[b]哢唑-11-酮（E19）
Figure 02_image055
E19
Figure 02_image338
6-氯-7-甲氧基-1,1-二甲基-3,4-二氫萘-2（1H）-酮
Figure 02_image340
向7-甲氧基-1,1-二甲基-3,4-二氫萘-2（1H）-酮（22 g，108 mmol）的乙腈（500 mL）溶液中加入N-氯代丁二醯亞胺（15.8 g，118 mmol）。加熱至80 ℃攪拌1小時。反應液冷卻至室溫，倒入水（1000 mL）中，乙酸乙酯（2 × 300 mL）萃取。合併有機相，減壓濃縮，粗品矽膠柱色譜純化（石油醚 ：乙酸乙酯 ＝ 5：1）得黃色油狀物6-氯-7-甲氧基-1,1-二甲基-3,4-二氫萘-2（1H）-酮（21 g，收率81%）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.11 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 8.3, 2.6 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.01 – 2.94 (m, 2H), 2.59 (dd, J = 7.5, 6.2 Hz, 2H), 1.34 (s, 6H)。
3-溴-9-氯-8-甲氧基-6,6-二甲基-6,11-二氫-5H-苯並[b]哢唑
Figure 02_image342
將6-氯-7-甲氧基-1,1-二甲基-3,4-二氫萘-2（1H）-酮（23.9 g，100 mmol）和（3-溴苯基）肼鹽酸鹽（22.4 g，100 mmol）溶解到醋酸（400 mL）中。加熱至120 ℃攪拌8小時。冷卻至室溫並過濾。濾餅用水洗得褐色固體3-溴9-氯-8-甲氧基-6,6-二甲基-6,11-二氫-5H-苯並[b]哢唑（25 g，收率64.2%）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.64 (s, 1H), 7.80 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.35 (dd, J = 8.1, 1.4 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 1.70 (s, 6H)。
3-溴-9-氯-8-甲氧基-6,6-二甲基-5,6-二氫-11H-苯並[b]哢唑-11-酮
Figure 02_image344
將3-溴-9-氯-8-甲氧基-6,6-二甲基-6,11-二氫-5H-苯並[b]哢唑（500 mg，1.28 mmol）和2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌（467 mg，2.06 mmol）溶於四氫呋喃（9 mL）和水（1 mL）中。25 ℃攪拌反應1小時。將反應液倒入水（100 mL）中，乙酸乙酯（3 × 20 mL）萃取。合併有機相，飽和鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。粗品矽膠色譜純化（二氯甲烷：甲醇 ＝ 10：1）得紅色固體3-溴-9-氯-8-甲氧基-6,6-二甲基-5,6-二氫-11H-苯並[b]哢唑-11-酮（300 mg，收率58%）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.80 (s, 1H), 8.31 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.62 (dd, J = 8.1, 1.2 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 4.05 (s, 3H), 1.82 (s, 6H)。
-溴-9-氯-8-羥基-6,6-二甲基-5,6-二氫-11H-苯並[b]哢唑-11-酮
Figure 02_image346
將3-溴-9-氯-8-甲氧基-6,6-二甲基-5,6-二氫-11H-苯並[b]哢唑-11-酮（5 g，12.3 mmol）和吡啶鹽酸鹽（28.6 g，247 mmol）加入到反應瓶中。加熱至170 ℃攪拌反應13小時。LCMS檢測反應完全。將反應用冰水（500 mL）淬滅。乙酸乙酯（3×150 mL）萃取，合併有機相，飽和鹽水（2 × 100 mL）洗，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液減壓濃縮至幹得褐色固體3-溴-9-氯-8-羥基-6,6-二甲基-5,6-二氫-11H-苯並[b]哢唑-11-酮（4.1g，粗品）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.78 (s, 1H), 11.08 (s, 1H), 8.31 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.61 (dd, J = 8.1, 1.2 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 1.73 (s, 6H)。
3-溴-9-氯-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氫-5H-苯並[b]哢唑-8-基三氟甲磺酸鹽
Figure 02_image348
將3-溴9-氯8-羥基-6,6-二甲基-5,6-二氫-11H-苯並[b]哢唑-11-酮（810 mg，2.0 mmol），三乙胺（606 mg，6.0 mmol ）和N,N-二甲基吡啶（24 mg，0.2 mmol）溶解在二氯甲烷（20 mL）中。0 ℃下攪拌10分鐘。滴加三氟甲磺酸酐（84 6mg，3.0 mmol）。0 ℃下攪拌2小時。反應液加水（50 mL）淬滅，乙酸乙酯（3 × 30 mL）萃取，飽和鹽水（30 mL）洗。減壓濃縮，粗品矽膠柱色譜法純化（二氯甲烷：甲醇 ＝ 20：1）得黃色油狀物3-溴-9-氯-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氫-5H-苯並[b]哢唑-8-基三氟甲磺酸鹽（650 mg，收率62.5%）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.98 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.31 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.67 (dd, J = 8.1, 1.2 Hz, 1H), 1.81 (s, 6H)。
3-溴-9-氯-6,6-二甲基-8-（4-甲基呱嗪-1-基）-5,6-二氫-11H-苯並[b]哢唑-11-酮
Figure 02_image350
將3-溴-9-氯-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氫-5H-苯並[b]哢唑-8-基三氟甲磺酸鹽（240 mg，0.46 mmol）和1-甲基呱嗪（69 mg，0.69 mmol）加入到N-甲基吡咯烷酮（5 mL）中。加熱至120 ℃攪拌2小時。LCMS監測反應完全。將反應液倒入冰水中（150 mL），乙酸乙酯（3 × 50 mL）萃取。合併有機相，飽和鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液減壓濃縮。粗品Prep-TLC純化得棕色油狀物3-溴-9-氯-6,6-二甲基-8-（4-甲基呱嗪-1-基）-5,6-二氫-11H-苯並[b]哢唑- 11-酮（165 mg，收率76%）。 MS（ESI）m / z：472.1（M + H） +。
9-氯-6,6-二甲基-8-（4-甲基呱嗪-1-基）-3-（（三甲基甲矽烷基）乙炔基）-5,6-二氫-11H-苯並[b]哢唑-11-酮
Figure 02_image352
向3-溴-9-氯-6,6-二甲基-8-（4-甲基呱嗪-1-基）-5,6-二氫-11H-苯並[b]哢唑-11-酮(100 mg, 0.18 mmol)，乙炔基三甲基矽烷（176 mg，1.8 mmol）和磷酸鉀（114 mg，0.54 mmol）的乙腈（5 mL）溶液中加入三（二亞苄基丙酮）二鈀（16 mg，0.018 mmol）和2-二環己基磷-2,4,6-三異丙基聯苯（9 mg，0.018 mmol）。在氮氣保護下加熱至80 ℃攪拌18小時。將反應液冷卻並濃縮。粗品矽膠柱色譜法純化（二氯甲烷：甲醇＝ 20：1）得黃色油狀物9-氯-6,6-二甲基-8-（4-甲基呱嗪-1-基）-3-（（三甲基甲矽烷基）乙炔基）-5,6-二氫-11H -苯並[b]哢唑-11-酮（84 mg，收率81%）。MS（ESI）m / z：490.2（M + H） +。
9-氯-3-乙炔基-6,6-二甲基-8-（4-甲基呱嗪-1-基）-5,6-二氫-11H-苯並[b]哢唑-11-酮
Figure 02_image354
將9-氯-6,6-二甲基-8-（4-甲基呱嗪-1-基）-3-（（三甲基甲矽烷基）乙炔基）-5,6-二氫-11H-苯並[b]哢唑-11-酮(84 mg, 0.17mmol)和碳酸鉀(235 mg, 1.7 mmol)加入到甲醇（5 mL）中。在氮氣保護下加熱至30 °C攪拌2小時。反應液過濾，濾液濃縮。粗品Prep-HPLC純化得白色固體9-氯-3-乙炔基-6,6-二甲基-8-（4-甲基呱嗪-1-基）-5,6-二氫-11H-苯並[b]哢唑- 11-酮（23.55 mg，收率32%）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.14 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.33 (dd, J = 8.1, 1.3 Hz, 1H), 4.12 (s, 1H), 3.17 (s, 4H), 2.51 (s, 4H), 2.26 (s, 3H), 1.76 (s, 6H)。
實施例 20:
9-氯-8-（4-環丙基呱嗪-1-基）-3-乙炔基-6,6-二甲基-5,6-二氫-11H-苯並[b]哢唑-11-酮（E20）
Figure 02_image057
E20
Figure 02_image357
3-溴-9-氯-8-（4-環丙基呱嗪-1-基）-6,6-二甲基-5,6-二氫-11H-苯並[b]哢唑-11-酮
Figure 02_image359
將3-溴-9-氯-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氫-5H-苯並[b]哢唑-8-基三氟甲磺酸鹽（300 mg，0.57 mmol）和1-環丙基呱嗪（1.44 g，11.4 mmol）加入到N-甲基吡咯烷酮（3 mL）中。加熱至120 ℃攪拌16小時。反應液冷卻至室溫。過濾，濾液減壓濃縮至幹，粗品矽膠柱色譜法純化（二氯甲烷：甲醇＝ 20：1）得黃色固體3-溴-9-氯-8-（4-環丙基呱嗪-1-基）-6,6-二甲基-5,6-二氫-11H -苯並[b]哢唑-11-酮（90 mg，收率31%）。MS（ESI）m / z：498.1（M + H） +。
9-氯-8-（4-環丙基呱嗪-1-基）-6,6-二甲基-3-（（三甲基甲矽烷基）乙炔基）-5,6-二氫-11H-苯並[b]哢唑-11-酮
Figure 02_image361
向3-溴9-氯-8-（4-環丙基呱嗪-1-基）-6,6-二甲基-5,6-二氫-11H-苯並[b]哢唑-11-酮（75 mg，0.15 mmol），乙炔基三甲基矽烷（294 mg，3 mmol）和磷酸鉀（95.4 mg，0.45 mmol）的乙腈（8.0 mL）溶液中加入三（二亞苄基丙酮）二鈀（16 mg，0.018 mmol）和2-二環己基磷-2,4,6-三異丙基聯苯（9 mg，0.018 mmol）。在氮氣保護下加熱至80 ℃攪拌18小時。將反應液冷卻並濃縮。粗品矽膠柱色譜法純化（二氯甲烷：甲醇 ＝ 20：1）得黃色固體9-氯-8-（4-環丙基呱嗪-1-基）-6,6-二甲基-3-（（三甲基甲矽烷基）乙炔基）-5,6-二氫- 11H-苯並[b]哢唑-11-酮（37 mg，收率47%）。MS（ESI）m / z：516.2（M + H） +。
9-氯-8-（4-環丙基呱嗪-1-基）-3-乙炔基-6,6-二甲基-5,6-二氫-11H-苯並[b]哢唑-11-酮
Figure 02_image363
將9-氯-8-（4-環丙基呱嗪-1-基）-6,6-二甲基-3-（（三甲基甲矽烷基）乙炔基）-5,6-二氫-11H-苯並[b]哢唑-11-酮（37 mg，0.07 mmol）和碳酸鉀（60 mg，0.43 mmol）加入到甲醇（20 mL）。氮氣保護下加熱至30 °C攪拌2小時。將反應液過濾，濾液減壓濃縮。粗品Prep-HPLC純化得白色固體9-氯-8-（4-環丙基呱嗪-1-基）-3-乙炔基-6,6-二甲基-5,6-二氫-11H-苯並 [b]哢唑-11-酮（7 mg，收率22%）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.42(s, 1H), 7.28 (dd, J = 1.2, 6.8 Hz, 1H), 4.11 (s, 1H), 3.12 (br, 4H), 2.74 (br, 4H), 1.74 (s, 6H). 0.46 (br, 2H), 0.35(br, 2H)。
實施例 21:
9-氯-8-（4-（二甲基氨基）呱啶-1-基）-3-乙炔基-6,6-二甲基-5,6-二氫-11H-苯並[b]哢唑-11-酮（E21）
Figure 02_image059
E21
Figure 02_image366
3-溴-9-氯-8-（4-（二甲基氨基）呱啶-1-基）-6,6-二甲基-5,6-二氫-11H-苯並[b]哢唑-11-酮
Figure 02_image368
將3-溴9-氯-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氫-5H-苯並-[b]哢唑-8-基三氟甲磺酸鹽（500 mg，0.96 mmol）和N，N-二甲基呱啶-4-胺（2.4 g，19.2 mmol）加入到N-甲基吡咯烷酮 (5 mL)中。加熱至120 ℃攪拌16小時。冷卻至室溫後反應液Prep-HPLC（乙腈/水/0.1%三氟醋酸）純化得褐色固體3-溴-9-氯-8-（4-（二甲基氨基）呱啶-1-基）-6，6-二甲基-5,6-二氫-11H-苯並[b]哢唑-11-酮（200 mg，收率42%）。MS（ESI）m / z：500.1（M + 1） +。
9-氯-8-（4-（二甲基氨基）呱啶-1-基）-6,6-二甲基-3-（（三甲基甲矽烷基）乙炔基）-5,6-二氫-11H-苯並[b]哢唑-11-酮
Figure 02_image370
向3-溴9-氯-8-（4-（二甲基氨基）呱啶-1-基）-6,6-二甲基-5,6-二氫-11H-苯並[b]哢唑-11-酮（100 mg，0.2 mmol），乙炔基三甲基矽烷（392 mg ，4 mmol）和磷酸鉀（127.2 mg，0.6 mmol）的乙腈（8.0 mL）溶液中加入三（二亞苄基丙酮）二鈀（36.6 mg，0.04 mmol）和2-二環己基磷-2,4,6-三異丙基聯苯（38.08 mg，0.08 mmol）。在氮氣保護下加熱至80 ℃攪拌18小時。將反應液冷卻並濃縮。粗品矽膠柱色譜法純化（二氯甲烷：甲醇＝ 10：1）得褐色固體9-氯-8-（4-（二甲基氨基）呱啶-1-基）-6,6 -二甲基-3-（（三甲基甲矽烷基）乙炔基）-5,6-二氫-11H-苯並[b]哢唑-11-酮（47 mg，收率45%）。MS（ESI）m / z： 518.2（M + 1） +。
9-氯-8-（4-（二甲基氨基）呱啶-1-基）-3-乙炔基-6,6-二甲基-5,6-二氫-11H-苯並[b]哢唑-11-酮
Figure 02_image372
將9-氯-8-（4-（二甲基氨基）呱啶-1-基）-6,6-二甲基-3-（（三甲基甲矽烷基）乙炔基）-5,6-二氫-11H-苯並[b]哢唑-11-酮（47 mg，0.09 mmol）和碳酸鉀（125 mg，0.9 mmol）加入到甲醇（5 mL）中。室溫攪拌2小時。過濾，濾液減壓濃縮除去溶劑甲醇，粗品Prep-HPLC純化得白色固體9-氯-8-（4-（二甲基氨基）呱啶-1-基）-3-乙炔基-6,6-二甲基-5,6-二氫- 11H-苯並[b]哢唑-11-酮（12.3 mg，收率30%）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.46(s, 1H）, 8.23 (s, 1H), 8.14 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.42(s, 1H), 7.33 (dd, J = 1.2, 6.8 Hz, 1H), 4.13 (s, 1H), 2.81 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 2.45-2.40 (m, 1H), 2.30 (s, 6H), 1.94-1.91(m, 2H), 1.75 (s, 6H). 1.65-1.60 (m, 2H)。
實施例 22:
9-氯-3-乙炔基-6,6-二甲基-8-（4-（4-甲基呱嗪-1-基）呱啶-1-基）-5,6-二氫-11H-苯並[b]哢唑-11 –酮（E22）
Figure 02_image061
E22
Figure 02_image375
3-溴-9-氯-6,6-二甲基-8-（4-（4-甲基呱嗪-1-基）呱啶-1-基）-5,6-二氫-11H-苯並[b]哢唑-11-酮
Figure 02_image377
將3-溴9-氯-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氫-5H-苯並[b]哢唑-8-基三氟甲磺酸鹽（1.2 g，2.3 mmol）和1-（1-甲基呱啶-4-基）呱嗪鹽酸鹽（504 mg，22.9 mmol）和碳酸氫鈉（2.4 g，22.9 mmol）加入到N-甲基吡咯烷酮（20 mL）中。加熱至120 °C攪拌3小時。將反應液冷卻至室溫並倒入水（100 mL）中，乙酸乙酯（3 × 20 mL）萃取。有機相合併，飽和鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。粗品矽膠柱色譜法純化（二氯甲烷：甲醇=10:1）得棕色油狀物3-溴-9-氯-6,6-二甲基-8-（4-（4-甲基呱嗪-1-基）呱啶-1-基）-5,6-二氫-11H-苯並[b]哢唑-11-酮（205 mg，收率17%）。 MS（ESI）m / z：555.1（M + H） +。
9-氯-6,6-二甲基-8-（4-（4-甲基呱嗪-1-基）呱啶-1-基）-3-（（三甲基甲矽烷基）乙炔基）-5,6-二氫-11H-苯並[b]哢唑-11-酮
Figure 02_image379
向3-溴-9-氯-6,6-二甲基-8-（4-（4-甲基呱嗪-1-基）呱啶-1-基）-5,6-二氫-11H-苯並[b]哢唑-11-酮（100 mg，0.18 mmol），乙炔基三甲基矽烷（176 mg，1.8 mmol）和磷酸鉀(114 mg, 0.54 mmol)的乙腈（5 mL）溶液中加入三（二亞苄基丙酮）二鈀（16 mg，0.018 mmol）和2-二環己基磷-2,4,6-三異丙基聯苯（9 mg，0.018 mmol）。氮氣保護下加熱至80 °C攪拌18 小時。反應液過濾。濾餅用二氯甲烷洗，濾液減壓濃縮。粗品矽膠柱色譜法純化（二氯甲烷：甲醇= 10：1）得黃色油狀物9-氯-6,6-二甲基-8-（4-（4-甲基呱嗪-1-基） 呱啶-1-基）-3-（（三甲基甲矽烷基）乙炔基）-5,6-二氫-11H-苯並[b]哢唑-11-酮（65 mg，收率63%）。MS（ESI）m /z：573.3（M + H） +。
9-氯-3-乙炔基-6,6-二甲基-8-（4-（4-甲基呱嗪-1-基）呱啶-1-基）-5,6-二氫-11H-苯並[b]哢唑-11-酮
Figure 02_image381
將9-氯-6,6-二甲基-8-（4-（4-甲基呱嗪-1-基）呱啶-1-基）-3-（（三甲基甲矽烷基）乙炔基）-5,6-二氫-11H-苯並[b]哢唑-11-酮（65 mg，0.11 mmol）和碳酸鉀（152 mg，1.1 mmol）加入到甲醇（5 mL）中。氮氣保護下30 °C攪拌反應2小時。將反應液過濾，濾液減壓濃縮至幹。粗品Prep-HPLC純化得白色固體產物9-氯-3-乙炔基-6,6-二甲基-8-（4-（4-甲基呱嗪-1-基）呱啶-1-基）-5，6-二氫-11H-苯並[b]哢唑-11-酮（8.17 mg，收率15%）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.14 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.32 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.10 (s, 1H), 3.50 (s, 4H), 2.85 – 2.65 (m, 4H), 2.33 (s, 4H), 2.15 (s, 3H), 1.90 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 1.75 (s, 6H), 1.60 (d, J = 12.4 Hz, 3H)。
實施例 23:
9-氯-3-乙炔基-6,6-二甲基-8-（4-嗎啉代呱啶-1-基）-5,6-二氫-11H-苯並[b]哢唑-11-酮（E23）
Figure 02_image063
E23
Figure 02_image384
3-溴-9-氯-6,6-二甲基-8-（4-嗎啉代呱啶-1-基）-5,6-二氫-11H-苯並[b]哢唑-11-酮
Figure 02_image386
將3-溴9-氯-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氫-5H-苯並[b]哢唑-8-基三氟甲磺酸鹽（300 mg，0.57 mmol）和4-（呱啶-4-基）嗎啉（1.94 g，11.4 mmol）加入到N-甲基吡咯烷酮（3 mL）中。加熱至120 ℃攪拌16小時。反應液冷卻至室溫，C18色譜純化得黃色固體3-溴-9-氯-6,6-二甲基-8-（4-嗎啉代呱啶-1-基）-5,6-二氫-11H -苯並[b]哢唑-11酮（100 mg，收率32%）。MS（ESI）m / z：542.1（M + H） +。
9-氯-6,6-二甲基-8-（4-嗎啉代呱啶-1-基）-3-（（三甲基甲矽烷基）乙炔基）-5,6-二氫-11H-苯並[b]哢唑-11-酮
Figure 02_image388
向3-溴-9-氯-6,6-二甲基-8-（4-嗎啉代呱啶-1-基）-5,6-二氫-11H-苯並[b]哢唑-11-酮（100 mg，0.18 mmol），乙炔基三甲基矽烷（353 mg ，3.6mmol）和磷酸鉀（127.2 mg，0.6 mmol）的乙腈（8.0 mL）溶液中加入三（二亞苄基丙酮）二鈀（32.9 mg，0.036 mmol）和2-二環己基磷-2,4,6-三異丙基聯苯（34.3 mg，0.072 mmL）。氮氣保護下80 °C攪拌反應18 小時。反應液過濾，濾餅用二氯甲烷洗。濾液減壓濃縮。粗品矽膠柱色譜法純化（二氯甲烷：甲醇= 10：1）得褐色固體9-氯-6,6-二甲基-8-（4-嗎啉代呱啶-1-基）-3-（（三甲基甲矽烷基）乙炔基）-5,6-二氫- 11H-苯並[b]哢唑-11-酮（40 mg，收率39%）。MS（ESI）m / z：560.2（M + H） +。
-氯-8-（4-環丙基呱嗪-1-基）-3-（3-羥基丙-1-炔-1-基）-6,6-二甲基-5,6-二氫-11H-苯並[b] 哢唑-11-酮
Figure 02_image390
將9-氯-6,6-二甲基-8-（4-嗎啉代呱啶-1-基）-3-（（三甲基甲矽烷基）乙炔基）-5,6-二氫-11H-苯並[b]哢唑-11-酮（40 mg，0.07 mmol）和碳酸鉀（60 mg，0.43 mmol）加入到甲醇（20 mL）中。室溫攪拌2小時。過濾，濾液減壓濃縮至幹。粗品Prep-HPLC純化得白色固體9-氯-8-（4-環丙基呱嗪-1-基）-3-（3-羥基丙-1-炔-1-基）-6,6 -二甲基-5,6-二氫-11H-苯並[b]哢唑-11-酮（4.0 mg，收率11%）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.45(s, 1H）, 8.31 (s, 1H), 8.13 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.42(s, 1H), 7.32 (dd, J = 1.2, 6.8 Hz, 1H), 4.13 (s, 1H), 3.60-3.40 (m, 7H), 2.84-2.78 (m, 2H), 2.38-2.32 (m, 2H), 1.94-1.91 (m, 2H),1.77 (s, 6H). 1.62-1.52 (m, 2H)。
實施例 24:
9-氯-3-乙炔基-6,6-二甲基-8-（呱嗪-1-基）-5,6-二氫-11H-苯並[b]哢唑-11-酮（E24）
Figure 02_image065
E24
Figure 02_image393
4-（3-溴-9-氯-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氫-5H-苯並[b]哢唑-8-基）呱嗪-1-羧酸叔丁酯
Figure 02_image395
將3-溴9-氯-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氫-5H-苯並[b]哢唑-8-基三氟甲磺酸鹽（500 mg，0.96 mmol）和呱嗪-1-羧酸叔丁酯（3.56 g，19 mmol）加入到N-甲基吡咯烷酮（5 mL）中。加熱至120 ℃攪拌16小時。反應液冷卻至室溫後Prep-HPLC純化得白色固體4-（3-溴-9-氯-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氫-5H-苯並[b]哢唑-8-基）呱嗪-1-羧酸叔丁酯（200 mg，收率37%）。MS（ESI）m / z：558.1（M + H） +。
叔丁基4-（9-氯-6,6-二甲基-11-氧代-3-（（三甲基甲矽烷基）乙炔基）-6,11-二氫-5H-苯並[b]哢唑-8-基）呱嗪-1 -羧酸鹽
Figure 02_image397
向4-（3-溴-9-氯-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氫-5H-苯並[b]哢唑-8-基）呱嗪-1-羧酸叔丁酯（100 mg，0.18 mmol），乙炔基三甲基矽烷（352.8 mg，3.6 mmol）和磷酸鉀（95.4 mg，0.45 mmol）的乙腈（8.0 mL）溶液中加入三（二亞苄基丙酮）二鈀（27.5 mg，0.03 mmol）和2-二環己基磷-2,4,6-三異丙基聯苯（28.6 mg，0.06 mmL）。氮氣保護下80 °C攪拌18 小時。反應液過濾。濾餅用二氯甲烷洗，濾液減壓濃縮。粗品矽膠柱色譜法純化（二氯甲烷：甲醇= 10：1）得黃色固體叔丁基4-（9-氯-6,6-二甲基-11-氧代-3-（（三甲基甲矽烷基）乙炔基）-6,11-二氫-5H-苯並[b]哢唑-8-基）呱嗪-1 -羧酸鹽（70 mg，收率68%）。MS（ESI）m / z：576.2（M + 1） +。
4-（9-氯-3-乙炔基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氫-5H-苯並[b]哢唑-8-基）呱嗪-1-羧酸叔丁酯
Figure 02_image399
將叔丁基4-（9-氯-6,6-二甲基-11-氧代-3-（（三甲基甲矽烷基）乙炔基）-6,11-二氫-5H-苯並[b]哢唑-8-基）呱嗪-1 -羧酸鹽（70 mg，0.07 mmol）和碳酸鉀（60 mg，0.43 mmol）加入到甲醇（20 mL）中。室溫攪拌2小時。反應液過濾，濾液減壓濃縮至幹，粗品Prep-HPLC純化得白色固體4-（9-氯-3-乙炔基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氫-5H-苯並[b]哢唑-8-基）呱嗪-1-羧酸叔丁酯（30 mg，收率41%）。MS（ESI）m / z：504.2（M + H） +。
9-氯-3-乙炔基-6,6-二甲基-8-（呱嗪-1-基）-5,6-二氫-11H-苯並[b]哢唑-11-酮
Figure 02_image401
將4-（9-氯-3-乙炔基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氫-5H-苯並[b]哢唑-8-基）呱嗪-1-羧酸叔丁酯（30 mg，0.059 mmol）加入到1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-醇（2.0 mL）中。加熱至120 °C攪拌16小時。反應液濃縮除去溶劑，粗品Prep-HPLC純化（乙腈/水/0.1％甲酸）得白色固體9-氯-3-乙炔基-6，6-二甲基-8-（呱嗪-1-基）- 5,6-二氫-11H-苯並[b]哢唑-11酮（7.1 mg，收率29%）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.48 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.14 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.41(s, 1H), 7.32 (dd, J = 1.2, 6.8 Hz, 1H), 4.13 (s, 1H), 3.10 (br, 4H), 2.90 (br, 4H), 1.76 (s, 6H)。
實施例 25:
8-（4-（氮雜環丁烷-1-基）呱啶-1-基）-9-氯-3-乙炔基-6,6-二甲基-5,6-二氫-11H-苯並[b]哢唑-11-酮 （E25）
Figure 02_image403
E25
Figure 02_image405
3-溴-9-氯-6,6-二甲基-8-（1,4-二氧雜-8-氮雜螺] [4.5]癸烷-8-基）-5,6-二氫-11H-苯並[b]哢唑- 11-酮
Figure 02_image407
將3-溴-9-氯-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氫-5H-苯並[b]哢唑-8-基三氟甲磺酸鹽（600 mg，1.15 mmol）和1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷（3.3 g，23 mmol）溶於N-甲基吡咯烷酮（5 mL）中。加熱至120 ℃攪拌3天。反應液冷卻至室溫，Prep-HPLC純化得白色固體3-溴-9-氯-6,6-二甲基-8-（1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基）-5,6-二氫-11H-苯並[b]哢唑-11-酮（200 mg，收率34%）。MS（ESI）m / z：515.1（M + H） +。
3-溴-9-氯-6,6-二甲基-8-（4-氧呱啶-1-基）-5,6-二氫-11H-苯並[b]哢唑-11-酮
Figure 02_image409
向3-溴-9-氯-6,6-二甲基-8-（1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基）-5,6-二氫-11H-苯並[ b] 哢唑-11酮（200 mg，0.39 mmol）的丙酮（20 mL）溶液中加入4-甲基苯磺酸（133 mg，0.78 mmol）和水（3 mL）。加熱回流攪拌反應3小時。反應液冷卻至室溫後減壓濃縮除去溶劑。殘餘物用乙酸乙酯（25 mL）溶解後，用飽和碳酸氫鈉水溶液（2 × 10 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液減壓濃縮至幹白色固體得3-溴-9-氯-6,6-二甲基-8-（4-氧呱啶-1-基）-5,6-二氫-11H-苯並[b]哢唑-11-酮（130 mg，收率31%）。MS（ESI）m/z：471.1（M+H） +。
8-（4-（氮雜環丁烷-1-基）呱啶-1-基）-3-溴-9-氯-6,6-二甲基-5,6-二氫-11H-苯並[b]哢唑-11-酮
Figure 02_image411
向3-溴9-氯-6,6-二甲基-8-（4-氧呱啶-1-基）-5,6-二氫-11H-苯並[b]哢唑-11-酮(130 mg, 0.27 mmol)，氮雜環丁烷（47 mg，0.81 mmol）和無水硫酸鎂（50 mg，0.42 mmoL）的1,2-二氯乙烷(5 mL)溶液中加入醋酸（5滴）。室溫攪拌2小時。加入醋酸硼氫化鈉（114.5 mg，0.54 mmol）。加熱至50 ℃攪拌2小時。反應液冷卻至室溫後用甲醇淬滅。減壓濃縮除去溶劑，粗品Prep-HPLC純化得黃色固體8-（4-（氮雜環丁烷-1-基）呱啶-1-基）-3-溴-9-氯-6,6-二甲基-5,6-二氫- 11H-苯並[b]哢唑-11-酮（100 mg，收率71%）。MS（ESI）m / z：512.1（M + H） +。
8-（4-（氮雜環丁烷-1-基）呱啶-1-基）-9-氯-6,6-二甲基-3-（（三甲基甲矽烷基）乙炔基）-5,6-二氫-11H-苯並[b] 哢唑-11-酮
Figure 02_image413
向8-（4-（氮雜環丁烷-1-基）呱啶-1-基）-3-溴-9-氯-6,6-二甲基-5,6-二氫-11H-苯並[b]哢唑-11-酮（50 mg，0.10 mmol），乙炔基三甲基矽烷（196 mg，2 mmol）和磷酸鉀（42.4 mg，0.2 mmol）的乙腈（5 mL）溶液中加入三（二亞苄基丙酮）二鈀（18 mg，0.02 mmol）和2-二環己基磷-2,4,6-三異丙基聯苯（19 mg，0.04 mmL）。氮氣保護下80 °C攪拌18 小時。反應液過濾，濾餅用二氯甲烷洗滌，濾液減壓濃縮至幹。粗品矽膠柱色譜法純化（二氯甲烷：甲醇= 10：1）得褐色固體8-（4-（氮雜環丁烷-1-基）呱啶-1-基）-9-氯-6,6-二甲基-3-（（三甲基甲矽烷基）乙炔基） -5,6-二氫-11H-苯並[b]哢唑-11-酮（40 mg，收率77%）。MS（ESI）m / z：530.3（M + H） +。
9-氯-8-（4-環丙基呱嗪-1-基）-3-（3-羥基丙-1-炔-1-基）-6,6-二甲基-5,6-二氫-11H-苯並[b]哢唑-11-酮
Figure 02_image067
將8-（4-（氮雜環丁烷-1-基）呱啶-1-基）-9-氯-6,6-二甲基-3-（（三甲基甲矽烷基）乙炔基）-5,6-二氫-11H-苯並[b]哢唑-11-酮（40 mg，0.075 mmol）和碳酸鉀（60 mg，0.43 mmol）溶解到甲醇（20 mL）中，室溫攪拌2小時。反應液過濾，濾液減壓濃縮至幹，粗品Prep-HPLC純化得褐色固體9-氯-8-（4-環丙基呱嗪-1-基）-3-（3-羥基丙-1-炔-1-基）-6,6-二甲基-5,6-二氫-11H-苯並[b]哢唑-11-酮（9.2 mg，收率27%）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.47 (s, 1H), 10.21 (s, 1H), 8.13 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.33 (dd, J =1.6, 6.4 Hz, 1H), 4.21-4.01 (m, 5H), 3.59-3.50 (m, 2H), 2.83 (t, J=14.0 Hz, 2H), 2.40-2.32 (m 1H), 2.21-2.02 (m, 2H), 1.75 (s, 6H), 1.60-1.48 (m, 2H)。
實施例 26:
3-（環丙基乙炔基）-9-乙基-6,6-二甲基-8-（4-嗎啉代呱啶-1-基）-5,6-二氫-11H-苯並[b]哢唑-11-酮（E26）
Figure 02_image069
E26
Figure 02_image417
3-（環丙基乙炔基）-9-乙基-6,6-二甲基-8-（4-嗎啉代呱啶-1-基）-5,6-二氫-11H-苯並[b]哢唑-11-酮
Figure 02_image069
向9-乙基-3-碘-6,6-二甲基-8-（4-嗎啉代呱啶-1-基）-5,6-二氫-11H-苯並[b]哢唑-11-酮（98 mg，0.17 mmol）和乙炔基環丙烷（2.0 mL，70％的甲苯溶解）的乙腈（10 mL）溶液中加入磷酸鉀（42 mg，0.20 mmol），2-二環己基磷-2,4,6-三異丙基聯苯（20 mg，0.04 mmol）和三二亞苄基丙酮二鈀（20 mg，0.02 mmol）。氬氣保護下90 ℃攪拌1小時，LCMS監測反應完全。反應液用水稀釋，並用乙酸乙酯（2 × 100 mL）萃取。合併有機相，水（100 mL）洗，飽和鹽水（100 mL）洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮至幹。粗品Prep-HPLC純化得灰白色固體3-（環丙基乙炔基）-9-乙基-6,6-二甲基-8-（4-嗎啉代呱啶-1-基）-5,6-二氫-11H-苯並[b] 哢唑-11-酮（22 mg，收率27.5%）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 12.28 (s, 1H), 8.09 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.20 (d, J=8.0 Hz, 1H), 3.61~3.60 (m, 4H), 3.22~3.19 (m, 2H), 2.78~2.64 (m, 6H), 2.56~2.50 (m, 2H), 2.33~2.31 (m, 1H), 1.93~1.90 (m, 2H), 1.71 (s, 6H), 1.64~1.60 (m, 3H), 1.27 (t, J=6.0 Hz, 3H), 0.90~0.88 (m, 2H), 0.76~0.75 (m, 1H)。
實施例 27:
9-乙基-6,6-二甲基-8-（4-嗎啉代呱啶-1-基）-3-（丙-1-炔-1-基）-5,6-二氫-11H-苯並[b]哢唑- 11-酮（E27）
Figure 02_image071
E27
Figure 02_image420
9-乙基-6,6-二甲基-8-（4-嗎啉代呱啶-1-基）-3-（丙-1-基-1-基）-5,6-二氫-11H-苯並[b]哢唑- 11-酮
Figure 02_image071
向9-乙基-3-碘-6,6-二甲基-8-（4-嗎啉代呱啶-1-基）-5,6-二氫-11H-苯並[b]哢唑-11-酮（50 mg，0.08 mmol）和丙炔（3 mL，4％的DMF）的乙腈（10 mL）溶液中加入磷酸鉀（20 mg，0.10 mmol），2-二環己基磷-2,4,6-三異丙基聯苯（10 mg，0.02 mmol）和三二亞苄基丙酮二鈀（10 mg，0.01 mmol）。氬氣保護下60 ℃攪拌反應1小時，LCMS監測反應完全。反應液加水稀釋，乙酸乙酯（2×50 mL）萃取。合併有機相，水（50mL）洗，飽和鹽水（50 mL）洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮至幹。粗品Prep-HPLC純化得灰白色固體9-乙基-6,6-二甲基-8-（4-嗎啉代呱啶-1-基）-3-（丙-1-基-1-基）-5,6- 二氫-11H-苯並[b]哢唑-11-酮（8.0 mg，收率18.8%）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 12.22 (s, 1H), 8.11 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.23 (d, J=6.8 Hz, 1H), 3.65~3.60 (m, 4H), 3.24~3.19 (m, 2H), 2.79~2.76 (m, 4H), 2.73~2.69 (m, 4H), 2.35~2.32 (m, 1H), 2.07 (s, 1H), 1.92~1.90 (m, 2H), 1.72 (s, 6H), 1.61~1.56 (m, 2H), 1.27 (t, J=6.0 Hz, 3H)。
實施例 28:
3-乙炔基-6,6-二甲基-8-（4-（甲基氨基）呱啶-1-基）-11-氧代-6,11-二氫-5H-苯並[b]哢唑-9-腈（E28）
Figure 02_image422
Figure 02_image424
3-溴-9-氰基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氫-5H-苯並[b]哢唑-8-基三氟甲磺酸鹽
Figure 02_image426
將3-溴8-羥基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氫-5H-苯並[b]哢唑-9-腈（15 g，39.5 mmol）和吡啶（12.5 g，158 mmol加入到二氯甲烷（200 mL）中，冷卻至0-10度，滴加三氟甲磺酸酐（44.6 g，158 mmol），並將反應在室溫下進行3h。用二氯甲烷和水完全萃取反應物。濃縮並通過柱旋轉乾燥（石油醚：乙酸乙酯= 2：1）。獲得淺黃色固體3-溴-9-氰基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氫-5H-苯並[b]哢唑-8-基三氟甲磺酸鹽（9.0 g，17.5 mmol，產率44.4%）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.66 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.41 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.44 (dt, J = 16.6, 8.3 Hz, 1H), 1.82 (s, 6H)。
叔丁基（1-（3-溴-9-氰基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氫-5H-苯並[b]哢唑-8-基）呱啶-4-基） 氨基甲酸甲酯
Figure 02_image428
在室溫下將叔丁基氨基甲酸甲基呱啶酯（18.7 g，87.5 mmol）在N-甲基吡咯烷酮（50 mL）溶液中攪拌。然後在120℃下加入3-溴-9-氰基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氫-5H-苯並[b]哢唑-8-基三氟甲磺酸鹽（9.0 g，17.5 mmol），在氮氣氣氛下，將得到的混合物在120℃下攪拌5h。通過LCMS監測反應，反應完全。將反應冷卻至室溫，倒入水（500 mL）中，過濾並用MeOH洗滌。乾燥後得到黃色固體產物叔丁基（1-（3-溴-9-氰基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氫-5H-苯並[b]哢唑-8-基）呱啶-4-基）氨基甲酸甲酯（8.2 g，14.2 mmol，產率81.2％）。
3-溴-6,6-二甲基-8-（4-（甲基氨基）呱啶-1-基）-11-氧代-6,11-二氫-5H-苯並[b]哢唑-9-腈
Figure 02_image430
將叔丁基（1-（3-溴-9-氰基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氫-5H-苯並[b]哢唑-8-基）呱啶- 4-基）氨基甲酸甲酯（8.2 g，14.2 mmol）加入到二氧六環鹽酸溶液（4M，250 mL）中。將得到的混合物在室溫攪拌16小時，濃縮至幹，得到黃色固體3-溴-6,6-二甲基-8-（4-（甲基氨基）呱啶-1-基）-11-氧代-6,11-二氫-5H-苯並[b]哢唑-9-腈（8.2 g，17.2 mmol，產率100％）。
6,6-二甲基-8-（4-（甲基氨基）呱啶-1-基）-11-氧代-3-（（三甲基甲矽烷基）乙炔基）-6,11-二氫-5H-苯並[b]哢唑-9- 腈
Figure 02_image432
向3-溴-6,6-二甲基-8-（4-（甲基氨基）呱啶-1-基）-11-氧代-6,11-二氫-5H-苯並[b]哢唑-9-腈（8.2 g，17.2 mmol）的乙腈（250 mL）和DMF（50 mL）溶液中加入乙炔基三甲基矽烷（16.9 g，172 mmol），隨後在氮氣氣氛下加入Pd 2（dba） 3（1.58 mg，1.72 mmol）、X-phos（1.64 g ，3.44mmol）和磷酸三鉀（21.9g，103.2mol）。將所得混合物加熱並在90℃下攪拌16h。通過LCMS監測反應完全後，過濾反應物，用二氯甲烷和甲醇混合液洗滌，濃縮溶液，並通過柱純化（甲醇在二氯甲烷中：0至25％），得到黃色固體6,6-二甲基-8-（4-（甲基氨基）呱啶-1-基）-11-氧代-3-（（三甲基甲矽烷基）乙炔基）-6,11-二氫-5H-苯並[b]哢唑-9-腈（7.1 g，14.4 mmol，產率83.7％）。
3-乙炔基-6,6-二甲基-8-（4-（甲基氨基）呱啶-1-基）-11-氧代-6,11-二氫-5H-苯並[b]哢唑-9-腈
Figure 02_image434
將6,6-二甲基-8-（4-（甲基氨基）呱啶-1-基）-11-氧代-3-（（三甲基甲矽烷基）乙炔基）-6,11-二氫-5H-苯並[b]哢唑-9-腈（7.1g，14.4mmol）加入到四氫呋喃的四丁基氟化銨溶液（1M，144 mL, 14.4 mmol）中，室溫攪拌2 h。LCMS監測反應完全。將反應液倒入冰水（150mL）中，用乙酸乙酯（300 mL × 2）萃取，合併有機相，飽和鹽水（300 mL）洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物通過柱純化（甲醇的二氯甲烷溶液：0至25％），得到粗產物，然後將粗產物通過製備型HPLC（NH 3.H 2O）純化，得到淺黃色固體3-乙炔基-6,6-二甲基-8-（4-（甲基氨基）呱啶-1-基）-11-氧代-6,11-二氫-5H-苯並[b]哢唑-9-腈（2.0g，4.73mmol，產率32.8％）。 HPLC: 254 nm: 98.76%, 214 nm: 99.00%。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.33 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.14 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.33 (dd, J = 8.1, 1.3 Hz, 1H), 4.13 (s, 1H), 3.72 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 3.07 (t, J = 10.6 Hz, 2H), 2.54 (s, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.97 (d, J = 10.6 Hz, 2H), 1.77 (s, 6H), 1.44 (dd, J = 20.0, 9.6 Hz, 2H)。
生物學評價
1、ALK激酶抑制測試
下麵通過體外試驗來測定本發明化合物對於ALK激酶抑制活性，其活性可用IC50值來表示。化合物的半數抑制濃度IC50（將一定濃度的酶活性抑制至50%時所需的化合物濃度）是通過將不同的待測化合物與一定量的激酶及特定的底物混合反應後測定計算出的。
具體實驗過程如下：將待測化合物用DMSO配製成10mM母液，分裝後於-20℃保存，臨用前解凍，用DMSO稀釋到1 mM，然後用1× 激酶緩衝液（含50mM 4-羥乙基呱嗪乙磺酸 pH7.0，0.02% NaN 3，0.01% BSA，0.1mM 原釩酸鹽，5mM MgCl 2，1mM DTT，37.5nM 補充酶緩衝液）稀釋40倍。向反應孔中依次加入4μL 稀釋好的待測化合物溶液和2μL 0.4ng/孔的ALK激酶溶液（Thermo Scientific），室溫孵育10 min後，加入4 μL 0.7µM的生物素標記的酪氨酸激酶底物和5µM ATP溶液來啟動激酶反應。反應結束後，加入5 μL 43.75nM的鏈黴親和素標記的XL665，混勻後立即加入5 μL 0.04nM的銪標記的酪氨酸激酶抗體檢測液。室溫反應1h後，用SpectraMax i3x儀器檢測螢光信號（320 nm激發，665 nm，615 nm發射）。最後，按照下式計算待測化合物對ALK激酶活性的抑制率： 發射係數(ER) = 665 nm發射光信號/615 nm發射光信號 抑制率% = (ERv―ERs)/(ERv―ERb)×100% ERs：樣品處理組的ER ERv：溶劑對照組的ER ERb：空白組的ER
運用軟體Graphpad Prism 6進行IC50曲線擬合併計算出IC50值，計算結果如表1。
由表1的資料可以看出，本發明提供的化合物對ALK激酶活性具有明顯的抑制作用。
其中，激酶緩衝液為 Kinase Buffer譯；
4-羥乙基呱嗪乙磺酸為HEPES譯；
原釩酸鹽為orthovanadate 譯；
補充酶緩衝液為SEB譯；
生物素標記的酪氨酸激酶底物為TK-biotin substrate 譯；
鏈黴親和素標記的XL665為Streptavidin-XL665譯；
銪標記的酪氨酸激酶抗體為TK antibody europium cryptate 譯；
2、ALK基因融合細胞增殖抑制測試
下麵通過體外試驗來測定本發明化合物對於ALK基因融合高表達的人間變性大細胞淋巴瘤細胞Karpas 299的增殖抑制活性，其活性可用IC50值來表示。
具體實驗過程如下：收集對數生長期人間變性大細胞淋巴瘤細胞Karpas 299，並調整至合適濃度，將合適濃度的細胞接種于96孔培養板上，每孔加100 μL細胞懸液。將96孔培養板放置於37℃，5%二氧化碳培養箱中過夜。將待測化合物用DMSO配製成10 mM的儲存液，以10 mM為最高濃度用DMSO逐步4倍稀釋，得到9個濃度梯度的待測化合物，用培養基將待測化合物稀釋至所設置的相應作用終濃度的5倍，按25 μL/孔將稀釋好的待測化合物，根據設置的化合物佈局加入相應細胞孔中，然後置於37℃，5%二氧化碳培養箱中孵育72h。72h後，加入10 μL的CCK-8於細胞培養基中，貼壁細胞吸去培養液，加入新鮮配製的CCK-8檢測液，置於37℃培養箱中孵育1-4h。輕輕震盪後在SpectraMax i3X Microplate Reader上測定450 nm波長處的吸光度，以650 nm處吸光度作為參比。最後，按照下式計算待測化合物對人間變性大細胞淋巴瘤細胞Karpas 299增殖的抑制率： 細胞增殖抑制率％＝[(Av-As)/(As-Ab)]×100% As：樣品處理細胞（樣品處理組）的吸光度（細胞+CCK-8+待測化合物） Av：溶劑處理細胞（溶劑對照組）的吸光度（細胞+CCK-8+DMSO） Ab：無細胞空白對照（空白組）的吸光度（培養基+CCK-8+ DMSO）
運用軟體Graphpad Prism 6進行IC50曲線擬合併計算出IC50值，計算結果如表1。
由表1的資料可以看出，本發明提供的化合物對人間變性大細胞淋巴瘤細胞Karpas 299具有明顯的增殖抑制活性。
表1  生物學評價測試結果
Patent ID Structure MW IC50值 ALK (nM) IC50值 Karpas 299 （nM）
對照組
Figure 02_image436
 482.63 60.24 205.78
E1
Figure 02_image019
 481.6 5.089 7.343
E2
Figure 02_image021
 411.55 7.385 18.123
E12
Figure 02_image041
 478.6 6.78 8.713
E3
Figure 02_image023
 483.61 37.85 144.1
E4
Figure 02_image025
 451.61 6.349 32.64
E5
Figure 02_image027
 465.64 13.77 24.92
E6
Figure 02_image029
 439.6 20.99 107.2
E7
Figure 02_image031
 397.41 7.413 40.26
E8
Figure 02_image033
 396.53 6.596 109
E9
Figure 02_image035
 410.56 8.106 54.21
E13
Figure 02_image043
 408.51 5.76 7.523
E14
Figure 02_image045
 462.6 6.506 11.42
E15
Figure 02_image047
 436.56 4.622 8.294
E19
Figure 02_image055
 417.94 3.732 11.66
E20
Figure 02_image057
 443.98 40.11 55.88
E21
Figure 02_image059
 492.02 12.74 10.45
E22
Figure 02_image061
 501.07 13.54 4.669
E16
Figure 02_image049
 491.64 5.699 3.265
E10
Figure 02_image037
 436.6 20.48 208.5
E11
Figure 02_image039
 520.72 59.04 186.3
E17
Figure 02_image051
 434.54 49.03 33.18
E23
Figure 02_image063
 534.05 2.611 22.23
E24
Figure 02_image065
 449.94 3.293 18.17
E25
Figure 02_image067
 504.03 49.85 52.99
E18
Figure 02_image053
 517.68 10.331 1.714
E26
Figure 02_image069
 521.7 38.4 20.564
E27
Figure 02_image071
 495.7 10.23 109.5
E28
Figure 02_image453
 422.53 2.623 5
上述實施例為本發明較佳的實施方式，但本發明的實施方式並不受上述實施例的限制，其他的任何未背離本發明的精神實質與原理下所作的改變、修飾、替代、組合、簡化，均應為等效的置換方式，都包含在本發明的保護範圍之內。
無
無。
Figure 111117624-A0101-11-0002-1

Claims (14)

  1. 一種如式（Ⅰ）所示的化合物或其藥學上可接受的鹽：
    Figure 03_image001
    式（Ⅰ） 其中，R 1選自氫、取代或未取代的C1-C4烷基、C3-C6環烷烴基、取代或未取代的芳基或雜環芳基、鹵素原子； R 2選自氫、取代或未取代的C1-C4烷基、氰基、鹵素原子；所述C1-C4烷基的取代基選自C3-C6環烷烴基、鹵素原子、氰基； R 3選自雜環芳基、芳基、取代或未取代的5-7元雜環，其中所述5-7元雜環中含有1-3個分別獨立的選自N、P、O、S雜原子； R 4、R 5分別獨立的選自氫、取代或未取代的飽和C1-C4烷基、取代或未取代的不飽和C1-C4烷基。
  2. 如請求項1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中， R 1選自氫、取代或未取代的C1-C4烷基、C3-C6環烷烴基； R 2選自氫、未取代的C1-C4烷基、氰基、鹵素原子； R 3選自取代或未取代的5-7元雜環，其中本所述5-7元雜環中含有1-3個分別獨立的選自N、P、O、S雜原子； R 4、R 5分別獨立的選自氫、未取代的飽和C1-C4烷基。
  3. 如請求項2所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中， R 1選自氫、甲基、乙基、丙基、
    Figure 03_image003
    、
    Figure 03_image005
    、
    Figure 03_image007
    ； R 2選自甲基、乙基、丙基、氰基、Cl、Br、F； R 3選自取代或未取代的六元雜環，其中所述六元雜環中含有1-3個N雜原子； R 4、R 5分別獨立的選自氫、甲基、乙基、丙基。
  4. 如請求項3所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中， R1選自氫、甲基、
    Figure 03_image003
    ； R2選自甲基、乙基、氰基、Cl、Br、F； R3選自
    Figure 03_image009
    ，
    Figure 03_image011
    ，
    Figure 03_image013
    ；所述R6、R7、R8分別獨立的選自氫、取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的C3-C6環烷烴基、取代或未取代的4-7元雜環、氰基、鹵素原子、含氮烷基；所述4-7元雜環含有1-3個分別獨立的選自N、P、O、S雜原子； R4、R5分別獨立的選自甲基。
  5. 如請求項4所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中， 所述R 6、R 7、R 8分別獨立的選自氫、甲基、乙基、氰基、二甲氨基、二乙胺基、
    Figure 03_image461
    Figure 03_image462
    。
  6. 如請求項1-5中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中， R 1選自氫、
    Figure 03_image003
    ； R 2選自乙基、氰基、Cl； R 3選自
    Figure 03_image463
    Figure 03_image464
    Figure 03_image465
    。
  7. 如請求項1-5中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，式（Ⅰ）所示的化合物選自：
    Figure 03_image019
    E1
    Figure 03_image021
    E2
    Figure 03_image023
    E3
    Figure 03_image025
    E4
    Figure 03_image027
    E5
    Figure 03_image029
    E6
    Figure 03_image031
    E7
    Figure 03_image033
    E8
    Figure 03_image035
    E9
    Figure 03_image037
    E10
    Figure 03_image039
    E11
    Figure 03_image041
    E12
    Figure 03_image043
    E13
    Figure 03_image045
    E14
    Figure 03_image047
    E15
    Figure 03_image049
    E16
    Figure 03_image051
    E17
    Figure 03_image053
    E18
    Figure 03_image055
    E19
    Figure 03_image057
    E20
    Figure 03_image059
    E21
    Figure 03_image061
    E22
    Figure 03_image063
    E23
    Figure 03_image065
    E24
    Figure 03_image067
    E25
    Figure 03_image069
    E26
    Figure 03_image071
    E27
    Figure 03_image073
    。
  8. 一種藥物組合物，其中所述藥物組合物包括含有治療有效劑量的如請求項1-7中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽以及可藥用的載體或賦形劑。
  9. 一種如請求項8所述的藥物組合物在製備用於抑制ALK活性的藥物中的用途。
  10. 一種如請求項8所述的藥物組合物的用途，用於治療ALK呈陽性相關的腫瘤和癌症。
  11. 一種如請求項7所述的化合物或其藥學上可接受的鹽的製備方法，步驟至少包括：向式（Ⅱ）所示的化合物的甲醇溶液中加入碳酸鹽，攪拌反應；所述式（Ⅱ）所示的化合物如下所示：
    Figure 03_image075
    式（Ⅱ）； 其中R’ 2選自乙基、氰基、Cl、Br、F； R’ 3選自
    Figure 03_image009
    ，
    Figure 03_image011
    ，
    Figure 03_image013
    ；所述R 6、R 7、R 8分別獨立的選自氫、取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的C3-C6環烷烴基、取代或未取代的4-7元雜環、氰基、鹵素原子、含氮烷基；所述4-7元雜環含有1-3個分別獨立的選自N、P、O、S雜原子； R 4與R’ 4代表相同的基團； R 5與R’ 5代表相同的基團。
  12. 一種如請求項7所述的化合物或其藥學上可接受的鹽的製備方法，步驟至少包括：將式（Ⅲ）所示的化合物和碳酸鹽加入到乙腈和甲醇中攪拌反應；所述式（Ⅲ）所示的化合物如下所示：
    Figure 03_image077
    式（Ⅲ）； R’’ 3選自
    Figure 03_image079
    ，
    Figure 03_image081
    ，
    Figure 03_image083
    ，
    Figure 03_image085
    ； R 4與R’’ 4代表相同的基團； R 5與R’’ 5代表相同的基團。
  13. 一種如請求項7所述的化合物或其藥學上可接受的鹽的製備方法，步驟至少包括：向式（Ⅳ）所示的化合物的四氫呋喃溶液中加入四丁基氟化銨，攪拌反應；所述式（Ⅳ）所示的化合物如下所示：
    Figure 03_image087
    式（Ⅳ）； 所述R’’’ 3選自
    Figure 03_image089
    、
    Figure 03_image091
    、
    Figure 03_image093
    。
  14. 一種如請求項7所述的化合物或其藥學上可接受的鹽的製備方法，步驟至少包括：向式（Ⅴ）所示的化合物和烷基炔的乙腈溶液中加入磷酸鉀，2-二環己基磷-2,4,6-三異丙基聯苯，三二亞苄基丙酮二鈀，惰性氣體氛圍下攪拌反應；所述式（Ⅴ）所示的化合物如下所示：
    Figure 03_image479
    式（Ⅴ）； 所述烷基炔選自乙炔基環丙烷、丙炔、乙炔基環丁烷基、丁炔中的一種。
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