JP2016518316A - Mk2阻害剤およびそれらの使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、米国仮出願第61/794,310号(2013年3月15日出願)に対する優先権を主張する。この米国仮出願の全体は、本明細書中に参考として援用される。
発明の技術分野
本発明は、MK2キナーゼの阻害剤として有用な化合物に関する。本発明は、本発明の化合物を含む薬学的に受容可能な組成物、および前記組成物を様々な障害の治療において使用する方法を含む。
新規な治療薬の探求は、疾患に関係する酵素および他の生体分子の構造の理解が進むことによって、最近著しく助長されている。広範囲な研究対象となっている酵素の1つの重要な部類がプロテインキナーゼである。
多くの疾患が、上記したようなプロテインキナーゼ媒介事象によって引き起こされる異常細胞応答に関係する。これらの疾患には、これらに限定されないが、自己免疫性疾患、炎症性疾患、骨疾患、代謝性疾患、神経系疾患および神経変性疾患、癌、循環器疾患、アレルギーおよび喘息、アルツハイマー病ならびにホルモン関連疾患が含まれる。したがって、治療薬として有用なプロテインキナーゼ阻害剤を見出すことが依然として必要である。
本発明の化合物およびその薬学的に受容可能な組成物は、MK2の阻害剤として有効であることが、現在見出されている。このような化合物は、一般式I、II、II−e、III、III−d、IV、IV−b、V、およびVI:
1.本発明の化合物の一般的な説明
特定の実施形態において、本発明は、MK2およびその結合体の不可逆的阻害剤を提供する。いくつかの実施形態において、このような化合物としては、本明細書中に記載される式の化合物またはその薬学的に受容可能な塩が挙げられ、ここで各可変物は、本明細書中で定義および記載されるとおりである。
本発明の化合物には、上記に概説されており、本明細書で開示する部類、下位部類および種類でさらに示されるものが含まれる。本明細書で用いるように、別段の表示がない限り、以下の定義が適用されるものとする。本発明のために、化学元素は、Handbook of Chemistry and Physics、75th Edの元素周期表、CAS版によって特定される。さらに、有機化学の一般的原理は、「Organic Chemistry」、Thomas Sorrell、University Science Books、Sausalito:1999年、および「March’s Advanced Organic Chemistry」、5th Ed.、Ed.:Smith、M. B. and March、J.、John Wiley & Sons、New York:2001年に記載されている。これらの内容全体を参照により本明細書に組み込む。
本明細書中に記載されるように、本発明は、MK2キナーゼの不可逆的阻害剤を提供する。本発明の化合物は、本明細書中に記載されるような弾頭基(R1で表される)を含む。いずれの特定の理論によっても束縛されることを望まないが、このようなR1基、すなわち弾頭基は、MK2キナーゼの結合ドメインの主要なシステイン残基に共有結合するために、特に適切であると考えられる。当業者は、MK2キナーゼおよびその変異体が、システイン残基をその結合ドメインに有することを理解する。いずれの特定の理論によっても束縛されることを望まないが、弾頭基の、目的のシステインへの近接は、この弾頭基によるこのシステインの共有結合修飾を容易にすると考えられる。
環Aは、必要に応じて置換された基であり、この基は、
または3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環、必要に応じて橋架けした7員〜10員の二環式の飽和、部分不飽和もしくはアリールの環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する8員〜10員の二環式ヘテロアリール環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する7員〜10員の二環式の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環から選択され;
Y1は、CR2またはNであり;
Y2は、CR’またはNであり;
各R’は独立して、水素、ハロ、または必要に応じて置換された基であり、この基は、C1〜6脂肪族、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択され;
R1は弾頭基(warhead group)であり;
qは0〜6であり;
各R2は独立して、−R、ハロゲン、−OR、−SR、−CN、−NO2、−SO2NR、−SO2R、−SOR、−C(O)R、−CO2R、−C(O)N(R)2、−NRC(O)R、−NRC(O)OR、−NRC(O)N(R)2、−NRSO2R、または−N(R)2であり;
各Rは独立して、水素または必要に応じて置換された基であり、この基は、C1〜6脂肪族、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択されるか;あるいは
同じ窒素上の2個のR基は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個〜2個のさらなるヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個〜4個のさらなるヘテロ原子を有する4員〜7員のヘテロアリール環を形成し;
R3は、必要に応じて置換された基であり、この基は、C1〜6脂肪族、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択され;
R4は、必要に応じて置換された基であり、この基は、C1〜6脂肪族、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択されるか;
あるいはR3とR4とは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環を形成し;
各Raは独立して、水素または必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族基であり;そして
Tは、共有結合、−O−、−S−、−N(R)−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−C(O)N(R)−、−N(R)C(O)−、−N(R)C(O)N(R)−、−S(O)−、−SO2−、−SO2N(R)−、−N(R)SO2−、または−N(R)SO2N(R)−である。
であり、ここでR1、Y1、R2、およびqの各々は、上で定義され、本明細書中に記載されるとおりである。特定の実施形態において、環Aは
であり、ここでY1はCHである(すなわち、環Aはフェニルである)。いくつかの実施形態において、Y1はNである。
を形成する。いくつかの実施形態において、R3とR4とによって形成される環は、以下の表1に記載されるものから選択される。
環Bは、必要に応じて置換された基であり、この基は、
または3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環、必要に応じて橋架けした7員〜10員の二環式の飽和、部分不飽和もしくはアリールの環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する8員〜10員の二環式ヘテロアリール環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する7員〜10員の二環式の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環から選択され;
Y1は、CR2またはNであり;
Y2は、CR’またはNであり;
各R’は独立して、水素、ハロ、または必要に応じて置換された基であり、この基は、C1〜6脂肪族、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択され;
R1は弾頭基であり;
qは0〜6であり;
各R2は独立して、−R、ハロゲン、−OR、−SR、−CN、−NO2、−SO2NR、−SO2R、−SOR、−C(O)R、−CO2R、−C(O)N(R)2、−NRC(O)R、−NRC(O)OR、−NRC(O)N(R)2、−NRSO2R、または−N(R)2であり;
各Rは独立して、水素または必要に応じて置換された基であり、この基は、C1〜6脂肪族、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択されるか;あるいは
同じ窒素上の2個のR基は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個〜2個のさらなるヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個〜4個のさらなるヘテロ原子を有する4員〜7員のヘテロアリール環を形成し;
R6は、水素、必要に応じて置換された基であり、この基は、C1〜6脂肪族、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択され;
R7は、水素、必要に応じて置換された基であり、この基は、C1〜6脂肪族、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択されるか;
あるいはR6とR7とは一緒になって、C2〜6アルキレンを形成し;
R8は、水素、必要に応じて置換された基であり、この基は、C1〜6脂肪族、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択され;
R9は、水素、必要に応じて置換された基であり、この基は、C1〜6脂肪族、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択されるか;
あるいはR8とR9とは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環を形成し;
各Raは独立して、水素または必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族基であり;そして
Tは、共有結合、−O−、−S−、−N(R)−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−C(O)N(R)−、−N(R)C(O)−、−N(R)C(O)N(R)−、−S(O)−、−SO2−、−SO2N(R)−、−N(R)SO2−、または−N(R)SO2N(R)−であり;
ただし、Y1がCHであり;Y2がCHであり;R6、R7、R8、R9、およびRaの各々が水素であり;そしてTが共有結合である場合、(R2)qのうちの少なくとも1個は水素以外である。
であり、ここでR1、R2、Y1、およびqの各々は、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。特定の実施形態において、環Bは
であり、ここでY1はCHである(すなわち、環Bはフェニルである)。いくつかの実施形態において、Y1はNである。
環B’は、
;または必要に応じて置換された基であり、この基は、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環、必要に応じて橋架けした7員〜10員の二環式の飽和、部分不飽和もしくはアリールの環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する8員〜10員の二環式ヘテロアリール環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する7員〜10員の二環式の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環から選択されるか;あるいは
Y1は、CR2またはNであり;
Y2は、CR’またはNであり;
各R’は独立して、水素、ハロ、または必要に応じて置換された基であり、この基は、C1〜6脂肪族、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択され;
R1は弾頭基であり;
qは0〜6であり;
各R2は独立して、−R、ハロゲン、−OR、−SR、−CN、−NO2、−SO2NR、−SO2R、−SOR、−C(O)R、−CO2R、−C(O)N(R)2、−NRC(O)R、−NRC(O)OR、−NRC(O)N(R)2、−NRSO2R、または−N(R)2であり;
各Rは独立して、水素または必要に応じて置換された基であり、この基は、C1〜6脂肪族、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択されるか;あるいは
同じ窒素上の2個のR基は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個〜2個のさらなるヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個〜4個のさらなるヘテロ原子を有する4員〜7員のヘテロアリール環を形成し;
R6は、水素、必要に応じて置換された基であり、この基は、C1〜6脂肪族、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択され;
R7は、水素、必要に応じて置換された基であり、この基は、C1〜6脂肪族、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択されるか;
あるいはR6とR7とは一緒になって、C2〜6アルキレンまたはC2〜6アルケニレンを形成し;
R8は、水素、必要に応じて置換された基であり、この基は、C1〜6脂肪族、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択され;
R9は、水素、必要に応じて置換された基であり、この基は、C1〜6脂肪族、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択されるか;
あるいはR8とR9とは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環を形成し;
各Raは独立して、水素または必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族基であり;そして
Tは、共有結合、−O−、−S−、−N(R)−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−C(O)N(R)−、−N(R)C(O)−、−N(R)C(O)N(R)−、−S(O)−、−SO2−、−SO2N(R)−、−N(R)SO2−、または−N(R)SO2N(R)−である。
であり、ここでR1、R2、Y1、およびqの各々は、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。種々の実施形態において、環B’は
であり;ここでY1はCHである。いくつかの実施形態において、Y1はNである。
環Cは、必要に応じて置換された基であり、この基は、
または3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環、必要に応じて橋架けした7員〜10員の二環式の飽和、部分不飽和もしくはアリールの環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する8員〜10員の二環式ヘテロアリール環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する7員〜10員の二環式の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環から選択されるか;あるいは
環C’は
であるか、または存在せず;
ここで環C’が存在しない場合、Tはベンゾ環に、Sに対してパラで結合し;
Y1は、CR2またはNであり;
Y2は、CR’またはNであり;
各R’は独立して、水素、ハロ、または必要に応じて置換された基であり、この基は、C1〜6脂肪族、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択され;
R1は弾頭基であり;
qは0〜6であり;
各R2は独立して、−R、ハロゲン、−OR、−SR、−CN、−NO2、−SO2NR、−SO2R、−SOR、−C(O)R、−CO2R、−C(O)N(R)2、−NRC(O)R、−NRC(O)OR、−NRC(O)N(R)2、−NRSO2R、または−N(R)2であり;
各Rは独立して、水素または必要に応じて置換された基であり、この基は、C1〜6脂肪族、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択されるか;あるいは
同じ窒素上の2個のR基は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個〜2個のさらなるヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個〜4個のさらなるヘテロ原子を有する4員〜7員のヘテロアリール環を形成し;
R5は、水素、必要に応じて置換された基であり、この基は、C1〜6脂肪族、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択され;
各Raは独立して、水素または必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族基であり;そして
Tは、共有結合、−O−、−S−、−N(R)−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−C(O)N(R)−、−N(R)C(O)−、−N(R)C(O)N(R)−、−S(O)−、−SO2−、−SO2N(R)−、−N(R)SO2−、または−N(R)SO2N(R)−である。
は、以下の構造:
種々の実施形態において、本発明は、式III−a:
環Cは
環Cは
環C”は、必要に応じて置換された基であり、この基は、
、または3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環、必要に応じて橋架けした7員〜10員の二環式の飽和、部分不飽和もしくはアリールの環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する8員〜10員の二環式ヘテロアリール環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する7員〜10員の二環式の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環から選択され;
Y1は、CR2またはNであり;
Y2は、CR’またはNであり;
各R’は独立して、水素、ハロ、または必要に応じて置換された基であり、この基は、C1〜6脂肪族、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択され;
R1は弾頭基であり;
qは0〜6であり;
各R2は独立して、−R、ハロゲン、−OR、−SR、−CN、−NO2、−SO2NR、−SO2R、−SOR、−C(O)R、−CO2R、−C(O)N(R)2、−NRC(O)R、−NRC(O)OR、−NRC(O)N(R)2、−NRSO2R、または−N(R)2であり;
各Rは独立して、水素または必要に応じて置換された基であり、この基は、C1〜6脂肪族、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択されるか;あるいは
同じ窒素上の2個のR基は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個〜2個のさらなるヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個〜4個のさらなるヘテロ原子を有する4員〜7員のヘテロアリール環を形成し;
R5は、水素、必要に応じて置換された基であり、この基は、C1〜6脂肪族、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択され;
各Raは独立して、水素または必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族基であり;そして
Tは、共有結合、−O−、−S−、−N(R)−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−C(O)N(R)−、−N(R)C(O)−、−N(R)C(O)N(R)−、−S(O)−、−SO2−、−SO2N(R)−、−N(R)SO2−、または−N(R)SO2N(R)−である。
環Dは、必要に応じて置換された基であり、この基は、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個〜2個のさらなるヘテロ原子を有する縮合した5員〜6員の単環式ヘテロアリール環、および独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜3個のさらなるヘテロ原子を有する縮合した4員〜7員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環から選択され;
環Eは、必要に応じて置換された基であり、この基は、フェニル、必要に応じて橋架けした3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環、および独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜3個のヘテロ原子を有する4員〜7員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環から選択され;
Y1は、CR2またはNであり;
各R’は独立して、水素、ハロ、または必要に応じて置換された基であり、この基は、C1〜6脂肪族、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択され;
R1は弾頭であり;
qは0〜6であり;
各R2は独立して、−R、ハロゲン、−OR、−SR、−CN、−NO2、−SO2NR、−SO2R、−SOR、−C(O)R、−CO2R、−C(O)N(R)2、−NRC(O)R、−NRC(O)OR、−NRC(O)N(R)2、−NRSO2R、または−N(R)2であり;
各Rは独立して、水素または必要に応じて置換された基であり、この基は、C1〜6脂肪族、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択されるか;あるいは
同じ窒素上の2個のR基は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個〜2個のさらなるヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個〜4個のさらなるヘテロ原子を有する4員〜7員のヘテロアリール環を形成し;
各Raは独立して、水素または必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族基であり;そして
Tは、共有結合、−O−、−S−、−N(R)−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−C(O)N(R)−、−N(R)C(O)−、−N(R)C(O)N(R)−、−S(O)−、−SO2−、−SO2N(R)−、−N(R)SO2−、または−N(R)SO2N(R)−である。
環Dは、必要に応じて置換された基であり、この基は、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個〜2個のさらなるヘテロ原子を有する縮合した5員〜6員の単環式ヘテロアリール環、および独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜3個のさらなるヘテロ原子を有する縮合した4員〜7員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環から選択され;
環Eは、必要に応じて置換された基であり、この基は、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環、および独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜3個のヘテロ原子を有する4員〜7員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環から選択され;
R1は弾頭基であり;
各R2は独立して、−R、ハロゲン、−OR、−SR、−CN、−NO2、−SO2NR、−SO2R、−SOR、−C(O)R、−CO2R、−C(O)N(R)2、−NRC(O)R、−NRC(O)OR、−NRC(O)N(R)2、−NRSO2R、または−N(R)2であり;
各Rは独立して、水素または必要に応じて置換された基であり、この基は、C1〜6脂肪族、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択されるか;あるいは
同じ窒素上の2個のR基は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個〜2個のさらなるヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個〜4個のさらなるヘテロ原子を有する4員〜7員のヘテロアリール環を形成し;そして
各Raは独立して、水素または必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族基である。
特定の実施形態において、本発明は、表7に記載されるものから選択される化合物を提供する。
環Fは、必要に応じて置換された基であり、この基は、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環、必要に応じて橋架けした7員〜10員の二環式の飽和、部分不飽和もしくはアリールの環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する8員〜10員の二環式ヘテロアリール環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する7員〜10員の二環式の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環から選択され;
R1は弾頭基であり;
qは0〜6であり;
各R2は独立して、−R、ハロゲン、−OR、−SR、−CN、−NO2、−SO2NR、−SO2R、−SOR、−C(O)R、−CO2R、−C(O)N(R)2、−NRC(O)R、−NRC(O)OR、−NRC(O)N(R)2、−NRSO2R、または−N(R)2であり;
各Rは独立して、水素または必要に応じて置換された基であり、この基は、C1〜6脂肪族、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択されるか;あるいは
同じ窒素上の2個のR基は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個〜2個のさらなるヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個〜4個のさらなるヘテロ原子を有する4員〜7員のヘテロアリール環を形成し;
R10は、水素、必要に応じて置換された基であり、この基は、C1〜6脂肪族、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択され;
R11は、水素、必要に応じて置換された基であり、この基は、C1〜6脂肪族、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択されるか;
あるいはR10とR11とは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環を形成し;
nは、1または2であり;
各Raは独立して、水素または必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族基であり;そして
Tは、共有結合、−O−、−S−、−N(R)−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−C(O)N(R)−、−N(R)C(O)−、−N(R)C(O)N(R)−、−S(O)−、−SO2−、−SO2N(R)−、−N(R)SO2−、または−N(R)SO2N(R)−である。
環F’は、必要に応じて置換された基であり、この基は、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環、必要に応じて橋架けした7員〜10員の二環式の飽和、部分不飽和もしくはアリールの環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する8員〜10員の二環式ヘテロアリール環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する7員〜10員の二環式の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環から選択され;
R1は弾頭基であり;
qは0〜6であり;
各R2は独立して、−R、ハロゲン、−OR、−SR、−CN、−NO2、−SO2NR、−SO2R、−SOR、−C(O)R、−CO2R、−C(O)N(R)2、−NRC(O)R、−NRC(O)OR、−NRC(O)N(R)2、−NRSO2R、または−N(R)2であり;
各Rは独立して、水素または必要に応じて置換された基であり、この基は、C1〜6脂肪族、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択されるか;あるいは
同じ窒素上の2個のR基は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個〜2個のさらなるヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個〜4個のさらなるヘテロ原子を有する4員〜7員のヘテロアリール環を形成し;
Y2は、CR’またはNであり;
各R’は独立して、水素、ハロ、または必要に応じて置換された基であり、この基は、C1〜6脂肪族、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択され;
R10は、水素、必要に応じて置換された基であり、この基は、C1〜6脂肪族、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択され;
R11は、水素、必要に応じて置換された基であり、この基は、C1〜6脂肪族、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択されるか;
あるいはR10とR11とは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環を形成し;
nは、1または2であり;
各Raは独立して、水素または必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族基であり;そして
Tは、共有結合、−O−、−S−、−N(R)−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−C(O)N(R)−、−N(R)C(O)−、−N(R)C(O)N(R)−、−S(O)−、−SO2−、−SO2N(R)−、−N(R)SO2−、または−N(R)SO2N(R)−である。
環Gは、必要に応じて置換された基であり、この基は、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環、必要に応じて橋架けした7員〜10員の二環式の飽和、部分不飽和もしくはアリールの環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する8員〜10員の二環式ヘテロアリール環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する7員〜10員の二環式の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環から選択されるか;
あるいは環Gは存在せず、そしてR1はTに結合しており;
Y2は、CR’またはNであり;
各R’は独立して、水素、ハロ、または必要に応じて置換された基であり、この基は、C1〜6脂肪族、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択され;
R1は弾頭基であり;
qは0〜6であり;
各R2は独立して、−R、ハロゲン、−OR、−SR、−CN、−NO2、−SO2NR、−SO2R、−SOR、−C(O)R、−CO2R、−C(O)N(R)2、−NRC(O)R、−NRC(O)OR、−NRC(O)N(R)2、−NRSO2R、または−N(R)2であり;
各Rは独立して、水素または必要に応じて置換された基であり、この基は、C1〜6脂肪族、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択されるか;あるいは
同じ窒素上の2個のR基は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個〜2個のさらなるヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個〜4個のさらなるヘテロ原子を有する4員〜7員のヘテロアリール環を形成し;
R12は、水素、必要に応じて置換された基であり、この基は、C1〜6脂肪族、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択され;
各Raは独立して、水素または必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族基であり;そして
Tは、共有結合、−O−、−S−、−N(R)−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−C(O)N(R)−、−N(R)C(O)−、−N(R)C(O)N(R)−、−S(O)−、−SO2−、−SO2N(R)−、−N(R)SO2−、または−N(R)SO2N(R)−である。
Lは、共有結合、または二価のC1〜8の飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでLの1個、2個、または3個のメチレン単位は、シクロプロピレン、−NR−、−N(R)C(O)−、−C(O)N(R)−、−N(R)SO2−、−SO2N(R)−、−O−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−S−、−SO−、−SO2−、−C(=S)−、−C(=NR)−、−N=N−、または−C(=N2)−によって必要に応じて独立して置き換えられており;
Yは、水素、必要に応じてオキソ、ハロゲン、NO2、もしくはCNで置換されたC1〜6脂肪族、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個〜3個のヘテロ原子を有する3員〜10員の単環式もしくは二環式の、飽和、部分不飽和、もしくはアリールの環であり、ここでこの環は、1個〜4個のRe基で置換されており;そして
各Reは独立して、−Q−Z、オキソ、NO2、ハロゲン、CN、適切な脱離基、または必要に応じてオキソ、ハロゲン、NO2、もしくはCNで置換されたC1〜6脂肪族から選択され、ここで:
Qは、共有結合、または二価のC1〜6の飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでQの1個または2個のメチレン単位は、−N(R)−、−S−、−O−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−SO−、または−SO2−、−N(R)C(O)−、−C(O)N(R)−、−N(R)SO2−、または−SO2N(R)−によって必要に応じて独立して置き換えられており;そして
Zは、水素または必要に応じてオキソ、ハロゲン、NO2、もしくはCNで置換されたC1〜6脂肪族である。
であり、ここでReは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。特定の実施形態において、Yは、必要に応じてハロゲン、CNまたはNO2で置換されている、シクロプロピルである。
であり、ここで各Reは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。
(a)Lは、二価のC2〜8の直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでLは、少なくとも1個の二重結合を有し、そしてLの1個または2個のさらなるメチレン単位は、−NRC(O)−、−C(O)NR−、−N(R)SO2−、−SO2N(R)−、−S−、−S(O)−、−SO2−、−OC(O)−、−C(O)O−、シクロプロピレン、−O−、−N(R)−、または−C(O)−によって必要に応じて独立して置き換えられており;そしてYは、水素または必要に応じてオキソ、ハロゲン、NO2、もしくはCNで置換されたC1〜6脂肪族である;あるいは
(b)Lは、二価のC2〜8の直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでLは、少なくとも1個の二重結合を有し、そしてLの少なくとも1個のメチレン単位は、−C(O)−、−NRC(O)−、−C(O)NR−、−N(R)SO2−、−SO2N(R)−、−S−、−S(O)−、−SO2−、−OC(O)−、または−C(O)O−によって置き換えられており、そしてLの1個または2個のさらなるメチレン単位は、シクロプロピレン、−O−、−N(R)−、または−C(O)−によって必要に応じて独立して置き換えられており;そしてYは、水素または必要に応じてオキソ、ハロゲン、NO2、もしくはCNで置換されたC1〜6脂肪族である;あるいは
(c)Lは、二価のC2〜8の直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでLは、少なくとも1個の二重結合を有し、そしてLの少なくとも1個のメチレン単位は、−C(O)−によって置き換えられており、そしてLの1個または2個のさらなるメチレン単位は、シクロプロピレン、−O−、−N(R)−、または−C(O)−によって必要に応じて独立して置き換えられており;そしてYは、水素または必要に応じてオキソ、ハロゲン、NO2、もしくはCNで置換されたC1〜6脂肪族である;あるいは
(d)Lは、二価のC2〜8の直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでLは、少なくとも1個の二重結合を有し、そしてLの少なくとも1個のメチレン単位は、−C(O)−によって置き換えられており;そしてYは、水素または必要に応じてオキソ、ハロゲン、NO2、もしくはCNで置換されたC1〜6脂肪族である;あるいは
(e)Lは、二価のC2〜8の直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでLは、少なくとも1個の二重結合を有し、そしてLの少なくとも1個のメチレン単位は、−OC(O)−によって置き換えられており;そしてYは、水素または必要に応じてオキソ、ハロゲン、NO2、もしくはCNで置換されたC1〜6脂肪族である;あるいは
(f)Lは、−NRC(O)CH=CH−、−NRC(O)CH=CHCH2N(CH3)−、−NRC(O)CH=CHCH2O−、−CH2NRC(O)CH=CH−、−NRSO2CH=CH−、−NRSO2CH=CHCH2−、−NRC(O)(C=N2)−、−NRC(O)(C=N2)C(O)−、−NRC(O)CH=CHCH2N(CH3)−、−NRSO2CH=CH−、−NRSO2CH=CHCH2−、−NRC(O)CH=CHCH2O−、−NRC(O)C(=CH2)CH2−、−CH2NRC(O)−、−CH2NRC(O)CH=CH−、−CH2CH2NRC(O)−、または−CH2NRC(O)シクロプロピレン−であり;ここでRは、Hまたは必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族であり;そしてYは、水素または必要に応じてオキソ、ハロゲン、NO2、もしくはCNで置換されたC1〜6脂肪族である;あるいは
(g)Lは、−NHC(O)CH=CH−、−NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)−、−NHC(O)CH=CHCH2O−、−CH2NHC(O)CH=CH−、−NHSO2CH=CH−、−NHSO2CH=CHCH2−、−NHC(O)(C=N2)−、−NHC(O)(C=N2)C(O)−、−NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)−、−NHSO2CH=CH−、−NHSO2CH=CHCH2−、−NHC(O)CH=CHCH2O−、−NHC(O)C(=CH2)CH2−、−CH2NHC(O)−、−CH2NHC(O)CH=CH−、−CH2CH2NHC(O)−、または−CH2NHC(O)シクロプロピレン−であり;そしてYは、水素または必要に応じてオキソ、ハロゲン、NO2、もしくはCNで置換されたC1〜6脂肪族である;あるいは
(h)Lは、二価のC2〜8の直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでLは、少なくとも1個のアルキリデニル二重結合を有し、そしてLの少なくとも1個のメチレン単位は、−C(O)−、−NRC(O)−、−C(O)NR−、−N(R)SO2−、−SO2N(R)−、−S−、−S(O)−、−SO2−、−OC(O)−、または−C(O)O−によって置き換えられており、そしてLの1個または2個のさらなるメチレン単位は、シクロプロピレン、−O−、−N(R)−、または−C(O)−によって必要に応じて独立して置き換えられており;そしてYは、水素または必要に応じてオキソ、ハロゲン、NO2、もしくはCNで置換されたC1〜6脂肪族である;あるいは
(i)Lは、二価のC2〜8の直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでLは、少なくとも1個の三重結合を有し、そしてLの1個または2個のさらなるメチレン単位は、−NRC(O)−、−C(O)NR−、−N(R)SO2−、−SO2N(R)−、−S−、−S(O)−、−SO2−、−OC(O)−、または−C(O)O−によって必要に応じて独立して置き換えられており、そしてYは、水素または必要に応じてオキソ、ハロゲン、NO2、もしくはCNで置換されたC1〜6脂肪族である;あるいは
(j)Lは、−C≡C−、−C≡CCH2N(イソプロピル)−、−NHC(O)C≡CCH2CH2−、−CH2−C≡C−CH2−、−C≡CCH2O−、−CH2C(O)C≡C−、−C(O)C≡C−、または−CH2OC(=O)C≡C−であり;そしてYは、水素または必要に応じてオキソ、ハロゲン、NO2、もしくはCNで置換されたC1〜6脂肪族である;あるいは
(k)Lは、二価のC2〜8の直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでLの1個のメチレン単位は、シクロプロピレンによって置き換えられており、そしてLの1個または2個のさらなるメチレン単位は独立して、−NRC(O)−、−C(O)NR−、−N(R)SO2−、−SO2N(R)−、−S−、−S(O)−、−SO2−、−OC(O)−、または−C(O)O−によって置き換えられており;そしてYは、水素または必要に応じてオキソ、ハロゲン、NO2、もしくはCNで置換されたC1〜6脂肪族である;あるいは
(l)Lは共有結合であり、そしてYは:
(i)オキソ、ハロゲン、NO2、もしくはCNで置換されたC1〜6アルキル;
(ii)必要に応じてオキソ、ハロゲン、NO2、もしくはCNで置換されたC2〜6アルケニル;または
(iii)必要に応じてオキソ、ハロゲン、NO2、もしくはCNで置換されたC2〜6アルキニル;または
(iv)酸素もしくは窒素から選択される1個のヘテロ原子を有する飽和3員〜4員複素環式環であって、ここでこの環は、1個〜2個のRe基で置換されており、ここで各Reは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの;または
(v)酸素もしくは窒素から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する置換5員〜6員複素環式環であって、ここでこの環は、1個〜4個のRe基で置換されており、ここで各Reは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの;または
(vi)
(vii)飽和3員〜6員炭素環式環であって、この環は、1個〜4個のRe基で置換されており、ここで各Reは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの;または
(viii)独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個〜3個のヘテロ原子を有する部分不飽和3員〜6員単環式環であって、ここでこの環は、1個〜4個のRe基で置換されており、ここで各Reは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの;または
(ix)部分不飽和3員〜6員炭素環式環であって、ここでこの環は、1個〜4個のRe基で置換されており、ここで各Reは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの;または
(x)
であって、ここで各Reは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの;または
(xi)独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する部分不飽和4員〜6員複素環式環であって、ここでこの環は、1個〜4個のRe基で置換されており、ここで各Reは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの;または
(xii)
(xiii)0個〜2個の窒素を有する6員芳香環であって、ここでこの環は、1個〜4個のRe基で置換されており、ここで各Re基は、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの;または
(xiv)
であって、ここで各Reは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの;または
(xv)独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜3個のヘテロ原子を有する5員ヘテロアリール環であって、ここでこの環は、1個〜3個のRe基で置換されており、ここで各Re基は、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの;または
(xvi)
(xvii)独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個〜3個のヘテロ原子を有する8員〜10員の二環式の飽和、部分不飽和、もしくはアリールの環であって、ここでこの環は、1個〜4個のRe基で置換されており、ここでReは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの
から選択される;あるいは
(m)Lは−C(O)−であり、そしてYは:
(i)オキソ、ハロゲン、NO2、もしくはCNで置換されたC1〜6アルキル;または
(ii)必要に応じてオキソ、ハロゲン、NO2、もしくはCNで置換されたC2〜6アルケニル;または
(iii)必要に応じてオキソ、ハロゲン、NO2、もしくはCNで置換されたC2〜6アルキニル;または
(iv)酸素もしくは窒素から選択される1個のヘテロ原子を有する飽和3員〜4員複素環式環であって、ここでこの環は、1個〜2個のRe基で置換されており、ここで各Reは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの;または
(v)酸素もしくは窒素から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する置換5員〜6員複素環式環であって、ここでこの環は、1個〜4個のRe基で置換されており、ここで各Reは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの;または
(vi)
(vii)飽和3員〜6員炭素環式環であって、ここでこの環は、1個〜4個のRe基で置換されており、ここで各Reは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの;または
(viii)独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個〜3個のヘテロ原子を有する部分不飽和3員〜6員単環式環であって、ここでこの環は、1個〜4個のRe基で置換されており、ここで各Reは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの;または
(ix)部分不飽和3員〜6員炭素環式環であって、ここでこの環は、1個〜4個のRe基で置換されており、ここで各Reは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの;または
(x)
であって、ここで各Reは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの;または
(xi)独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する部分不飽和4員〜6員複素環式環であって、ここでこの環は、1個〜4個のRe基で置換されており、ここで各Reは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの;または
(xii)
(xiii)0個〜2個の窒素を有する6員芳香環であって、ここでこの環は、1個〜4個のRe基で置換されており、ここで各Re基は、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの;または
(xiv)
であって、ここで各Reは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの;または
(xv)独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜3個のヘテロ原子を有する5員ヘテロアリール環であって、ここでこの環は、1個〜3個のRe基で置換されており、ここで各Re基は、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの;または
(xvi)
(xvii)独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個〜3個のヘテロ原子を有する8員〜10員の二環式の飽和、部分不飽和、もしくはアリールの環であって、ここでこの環は、1個〜4個のRe基で置換されており、ここでReは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの
から選択される;あるいは
(n)Lは−N(R)C(O)−であり、そしてYは:
(i)オキソ、ハロゲン、NO2、もしくはCNで置換されたC1〜6アルキル;または
(ii)必要に応じてオキソ、ハロゲン、NO2、もしくはCNで置換されたC2〜6アルケニル;または
(iii)必要に応じてオキソ、ハロゲン、NO2、もしくはCNで置換されたC2〜6アルキニル;または
(iv)酸素もしくは窒素から選択される1個のヘテロ原子を有する飽和3員〜4員複素環式環であって、ここでこの環は、1個〜2個のRe基で置換されており、ここで各Reは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの;または
(v)酸素もしくは窒素から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する置換5員〜6員複素環式環であって、ここでこの環は、1個〜4個のRe基で置換されており、ここで各Reは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの;または
(vi)
(vii)飽和3員〜6員炭素環式環であって、ここでこの環は、1個〜4個のRe基で置換されており、ここで各Reは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの;または
(viii)独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個〜3個のヘテロ原子を有する部分不飽和3員〜6員単環式環であって、ここでこの環は、1個〜4個のRe基で置換されており、ここで各Reは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの;または
(ix)部分不飽和3員〜6員炭素環式環であって、ここでこの環は、1個〜4個のRe基で置換されており、ここで各Reは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの;または
(x)
であって、ここで各Reは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの;または
(xi)独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する部分不飽和4員〜6員複素環式環であって、ここでこの環は、1個〜4個のRe基で置換されており、ここで各Reは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの;または
(xii)
(xiii)0個〜2個の窒素を有する6員芳香環であって、ここでこの環は、1個〜4個のRe基で置換されており、ここで各Re基は、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの;または
(xiv)
であって、ここで各Reは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの;または
(xv)独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜3個のヘテロ原子を有する5員ヘテロアリール環であって、ここでこの環は、1個〜3個のRe基で置換されており、ここで各Re基は、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの;または
(xvi)
(xvii)独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個〜3個のヘテロ原子を有する8員〜10員の二環式の飽和、部分不飽和、もしくはアリールの環であって、ここでこの環は、1個〜4個のRe基で置換されており、ここでReは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの
から選択される;あるいは
(o)Lは、二価のC1〜8の飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり;そしてYは:
(i)オキソ、ハロゲン、NO2、もしくはCNで置換されたC1〜6アルキル;
(ii)必要に応じてオキソ、ハロゲン、NO2、もしくはCNで置換されたC2〜6アルケニル;または
(iii)必要に応じてオキソ、ハロゲン、NO2、もしくはCNで置換されたC2〜6アルキニル;または
(iv)酸素もしくは窒素から選択される1個のヘテロ原子を有する飽和3員〜4員複素環式環であって、ここでこの環は、1個〜2個のRe基で置換されており、ここで各Reは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの;または
(v)酸素もしくは窒素から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する飽和5員〜6員複素環式環であって、ここでこの環は、1個〜4個のRe基で置換されており、ここで各Reは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの;または
(vi)
(vii)飽和3員〜6員炭素環式環であって、ここでこの環は、1個〜4個のRe基で置換されており、ここで各Reは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの;または
(viii)独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個〜3個のヘテロ原子を有する部分不飽和3員〜6員単環式環であって、ここでこの環は、1個〜4個のRe基で置換されており、ここで各Reは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの;または
(ix)部分不飽和3員〜6員炭素環式環であって、ここでこの環は、1個〜4個のRe基で置換されており、ここで各Reは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの;または
(x)
であって、ここで各Reは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの;または
(xi)独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する部分不飽和4員〜6員複素環式環であって、ここでこの環は、1個〜4個のRe基で置換されており、ここで各Reは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの;または
(xii)
(xiii)0個〜2個の窒素を有する6員芳香環であって、ここでこの環は、1個〜4個のRe基で置換されており、ここで各Re基は、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの;または
(xiv)
であって、各Reは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの;または
(xv)独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜3個のヘテロ原子を有する5員ヘテロアリール環であって、ここでこの環は、1個〜3個のRe基で置換されているもの、ここで各Re基は、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの;または
(xvi)
(xvii)独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個〜3個のヘテロ原子を有する8員〜10員の二環式の飽和、部分不飽和、もしくはアリールの環であって、ここでこの環は、1個〜4個のRe基で置換されており、ここでReは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの
から選択される;あるいは
(p)Lは、共有結合、−CH2−、−NH−、−C(O)−、−CH2NH−、−NHCH2−、−NHC(O)−、−NHC(O)CH2OC(O)−、−CH2NHC(O)−、−NHSO2−、−NHSO2CH2−、−NHC(O)CH2OC(O)−、または−SO2NH−であり;そしてYは:
(i)オキソ、ハロゲン、NO2、もしくはCNで置換されたC1〜6アルキル;または
(ii)必要に応じてオキソ、ハロゲン、NO2、もしくはCNで置換されたC2〜6アルケニル;または
(iii)必要に応じてオキソ、ハロゲン、NO2、もしくはCNで置換されたC2〜6アルキニル;または
(iv)酸素もしくは窒素から選択される1個のヘテロ原子を有する飽和3員〜4員複素環式環であって、ここでこの環は、1個〜2個のRe基で置換されており、ここで各Reは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの;または
(v)酸素もしくは窒素から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する置換5員〜6員複素環式環であって、ここでこの環は、1個〜4個のRe基で置換されており、ここで各Reは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの;または
(vi)
(vii)飽和3員〜6員炭素環式環であって、ここでこの環は、1個〜4個のRe基で置換されており、ここで各Reは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの;または
(viii)独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個〜3個のヘテロ原子を有する部分不飽和3員〜6員単環式環であって、ここでこの環は、1個〜4個のRe基で置換されており、ここで各Reは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの;または
(ix)部分不飽和3員〜6員炭素環式環であって、ここでこの環は、1個〜4個のRe基で置換されており、ここで各Reは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの;または
(x)
であって、ここで各Reは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの;または
(xi)独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する部分不飽和4員〜6員複素環式環であって、ここでこの環は、1個〜4個のRe基で置換されており、ここで各Reは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの;または
(xii)
(xiii)0個〜2個の窒素を有する6員芳香環であって、ここでこの環は、1個〜4個のRe基で置換されており、ここで各Re基は、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの;または
(xiv)
であって、ここで各Reは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの;または
(xv)独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜3個のヘテロ原子を有する5員ヘテロアリール環であって、ここでこの環は、1個〜3個のRe基で置換されており、ここで各Re基は、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの;または
(xvi)
(xvii)独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個〜3個のヘテロ原子を有する8員〜10員の二環式の飽和、部分不飽和、もしくはアリールの環であって、ここでこの環は、1個〜4個のRe基で置換されており、ここでReは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの
から選択される。
(q)Lは、二価のC2〜8の直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでLの2個もしくは3個のメチレン単位は、−NRC(O)−、−C(O)NR−、−N(R)SO2−、−SO2N(R)−、−S−、−S(O)−、−SO2−、−OC(O)−、−C(O)O−、シクロプロピレン、−O−、−N(R)−、または−C(O)−によって必要に応じて独立して置き換えられており;そしてYは、水素または必要に応じてオキソ、ハロゲン、NO2、もしくはCNで置換されたC1〜6脂肪族である。
(r)L−Yは、インビトロまたはインビボで不可逆的な弾頭に転換される「プロ弾頭」である。特定の実施形態において、L−Yは
であり、ここでLGは、当業者によって理解されるような脱離基である。特定の実施形態において、L−Yは
このような「プロ弾頭」は、任意のα,β不飽和系、例えば、
Lは、共有結合、または二価のC1〜8の飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでLの1個、2個、または3個のメチレン単位は、−N(R)C(O)−、−N(R)SO2−、−O−、−C(O)−、または−SO2−によって必要に応じて独立して置き換えられており;そして
Yは、水素、または必要に応じてオキソ、ハロゲン、N(R)2、NO2、もしくはCNで置換されたC1〜6脂肪族である。
Cys140−モディファイア−阻害剤部分
A
の結合体を提供し、式Aにおいて:
Cys140は、MK2のCys140であり;
モディファイアは、弾頭基と、MK2キナーゼのCys140との共有結合から生じる二価の基であり;
この弾頭基は、Cys140に共有結合することが可能な官能基であり;そして
この阻害剤部分は、MK2キナーゼの活性部位に結合する部分である。
薬学的に受容可能な組成物
他の実施形態によれば、本発明は、本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な誘導体および薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントまたはビヒクルを含む組成物を提供する。本発明の組成物中の化合物の量は、生物学的サンプルまたは患者において、MK2またはその変異体の少なくとも1つを、測定可能な程度に阻害するのに有効な量である。特定の実施形態では、本発明の組成物中の化合物の量は、生物学的サンプルまたは患者において、MK2またはその変異体を、測定可能な程度に阻害するのに有効な量である。特定の実施形態では、本発明の組成物を、このような組成物を必要とする患者に投与するために製剤化する。いくつかの実施形態では、本発明の組成物を、患者に経口投与するために製剤化する。
本明細書で説明する化合物および組成物は一般に、1つまたは複数の酵素のキナーゼ活性を阻害するのに有用である。
MAPキナーゼ活性化プロテインキナーゼ2は、ヒトにおいてMAPKAPK2遺伝子によりコードされる酵素である。この遺伝子は、Ser/Thrプロテインキナーゼファミリーのメンバーをコードする。このキナーゼは、p38 MAPキナーゼによる直接のリン酸化によって調節される。p38 MAPキナーゼと結合すると、このキナーゼは、多くの細胞プロセス(ストレスおよび炎症応答、核外輸送、遺伝子発現調節ならびに細胞増殖が挙げられる)に関与することが公知である。熱ショックタンパク質HSP27は、インビボにおいてこのキナーゼの基質のうちの1つであることが示された。2つの異なるアイソフォームをコードする2つの転写バリアントが、この遺伝子について見出されている。
特定の局面において、本発明の化合物は、検出可能部分につなぎ止められて、プローブ化合物を形成する。1つの局面において、本発明のプローブ化合物は、本明細書中に記載されるような任意の式の不可逆的プロテインキナーゼ阻害剤、検出可能部分、およびこの阻害剤をこの検出可能部分に結合させるつなぎ止め部分を含む。
以下の実施例に示すように、特定の例示的実施形態では、化合物を以下の基本手順に従って調製する。この基本的方法は本発明の特定の化合物の合成を示すが、以下の基本的方法および当業者に公知の他の方法は、本明細書で説明するすべての化合物ならびにこれらの化合物のそれぞれの下位の部類および種に適用できることを理解されよう。
化合物I−5
N−(2−((4−(4’−オキソ−1’,4’,5’,6’−テトラヒドロスピロ[ピペリジン−3,7’−ピロロ[3,2−c]ピリジン]−2’−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)フェニル)アクリルアミド(ラセミ体)
以下に記載した通りのスキーム、ステップおよび中間体に従って表題化合物を調製した。
(2’−(2−クロロピリミジン−4−イル)−4’−オキソ−5’−(2,4,6−トリメトキシベンジル)−1’,4’,5’,6’−テトラヒドロスピロ[ピペリジン−3,7’−ピロロ[3,2−c]ピリジン]−1−カルボン酸tert−ブチル(14)。9,11−ジオキソ−8−(2,4,6−トリメトキシベンジル)−2,8−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−2−カルボン酸tert−ブチル8(実施例2に記載されるように調製した)(1.0g,2.0mmol)のエタノール(10mL)中の溶液に、2−ブロモ−1−(2−クロロピリミジン−4−イル)エタノンINT−27(460mg,2.0mmol)を0℃で添加した。これに、酢酸アンモニウム(608mg,8.0mmol)および酢酸(1.0mL)を添加した。得られた混合物を80℃で5時間加熱した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、そしてその残渣を水(100mL)と酢酸エチル(150mL)との間で分配した。その有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、14(380mg,29%)を褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 1.36 (s, 9H), 1.56 (s, 2H), 3.0 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.3 (brs, 1H), 3.72 (s, 7H), 3.76 (s, 4H), 3.82 (brs, 2H), 4.0 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 5.0 (brs, 1H), 6.62 (s, 2H), 7.16 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.68−7.69 (dd, J = 1.4, 5.3 Hz, 1H), 7.82 ( d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.3 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 11.5 (s, 1H)。MS m/z(M+H):453.3。
2’−(2−(2−ニトロフェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)−4’−オキソ−5’−(2,4,6−トリメトキシベンジル)−1’,4’,5’,6’−テトラヒドロスピロ[ピペリジン−3,7’−ピロロ[3,2−c]ピリジン]−1−カルボン酸tert−ブチル(15)。2’−(2−クロロピリミジン−4−イル)−4’−オキソ−5’−(2,4,6−トリメトキシベンジル)−1’,4’,5’,6’−テトラヒドロスピロ[ピペリジン−3,7’−ピロロ[3,2−c]ピリジン]−1−カルボン酸tert−ブチル14(300mg,0.5mmol)のtert−アミルアルコール(2.0mL)中の溶液に、2−ニトロアニリンINT−28(69mg,0.5mmol)および炭酸ナトリウム(319mg,3mmol)を添加し、そして窒素で15分間脱気した。次いで、Pd2(dba)3(55mg,0.06mmol)および2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2′−(N,N−ジメチルアミノ)ビフェニル(79mg,0.2mmol)を添加し、そして窒素で再度10分間脱気した。得られた混合物を90℃で7時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムに吸着させ、そしてクロロホルム中2%のメタノールで溶出して、15(180mg,51%)を黄色固体として得た。MS m/z(M+H):700.3。
tert−ブチル−2’−(2−(2−アミノフェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)−4’−オキソ−5’−(2,4,6−トリメトキシベンジル)−1’,4’,5’,6’−テトラヒドロスピロ[ピペリジン−3,7’−ピロロ[3,2−c]ピリジン]−1−カルボキシレート(16)。2’−(2−(2−ニトロフェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)−4’−オキソ−5’−(2,4,6−トリメトキシベンジル)−1’,4’,5’,6’−テトラヒドロスピロ[ピペリジン−3,7’−ピロロ[3,2−c]ピリジン]−1−カルボン酸tert−ブチル15(130mg,0.2mmol)の(3:1)1,4−ジオキサン:水(2mL)中の溶液に、塩化アンモニウム(97mg,1.5mmol)およびZn粉末(80mg,1.5mmol)を0℃で添加した。この反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物をセライト床で濾過し、そしてその濾液を水(10mL)と酢酸エチル(30mL)との間で分配した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮した。粗製化合物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、16(60mg,48%)を黄色固体として得た。MS m/z(M+H):670.4。
2’−(2−(2−アクリルアミドフェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)−4’−オキソ−5’−(2,4,6−トリメトキシベンジル)−1’,4’,5’,6’−テトラヒドロスピロ[ピペリジン−3,7’−ピロロ[3,2−c]ピリジン]−1−カルボン酸tert−ブチル(17)。2’−(2−(2−アミノフェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)−4’−オキソ−5’−(2,4,6−トリメトキシベンジル)−1’,4’,5’,6’−テトラヒドロスピロ[ピペリジン−3,7’−ピロロ[3,2−c]ピリジン]−1−カルボン酸tert−ブチル16(65mg,0.1mmol)のジクロロメタン(0.5mL)中の撹拌溶液に、DIPEA(25mg,0.2mmol)を添加し、そして−78℃まで冷却し、次いで塩化アクリロイル(8mg,0.09mmol)を添加した。この反応混合物を15分間撹拌した。この反応混合物をジクロロメタン(10mL)と水(20mL)との間で分配した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、17(60mg,85%)を褐色固体として得た。MS m/z(M+H):724.3。
17(60mg)の1:1のDCM−TFA中の溶液を室温で1時間撹拌し、ロータリーエバポレーションにより濃縮し、そしてprep−HPLCにより精製して、I−5をオフホワイトの固体として得た:6.5mg,12%。1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δ 1.67 (m, 1H), 1.82 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 2.09−2.12 (m, 1H), 2.76−2.83 (m, 1H), 3.27−3.44 (m, 4H), 3.55−3.58 (dd, J = 2.5, 12.8 Hz, 1H), 5.73−5.76 (dd, J =1.7, 10.2 Hz, 1H), 6.21−6.26 (dd, J = 1.8, 17.0 Hz, 1H), 6.44−6.50 (dd, J =10.0, 17.0 Hz, 1H), 7.09−7.14 (m, 2H), 7.19−7.22 (m, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.49 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.46−8.49 (m, 1H), 8.52 (s, 1H), 9.09 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 9.93 (s, 1H), 11.5 (s, 1H)。MS m/z(M+H):442.6。
化合物I−6
3−アクリルアミド−N−(4−(4’−オキソ−1’,4’,5’,6’−テトラヒドロスピロ[ピペリジン−3,7’−ピロロ[3,2−c]ピリジン]−2’−イル)ピリジン−2−イル)ベンズアミド(ラセミ体)
表題化合物を、以下に記載されるスキーム、工程、および中間体に従って調製した。
1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−3−カルボン酸(1)。ピペリジン−3−カルボン酸(50.0g,387.5mmol)のt−ブタノール(464.0mL)中の溶液に、1NのNaOH溶液(464.0mL)を0℃で添加し、そして10分間撹拌し、その後、Boc−無水物(143.6g,659.0mmol)を添加した。この反応混合物を室温で12時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、次いで1NのHClで中和した。観察された固体を濾過し、そして乾燥させて、1(86.0g,97%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 1.38 (s, 9H), 1.47 (m, 1H), 1.59 (dt, J = 3.8 Hz, 1H), 1.87 (m, 1H), 2.28 (m, 1H), 2.77−2.84 (dt, J = 2.5, 3.0Hz, 1H), 3.0 (brs, 1H), 3.67 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.87 (brs, 1H), 12.2 (s, 1H)。
3−カルバモイルピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(2)。1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−3−カルボン酸1(50.0g,218.0mmol)の無水ジクロロメタン(400mL)中の溶液に、トリエチルアミン(44.1g,437mmol)を0℃で添加し、その後、イソブチルクロロホルメート(596.0g,437.0mmol)を添加した。得られた混合物を室温で1時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣を0℃まで冷却し、その後、NH4OHを添加した。観察された固体を濾過し、水で洗浄し、そして乾燥させて、2(40.0g,80%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.47 (s, 9H), 1.63 (m, 1H), 1.85 (s, 2H), 2.36 (m, 1H), 3.07 (m, 1H), 3.29 (brs, 1H), 3.66 (brs, 1H), 3.85 (m, 1H), 5.5 (s, 1H), 6.1 (brs, 1H)。
3−シアノピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(3)。ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル−3−カルバモイル2(1.0g,4mmol)の無水ジクロロメタン(20mL)中の溶液に、トリエチルアミン(3.1g,31.0mmol)を添加し、その後、トリフルオロ酢酸無水物(4.1g,20.0mmol)を滴下により添加した。得られた混合物を室温まで温め、そして16時間撹拌した。この反応混合物をジクロロメタン(50mL)と水(50mL)との間で分配した。その有機相を飽和重炭酸塩溶液(100mL)で洗浄した。その有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、3(800mg,87%)を濃厚な液体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.49 (s, 9H), 1.77 (m, 2H), 1.97 (brs, 1H), 2.66 (m, 1H), 3.35−3.84 (brs, 4H)。
3−シアノピペリジン−1,3−ジカルボン酸1−tert−ブチル3−メチル(4)。3−シアノピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル3(25.0g,119.0mmol)の無水テトラヒドロフラン(500mL)中の溶液に、メチルクロロホルメート(16.8g,178.5mmol)を−78℃で添加し、その後、1MのLiHMDS(19.8g,357mmol)を−78℃で添加した。得られた混合物を0℃で1時間、そして室温でさらに1時間撹拌した。この反応混合物を0℃まで冷却し、飽和NH4Cl溶液でクエンチした。この溶液を酢酸エチル(400mL)と水(200mL)との間で分配した。その有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、4(17.0g,53%)を褐色液体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.48 (s, 9H), 1.73 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 2.25 (m, 2H), 2.77 (brs, 1H), 3.28 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 4.38 (brs, 1H)。GCMS:268.1。
3−(アミノメチル)ピペリジン−1,3−ジカルボン酸1−tert−ブチル3−メチル(5)。3−シアノピペリジン−1,3−ジカルボン酸1−tert−ブチル3−メチル4(6.0g,22.0mmol)のメタノール(60mL)中の溶液に、Raney−ニッケル(6.0g)を添加した。得られた混合物を70psiの水素下で16時間撹拌した。この反応混合物をセライトで濾過し、そしてその濾液を減圧下で濃縮した。その残渣を中性アルミナカラムにより精製して、5(4.2g,69%)を濃厚な褐色液体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 1.49 (s, 9H), 1.52 (m, 4H), 1.85 (brs, 2H), 2.61 (q, J = 13.0 Hz, 2H), 3.29 (brs, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.9 (brs, 1H), 4.3 (brs, 1H)。
3−((2,4,6−トリメトキシベンジルアミノ)メチル)ピペリジン−1,3−ジカルボン酸1−tert−ブチル3−メチル(6)。3−(アミノメチル)ピペリジン−1,3−ジカルボン酸1−tert−ブチル3−メチル5(4.4g,16.0mmol)および2,4,6−トリメトキシベンズアルデヒド(2.8g,14.5mmol)のエタノール(60.0mL)中の溶液混合物に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(17.1g,81mmol)を添加した。得られた混合物を16時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を酢酸エチル(100mL)と水(70mL)との間で分配した。その有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、6(7.0g,95%)を濃厚な液体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.48 (s, 9H), 1.58 (brs, 3H), 1.62 (brs, 1H), 1.9 (brs, 2H), 2.65 (brs, 1H), 2.68 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 3.33 (brs, 3H), 3.63 (s, 3H), 3.65 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 3.79 (d, J = 6.5 Hz, 9H), 6.1 (s, 2H)。MS m/z (M=H):453.3。
3−((3−エトキシ−3−オキソ−N−(2,4,6−トリメトキシベンジル)プロパンアミド)メチル)ピペリジン−1,3−ジカルボン酸1−tert−ブチル3−メチル(7)。3−((2,4,6−トリメトキシベンジルアミノ)メチル)−ピペリジン−1,3−ジカルボン酸1−tert−ブチル3−メチル6(15.0g,33.0mmol)のジクロロメタン(350mL)中の溶液に、トリエチルアミン(6.7g,66.0mmol)およびエチルマロニルクロリド(5.9g,40.0mmol)を0℃で添加した。この反応混合物を室温まで温め、そして3時間撹拌した。この反応混合物をジクロロメタン(400mL)と水(200mL)との間で分配した。その有機相を飽和重炭酸塩溶液(100mL)およびブライン溶液(100mL)で洗浄した。その有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、化合物7(10.0g,54%)を濃厚な液体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.27 (m, 3H), 1.49 (s, 9H), 1.62 (brs, 3H), 2.18 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 2.85−2.92 (m, 2H), 3.42 (brs, 1H), 3.74 (m, 6H), 3.81 (s, 9H), 4.20 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.42 (t, J = 10.3 Hz, 2H), 6.1 (s, 2H)。
9,11−ジオキソ−8−(2,4,6−トリメトキシベンジル)−2,8−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−2−カルボン酸tert−ブチル(8)。金属ナトリウム(800mg)を、新たに蒸留したエタノール(48mL)に溶解させ、そして得られたナトリウムエトキシド溶液をトルエン(48mL)中の1−tert−ブチル−3−メチル−3−((3−エトキシ−3−オキソ−N−(2,4,6−トリメトキシベンジル)プロパンアミド)メチル)ピペリジン−1,3−ジカルボキシレート7(4.2g,7mmol)に添加した。得られた混合物を80℃で2時間還流した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、そしてその残渣を水(50mL)と酢酸エチル(100mL)との間で分配した。その有機層をブライン溶液(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。得られた褐色固体をアセトニトリル(10mL)および水(2mL)に溶解させた。得られた混合物を90℃で36時間加熱した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、そして得られた残渣をジエチルエーテルで摩砕して、化合物8(1.3g,38%)を褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 1.35 (s, 9H), 2.8 (brs, 2H), 3.26 (brs, 4H), 3.58 (brs, 1H), 3.71 (s, 9H), 3.76 (s, 3H), 4.26 (brs, 1H), 4.71−4.75 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 6.23 (s, 2H)。
tert−ブチル−2’−(2−クロロピリジン−4−イル)−4’−オキソ−5’−(2,4,6−トリメトキシベンジル)−1’,4’,5’,6’−テトラヒドロスピロ[ピペリジン−3,7’−ピロロ[3,2−c]ピリジン]−1−カルボキシレート(9)。9,11−ジオキソ−8−(2,4,6−トリメトキシベンジル)−2,8−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−2−カルボン酸tert−ブチル8(1.0g,2.0mmol)のエタノール(30mL)中の溶液に、2−ブロモ−1−(2−クロロピリジン−4−イル)エタノンINT−40(1.0g,4.0mmol)を0℃で添加した。これに、酢酸アンモニウム(499mg,6mmol)および酢酸(250mg,4.0mmol)を添加した。得られた混合物を80℃で5時間加熱した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、そしてその残渣を水(100mL)と酢酸エチル(150mL)との間で分配した。その有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、9(350mg,27%)を褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 1.36 (s, 9H), 1.56 (s, 2H), 3.0 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.3 (brs, 1H), 3.72 (s, 7H), 3.76 (s, 4H), 3.82 (brs, 2H), 4.0 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 5.0 (brs, 1H), 6.62 (s, 2H), 7.16 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.68−7.69 (dd, J = 1.4, 5.3 Hz, 1H), 7.82 ( d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.3 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 11.5 (s, 1H)。MS m/z(M+H):453.3。
2’−(2−(3−ニトロベンズアミド)ピリジン−4−イル)−4’−オキソ−5’−(2,4,6−トリメトキシベンジル)−1’,4’,5’,6’−テトラヒドロスピロ[ピペリジン−3,7’−ピロロ[3,2−c]ピリジン]−1−カルボン酸tert−ブチル(10)。tert−ブチル−2’−(2−クロロピリジン−4−イル)−4’−オキソ−5’−(2,4,6−トリメトキシベンジル)−1’,4’,5’,6’−テトラヒドロスピロ[ピペリジン−3,7’−ピロロ[3,2−c]ピリジン]−1−カルボキシレート9(850mg,1.0mmol)および3−ニトロベンズアミドINT−21(100mg,2.0mmol)の1,4−ジオキサン(20.0mL)中の溶液に、炭酸セシウム(927mg,3.0mmol)を添加し、そして15分間脱気した。この混合物に、xantphos(164mg,0.3mmol)およびPd2(dba)3(65mg,0.1mmol)を添加し、そしてさらに15分間再度脱気した。得られた混合物をマイクロ波反応器内150℃で20分間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、そして減圧下で濃縮した。その残渣を酢酸エチルで希釈し、そしてセライトで濾過した。その濾液を減圧下で濃縮し、そしてその残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、10(750mg,85%)を褐色固体として得た。MS m/z(M+H):727.4。
2’−(2−(3−アミノベンズアミド)ピリジン−4−イル)−4’−オキソ−5’−(2,4,6−トリメトキシベンジル)−1’,4’,5’,6’−テトラヒドロスピロ[ピペリジン−3,7’−ピロロ[3,2−c]ピリジン]−1−カルボン酸tert−ブチル(11)。ニトロ化合物10(1.0eq)のジオキサン/H2O中の溶液に、Zn粉末(8.0eq)を添加し、その後、NH4Cl(8.0eq)を室温で添加した。次いで、この反応混合物を室温で16時間撹拌した。出発物質の完了後、この反応混合物を水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、所望のアミノ化合物11を得た:MS m/z(M+H):697.3。
2’−(2−(3−アクリルアミドベンズアミド)ピリジン−4−イル)−4’−オキソ−5’−(2,4,6−トリメトキシベンジル)−1’,4’,5’,6’−テトラヒドロスピロ[ピペリジン−3,7’−ピロロ[3,2−c]ピリジン]−1−カルボン酸tert−ブチル(12)。アミン11(0.032mmol)のTHF(2.0mL)中の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(0.03mmol)および塩化アクリロイル(0.03mmol)を−78℃で添加した。得られた混合物を室温まで温め、そして16時間撹拌した。反応の完了後、溶媒を減圧下で除去した。得られた粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物12を得た:MS m/z(M+H):751.3。
化合物12のジクロロメタン中の溶液に、トリフルオロ酢酸(過剰)を0℃で添加し、そして室温で3時間撹拌した。この反応の完了後、過剰なTFAを減圧下で除去し、そして得られた残渣をジエチルエーテルで摩砕した。得られた固体を分取HPLCにより精製して、化合物I−6を得た:オフホワイトの固体,10.0mg,1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.93−1.96 (m, 1H), 2.0−2.12 (m, 2H), 2.31−2.39 (dt, J = 4.0, 13.5, 1H), 3.02−3.10 (dt, J = 3.6, 13.0, 1H), 3.32−3.39 (m, 1H), 3.48−3.51 (m, 1H), 3.56−3.65 (m, 2H), 3.75 (d, J = 13.2, 1H), 5.83−5.86 (dd, J = 2.8, 9.0, 1H), 6.45−6.52 (m, 2H), 7.29 (s, 1H), 7.57 (t, J = 8.0, 1H), 7.71 (d, J = 5.9, 1H), 7.82−7.84 (m, 2H), 8.24 (s, 1H), 8.35 (d, J = 5.8, 1H), 8.46 (s, 1H)。MS m/z (M−H):469.5。
化合物I−1
3−アクリルアミド−4−メトキシ−N−(4−(4’−オキソ−1’,4’,5’,6’−テトラヒドロスピロ[ピペリジン−3,7’−ピロロ[3,2−c]ピリジン]−2’−イル)ピリジン−2−イル)ベンズアミド(ラセミ体)
表題化合物I−1を、実施例2に記載されるように、Buchwaldカップリング(工程10)において第一級アミドINT−25をINT−21の代わりに用いることによって調製した:黄色固体,35mg,30%。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 1.65−1.78 (m, 1H), 1.80−1.90 (m, 2H), 2.70−2.83 (m, 1H), 3.25−3.40 (m, 4H), 3.41−3.46 (m, 1H), 3.66−3.72 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 5.73−5.76 (dd, J = 1.9, 10.3 Hz, 1H), 6.23−6.28 (dd, J = 1.9, 16.9 Hz, 1H), 6.68−6.75 (dd, J = 1.9, 16.8 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 7.16 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.47−7.48 (dd, J = 1.4, 5.4 Hz, 1H), 7.90−7.92 (dd, J = 2.2, 8.7 Hz, 1H), 8.33−8.37 (m, 2H), 8.4−8.53 (m, 1H), 8.74 (s, 1H), 9.03 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 9.52 (s, 1H), 10.69 (s, 1H), 11.75 (s, 1H)。MS m/z (M−H):499.6。
化合物I−4
2−アクリルアミド−N−(4−(4’−オキソ−1’,4’,5’,6’−テトラヒドロスピロ[ピペリジン−3,7’−ピロロ[3,2−c]ピリジン]−2’−イル)ピリジン−2−イル)ベンズアミド(ラセミ体)
表題化合物I−4を、実施例2に記載されるように、Buchwaldカップリング(工程10)において第一級アミドINT−22をINT−21の代わりに用いることによって調製した:1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 1.69−1.76 (m, 1H), 1.85 (d, J = 2.5, 2H), 2.09−2.16 (m, 1H), 2.71−2.80 (m, 1H), 3.28−3.45 (m, 4H), 3.57−3.60 (m, 1H), 5.73−5.76 (dd, J = 1.5, 10.2, 1H), 6.19−6.23 (dd, J = 1.5, 17.0, 1H), 6.40−6.47 (dd, J = 10.2, 17.0, 1H), 6.94 (s, 1H), 7.24 (t, J = 7.7, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.48−7.49 (dd, J = 1.3, 5.3, 1H), 7.54 (t, J = 7.2, 1H), 7.81 (d, J = 7.4, 1H), 8.11 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.34 (d, J = 5.3, 1H), 8.47 (m, 1H), 9.05 (d, J = 11.0, 1H), 10.5 (s, 1H), 10.8 (s, 1H), 11.7 (s, 1H)。MS m/z(M+H):471.2。
化合物I−7
N−(2−(2−メトキシエトキシ)−5−(4−(4’−オキソ−1’,4’,5’,6’−テトラヒドロスピロ[ピペリジン−3,7’−ピロロ[3,2−c]ピリジン]−2’−イル)ピリミジン−2−イル)フェニル)アクリルアミド(ラセミ体)
表題化合物を、以下に記載されるスキーム、工程、および中間体に従って調製した。
2’−(2−(3−アクリルアミド−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル)ピリミジン−4−イル)−4’−オキソ−5’−(2,4,6−トリメトキシベンジル)−1’,4’,5’,6’−テトラヒドロスピロ[ピペリジン−3,7’−ピロロ[3,2−c]ピリジン]−1−カルボン酸tert−ブチル(18):2’−(2−クロロピリミジン−4−イル)−4’−オキソ−5’−(2,4,6−トリメトキシベンジル)−1’,4’,5’,6’−テトラヒドロスピロ[ピペリジン−3,7’−ピロロ[3,2−c]ピリジン]−1−カルボン酸tert−ブチル14(実施例1に記載されるように調製した)(200mg,0.3mmol)の(3:1)の1,4−ジオキサン:水(2mL)中の溶液に、N−(2−(2−メトキシエトキシ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)アクリルアミドINT−3(175mg,0.5mmol)および炭酸ナトリウム(191mg,1.8mmol)を添加し、そして15分間脱気し、次いでPd(PPh3)4(35mg,0.03mmol)を添加し、そして再度10分間脱気した。この反応混合物を90℃で6時間加熱した。この反応混合物を濃縮し、そして酢酸エチル(50mL)と水(30mL)との間で分配した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。粗製化合物をPrep−HPLCにより精製して、18(50mg,14%)を白色固体として得た。MS m/z(M+H):783.5。
2’−(2−(3−アクリルアミド−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル)ピリミジン−4−イル)−4’−オキソ−5’−(2,4,6−トリメトキシベンジル)−1’,4’,5’,6’−テトラヒドロスピロ[ピペリジン−3,7’−ピロロ[3,2−c]ピリジン]−1−カルボン酸tert−ブチル18(50mg,0.06mmol)のジクロロメタン(2mL)中の撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸(0.5mL)を0℃で添加した。この反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、そしてジクロロメタンと一緒に2〜3回蒸留した。その残渣をジエチルエーテルで摩砕して、I−7(28.0mg,60%)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6);δ 1.75 (m, 1H), 1.86 (d, J =11.5 Hz, 2H), 2.23 (m, 1H), 2.82 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.39 (m, 2H), 3.47 (d, J =1.9 Hz, 2H), 3.59−3.62 (dd, J = 2.5, 12.8 Hz, 1H), 3.74 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 4.27 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 5.74−5.77 (dd, J =1.9, 10.2 Hz, 1H), 6.24−6.29 (dd, J = 1.9, 17.0 Hz, 1H), 6.63−6.70 (dd, J = 10.3, 16.8 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.42 (brs, 1H), 7.70 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.36−8.39 (dd, J = 2.1, 8.6 Hz, 1H), 8.47 (brs, 1H), 8.75 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 9.05 (brs, 2H), 9.31 (s, 1H), 11.7 (s, 1H)。MS m/z(M+H):503.3。
化合物I−10
N−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−5−(4−(4’−オキソ−1’,4’,5’,6’−テトラヒドロスピロ[ピペリジン−3,7’−ピロロ[3,2−c]ピリジン]−2’−イル)ピリジン−2−イル)フェニル)アクリルアミド(ラセミ体)
表題化合物を、以下に記載されるスキーム、工程、および中間体に従って調製した。
2’−(2−(3−アクリルアミド−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)ピリジン−4−イル)−5’−(2,4,6−トリメトキシベンジル)−4’−オキソ−1’,4’,5’,6’−テトラヒドロスピロ[ピペリジン−3,7’−ピロロ[3,2−c]ピリジン]−1−カルボン酸tert−ブチル(13)。実施例2から得られた2’−(2−クロロピリジン−4−イル)−4’−オキソ−5’−(2,4,6−トリメトキシベンジル)−1’,4’,5’,6’−テトラヒドロスピロ[ピペリジン−3,7’−ピロロ[3,2−c]ピリジン]−1−カルボン酸tert−ブチル9(70mg,0.12mmol)を1,4−ジオキサンに溶解させ、そしてN−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)アクリルアミド(INT−8,174mg,0.47mmol)、Na2CO3(37mg,0.36mmol)、およびPd(PPh3)4(14.0mg,0.01mmol)で105℃で5時間処理した。出発物質の完了後、この反応混合物を水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。得られた残渣を分取HPLCにより精製して、13を黄色固体として得た(30mg,32%)。MS m/z (M−H):804.6。
30mgのtert−ブチル−2’−(2−(3−アクリルアミド−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)ピリジン−4−イル)−4’−オキソ−5’−(2,4,6−トリメトキシベンジル)−1’,4’,5’,6’−テトラヒドロスピロ[ピペリジン−3,7’−ピロロ[3,2−c]ピリジン]−1−カルボキシレートをトリフルオロ酢酸/ジクロロメタン(1:1)で0℃で処理し、そして室温で3時間撹拌した。この反応の完了後、過剰なトリフルオロ酢酸を減圧下で除去し、そして得られた残渣をジエチルエーテルで摩砕した。得られた固体を分取HPLCにより精製して、I−10を黄色ガム状固体として得た(8.0mg,40%)。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 1.97−2.13 (m, 3H), 2.33−2.37 (m, 2H), 3.03 (s, 3H), 3.04−3.08 (m, 1H), 3.15−3.24 (m, 2H), 3.32−3.36 (m, 4H), 3.45−3.53 (m, 2H), 3.55−3.66 (m, 2H), 3.65−3.70 (m, 2H), 5.90−5.93 (dd, J = 1.6, 10.2 Hz, 1H), 6.48−6.52 (dd, J = 1.6, 17.0 Hz, 1H), 6.64−6.71 (dd, J = 10.2, 17.0 Hz, 1H), 7.47−7.50 (m, 2H), 7.86 (dd, J = 2.3, 8.5 Hz, 1H), 7.97−7.99 (dd, J = 1.8, 6.1 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 6.1 Hz, 2H)。MS m/z (M−H):524.6。
化合物I−3
3−アクリルアミド−4−(2−メトキシエトキシ)−N−(4−(4’−オキソ−1’,4’,5’,6’−テトラヒドロスピロ[ピペリジン−3,7’−ピロロ[3,2−c]ピリジン]−2’−イル)ピリジン−2−イル)ベンズアミド(ラセミ体)
表題化合物I−3を、実施例6に記載されるように、Suzukiカップリング反応(工程1)においてボロネートエステルINT−3をINT−8の代わりに用いることによって調製した:黄色固体,27mg,24%。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 1.70−1.73 (m, 1H), 1.84−1.90 (m, 2H), 2.09−2.17 (m, 1H), 2.77−2.79 (m, 1H), 3.20−3.27 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.34−3.45 (m, 2H), 3.58−3.66 (m, 2H), 3.74 (t, J = 4.7Hz, 2H), 4.27 (t, J = 4.7Hz, 2H), 5.75−5.78 (dd, J = 2.0, 10.3 Hz, 1H), 6.24−6.29 (dd, J = 2.0, 17.0 Hz, 1H), 6.64−6.71 (dd, J = 10.3, 17.0 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.30 (brs, 1H), 7.39 (brs, 1H), 7.71 (brs, 1H), 7.87−7.89 (dd, J = 2.2, 8.6 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.45−8.55 (m, 1H), 8.60 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.73 (m, 1H), 9.03−9.05 (m, 1H), 9.36 (s, 1H), 11.7 (s, 1H)。MS m/z (M−H):500.6。
化合物I−8
3−アクリルアミド−4−フルオロ−N−(4−(4’−オキソ−1’,4’,5’,6’−テトラヒドロスピロ[ピペリジン−3,7’−ピロロ[3,2−c]ピリジン]−2’−イル)ピリジン−2−イル)ベンズアミド(ラセミ体)
表題化合物I−8を、実施例6に記載されるように、Suzukiカップリング反応(工程1)において第一級アミドINT−6をINT−8の代わりに用いることによって調製した:黄色固体,28mg,26%。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.93−1.97 (m, 1H), 2.04−2.14 (m, 2H), 2.31−2.38 (m, 1H), 3.01−3.10 (m, 1H), 3.31−3.38 (m, 1H), 3.44−3.56 (m, 1H), 3.58−3.66 (m, 2H), 3.76−3.79 (m, 1H), 5.87−5.90 (dd, J = 1.8, 10.1 Hz, 1H), 6.46−6.51 (dd, J = 1.8, 16.9 Hz, 1H), 6.60−6.67 (dd, J = 10.1, 16.9 Hz, 1H), 7.46−7.51 (m, 2H), 7.80−7.84 (m, 1H), 8.02−8.04 (dd, J = 1.8, 6.1 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.62 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 8.74−8.76 (dd, J = 2.4, 7.2 Hz, 1H)。MS m/z (M−H):444.5。
化合物I−9
3−アクリルアミド−N−(4−(4’−オキソ−1’,4’,5’,6’−テトラヒドロスピロ[ピペリジン−3,7’−ピロロ[3,2−c]ピリジン]−2’−イル)ピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(ラセミ体)
表題化合物I−9を、実施例6に記載されるように、Suzukiカップリング反応(工程1)において第一級アミドINT−26をINT−8の代わりに用いることによって調製した:黄色固体,21mg,19%。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 1.65−1.79 (m, 1H), 1.82−1.93 (m, 2H), 2.08−2.17 (m, 1H), 2.72−2.83 (m, 1H), 3.21−3.37 (m, 2H), 3.38−3.48 (m, 2H), 3.58−3.64 (m, 1H), 5.82−5.85 (dd, J = 2.0, 10.0 Hz, 1H), 6.30−6.35 (dd, J = 1.9, 17.0 Hz, 1H), 6.43−6.49 (dd, J = 1.8, 17.0 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.36 (brs, 1H), 7.73−7.75 (dd, J = 1.5, 5.2 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.31 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.45−8.55 (m, 1H), 8.64−8.67 (m, 2H), 9.06 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 10.6 (s, 1H), 11.7 (s, 1H)。MS m/z (M−H):494.7。
化合物I−23
3−アクリルアミド−N−(4−(4’−オキソ−1’,4’,5’,6’−テトラヒドロスピロ[ピペリジン−3,7’−ピロロ[3,2−c]ピリジン]−2’−イル)ピリジン−2−イル)−4−(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド(ラセミ体)
表題化合物を、以下に記載されるスキーム、工程、および中間体に従って調製した。
3−アミノ−4−(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド(1):3−ニトロ−4−(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド(1.0g,3.9mmol)のジオキサン/H2O中の溶液に、Zn粉末(1.3g,19.5mmol)を添加し、その後、NH4Cl(1.06g,19.5mmol)を室温で添加した。次いで、この反応混合物を室温で16時間撹拌した。出発物質の完了後、この反応混合物を水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、1(680mg,78%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6):δ 5.49 (brs, 2H), 6.99 (dd, J = 1.4, 8.4 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.23 (brs, 1H), 7.28 d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.80 (brs, 1H)。
3−アクリルアミド−4−(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド:3−アミノ−4−(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド(670mg,3.0mmol)のDCM/THF(2:1,5.0mL)中の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(776mg,6.0mmol)および塩化アクリロイル(273mg,2.9mmol)を−78℃で添加した。得られた混合物を室温まで温め、そして1時間撹拌した。反応の完了後、溶媒を減圧下で除去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、2(700mg,84%)をオフホワイトの固体として得た。δ 5.78 (dd, J = 1.9, 10.2 Hz, 1H), 6.26 (dd, J = 1.9, 17.0 Hz, 1H), 6.57 (dd, J = 10.2, 17.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 2.1, 8.6 Hz, 1H), 8.04 (brs, 1H), 8.38 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 10.0 (brs, 1H)。
2’−(2−(3−アクリルアミド−4−(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド)ピリジン−4−イル)−4’−オキソ−5’−(2,4,6−トリメトキシベンジル)−1’,4’,5’,6’−テトラヒドロスピロ[ピペリジン−3,7’−ピロロ[3,2−c]ピリジン]−1−カルボン酸tert−ブチル(3):実施例2から得られた、2’−(2−クロロピリジン−4−イル)−4’−オキソ−5’−(2,4,6−トリメトキシベンジル)−1’,4’,5’,6’−テトラヒドロスピロ[ピペリジン−3,7’−ピロロ[3,2−c]ピリジン]−1−カルボン酸tert−ブチル9(200mg,0.33mmol)の1,4−ジオキサン(2.0mL)中の溶液に、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(15mg,0.04mmol)、Xantphos(38.6mg,0.06mmol)、3−アクリルアミド−4−(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド(156mg,0.5mmol)を添加した。次いで、炭酸セシウム(218mg,0.6mmol)を添加し、そして得られた混合物を窒素下で20分間脱気した。この反応混合物をマイクロ波条件下150℃で1時間加熱した。この反応の完了後、固体懸濁物を濾過し、そして得られた濾液を減圧下で濃縮乾固させた。得られた残渣をジエチルエーテルで洗浄し、そして分取HPLCにより精製して、3(48mg,16%)を得た。MS m/z (M−H):833.3。
3−アクリルアミド−N−(4−(4’−オキソ−5’−(2,4,6−トリメトキシベンジル)−1’,4’,5’,6’−テトラヒドロスピロ[ピペリジン−3,7’−ピロロ[3,2−c]ピリジン]−2’−イル)ピリジン−2−イル)−4−(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド(48mg,0.06mmol)のジクロロメタン中の溶液に、過剰なトリフルオロ酢酸を0℃で添加した。得られた混合物を室温で1時間撹拌した。この反応の完了後、この反応混合物を減圧下で濃縮し、そしてジクロロメタンと一緒に蒸留した。得られた残渣を分取HPLCにより精製して、表題化合物(9.0mg,28%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) :δ 1.61−1.71 (m, 1H), 1.85 (m, 2H), 2.11−2.15 (m, 1H), 3.30−3.45 (m, 6H), 5.85 (dd, J = 1.7, 10.1 Hz, 1H), 6.3 (dd, J = 1.8, 16.9 Hz, 1H), 6.62−6.70 (dd, J = 10.1, 16.9 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.36 (brs, 1H), 7.49 (dd, J = 1.4, 5.3 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 2.2 Hz, 8.6 Hz, 1H), 8.32−8.46 (m, 3H), 8.67 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 10.0 (s, 1H), 10.9 (s, 1H), 11.7 (s, 1H)。MS m/z (M−H):553.5。
化合物I−24
3−アクリルアミド−4−フルオロ−N−(4−(4’−オキソ−1’,4’,5’,6’−テトラヒドロスピロ[ピペリジン−3,7’−ピロロ[3,2−c]ピリジン]−2’−イル)ピリジン−2−イル)ベンズアミド(ラセミ体)
表題化合物を、以下に記載されるスキーム、工程、および中間体に従って調製した。
3−アミノ−4−フルオロベンズアミド(1):3−アミノ−4−フルオロ安息香酸(1.0g,6.4mmol)のジメチルホルムアミド(5.0mL)中の溶液に、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩.HCl(1.2g,7.7mmol)、塩化アンモニウム(1.4g,26.9mmol)およびヒドロキシベンゾトリアゾール(1.1g,8.3mmol)を0℃で添加した。得られた混合物を室温で12時間撹拌した。この反応の完了後、氷冷水をこの反応混合物に添加し、そしてその水層を酢酸エチルで抽出した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、1(600mg,61%)を橙赤色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6):δ 5.24 (brs, 2H), 6.97 (m, 2H), 7.13 (brs, 1H), 7.26 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.74 (brs, 1H)。
3−アクリルアミド−4−フルオロベンズアミド(2):3−アミノ−4−フルオロベンズアミド(0.5g,3.2mmol)のジクロロメタン(3.0mL)中の溶液に、−78℃で、ジイソプロピルエチルアミン(1.1mL,6.4mmol)および塩化アクリロイル(265mg,2.9mmol)を添加し、そして得られた混合物を室温で30分間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そしてロータリーエバポレーターで濃縮して、2(308mg,45%)を橙色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6):δ 5.77 (dd, J = 1.9, 10.1 Hz, 1H), 6.25 (dd, J = 1.9, 16.7 Hz, 1H), 6.56 (dd, J = 10.1, 17.0 Hz, 1H), 7.31 (m, 2H), 7.65 (m, 1H), 7.95 (brs, 1H), 8.42 (dd, J = 2.0, 7.6 Hz, 1H), 10.0 (s, 1H)。MS m/z(M+H):209.2。
2’−(2−(3−アクリルアミド−4−フルオロベンズアミド)ピリジン−4−イル)−4’−オキソ−5’−(2,4,6−トリメトキシベンジル)−1’,4’,5’,6’−テトラヒドロスピロ[ピペリジン−3,7’−ピロロ[3,2−c]ピリジン]−1−カルボン酸tert−ブチル(3):実施例2から得られた2’−(2−クロロピリジン−4−イル)−4’−オキソ−5’−(2,4,6−トリメトキシベンジル)−1’,4’,5’,6’−テトラヒドロスピロ[ピペリジン−3,7’−ピロロ[3,2−c]ピリジン]−1−カルボン酸tert−ブチル9(200mg,0.3mmol)の1,4−ジオキサン(2.0mL)中の溶液に、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(16mg,0.04mmol)、Xantphos(40mg,0.06mmol)、および3−アクリルアミド−4−フルオロベンズアミド2(104mg,0.48mmol)を添加した。次いで、炭酸セシウム(220mg,0.6mmol)を添加し、そして得られた混合物を窒素下で20分間脱気した。この反応混合物をマイクロ波条件下150℃で1時間加熱した。この反応の完了後、その固体懸濁物を濾過し、そして得られた濾液を減圧下で濃縮乾固させた。得られた残渣をジエチルエーテルで洗浄し、そしてさらに精製せずにそのまま次の工程に使用した。MS m/z(M+H):769.3。
3−アクリルアミド−4−フルオロ−N−(4−(4’−オキソ−1’,4’,5’,6’−テトラヒドロスピロ[ピペリジン−3,7’−ピロロ[3,2−c]ピリジン]−2’−イル)ピリジン−2−イル)ベンズアミド:2’−(2−(3−アクリルアミド−4−フルオロベンズアミド)ピリジン−4−イル)−4’−オキソ−5’−(2,4,6−トリメトキシベンジル)−1’,4’,5’,6’−テトラヒドロスピロ[ピペリジン−3,7’−ピロロ[3,2−c]ピリジン]−1−カルボン酸tert−ブチル(150mg,粗製)をジクロロメタン(1.0mL)中の過剰なトリフルオロ酢酸で0℃で処理した。この反応混合物を室温で2時間撹拌した。この反応の完了後、この反応混合物を減圧下で濃縮し、そしてジクロロメタンと一緒に蒸留した。得られた残渣を分取HPLCにより精製して、表題化合物(25mg,2工程後に15%,淡黄色固体)を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.93−1.99 (m, 1H), 2.04−2.14 (m, 2H), 2.31−2.37 (m, 1H), 3.03−3.09 (m, 1H), 3.38 (s, 1H), 3.48−3.51 (m, 1H), 3.58 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.65 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.75 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 5.86−5.89 (dd, J = 1.8, 10.8 Hz, 1H), 6.44−6.49 (dd, J = 1.8, 17.0 Hz, 1H), 6.57−6.64 (dd, J = 10.1, 17.0 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.39−7.43 (dd, J = 8.4, 10.4 Hz, 1H), 7.65−7.67 (dd, J = 1.6, 6.0 Hz, 1H), 7.89−7.93 (m, 1H), 8.27 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.77−8.79 (dd, J = 2.2, 7.3 Hz, 1H)。MS m/z (M−H):487.2。
化合物II−7
N−(2−(2−メトキシエトキシ)−5−(11’−メチル−7’−オキソ−5’,6’,7’,8’,10’,11’−ヘキサヒドロスピロ[シクロプロパン−1,9’−ピリド[3’,4’:4,5]ピロロ[2,3−f]イソキノリン]−2’−イル)フェニル)アクリルアミド
表題化合物を、以下に記載されるスキーム、工程、および中間体に従って調製した。
2’−クロロ−11’−メチル−5’,6’,10’,11’−テトラヒドロスピロ[シクロプロパン−1,9’−ピリド[3’,4’:4,5]ピロロ[2,3−f]イソキノリン]−7’(8’H)−オン(13):実施例14から得られた12(30mg,0.1mmol)のテトラヒドロフラン(2.0mL)中の溶液に、KHMDS(25mg,0.1mmol)を0℃でゆっくりと添加し、そして10分間撹拌した。これに、ヨウ化メチルの溶液(14mg,0.1mmol)を10分間かけてゆっくりと添加した。この反応混合物を室温で10分間撹拌した。この反応の完了後、この反応混合物を塩化アンモニウム溶液(10mL)でクエンチし、そして酢酸エチル(20mL)で抽出した。その有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を分取TLCにより精製して、13(20.0mg,64.5%)を淡褐色固体として得た。MS m/z(M+H):314.2。
化合物13(0.16mmol)のプロナン−1−オール(pronane−1−ol)(2.0mL)中の撹拌溶液に、アリールボロン酸エステル(INT−3,0.33mmol)、トリフェニルホスフィン(0.17mmol)、および0.5mLの飽和炭酸ナトリウム溶液を添加し、その後、窒素下で20分間脱気した。得られた混合物に、Pd(dppf)Cl2.DCM(0.05mmol)およびPd(PPh3)2Cl2(0.05mmol)を添加し、そしてさらに5分間脱気した。この反応混合物に、マイクロ波条件下(150℃,200W)で20分間照射した。この反応の完了後、形成した固体を濾過し、そして得られた濾液を減圧下で濃縮乾固させた。この粗製固体をジエチルエーテルで洗浄し、そして分取HPLCにより精製して、II−7を黄色固体として得た(4.5mg,16%)。1H NMR (400 MHz, MeOH−d4) δ 0.84 (m, 2H), 0.89 (m, 2H), 2.89 (m, 2H), 2.97 (s, 2H), 3.03 (m, 2H), 3.5 (s, 3H), 3.86 (m, 2H), 3.96 (q, J = 5.0 Hz, 3H), 4.31 (m, 2H), 5.81−5.84 (dd, J = 1.6, 10.2 Hz, 1H), 6.39−6.43 (dd, J = 1.6, 17.0 Hz, 1H), 6.60−6.64 (dd, J = 6.7, 11.3 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 8.76 (d, J = 1.9 Hz, 1H)。MS m/z(M+H):499.3。
化合物II−10
N−(2−(3−アミノプロポキシ)−5−(7−オキソ−6,7,8,9,10,11−ヘキサヒドロ−5H−ピリド[3’,4’:4,5]ピロロ[2,3−f]イソキノリン−2−イル)フェニル)アクリルアミド
表題化合物を、以下に記載されるスキーム、工程、および中間体に従って調製した。
(3−(2−アクリルアミド−4−(7−オキソ−6,7,8,9,10,11−ヘキサヒドロ−5H−ピリド[3’,4’:4,5]ピロロ[2,3−f]イソキノリン−2−イル)フェノキシ)プロピル)カルバミン酸tert−ブチル(1):実施例21から得られた化合物6(100mg,0.27mmol)のプロナン−1−オール(2.0mL)中の撹拌溶液に、3−(2−アクリルアミド−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ)プロピルカルバミン酸tert−ブチル(INT−44,240mg,0.54mmol)、トリフェニルホスフィン(70mg,0.23mmol)、および0.5mLの飽和炭酸ナトリウム溶液を添加し、そして窒素下で20分間脱気した。得られた混合物に、Pd(dppf)Cl2.DCM(66mg,0.08mmol)およびPd(PPh3)2Cl2(56mg,0.08mmol)を添加し、そしてさらに5分間脱気した。この反応混合物に、マイクロ波条件下(150℃,200W)で20分間照射した。この反応の完了後、形成した固体を濾過し、そして得られた濾液を減圧下で濃縮乾固させた。得られた残渣をジエチルエーテルで洗浄し、そして分取HPLCにより精製して、所望の化合物1を得た:黄色固体,42.0mg,30%。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 1.36 (s, 9H), 1.89 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.82−2.89 (m, 6H), 3.12−3.14 (m, 2H), 3.38−3.39 (m, 2H), 4.11 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 5.75 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 6.67−6.74 (dd, J = 10.4, 17.3 Hz, 1H), 6.93 (m, 1H), 7.0 (brs, 1H), 7.16 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.77 (d, J =7.1 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.7 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 11.9 (s, 1H)。MS m/z(M+H):558.3。
化合物1(42mg)のDCM中の撹拌溶液に、TFA(1mL)を添加し、そしてこの反応物を室温で4時間撹拌した。この反応物を減圧で濃縮し、そしてprep−HPLCにより精製して、II−10を黄色固体として得た(19mg):MS m/z(M+H):458.3。
化合物II−12
2’−(4−アクリロイル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−イル)−5’,6’,10’,11’−テトラヒドロスピロ[シクロプロパン−1,9’−ピリド[3’,4’:4,5]ピロロ[2,3−f]イソキノリン]−7’(8’H)−オン
表題化合物を、以下に記載されるスキーム、工程、および中間体に従って調製した。
1−(ジベンジルアミノ)シクロプロパンカルボン酸ベンジル(1):1−アミノシクロプロパンカルボン酸(10.0g,99.0mmol)のアセトニトリル(300mL)中の撹拌溶液に、炭酸カリウム(39.4g,285mmol)および臭化ベンジル(41.0mL,346.0bmmol)を添加した。この反応混合物を3時間加熱還流した。反応の完了後、この反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。この粗製生成物を、ヘキサン中10%の酢酸エチルを使用することによるシリカゲル(60〜120メッシュ)カラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物1(30g,78%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 0.66−0.72 (q, J = 2.8Hz, 2H), 1.03−1.06 (q, J=2.8Hz, 2H), 3.91 (s, 4H), 5.14 (s, 2H), 7.13−7.26 (m, 10H), 7.34−7.43 (m, 5H)。
1−(ジベンジルアミノ)シクロプロパンカルボン酸(2):安息香酸1−(ジベンジルアミノ)シクロプロパンカルボン酸無水物(25.0g,67.4mmol)のメタノール/THF/水(500mL,1:1:1)中の撹拌溶液に、LiOH(100.0g,1347.7mmol)を添加し、そして20時間加熱還流した。TLCは、出発物質の完了を示した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、そしてその残渣を水で希釈し、そして酢酸で酸性にした(pH約6)。得られた固体を濾過し、水、ヘキサンで洗浄し、そして減圧下で乾燥させて、化合物2(18.0g,95%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 0.59−0.61 (q, J = 2.6Hz, 2H), 0.95−0.97 (q, J = 2.6Hz, 2H), 3.93 (s, 4H), 7.15−7.18 (m, 6H), 7.22−7.26 (m, 4H)。
1−(ジベンジルアミノ)シクロプロパンカルボン酸メチル(3):1−(ジベンジルアミノ)シクロプロパンカルボン酸(21.0g,74.7mmol)のDMF(63.0mL)中の撹拌溶液に、炭酸カリウム(31.0g,224.0mmol)およびヨウ化メチル(11.6mL,187.0mmol)を0℃で添加し、そして室温で1時間撹拌した。この反応の完了後、この反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、化合物3(22.0g,99%)を無色液体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 0.69−0.72 (q, J = 2.8Hz, 2H), 1.0−1.03 (q, J = 2.8Hz, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.90 (s, 4H), 7.16−7.20 (m, 6H), 7.23−7.27 (m, 4H)。
(1−(ジベンジルアミノ)シクロプロピル)メタノール(4):メチル−1−(ジベンジルアミノ)シクロプロパンカルボキシレート(20.0g,67.7mmol)のTHF(200mL)中の撹拌溶液に、LAH(5.6g,203.4mmol)を0℃で1かけてゆっくりと添加した。この反応混合物を室温で3時間撹拌した。この反応の完了後、この反応混合物を飽和硫酸ナトリウム溶液でクエンチし、その固体を濾過し、そしてその濾液を酢酸エチルで抽出した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、化合物4(18.0g,99%)を無色液体として得た。
メタンスルホン酸(1−(ジベンジルアミノ)シクロプロピル)メチル(5):(1−(ジベンジルアミノ)シクロプロピル)メタノール(10.0g,39.3mmol)のDCM中の撹拌溶液に、トリエチルアミン(20.0mL,137.6mmol)、メタンスルホニルクロリド(3.7mL,47.2mmol)を窒素雰囲気下−78℃で添加した。この反応混合物を室温で30分間撹拌した。この反応の完了後、この反応混合物を水で希釈し、そしてDCMで抽出した。その有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、化合物5(14.0g,61%)を淡黄色シロップとして得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 0.52 (s, 4H), 2.44 (s, 2H), 3.09 (s, 3H), 3.78 (s, 4H), 7.11−7.44 (m, 10H)。
2−(1−(ジベンジルアミノ)シクロプロピル)アセトニトリル(6):(1−(ジベンジルアミノ)シクロプロピル)メチルメタンスルホネート(14.0g,40.6mmol)のDMF(150.0mL)中の溶液に、18−クラウン−6−エーテル(550mg)およびシアン化ナトリウム(5.3g,81.0mmol)を0℃で添加し、そして室温で16時間撹拌した。この反応混合物を水でクエンチし、そして酢酸エチルで抽出した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。この粗製生成物を、ヘキサン中10%の酢酸エチルを使用することによるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物6(3.8g,34%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.61−0.62 (m, 2H), 0.66−0.67 (m, 2H), 2.62 (s, 2H), 3.81 (s, 4H), 7.22−7.28 (m, 10H)。
2−(1−(ジベンジルアミノ)シクロプロピル)酢酸メチル(7):2−(1−(ジベンジルアミノ)シクロプロピル)アセトニトリル(3.8g,13.8mmol)のメタノール(40.0mL)中の溶液を無水HClガスで飽和させた。この反応混合物を16時間静置した。この反応の完了後、この反応混合物を濃縮乾固させた。得られた粗製物質を水中で15分間撹拌し、酢酸エチルで抽出した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、化合物7(4.0g,94%)を淡黄色液体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.51−0.54 (m, 4H), 2.61 (s, 2H), 3.75 (s, 4H), 7.23−7.34 (m, 10H)。
2−(1−アミノシクロプロピル)酢酸メチル(8):酢酸2−(1−(ジベンジルアミノ)シクロプロピル)(4.0g,12.9mmol)をメタノール−HCl(20.0mL)で処理し、そして減圧下で濃縮乾固させた。得られたガム状液体をメタノール(100.0mL)に溶解させ、その後、Pd/C(1.0g)を添加した。得られた混合物を水素圧下で16時間撹拌した。出発物質の完了後、この反応混合物をセライト床で濾過し、そして得られた濾液を減圧下で濃縮乾固させて、化合物8(HCl塩,2.0g,93%)を薄褐色のガム状液体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.77 (brs, 2H), 1.45 (brs, 2H), 2.77 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 8.67 (brs, 3H)。
3−(1−(2−メトキシ−2−オキソエチル)シクロプロピルアミノ)−3−オキソプロパン酸エチル(9):2−(1−アミノシクロプロピル)酢酸メチル(2.0g,12.1mmol)のジクロロメタン(50.0mL)中の溶液に、トリエチルアミン(5.0mL,36.3mmol)およびクロロホルミル酢酸(1.5mL,12.1mmol)を添加し、そして室温で1時間撹拌した。この反応の完了後、この反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチし、そして酢酸エチルで抽出した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その粗製残渣を、30%のアセトン/ヘキサンを使用することによるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物9(1.3g,44%)を薄黄色液体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.78 (m, 2H), 0.89 (m, 2H), 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.03 (s, 3H), 2.61 (s, 2H), 3.22 (s, 2H), 3.69 (s, 3H), 4.15 (q, J = 7.2 Hz, 2H ), 7.42 (s, 1H)。
5,7−ジオキソ−4−アザスピロ[2.5]オクタン−6−カルボン酸メチル(10):金属ナトリウム(435.0mg,18.9mmol)のメタノール(8.0mL)中の溶液に、3−(1−(2−メトキシ−2−オキソエチル)シクロプロピルアミノ)−3−オキソプロパン酸エチル(1.3g,7.8mmol)の乾燥トルエン(26.0mL)中の溶液を室温で滴下により添加した。得られた混合物を85℃で2時間加熱した。この反応の完了後、この反応混合物を水でクエンチし、そしてtert−ブチルメチルエーテル(MTBE)で洗浄した。その水層を3NのHClで酸性にし(pH約4〜5)、そして濃縮乾固させた。黄色の粗製化合物10(1.5g,96%)を、さらに精製せずに次の工程に使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.63 (m, 2H), 0.73 (m, 2H), 2.45 (s, 2H), 3.7 (s, 3H), 8.25 (brs, 1H)。
4−アザスピロ[2.5]オクタン−5,7−ジオン(11):5,7−ジオキソ−4−アザスピロ[2.5]オクタン−6−カルボン酸メチル(1.5g)のアセトニトリル(45.0mL)および水(5.0mL)中の溶液を2時間加熱還流した。この反応混合物を濃縮乾固させた。得られた残渣を10%のメタノール/酢酸エチルに溶解させ、そして濾過した。その濾液を水で洗浄し、そしてその有機層を減圧下で濃縮して、化合物11(50mg,5%)を褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 0.67 (m, 2H), 0.8 (m, 2H), 2.46 (s, 2H), 3.3 (s, 2H), 8.26 (brs, 1H)。
2’−クロロ−5’,6’,10’,11’−テトラヒドロスピロ[シクロプロパン−1,9’−ピリド[3’,4’:4,5]ピロロ[2,3−f]イソキノリン]−7’(8’H)−オン(12):6−ブロモ−3−クロロ−7,8−ジヒドロイソキノリン−5(6H)−オン(2.1g,8.3mmol)のメタノール(70.0mL)中の溶液に、4−アザスピロ[2.5]オクタン−5,7−ジオン(1.5g,10.8mmol)および酢酸ナトリウム(680.0mg,8.3mmol)を室温で添加し、そして10分間撹拌した。この反応混合物に、酢酸アンモニウム(1.3g,16.602mmol)を添加し、そして室温で16時間撹拌した。この反応混合物をシリカ(100〜200メッシュ)に吸着させ、そして3%のメタノール/DCMを使用することによるカラムクロマトグラフィーにより精製した。得られた薄褐色固体をクロロホルムで洗浄して、化合物12(420mg,15%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 0.65−0.68 (m, 2H), 0.72−0.75 (m, 2H), 2.81−2.83 (m, 4H), 2.87−2.91 (m, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 11.9 (s, 1H)。
50mgの中間体12を、n−プロパノール中のアリールアクリルアミド含有ピナコールボロネートINT−1(2eq)、sat.炭酸ナトリウム(0.5mL)で処理し次いでN2で10分間脱気し、次いでPd(dppf)Cl2(30mo%)、Pd2(PPh3)Cl2(30mol%)およびTPP(1eq)を添加し、そしてマイクロ波中140Cで20分間加熱した。TLCは、出発物質が消費されたことを示した。この反応混合物を減圧で濃縮し、EtOAcに溶解させ、水で洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥させた。この粗製生成物をPREP HPLCにより精製して、II−12を黄色固体,5.0mg,8%(2工程後)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 0.68−0.69 (m, 2H), 0.73−.74 (m, 2H), 2.84−2.86 (m, 4H), 2.90−2.91 (m, 2H), 4.0 (t, J = 4.5, 2H), 4.34 (t, J = 4.5, 2H), 5.84−5.87 (dd, J = 1.9 and 10.5 Hz, 1H), 6.29−6.34 (dd, J = 1.9 and 16.6, 1H), 6.79−6.86 (dd, J=10.4, 16.6 Hz, 1H), 7.04 (d, J=8.6, 1H), 7.14(s, 1H), 7.72−7.74 (dd, J = 1.9 and 8.5, 1H), 7.84 (brs, 1H), 8.3 (s, 1H), 11.89 (s, 1H)。
化合物II−5
N−(2−メトキシ−5−(7’−オキソ−5’,6’,7’,8’,10’,11’−ヘキサヒドロスピロ[シクロプロパン−1,9’−ピリド[3’,4’:4,5]ピロロ[2,3−f]イソキノリン]−2’−イル)ピリジン−3−イル)アクリルアミド
表題化合物II−5を、実施例14に記載されるように、工程13においてボロン酸エステルINT−5をINT−1の代わりに用いることによって調製した:(1.2mg)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 9.05 (d, J = 2.76 Hz, 1H), 8.40 (dd, J = 2.76 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 6.65 (dd, J = 17.0, 10.1 Hz, 1H), 6.45 (dd, J = 17.0, 1.8 Hz, 1H), 5.84 (dd, J = 10.1, 1.8 Hz, 1H), 4.14 (s, 3H), 3.30 (m, 4H), 3.25 (s, 2H), 0.89 (m, 2H), 0.80 (m, 2H)。MS m/z(M+H):442.4。
化合物II−6
N−(2−フルオロ−5−(7’−オキソ−5’,6’,7’,8’,10’,11’−ヘキサヒドロスピロ[シクロプロパン−1,9’−ピリド[3’,4’:4,5]ピロロ[2,3−f]イソキノリン]−2’−イル)フェニル)アクリルアミド
表題化合物II−6を、実施例14に記載されるように、工程13においてボロン酸エステルINT−6をINT−1の代わりに用いることによって調製した:(1.2mg)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.73 (dd, J = 7.4, 2.3 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.50 (dd, J = 10.5, 8.7 Hz, 1H), 6.60 (dd, J = 17.0, 10.1 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 5.87 (dd, J = 10.1, 1.8 Hz, 1H), 3.30 (m, 4H), 3.25 (s, 2H), 0.89 (m, 2H), 0.81 (m, 2H)。MS m/z(M+H):429.3。
化合物II−
N−(2−(2−メトキシエトキシ)−5−(7’−オキソ−5’,6’,7’,8’,10’,11’−ヘキサヒドロスピロ[シクロプロパン−1,9’−ピリド[3’,4’:4,5]ピロロ[2,3−f]イソキノリン]−2’−イル)ピリジン−3−イル)アクリルアミド
表題化合物II−8を、実施例14に記載されるように、工程13においてボロン酸エステルINT−4をINT−1の代わりに用いることによって調製した:黄色固体,8.0mg,8%。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 0.68−0.70 (m, 2H), 0.75−0.76 (m, 2H), 2.88 (s, 2H), 2.94 (m, 4H), 3.25 (s, 3H), 3.68 (m, 2H), 4.24 (t, J = 5.4, 2H), 5.75−5.78 (dd, J = 1.7 and 10.2 Hz, 1H), 6.25 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.81−6.87 (dd, J = 10.2 and 17.0 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.94 (s, 1H)。MS m/z(M+H):486.2。
化合物II−9
2’−(1−アクリロイル−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−7−イル)−5’,6’,10’,11’−テトラヒドロスピロ[シクロプロパン−1,9’−ピリド[3’,4’:4,5]ピロロ[2,3−f]イソキノリン]−7’(8’H)−オン
表題化合物II−9を、実施例14に記載されるように、工程13においてボロン酸エステルINT−2をINT−1の代わりに用いることによって調製した:黄色固体,5.0mg,9%。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 0.71−0.72 (m, 2H), 0.75−0.76 (m, 2H), 2.89 (s, 2H), 3.0 (m, 4H), 4.05 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 4.50 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 5.89−5.92 (dd, J =1.9 and 10.4 Hz, 1H), 6.30−6.35 (dd, J = 1.9 and 16.7 Hz, 1H), 6.87−6.93 (dd, J=10.5 and 16.7 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 12.2 (s, 1H)。MS m/z(M+H):454.5。
化合物II−11
N−(2−(2−メトキシエトキシ)−5−(7’−オキソ−5’,6’,7’,8’,10’,11’−ヘキサヒドロスピロ[シクロプロパン−1,9’−ピリド[3’,4’:4,5]ピロロ[2,3−f]イソキノリン]−2’−イル)フェニル)アクリルアミド
表題化合物II−11を、実施例14に記載されるように、工程13においてボロン酸エステルINT−3をINT−1の代わりに用いることによって調製した:黄色固体,4.0mg,4%。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 0.71−0.72 (m, 2H), 0.76 (brs, 2H), 2.49 (s, 2H), 2.99 (m, 4H), 3.3 (s, 3H), 3.45 (t, J = 4.7Hz, 2H), 3.75 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 5.78 (d, J =11.7 Hz, 1H), 3.26−3.30 (dd, J = 1.6 and 17.0 Hz, 1H), 6.67−6.74 (dd, J = 10.4 and 17.0 Hz, 1H), 7.33−7.39 (m, 2H), 7.70 (d, J = 7.3Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 9.46 (s, 1H), 12.3 (s, 1H)。MS m/z(M+H):485.3。
化合物II−27
N−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−5−(7’−オキソ−5’,6’,7’,8’,10’,11’−ヘキサヒドロスピロ[シクロプロパン−1,9’−ピリド[3’,4’:4,5]ピロロ[2,3−f]イソキノリン]−2’−イル)フェニル)アクリルアミド
表題化合物II−27を、実施例14に記載されるように、工程13においてボロン酸エステルINT−8をINT−1の代わりに用いることによって調製した:1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.90 (br s, 1H), 9.35 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.35 (s, 1 H), 6.70 (dd, J = 17.0, 10.0 Hz, 1H), 6.31 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 5.83 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 2.80 − 3.30 (m, 17H), 0.75 (m, 4 H)。MS m/z(M+H):509.1。
化合物II−20
2−(4−アクリロイル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−イル)−8,9,10,11−テトラヒドロ−5H−ピリド[3’,4’:4,5]ピロロ[2,3−f]イソキノリン−7(6H)−オン
表題化合物を、以下に記載されるスキーム、工程、および中間体に従って調製した。
5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−3−オール(1)。3−ヒドロキシ−イソキノリン(10.0g,69mmol)のトリフルオロ酢酸(200mL)中の溶液に、PtO2(2.0g)を添加し、そして65℃まで水素雰囲気下で16時間加熱した。この反応混合物をセライトで濾過し、そしてその歴を減圧下で最小量(30.0mL)まで濃縮した。この溶液を水で希釈し、そして重炭酸ナトリウム溶液でクエンチした。次いで、その水層を10%のメタノール/ジクロロメタンで抽出し、そしてその有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。この粗製固体をジエチルエーテルで洗浄して、化合物1(4.5g,44%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 1.61 (m, 4H), 2.43 (m, 2H), 2.54 (m, 2H), 6.02 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 11.15 (s, 1H)。
3−クロロ−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン(2)。密封チューブに入れた5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−3−オール(2.0g,13mmol)をPOCl3(10.0mL)で処理し、そして得られた懸濁物を170℃で16時間加熱した。この反応混合物を氷水に注ぎ、飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和し、そして酢酸エチルで抽出した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。この粗製物質を、5%の酢酸エチル/ヘキサンを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物2(850mg,38%)を薄黄色液体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 1.70 (m, 4H), 2.68 (m, 4H), 7.19 (s, 1H), 8.08 (s, 1H)。
(E)−3−クロロ−7,8−ジヒドロイソキノリン−5(6H)−オンオキシム(3)。カリウムtert−ブトキシド(1.6g,14.4mmol)のTHF(15.0mL)中の懸濁物に、3−クロロ−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン(1.2g,7.2mmol)のTHF中の溶液を10分間かけて滴下により添加した。得られた混合物を室温で4時間撹拌した。この反応混合物を0℃まで冷却し、そして亜硝酸tert−ブチル(2.6mL,21.5mmol)を添加し、そして室温で1時間撹拌した。この反応混合物を飽和塩化ナトリウム溶液に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。得られた粗製物質をn−ペンタンで洗浄して、化合物3(1.2g,42%)を褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 1.75 (m, 2H), 2.64 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.70 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 7.66 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 11.8 (s, 1H)。
3−クロロ−7,8−ジヒドロイソキノリン−5(6H)−オン(4)。(E)−3−クロロ−7,8−ジヒドロイソキノリン−5(6H)−オンオキシム(1.2g,6.1mmol)のアセトン(15.0mL)中の溶液に、conc.HCl(15.0mL)を添加し、そして1時間加熱還流した。この反応混合物を飽和炭酸ナトリウム溶液に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そしてロータリーエバポレーターで濃縮した。得られた粗製物質を、5%の酢酸エチル/ヘキサンを使用することによるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物4(950mg,86%)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 2.06 (m, 2H), 2.67 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.92 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 7.65 (s, 1H), 8.55 (s, 1H)。
6−ブロモ−3−クロロ−7,8−ジヒドロイソキノリン−5(6H)−オン(5)。3−クロロ−7,8−ジヒドロイソキノリン−5(6H)−オン(950mg,5.2mmol)の酢酸(10.0mL)中の溶液に、臭素(0.2mL,5.2mmol)および水性HBr(0.4mL,5.2mmol,水中47%)を添加し、そして室温で3時間撹拌した。この反応混合物を飽和炭酸ナトリウム溶液に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そしてロータリーエバポレーターで濃縮した。得られた粗製物質をn−ペンタンで洗浄し、そして減圧下で乾燥させて、化合物5(1.2g,92%)を褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.52 (m, 2H), 2.91−2.97 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 3.26 (m, 1H), 4.73 (t, J = 3.8 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 8.48 (s, 1H)。
2−クロロ−7−オキソ−7,9,10,11−テトラヒドロ−5H−ピリド[3’,4’:4,5]ピロロ[2,3−f]イソキノリン−8(6H)−カルボン酸tert−ブチル(6)。6−ブロモ−3−クロロ−7,8−ジヒドロイソキノリン−5(6H)−オン(1.3g,5.0mmol)のメタノール(30.0mL)中の溶液に、2,4−ジオキソピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(1.5g,7.0mmol)および酢酸アンモニウム(1.2g,15.0mmol)を添加し、そして2加熱還流した。この反応混合物を室温で16時間撹拌し、その後、さらに2時間加熱還流した。この反応の完了後、この反応混合物を減圧下で濃縮し、そして得られた残渣をクロロホルムに溶解させた。得られた固溶体を濾過し、そしてその濾液を減圧下で濃縮した。得られた粗製物質を、3%のメタノール/CH2Cl2を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、6(450mg,24%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 1.45 (s, 9H), 2.83−2.89 (m, 2H), 2.91−2.94 (m, 4H), 3.94 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 7.41 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 12.14 (s, 1H)。
6(15mg,0.05mmol)、INT−1(15mg,0.05mmol)、Pd(dppf)Cl2(2mg,0.0027mmol)およびCs2CO3(32.5mg,0.1mmol)の混合物を、マイクロ波反応器内100℃で1時間撹拌した。室温まで冷却した後に、EtOAcおよび水を添加し、そして2つの層を分離した。その有機層を濃縮し、そしてEt2Oで摩砕して、粗製のBoc−保護生成物を得た。この化合物をCH2Cl2(4mL)に溶解させ、そしてこの溶液に、トリフルオロ酢酸(0.3mL)を添加した。この反応混合物を室温で30分間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーションにより除去し、そしてこの粗製生成物を逆相HPLC(Varian Dynamax,250×21.4mm)により精製して、表題化合物II−20をTFA塩として得た:黄色固体,10.0mg,9%。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 2.89 (m, 4H), 3.34(d, J = 5.0 Hz, 2H), 3.9 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 4.3 (t, J = 4.95 Hz, 2H), 5.83−5.86 (dd, J = 2.0, 10.3 Hz, 1H), 6.28−6.33 (dd, J = 1.9, 16.8 Hz, 1H), 6.78−6.85 (dd, J = 10.5, 16.8 Hz, 1H), 7.0 (s, 1H), 7.05 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.71−7.74 (dd, J = 2.0, 8.5 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 8.1 (brs, 1H), 11.9 (s, 1H)。MS m/z(M+H):435.2。
化合物II−1
N−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−5−(7−オキソ−6,7,8,9,10,11−ヘキサヒドロ−5H−ピリド[3’,4’:4,5]ピロロ[2,3−f]イソキノリン−2−イル)フェニル)アクリルアミド
表題化合物II−1を、実施例21に記載されるように、工程7においてボロン酸エステルINT−8をINT−1の代わりに用いることによって調製して、所望の生成物をTFA塩として得た:1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.90 (br s, 1H), 9.37 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.71 (dd, J = 18.5, 12.0 Hz, 1H), 6.31 (d, J = 18.8 Hz, 1H), 5.83 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 2.80 − 3.30 (m, 19H)。MS m/z(M+H):483.3。
化合物II−2
N−(2−メトキシ−5−(7−オキソ−6,7,8,9,10,11−ヘキサヒドロ−5H−ピリド[3’,4’:4,5]ピロロ[2,3−f]イソキノリン−2−イル)フェニル)アクリルアミド
表題化合物II−2を、実施例21に記載されるように、工程7においてボロン酸エステルINT−7をINT−1の代わりに用いることによって調製して、所望の生成物をTFA塩として得た:1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 12.42 (br s, 1H), 9.69 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.71 (dd, J = 17.0, 12.0 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 17.0, 1H), 5.77 (d, J = 12 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.87 − 2.95 (m, 8H)。MS m/z(M+H):415.3。
化合物II−3
N−(2−フルオロ−5−(7−オキソ−6,7,8,9,10,11−ヘキサヒドロ−5H−ピリド[3’,4’:4,5]ピロロ[2,3−f]イソキノリン−2−イル)フェニル)アクリルアミド
表題化合物II−3を、実施例21に記載されるように、工程7においてボロン酸エステルINT−6をINT−1の代わりに用いることによって調製して、所望の生成物をTFA塩として得た(7.4mg,2工程について32%):1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 12.26 (br s, 1H), 10.19 (s, 1H), 8.65 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.66 (dd, J = 17.0, 10.1 Hz, 1H), 6.30 (dd, J = 17.0, 1.8 Hz, 1H), 5.83 (d, J = 12 Hz, 1H), 2.87 − 2.95 (m, 8H)。MS m/z(M+H):403.2。
化合物II−4
N−(2−メトキシ−5−(7−オキソ−6,7,8,9,10,11−ヘキサヒドロ−5H−ピリド[3’,4’:4,5]ピロロ[2,3−f]イソキノリン−2−イル)ピリジン−3−イル)アクリルアミド
表題化合物II−4を、実施例21に記載されるように、工程7においてボロン酸エステルINT−5をINT−1の代わりに用いることによって調製して、所望の生成物をTFA塩として得た(7.7mg,2工程について11%):1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 12.30 (br s, 1H), 9.88 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.47 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.79 (dd, J = 17.0, 10.6 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 18.5 Hz, 1H), 5.80 (d, J = 12 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H), 2.87 − 2.95 (m, 8H)。MS m/z(M+H):416.2。
化合物II−14
N−(2−(2−メトキシエトキシ)−5−(7−オキソ−6,7,8,9,10,11−ヘキサヒドロ−5H−ピリド[3’,4’:4,5]ピロロ[2,3−f]イソキノリン−2−イル)ピリジン−3−イル)アクリルアミド
表題化合物II−14を、実施例21に記載されるように、工程7においてボロン酸エステルINT−4をINT−1の代わりに用いることによって調製して、所望の生成物をTFA塩として得た:黄色固体,20.0mg,32%。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 2.89 (m, 6H), 3.25 (s, 3H), 3.4 (t, J = 4.5Hz, 2H), 3.67 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 4.25 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 5.73−5.76 (dd, J = 2.0, 10.3 Hz, 1H), 6.24−6.29 (dd, J = 1.7, 16.9 Hz, 1H), 6.82−6.89 (dd, J = 10.2,19.0 Hz, 1H), 7.0 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 8.0 (s, 1H), 8.3 (s, 1H), 12.0 (s, 1H)。MS m/z (M+H)+:460.2。
化合物II−16
N−(2−(2−メトキシエトキシ)−5−(7−オキソ−6,7,8,9,10,11−ヘキサヒドロ−5H−ピリド[3’,4’:4,5]ピロロ[2,3−f]イソキノリン−2−イル)フェニル)アクリルアミド
表題化合物II−16を、実施例21に記載されるように、工程7においてボロン酸エステルINT−3をINT−1の代わりに用いることによって調製して、所望の生成物をTFA塩として得た:黄色固体,15.0mg,24%。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 2.8 (m, 4H), 2.9 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 3.3 (s, 3H), 3.39 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.72−3.74 (q, J = 4.5 Hz, 2H), 4.2 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 5.74−5.77 (dd, J = 2.0, 10.2 Hz, 1H), 6.23−6.28 (dd, J =1 .9 , 17 Hz, 1H), 6.65 (dd, J = 10.2, 16.9 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 7.2 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 2.2, 8.6 Hz, 1H), 7.8 (s, 1H), 8.3 (s, 1H), 8.6 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 11.9 (s,1H)。MS m/z(M+H):459.2。
化合物II−18
2−(1−アクリロイル−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−7−イル)−8,9,10,11−テトラヒドロ−5H−ピリド[3’,4’:4,5]ピロロ[2,3−f]イソキノリン−7(6H)−オン
表題化合物II−18を、実施例21に記載されるように、工程7においてボロン酸エステルINT−2をINT−1の代わりに用いることによって調製して、所望の生成物をTFA塩として得た:黄色固体,25.0mg,60%。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 2.95−2.99 (m, 4H), 3.59 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 4.12 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 4.56 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 5.94−5.97 (dd, J = 1.79, 10.5 Hz, 1H), 6.44−6.49 (dd, J = 1.75, 16.7 Hz, 1H), 6.88−6.95 (dd, J = 10.5, 16.7 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.53 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.7 (brs, 1H)。MS m/z(M+H):428.2。
化合物II−25
2−(2−(4−アクリロイル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−イル)ピリミジン−4−イル)−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−4(5H)−オン
表題化合物を、以下に記載されるスキーム、工程、および中間体に従って調製した。
2−ブロモ−1−(2−クロロピリミジン−4−イル)エタノンINT−27(190mg,0.8mmol)のエタノール(5.0mL)中の溶液に、2,4−ジオキソピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(190mg,0.9mmol)、酢酸アンモニウム(250mg,3.2mmol)を添加した。得られた混合物を室温で16時間撹拌した。この反応の完了後、この反応混合物を水でクエンチした。その固体懸濁物を濾過し、そして集めた固体をジエチルエーテルで洗浄し、その後、減圧下で乾燥させて、化合物1(60mg,21%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 1.45 (s, 9H), 2.94 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.94 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 7.45−7.47 (dd, J = 1.9, 5.7 Hz, 1H), 7.86−7.90 (dd, J = 5.4, 8.9 Hz, 1H), 8.51−8.60 (dd, J = 5.4, 30.8 Hz, 1H), 12.39 (d, J = 16.4 Hz, 1H)。MS m/z(M+H):349.1。
化合物1(0.1mmol)の1,2−ジメトキシエタン(10.0mL)中の溶液に、エタノール(1.2mL)、ボロネートエステル(INT−1,0.3mmol)および飽和炭酸ナトリウム(2.2mL)を添加した。得られた溶液を窒素下で10分間脱気し、その後、Pd(PPh3)4(0.02mmol)を添加した。この反応混合物を10分間脱気し、次いで90℃で6時間加熱した。TLCは、出発物質の完了を示した。この反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮した。この粗製化合物を分取HPLCにより精製して、化合物2を得た:淡黄色固体,50mg,88%。MS m/z (M−H):500.2。
化合物2のジクロロメタン中の溶液に、トリフルオロ酢酸(過剰)を0℃で添加し、そして室温で1時間撹拌した。この反応の完了後、過剰なTFAを減圧下で除去し、そして得られた残渣をジエチルエーテルで摩砕した。得られた固体をprep−HPLCにより精製して、II−25を黄色固体として得た(7mg,18%):1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 2.90 (t, J = 6.79 Hz, 2H), 3.4 (m, 2H), 3.99−4.01 (m, 2H), 4.37 (t, J = 4.5Hz, 2H), 5.83−5.96 (dd, J = 1.8, 10.7 Hz, 1H), 6.29−6.34 (dd, J= 1.7, 16.8 Hz, 1H), 6.79−6.86 (dd, J = 10.6, 17.0 Hz, 1H), 7.04−7.06 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.27−7.28 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.60−7.62 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.40−8.41 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.64−8.66 (d, J = 4.8 Hz, 1H)。MS m/z(M+H):402.2。
化合物II−21
N−(2−(2−メトキシエトキシ)−5−(4−(4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−2−イル)ピリミジン−2−イル)ピリジン−3−イル)アクリルアミド
表題化合物II−21を、実施例29に記載されるように、工程2においてボロン酸エステルINT−4をINT−1の代わりに用いることによって調製した:黄色固体,3.5mg,43%。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 2.93 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.42 (m, 2H), 3.71 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 4.30 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 5.72−5.75 (m, 1H), 6.25−6.29 (dd, J = 1.9, 16.8Hz, 1H), 6.80−6.87 (dd, J = 10.2, 16.9 Hz, 1H), 7.13 (br s, 1H), 7.32 (d, J = 2.3Hz, 1H), 7.60 (d, J = 5.4Hz, 1H), 8.67 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 9.63 (s, 1H), 12.0 (s, 1H)。MS m/z(M+H):435.2。
化合物II−22
N−(2−(2−メトキシエトキシ)−5−(4−(4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−2−イル)ピリミジン−2−イル)フェニル)アクリルアミド
表題化合物II−22を、実施例29に記載されるように、工程2においてボロン酸エステルINT−3をINT−1の代わりに用いることによって調製した:黄色固体,5mg,61%。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 2.90 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.33(s, 3H), 3.42 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.74 (t, J = 4.5Hz, 2H), 4.27 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 5.75 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 6.24−6.28 (dd, J = 1.6, 17.1Hz, 1H), 6.62−6.66 (m, 1H), 7.11(br s, 1H), 7.21 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.27 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.41−8.43 (dd, J = 2.0, 8.7 Hz, 1H), 8.67 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 9.01 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 12.06 (s, 1H)。MS m/z(M+H):434.2。
化合物II−23
2−(2−(1−アクリロイル−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−7−イル)ピリミジン−4−イル)−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−4(5H)−オン
表題化合物II−23を、実施例29に記載されるように、工程2においてボロン酸エステルINT−2をINT−1の代わりに用いることによって調製した:オフホワイトの固体,3mg,2工程にわたり3%。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 2.90 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.40−3.44 (m, 2H), 4.03 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 4.49 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 5.86−5.89 (dd, J = 1.7, 10.2 Hz, 1H), 6.30−6.34 (dd, J= 1.8, 16.6 Hz, 1H), 6.81−6.88 (dd, J = 10.2, 16.6 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.30 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.97(brs, 1H), 9.26 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 12.0(s, 1H)。MS m/z(M+H):403.2。
化合物II−24
2−(4−アクリロイル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−イル)−8,9,10,11−テトラヒドロ−5H−ピリド[3’,4’:4,5]ピロロ[3,2−h]キナゾリン−7(6H)−オン
表題化合物を、以下に記載されるスキーム、工程、および中間体に従って調製した。
5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン(1)。2−オキソシクロヘキサンカルボン酸エチル(10.0g,58.8mmol)のエタノール(200mL)中の溶液に、ナトリウムメトキシド(29.4mL,118mmol)および尿素(4.6g,76mmol)を室温で添加した。次いで、この反応混合物を80℃で15時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、そして濾過した。得られた固体をジエチルエーテルの冷溶液で洗浄して、1(6.0g,61%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 2.12 (t, J = 6.0 Hz, 4H), 2.16 (t, J = 5.6 Hz, 4H), 5.44 (s, 1H)。MS m/z (M−H):165.2。
2,4−ジクロロ−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン(2)。5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン(8.0g)をオキシ塩化リン(40mL)で処理し、そして120℃で1時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、次いで過剰なオキシ塩化リンを減圧下で留去した。得られた残渣を酢酸エチル(400mL)と水(200mL)との間で分配した。次いで、その有機相を飽和NaHCO3(200mL)、その後、ブライン溶液(200mL)で洗浄した。その有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、2(4.0g,57%)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.8(br s, 4H), 2.73(br s, 2H), 2.88 (br s, 2H)。MS m/z(M+H):203.1。
2−クロロ−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン(3)。2,4−ジクロロ−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン(4.0g)のDCM(50mL)中の溶液に、NH4OH(50mL)および亜鉛(4.0g)を添加し、そして得られた混合物を一晩加熱還流した。セライトで濾過した後に、その有機層を水で洗浄し、乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、3(2.5g,75%)を得た。MS m/z(M+H):169.1。
(E)−2−クロロ−6,7−ジヒドロキナゾリン−8(5H)−オンオキシム(4)。2−クロロ−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン(500mg,0.029mmol)の乾燥THF(10mL)中の溶液に、KOtBu(660mg,0.059mmol)のTHF中の溶液を添加し、その後、亜硝酸t−ブチル(1.5g,0.148mmol)を−78℃で添加した。得られた混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を水(10mL)で希釈し、そして酢酸エチル(2×10mL)で抽出した。その有機層を乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。得られた粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、4(210mg,36%)を淡黄色固体として得た。MS m/z(M+H):198.0。
2−クロロ−6,7−ジヒドロキナゾリン−8(5H)−オン(5)。(E)−2−クロロ−6,7−ジヒドロキナゾリン−8(5H)−オンオキシム(100mg)のアセトン:水(5:1,10mL)中の溶液に、conc.HCl(2mL)を添加し、そして80℃で3時間撹拌した。この反応混合物を氷水(20ml)で希釈し、そしてsat.NaHCO3を使用してpH約9まで塩基性にした。その水層を酢酸エチル(10.0mL)で抽出した。その有機層を乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製化合物を得た。得られた粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、5(70.0mg,76%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 2.12 (m, 2H), 2.73 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.95 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 8.99 (s, 1H)。
7−ブロモ−2−クロロ−6,7−ジヒドロキナゾリン−8(5H)−オン(6)。2−クロロ−6,7−ジヒドロキナゾリン−8(5H)−オン(260mg,1.428mmol)のconc.HCl(6.0mL)中の溶液に、臭素のconc.HCl中の溶液を滴下により添加し、そして35℃で10分間撹拌した。この反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。その有機層を減圧下で濃縮して、粗製の6(230.0mg,62%)を黄色固体として得た。この化合物は不安定であったので、粗製物質をそのまま次の工程に使用した。
2−クロロ−7−オキソ−7,9,10,11−テトラヒドロ−5H−ピリド[3’,4’:4,5]ピロロ[3,2−h]キナゾリン−8(6H)−カルボン酸tert−ブチル化合物(7)。7−ブロモ−2−クロロ−6,7−ジヒドロキナゾリン−8(5H)−オン(230mg,0.894mmol)のメタノール(5.0mL)中の溶液に、2,4−ジオキソピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(285mg,1.342mmol)、酢酸ナトリウム(73mg,0.894mmol)および酢酸アンモニウム(137mg,1.7mmol)を添加し、そして室温で16時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、そして得られた残渣を酢酸エチルに溶解させた。その有機層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。得られた粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、7(180mg,75%)を淡黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 1.45 (s, 9H), 2.85 (t, J = 6.0 Hz, 4H), 2.95 (t, J =19.6 Hz, 2H), 3.92 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 8.3 (s, 1H), 9.0 (s, 1H), 12.5 (s, 1H)。
2−(4−アクリロイル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−イル)−7−オキソ−7,9,10,11−テトラヒドロ−5H−ピリド[3’,4’:4,5]ピロロ[3,2−h]キナゾリン−8(6H)−カルボン酸tert−ブチル(8)。7(1.0equiv)のn−プロナノール(n−pronanol)(2.0mL/50mgの7)中の溶液に、1−(6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−4(3H)−イル)プロパ−2−エン−1−オンINT−1(2.0equiv)、トリフェニルホスフィン(1.0equiv)および0.5mLの飽和炭酸ナトリウム溶液を添加した。得られた溶液を窒素で20分間脱気し、その後、Pd(dppf)2.DCM(0.3equiv)およびPd(PPh3)2Cl2(0.3equiv)を添加した。この反応混合物を窒素でさらに5分間脱気した。次いで、この反応混合物をマイクロ波下(130℃,200W)で20分間照射した。この反応混合物を濾過し、そして得られた濾液を減圧下で濃縮乾固させた。得られた粗製固体(8)をジエチルエーテルで洗浄し、そしてさらに精製せずに次の工程で使用した。
Boc−化合物8のDCM(0.5mL)中の溶液に、TFA(0.5mL)を0℃で添加し、そして室温で2時間撹拌した。次いで、この反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた粗製固体をジエチルエーテルで洗浄し、そして分取HPLCにより精製して、所望の化合物II−24を淡黄色固体,5.0mg,15%として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 2.85 (q, J = 6.7Hz, 4H), 2.95 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 3.3(d, J = 6.5 Hz, 2H), 3.9 (t, J = 3.2 Hz, 2H), 4.3 (t, J = 4.1 Hz, 2H) ,5.82−5.85 (dd, J = 11.6 Hz, 1H), 6.28−6.33 (dd, J = 16.8 Hz, 1H), 6.76−6.83 (dd, J = 9.9, 16.5 Hz,1H),7.0 (d, J = 8.6Hz, 1H), 8.22−8.23 (dd, J = 7.1, 8.5 Hz, 1H), 8.4 (s, 2H), 12.0 (s, 1H)。MS m/z(M+H):428.2。
化合物II−17
2−(1−アクリロイル−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−7−イル)−8,9,10,11−テトラヒドロ−5H−ピリド[3’,4’:4,5]ピロロ[3,2−h]キナゾリン−7(6H)−オン
表題化合物II−17を、実施例33に記載されるように、工程8においてボロン酸エステルINT−2をINT−1の代わりに用いることによって調製した:オフホワイトの固体,11mg,30%。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 1.22 (s, 1H), 2.84−2.87 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.91−2.95 (dd, J = 14.0, 21.1 Hz, 2H), 3.4 (m, 4H), 4.0 (q, J = 4.3 Hz, 2H), 4.4 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 5.86−5.89 (dd, J = 1.9, 10.4 Hz, 1H), 6.29−6.34 (dd, J= 1.9, 16.7 Hz, 1H), 6.80−6.87 (dd, J = 10.1, 16.8 Hz, 1H), 7.1 (s, 1H), 8.4 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 12.0 (s, 1H)。MS m/z(M+H):429.2。
化合物II−13
N−(2−(2−メトキシエトキシ)−5−(7−オキソ−6,7,8,9,10,11−ヘキサヒドロ−5H−ピリド[3’,4’:4,5]ピロロ[3,2−h]キナゾリン−2−イル)ピリジン−3−イル)アクリルアミド
表題化合物II−13を、実施例33に記載されるように、工程8においてボロン酸エステルINT−4をINT−1の代わりに用いることによって調製した:黄色固体,8.0mg,19%。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 1.6 (s, 4H), 2.93−2.95 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.67−3.70 (t, J = 5.0Hz, 3H), 4.25 (t, J = 5.4Hz, 3H), 5.73−5.76 (dd, J = 1.9, 10.1Hz, 1H), 6.23−6.28 (dd, J = 1.9, 16.9 Hz, 1H), 6.77−6.84 (dd, J = 10.2, 17.0 Hz, 1H), 8.4 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 2.3Hz, 1H), 9.25 (s, 1H), 12.03 (s, 1H)。MS m/z(M+H):461.2。
化合物II−15
N−(2−(2−メトキシエトキシ)−5−(7−オキソ−6,7,8,9,10,11−ヘキサヒドロ−5H−ピリド[3’,4’:4,5]ピロロ[3,2−h]キナゾリン−2−イル)フェニル)アクリルアミド
表題化合物II−15を、実施例33に記載されるように、工程8においてボロン酸エステルINT−3をINT−1の代わりに用いることによって調製した:黄色固体,4.0mg,11%。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 2.85 (m, 4H), 2.95 (t , J= 7.0 Hz, 2H), 3.4 (t, J = 1.5Hz, 2H), 3.7−3.75 (t , J = 4.4 Hz, 2H), 4.25 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 5.72−5.76 (dd, J = 1.7, 10.3 Hz, 1H), 6.23−6.27 (dd, J = 1.7, 17 Hz, 1H), 6.60−6.67 (dd, J = 10.2, 16.6 Hz, 1H), 7.1 (s, 1H), 7.2 (d, 1H), 8.25−8.28 (dd, J = 2.0, 8.6 Hz, 1H),8.45 (s, 1H), 8.9 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 12 (s, 1H)。MS m/z (M−H):458.2。
化合物II−26
N−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−5−(7−オキソ−6,7,8,9,10,11−ヘキサヒドロ−5H−ピリド[3’,4’:4,5]ピロロ[2,3−f]イソキノリン−2−イル)ピリジン−3−イル)アクリルアミド
表題化合物II−30を、実施例21に記載されるように、工程7においてボロン酸エステルINT−9をINT−1の代わりに用いることによって調製して、所望の生成物をTFA塩として得た:1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 12.15 (br s, 1H), 9.71 (br s, 1H), 9.63 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.64 (dd, J = 17.0, 10.1 Hz, 1H), 6.31 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 5.83 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 2.80 − 3.80 (m, 19H)。MS m/z(M+H):484.2。
化合物II−e−3
N−(2−フルオロ−5−(7−オキソ−7,8,9,10−テトラヒドロシクロペンタ[4,5]ピロロ[2,3−f]イソキノリン−2−イル)フェニル)アクリルアミド
表題化合物を、以下に記載されるスキーム、工程、および中間体に従って調製した。
2−クロロ−8,9−ジヒドロシクロペンタ[4,5]ピロロ[2,3−f]イソキノリン−7(10H)−オン(1):
3−クロロ−5−アミノイソキノリン(100mg,0.55mmol)および1,3−シクロペンタンジオン(80mg,0.78mmol)の混合物をMeOH(5mL)に溶解させ、そしてロタベーパー(rotavapor)で濃縮し、そして減圧下で乾燥させた。この反応混合物を120℃で25分間加熱し、次いで乾燥DMF(5mL)を添加し、そしてアルゴンで10分間パージした。次いで、Pd(OAc)2(37mg,0.16mmol)およびCu(OAc)2(334mg,1.67mmol)を添加し、そして撹拌をさらに1時間続けた。この反応の完了後(TLCによる)、この反応混合物を室温にし、そして水(5mL)および1NのHCl(5mL)でクエンチし、そしてEtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、1(50mg,35%)を褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 2.92 (m, 2H), 3.22 (m, 2H), 7.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 13.12 (bs, 1H)。MS m/z(M+H):257.2。
2−(3−アミノ−4−フルオロフェニル)−8,9−ジヒドロシクロペンタ[4,5]ピロロ[2,3−f]イソキノリン−7(10H)−オン(2):2−クロロ−8,9−ジヒドロシクロペンタ[4,5]ピロロ[2,3−f]イソキノリン−7(10H)−オン1(300mg,1.17mmol)のイソプロパノール(5mL)中の撹拌溶液に、不活性雰囲気下で2−フルオロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アニリンINT−41(416mg,1.75mmol)および2Nの炭酸ナトリウム溶液(3mL)を室温で添加し、そしてアルゴン下で20分間パージした。次いで、Pd(PPh3)2Cl2(82mg,0.117mmol)をこの反応塊に添加し、そしてアルゴンで20分間パージし、マイクロ波下で160℃まで加熱し、そして45分間撹拌した。TLCによれば、出発物質が消費されなかったので、2−フルオロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アニリン(138mg,0.58mmol)およびPd(PPh3)2Cl2(82mg,0.117mmol)を再度この反応塊に添加し、そして160℃で2時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、そしてセライトパッドで濾過し、そして揮発性物質を減圧下でエバポレートした。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、2(60mg,16%)を緑色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6):δ 2.93 (m, 2H), 3.24 (m, 2H), 5.30 (s, 2H), 7.18 (m, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.72−7.75 (dd, J = 2.0, 9.2 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 13.15 (s, 1H)。MS m/z(M+H):332.2。
2−(3−アミノ−4−フルオロフェニル)−8,9−ジヒドロシクロペンタ[4,5]ピロロ[2,3−f]イソキノリン−7(10H)−オン(2)(60mg,0.18mmol)の乾燥DCM(5mL)中の撹拌溶液に、不活性雰囲気下で、トリエチルアミン(0.02mL,0.18mmol)および塩化アクリロイル(0.01mL,0.18mmol)を0℃で添加した。この反応混合物を室温まで温め、そして2時間撹拌した。TLCによれば、出発物質が消費されなかったので、トリエチルアミン(0.02mL)を再度この反応塊に添加し、そして1時間撹拌した。この反応混合物を水(15mL)で希釈し、そしてDCM(2×15mL)で抽出した。合わせた有機層を水(15mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物II−e−3(20mg,29%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6):δ 2.93 (m, 2H), 3.26 (m, 2H), 5.82 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 6.64−6.71 (dd, J = 10.4, 17.2 Hz, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.85 (m, 2H), 9.40 (s, 1H), 10.08 (s, 1H), 13.23 (s, 1H)。MS m/z(M+H):386.2。
化合物II−e−1
N−(3−(7−オキソ−7,8,9,10−テトラヒドロシクロペンタ[4,5]ピロロ[2,3−f]イソキノリン−2−イル)フェニル)アクリルアミド
表題化合物を、実施例38と類似の様式で、以下に記載されるスキーム、工程、および中間体に従って、(3−アミノフェニル)ボロン酸をINT−41の代わりに用いて調製した。
実施例38から得られた2−クロロ−8,9−ジヒドロシクロペンタ[4,5]ピロロ[2,3−f]イソキノリン−7(10H)−オン(1)(100mg,0.39mmol)の2−プロパノール(5mL)中の溶液に、(3−アミノフェニル)ボロン酸(80mg,0.58mmol)、2NのNa2CO3(2.5mL)およびPd(PPh3)2Cl2(27mg,0.039mmol)を添加した。得られた反応混合物をアルゴンで20分間脱気し、次いで150℃で1.5時間加熱した。この反応混合物を室温にし、10%のMeOH/DCM(10mL)でクエンチし、そしてセライトパッドで濾過した。その濾液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、2(60mg,50%)を褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 3.04 (m, 2H), 3.24 (m, 2H), 6.82−6.84 (dd, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.43 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.82 (m, 2H), 8.03 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 9.23 (s, 2H)。MS m/z(M+H):314。
2−(3−アミノフェニル)−8,9−ジヒドロシクロペンタ[4,5]ピロロ[2,3−f]イソキノリン−7(10H)−オン(2)(60mg,0.19mmol)のDCM(5mL)中の溶液を0℃まで冷却し、そして塩化アクリル(0.01mL,0.21mmol)を滴下により添加した。この反応物を室温にし、そして16時間撹拌した。TLCによれば、出発物質が依然として存在した。塩化アクリル(0.01mL,0.21mmol)を再度添加し、そして撹拌をさらに16時間続けた。TLCにより判断して反応が完了した後に、飽和NaHCO3(5mL)を添加し、そしてDCM(3×5mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、その後、分取TLCにより精製して、表題化合物(10mg,14%)をオフホワイトの固体として得た。1HNMR (400 MHz, DMSO−d6):δ 2.94 (m, 2H), 4.13 (m, 2H), 5.79 (m, 1H), 6.29−6.33 (dd, J = 1.6, 16.8 Hz, 1H), 6.47−6.54 (dd, J = 10.0, 16.8 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.69 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.89 (m, 2H), 7.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 10.34 (s, 1H), 13.24 (s, 1H)。MS m/z(M+H):368.1。
化合物III−12
(R)−N−(3−アクリルアミドフェニル)−3−メチル−5−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[4,5]チエノ[3,2−e][1,4]ジアゼピン−9−カルボキサミド
表題化合物を、以下に記載されるスキーム、工程、および中間体に従って調製した。
3−アミノ−4−クロロ安息香酸メチル(1)。3−アミノ−4−クロロ安息香酸(15.0g,88.0mmol)のメタノール(90.0mL)中の溶液に、塩化チオニル(13.0mL)を0℃で滴下により添加した。得られた混合物を12時間還流した。この反応の完了後、この反応混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を水(150mL)で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。その有機層を重炭酸ナトリウム溶液(50mL)、ブライン溶液(50mL)で洗浄し、そして最後に、硫酸ナトリウムで乾燥させた。その有機層をロータリーエバポレーターで除去して、1(15.0g,92.5%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.88 (s, 3H), 4.26 (brs, 2H), 7.29 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.34−7.37 (dd, J = 1.9, 8.2 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 1.9 Hz, 1H)。
4−クロロ−3−シアノ安息香酸メチル(2)。3−アミノ−4−クロロ安息香酸メチル(15.0g,81.0mmol)のH2O/conc.HCl(150mL/17mL)中の溶液に、亜硝酸溶液(5.6g,81mmol)を0℃で滴下により添加し、そして30分間撹拌した。この反応混合物を水酸化ナトリウム溶液で中和した。得られたジアゾニウム塩溶液を、塩化第一銅(8.0g,81.0mmol)およびシアン化ナトリウム(10.7g,218.0mmol)中の溶液に0℃で添加し、そして室温で4時間撹拌した。この反応混合物を水(150mL)でクエンチし、そして酢酸エチル(200mL)で抽出した。その有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。得られた粗製物質をジエチルエーテルおよびn−ペンタンで摩砕して、2(8.0g,51%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.88 (s, 3H), 4.26 (brs, 2H), 7.29 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.34−7.37 (dd, J =1.9, 8.2 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 1.9 Hz, 1H)。
3−アミノベンゾ[b]チオフェン−2,5−ジカルボン酸ジメチル(3)。4−クロロ−3−シアノ安息香酸メチル(8.0g,41.0mmol)のメタノール中の溶液に、炭酸ナトリウム(4.3g,41.0mmol)およびチオグリオキサール酸メチル(3.6mL,41.0mmol)を添加し、そして3時間還流した。この反応混合物を濃縮し、そしてその残渣を氷冷水で希釈した。褐色固体が得られ、これを濾過し、そして乾燥させて、3(9.0g,83%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.90 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 5.99 (brs, 2H), 7.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.08−8.11 (dd, J = 1.5, 8.5 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 1.0 Hz, 1H)。
ジメチル−3−ブロモベンゾ[b]チオフェン−2,5−ジカルボキシレート(4)。臭化銅(9.0g,40.0mmol)のアセトニトリル中の溶液に、tert−ブチルニトライト(5.2mL,44mmol)を0℃で添加し、そして10分間撹拌した。次いで、ジメチル−3−アミノベンゾ[b]チオフェン−2,5−ジカルボキシレート(9.0g,34mmol)を0℃で少しずつ添加し、そして室温で5時間撹拌した。この反応の完了後、氷冷水をこの反応混合物に添加した。得られた黄色固溶体を濾過し、そして乾燥させて、4(7.0g,64%)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.92 (s, 6H), 8.12 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H)。
(R)−ジメチル−3−(2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)プロピルアミノ)ベンゾ[b]チオフェン−2,5−ジカルボキシレート(5)。ジメチル−3−ブロモベンゾ[b]チオフェン−2,5−ジカルボキシレート(2.0g,6.0mmol)および(R)−1−アミノプロパン−2−イルカルバミン酸tert−ブチル(1.3g,7.0mmol)のトルエン(30mL)中の溶液に、炭酸セシウム(3.9g,12mmol)を添加し、そして得られた溶液を10分間脱気した。この混合物に、BINAP(381.0mg,0.6mmol)およびトリスジベンジリデンジパラジウム(56mg,0.6mmol)を添加し、そしてさらに5分間さらに脱気した。得られた混合物を80℃で48時間還流した。この反応の完了後、この反応混合物を水(200mL)で希釈し、そして酢酸エチル(200mL)で抽出した。その有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、5(1.5g,59%)を淡黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.29 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.40 (s, 9H), 3.75 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.96 (m, 1H), 4.6 (brs, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.04−8.07 (dd, J = 1.5, 8.5 Hz, 1H), 8.74 (d, J = 0.8 Hz, 1H)。
(R)−3−(2−アミノプロピルアミノ)ベンゾ[b]チオフェン−2,5−ジカルボン酸2−エチル5−メチル(6)。(R)−ジメチル−3−(2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)プロピルアミノ)ベンゾ[b]チオフェン−2,5−ジジカルボキシレート(1.5g,3.5mmol)のジクロロメタン(15.0mL)中の溶液に、トリフルオロ酢酸(3.0mL)を0℃で添加し、そして室温で2時間撹拌した。この反応混合物を減圧下でジクロロメタンと4〜5回共蒸留し、そしてジエチルエーテルで摩砕して、6(1.3g,95%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3+DMS0−d6) δ 1.45(d, J = 6.6 Hz, 3H), 3.5 (brs, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.87 (m, 6H), 7.68 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.97−7.99 (dd, J = 1.3, 8.5 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.60 (s, 1H)。d6。
(R)−3−メチル−5−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[4,5]チエノ[3,2−e][1,4]ジアゼピン−9−カルボン酸(7)。R−2−エチル−5−メチル−3−(2−アミノプロピルアミノ)ベンゾ[b]チオフェン−2,5−ジカルボキシレート(300mg,1.0mmol)のメタノール(10.0mL)中の溶液に、ナトリウムメトキシド(176.0mg,3.0mmol)を添加し、そして12時間還流した。得られた混合物に、水酸化リチウム(78.0mg,2.0mmol)および水(2.0mL)を添加し、そしてさらに4時間さらに還流した。この反応の完了後、この反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣を2NのHCl(5mL)で酸性にした。この固溶体を濾過して、7(120mg,47%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMS0−d6) δ 1.13(d, J = 6.7 Hz, 3H), 3.34 (t, J = 3.6Hz, 2H), 3.56 (m, 1H), 7.84 (m, 3H), 7.91−7.94 (dd, J = 1.4, 8.4 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 12.9(s, 1H)。
カルボン酸7(120mg)、アミンINT−10(1.1equiv)、およびDIPEA(3equiv)のDMF(1mL)中の撹拌溶液に、HATU(1.1equiv)を添加した。15分後、この反応物を水(0.5mL)で希釈し、そしてPREP−HPLCにより直接精製して、III−12のTFA塩をオフホワイトの固体として得た。48.0mg,39%:1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 1.14 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 3.38 (m, 2H), 3.58 (m, 1H), 5.72−5.75 (dd, J = 2.1, 10.1 Hz, 1H), 6.23−6.25 (dd, J = 2.0, 17.0 Hz, 1H), 6.43−6.50 (dd, J = 10.1, 16.9 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43−7.45 (dd, J = 1.7, 9.1 Hz, 2H), 7.74 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.90−7.96 (m, 2H), 8.19 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 10.1 (s, 1H), 10.3 (s, 1H)。MS m/z(M+H):421.1。
化合物III−2
(R)−N−(4−フルオロ−3−((4−メチル−2−オキソペント−3−エン−1−イル)オキシ)フェニル)−3−メチル−5−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[4,5]チエノ[3,2−e][1,4]ジアゼピン−9−カルボキサミド
表題化合物III−2を、実施例40に記載されるように、工程8においてアミンINT−19をINT−10の代わりに用いることによって調製した:オフホワイトの固体,11.0mg,9%,1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.14 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.9 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 3.36 (m, 2H), 3.58 (m, 1H), 4.8 (s, 2H), 6.27 (m, 1H), 7.18−7.23 (dd, J = 8.8, 11.2 Hz, 1H), 7.36−7.38 (dd, J = 2.4, 3.7 Hz, 1H), 7.44−7.47 (dd, J = 2.3, 7.9 Hz, 1H),7.76 (t, J = 4.1 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.4 (s, 1H), 10.2 (s, 1H)。MS m/z(M+H):482.2。
化合物III−3
(R)−N−(3−アクリルアミド−4−(ピロリジン−1−イル)フェニル)−3−メチル−5−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[4,5]チエノ[3,2−e][1,4]ジアゼピン−9−カルボキサミド
表題化合物III−3を、実施例40に記載されるように、工程8においてアミンINT−18をINT−10の代わりに用いることによって調製した:淡黄色固体,12.4mg,13%。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6):δ 1.14 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.86 (brs, 4H), 3.11 (brs, 4H), 3.37 (brs, 2H), 3.58 (brs, 1H), 5.7 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 6.19−6.24 (dd, J = 1.8, 17.1 Hz, 1H), 6.52−6.59 (dd, J = 10.1, 16.7 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.55−7.58 (dd, J = 2.28, 8.8 Hz, 1H), 7.73 (brs, 1H), 7.86 (t, J = 14.2 Hz, 3H), 7.95 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.53 (s,1H), 9.4 (s, 1H), 10.1 (s, 1H)。MS m/z(M+H):490.6。
化合物III−4
(R)−N−(3−アクリルアミド−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)−3−メチル−5−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[4,5]チエノ[3,2−e][1,4]ジアゼピン−9−カルボキサミド
表題化合物III−4を、実施例40に記載されるように、工程8においてアミンINT−17をINT−10の代わりに用いることによって調製した:褐色固体,16.0mg,17%。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 1.15 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.49 (m,2H), 2.8 (t, J = 4.7 Hz, 4H), 3.37 (brs, 4H), 3.58 (m, 1H), 5.74−5.77 (dd, J = 1.69, 10.3 Hz, 1H), 6.57−6.64 (dd, J = 10.2, 17.0 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.60−7.63 (dd, J = 2.4, 8.7 Hz, 1H), 7.83 (m, 2H), 7.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.95−7.98 (dd, J = 1.4, 8.4 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 9.0 (s, 1H), 10.3 (s, 1H)。MS m/z(M+H):519.6。
化合物III−5
(R)−N−(3−アクリルアミド−4−(ピペラジン−1−イル)フェニル)−3−メチル−5−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[4,5]チエノ[3,2−e][1,4]ジアゼピン−9−カルボキサミド
表題化合物III−5を、実施例40に記載されるように、工程8においてBoc−ピペラジン含有アミンINT−16をINT−10の代わりに用いることによって調製した。得られアミド生成物をDCM(2mL)に溶解させ、そしてTFA(1mL)で処理した。4時間後、この反応が完了したので、その溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。PREP−HPLCによる精製後に、所望の生成物III−5をTFA塩として得た:黄色固体,40.0mg,60%1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) :δ 1.15 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 2.98 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 3.31 (brs, 4H), 3.37 (brs, 2H), 3.58 (t, J = 3.1 Hz, 1H), 5.77−5.80 (dd, J = 1.8, 10.2 Hz, 1H), 6.25−6.30 (dd, J =1.8, 17.0 Hz, 1H), 6.68−6.76 (dd, J = 10.2, 17.0 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.64−7.67 (dd, J = 2.4, 8.7 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.84 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.95−7.98 (dd, J = 1.4, 8.4 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.5 (d, J = 0.97 Hz, 1H), 8.7 (s, 2H), 10.3 (s, 1H)。MS m/z(M+H):505.5。
化合物III−6
(R)−N−(3−アクリルアミド−4−フルオロフェニル)−3−メチル−5−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[4,5]チエノ[3,2−e][1,4]ジアゼピン−9−カルボキサミド
表題化合物III−6を、実施例40に記載されるように、工程8においてアミンINT−15をINT−10の代わりに用いることによって調製した:白色固体,10.0mg,13% 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6):δ 1.15 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 3.37 (brs, 3H), 3.6 (brs, 1H), 5.76−5.79 (dd, J = 1.9, 10.2 Hz, 1H), 6.25−6.30 (dd, J = 1.9, 17.0 Hz, 1H), 6.58−6.65 (dd, J = 10.2, 17.0 Hz, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.7 (brs, 1H), 7.84 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 7.9 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.94−7.97 (dd, J = 1.4, 8.4 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.5 (s, 1H), 9.94 (s, 1H), 10.37 (s, 1H)。MS m/z(M+H):439.3。
化合物III−7
(R)−N−(3−アクリルアミド−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル)−3−メチル−5−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[4,5]チエノ[3,2−e][1,4]ジアゼピン−9−カルボキサミド
表題化合物III−7を、実施例40に記載されるように、工程8においてアミンINT−14をINT−10の代わりに用いることによって調製した:黄色固体,21.6mg,%。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6);δ 1.15 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 3.29 (s, 3H), 3.37 (m, 2H), 3.60 (m, 1H), 3.69 (t, J = 4.5Hz, 2H), 4.15 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 5.73−5.76 (dd, J = 1.89, 10.2 Hz, 1H), 6.21−6.26 (dd, J = 1.9, 17.0 Hz, 1H), 6.59−6.66 (dd, J = 10.2, 17.0 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.56−7.59 (dd, J = 2.5, 8.8 Hz, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.82 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.94−7.97 (dd, J = 1.3, 8.4 Hz, 1H) 8.4 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 10.2 (s, 1H)。MS m/z(M+H):495.2。
化合物III−9
(R,E)−N−(4−(4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エノイル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−イル)−3−メチル−5−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[4,5]チエノ[3,2−e][1,4]ジアゼピン−9−カルボキサミド
表題化合物III−9を、実施例40に記載されるように、工程8においてアミンINT−12をINT−10の代わりに用いることによって調製した:褐色固体,5.0mg,9%。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6);δ 1.14 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.89 (s, 2H), 2.20 (s, 6H), 3.16 (m, 2H), 3.58 (m, 1H), 3.92 (t, J = 4.1 Hz, 2H), 4.26 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 6.75 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 6.77−6.80 (m, 1H), 6.90 (d, J = 8.8 Hz, 1H),7.38−7.41 (dd, J =2.1, 9.0 Hz, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.83 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.88−7.93 (m, 2H), 7.97 (brs, 1H), 8.52 (s, 1H), 10.2 (s, 1H)。MS m/z(M+H):520.2。
化合物III−10
(R)−N−(2−アクリルアミドフェニル)−3−メチル−5−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[4,5]チエノ[3,2−e][1,4]ジアゼピン−9−カルボキサミド
表題化合物III−10を、実施例40に記載されるように、工程8においてアミンINT−13をINT−10の代わりに用いることによって調製した:オフホワイトの固体,44.0mg,21%。1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δ 1.14 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 3.36 (brs, 2H), 3.56−3.59 (m, 1H), 5.54−5.57 (dd, J = 1.9, 10.2 Hz, 1H), 6.24−6.28 (dd, J = 1.9, 17.0 Hz, 1H), 6.45−6.52 (dd, J = 10.2, 17.0 Hz, 1H), 7.22−7.26 (m, 2H), 7.62−7.67 (m, 2H), 7.77 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.90−7.96 (m, 2H), 8.6 (s, 1H), 9.81 (s, 1H), 9.92 (s, 1H)。MS m/z(M+H):421.3。
化合物III−11
(R)−N−(4−アクリロイル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−イル)−3−メチル−5−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[4,5]チエノ[3,2−e][1,4]ジアゼピン−9−カルボキサミド
表題化合物III−11を、実施例40に記載されるように、工程8においてアミンINT−11をINT−10の代わりに用いることによって調製した:オフホワイトの固体,140.0mg,56%。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 1.14 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 3.36 (m, 2H), 3.57 (m, 1H), 3.93 (t, J = 4.3 Hz, 2H), 4.27 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 5.82−5.85 (dd, J = 1.9, 10.3 Hz, 1H), 6.28−6.32 (dd, J = 1.9, 16.7 Hz, 1H), 6.82−6.89 (dd, J = 10.3, 16.7 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.45−7.48 (dd, J = 2.3, 8.8 Hz, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.83 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.88−7.96 (m, 3H), 8.54 (s, 1H), 10.24 (s, 1H)。MS m/z(M+H):463.2。
化合物III−35
(R)−N−(3−アクリルアミド−4−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)フェニル)−3−メチル−5−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[4,5]チエノ[3,2−e][1,4]ジアゼピン−9−カルボキサミド
表題化合物を、以下に記載されるスキーム、工程、および中間体に従って調製した。
2−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)−5−ニトロアニリン(1):2−アミノ−4−ニトロフェノール(1.0g,6.4mmol)のテトラヒドロフラン(30mL)中の溶液に、2−(ジメチルアミノ)エチルクロリド.HCl(1.1g,7.79mmol)、炭酸セシウム(5.2g,16.2mmol)およびヨウ化カリウム(25mg,0.13mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を80℃で3時間撹拌した。この反応の完了後、この反応混合物を水でクエンチし、そして10%のメタノール/ジクロロメタンで抽出した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、1(600mg,41%)を褐色ガム状固体として得た。MS m/z(M+H):226.29。
N−(2−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)−5−ニトロフェニル)アクリルアミド(2):2−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)−5−ニトロアニリン(560mg,2.5mmol)のジクロロメタン/テトラヒドロフラン(1:1,5mL)中の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(642mg,5.0mmol)および塩化アクリロイル(0.225g,2.5mmol)を−78℃で添加し、そしてこの反応混合物を室温で3時間撹拌した。この反応の完了後、この反応混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を水で希釈し、そして20%のメタノール/クロロホルムで抽出した。その有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、2(600mg,86%)を橙色液体として得た。MS m/z(M+H):280.35。
N−(5−アミノ−2−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)フェニル)アクリルアミド(3):N−(2−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)−5−ニトロフェニル)アクリルアミド(600mg,2.1mmol)の1,4−ジオキサン/水(1:1,5.0mL)中の溶液に、亜鉛(1.1g,16.9mmol)および塩化アンモニウム(0.9g,16.9mmol)を室温で添加した。得られた混合物を室温で4時間撹拌した。この反応の完了後、この反応混合物をセライトで濾過し、そして30%のメタノール/クロロホルムで洗浄した。その有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、3(230mg,44%)を褐色液体として得た。MS m/z(M+H):250.2。
実施例40から得られた化合物7(25mg,0.09mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(2.0mL)中の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(35mg,0.27mmol)および1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム3−オキシドヘキサフルオロホスフェート(HATU)(69mg,0.18mmol)を添加した。この反応混合物を0℃で15分間撹拌し、その後、N−(5−アミノ−2−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)フェニル)アクリルアミド(34mg,0.13mmol)を添加した。得られた混合物を室温で2時間撹拌した。その残渣を分取薄層クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(28mg,41%)を褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6):δ 1.15 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 2.90−2.91 (d, J = 4.7 Hz, 6H), 3.34−3.56 (m, 5H), 4.34 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 5.79 (d, J = 1.8, 10.2 Hz, 1H), 6.31 (dd, J = 1.69 Hz, 16.9 Hz, 1H), 6.55−6.64 (dd, J = 10.1, 16.9 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.62 (dd, J =2.5, 8.9, 1H), 7.75 (brs, 1H), 7.85−7.95 (m, 3H), 8.41 (brs, 1H), 8.55 (brs, 1H), 9.27 (s, 1H), 10.27 (s, 1H)。MS m/z(M+H):508.2。
化合物III−8
(R)−N−(2−(2−メトキシエトキシ)−5−(10−メチル−8−オキソ−9,10,11,12−テトラヒドロ−8H−[1,4]ジアゼピノ[5’,6’:4,5]チエノ[3,2−f]キノリン−3−イル)フェニル)アクリルアミド
表題化合物を、以下に記載されるスキーム、工程、および中間体に従って調製した。
6−アミノキノリン−5−カルボニトリル(1)。6−ニトロキノリン(20.0g,115.0mmol)のジメチルホルムアミド(200.0mL)中の溶液に、水酸化カリウム(19.3g,345.0mmol)およびシアノ酢酸エチル(39.0g,345.0mmol)を室温で添加した。この反応混合物を48時間撹拌した。ジメチルホルムアミドを減圧下で除去し、そしてその残渣を10%のHCl(50mL)で処理し、そして100℃で3時間還流した。この反応混合物を1NのNaOH溶液で中和し、そして酢酸エチル(300mL)で抽出した。その有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、1(8.0g,41%)を薄褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 6.89 (s, 2H), 7.25 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.50 (q, J = 4.2 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.01−8.04 (dd, J = 0.6, 8.4 Hz, 1H), 8.58−8.60 (dd, J = 1.5, 4.2 Hz, 1H)。MS m/z(M+H):170.22。
6−ブロモキノリン−5−カルボニトリル(2)。6−アミノキノリン−5−カルボニトリル(8.0g,47.0mmol)の1,4−ジオキサン(8.0mL)中の溶液に、48%のHBr(95.0mL)を添加し、その後、亜硝酸ナトリウムの水中の溶液(6.5g,94.6mmol)を0℃で滴下により添加した。この反応混合物を0℃で1.5時間撹拌した。この反応混合物を、臭化銅(20.0g,142.0mmol)の水性HBr中の溶液混合物に0℃で注ぎ、そして50℃で3時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル(200mL)と水(100mL)との間で分配した。その有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、2(6.0g,55%)を薄褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 7.83 (q, J = 4.2 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.47−8.49 (dd, J = 0.6, 8.5 Hz, 1H), 9.0−9.1 (dd, J = 1.4, 4.1 Hz, 1H)。MS m/z(M+H):233.2。
1−アミノチエノ[3,2−f]キノリン−2−カルボン酸エチル(3)。6−ブロモキノリン−5−カルボニトリル(6.0g,25.8mmol)のメタノール(100.0mL)中の溶液に、ナトリウムメトキシド(2.8g,51.7mmol)およびチオグリコール酸エチル(4.6g,38.7mmol)を室温で添加し、そして5時間撹拌した。得られた混合物を5時間加熱還流した。この反応混合物を酢酸エチル(200mL)と水(100mL)との間で分配した。その有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、3(4.5g,63.7%)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 1.32 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 4.33 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 7.1 (s, 2H), 768 (q, J = 4.2 Hz, 1H), 8.0 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.92−8.94 (dd, J = 1.3, 4.6 Hz, 1H), 9.1 (d, J = 8.3 Hz, 1H)。
1−ブロモチエノ[3,2−f]キノリン−2−カルボン酸エチル(4)。臭化銅(4.4g,19.9mmol)のアセトニトリル(100mL)中の固体の懸濁物に、亜硝酸t−ブチル(2.6g,25.0mmol)を0℃で添加し、その後、−1−アミノチエノ[3,2−f]キノリン−2−カルボン酸エチル(4.5g,16.6mmol)のアセトニトリル(10.0mL)中の溶液を0℃で添加した。得られた混合物を室温で3時間撹拌した。この反応混合物は、暗青色から緑色に変わった。溶媒を減圧下で除去し、そしてその残渣を水(50mL)で希釈した。形成した固体を濾過し、そして乾燥させて、4(5.0g,90%)を薄褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 1.36 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 4.40 (q, J = 7.0Hz, 2H), 7.75−7.78 (dd, J = 3.8, 8.4 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.4 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 9.0 (s, 1H), 10.1 (d, J = 8.6 Hz, 1H)。
(R)−1−(2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)プロピルアミノ)チエノ[3,2−f]キノリン−2−カルボン酸エチル(5)。エチル−1−ブロモチエノ[3,2−f]キノリン−2−カルボキシレート(2.0g,6.0mmol)および(R)−1−アミノプロパン−2−イルカルバミン酸tert−ブチル(1.2g,7.2mmol)のトルエン(60.0mL)中の溶液に、炭酸セシウム(3.9g,12.0mmol)を添加し、そして10分間脱気した。BINAP(374.0mg,0.6mmol)およびPd2(dba)3(550mg,0.6mmol)を添加し、そしてさらに5分間再度脱気した。得られた混合物を110℃で16時間加熱した。この反応混合物をセライトで濾過し、そしてその濾液を水(100mL)と酢酸エチル(150mL)との間で分配した。その有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、5(1.0g,39%)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 1.0 (t, J = 6.5 Hz, 3H ), 1.33 (t, J = 4.8 Hz, 3H), 1.38 (s, 9H), 3.1 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.63 (brs, 1H), 4.34 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 6.53 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.70 (q, J = 4.2 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.92−8.94 (dd, J = 1.5, 4.2 Hz, 1H), 9.03 (d, J = 8.3 Hz, 1H)。
(R)−1−(2−アミノプロピルアミノ)チエノ[3,2−f]キノリン−2−カルボン酸エチル(6)。(R)−エチル−1−(2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)プロピルアミノ)チエノ[3,2−f]キノリン−2−カルボキシレート(700mg,1.6mmol)のジクロロメタン(10.0mL)中の溶液に、トリフルオロ酢酸(3.0mL)を0℃で添加し、そして室温で2時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、そして減圧下でジクロロメタンと一緒に3回蒸留した。その残渣をジエチルエーテルで洗浄して、6(600mg,92%)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 1.34 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.36 (t, J = 7.0 Hz , 3H), 3.15 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 3.36 (m, 2H), 4.36 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 6.41 (brs, 1H), 7.78 (q, J = 4.3 Hz, 1H), 7.87 (s, 2H), 8.0 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.99−9.0 (dd, J = 1.4, 4.3 Hz, 1H), 9.11 (d, J = 7.9 Hz, 1H)。
(R)−10−メチル−9,10,11,12−テトラヒドロ−8H−[1,4]ジアゼピノ[5’,6’:4,5]チエノ[3,2−f]キノリン−8−オン(7)。(R)−1−(2−アミノプロピルアミノ)チエノ[3,2−f]キノリン−2−カルボン酸エチル(400mg,1.2mmol)のメタノール(10.0mL)中の溶液に、ナトリウムメトキシド(230mg,4.3mmol)を添加し、そして75℃で16時間加熱した。この反応混合物を濃縮し、そして得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、7(180mg,52%)を淡橙色固体として得た。MS m/z(M+H):284.3。
(R)−10−メチル−8−オキソ−10,11−ジヒドロ−8H−[1,4]ジアゼピノ[5’,6’:4,5]チエノ[3,2−f]キノリン−9,12−ジカルボン酸ジ−tert−ブチル(8)。7(750.0mg,2.6mmol)のジクロロメタン(10.0mL)中の溶液に、トリエチルアミン(669.0mg,6.6mmol)およびジメチルアミノピリジン(76.0mg,0.6mmol)を添加し、そして5分間撹拌し、その後、Boc−無水物(2.3g,10.6mmol)を室温で添加した。得られた混合物を室温で4時間撹拌した。この反応混合物を水(50mL)とジクロロメタン(100mL)との間で分配した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、8(700mg,56%)を褐色固体として得た。MS m/z(M+H):484.2。
(R)−9,12−ビス(tert−ブトキシカルボニル)−10−メチル−8−オキソ−9,10,11,12−テトラヒドロ−8H−[1,4]ジアゼピノ[5’,6’:4,5]チエノ[3,2−f]キノリン4−オキシド(9)。8(50.0mg,0.1mmol)のジクロロメタン(5.0mL)中の溶液に、mCPBA(17.0mg,0.1mmol)を0℃で添加した。この反応混合物を室温で1.5時間撹拌した。この反応混合物を水(10mL)で希釈し、そして酢酸エチル(30mL)で抽出した。その有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、9(50mg,98%)を白色固体として得た。MS m/z(M+H):500.2。
(R)−3−クロロ−10−メチル−8−オキソ−10,11−ジヒドロ−8H−[1,4]ジアゼピノ[5’,6’:4,5]チエノ[3,2−f]キノリン−9,12−ジカルボン酸ジ−tert−ブチル(10)。9(50.0mg,0.1mmol)の乾燥ジメチルホルムアミド(2.5mL)中の溶液に、オキサリルクロリド(16.5mg,0.1mmol)を0℃で滴下により添加した。この反応混合物を室温で2時間撹拌した。この反応混合物をメタノールでクエンチし、そして過剰なメタノールを減圧下で濃縮した。その残渣を氷冷水で希釈した。観察された固体を濾過し、そして乾燥させて、10(50mg,98%)を白色固体として得た。MS m/z(M+H):517.1。
(R)−3−クロロ−10−メチル−9,10,11,12−テトラヒドロ−8H−[1,4]ジアゼピノ[5’,6’:4,5]チエノ[3,2−f]キノリン−8−オン(11)。10(50mg,0.1mmol)のジクロロメタン(2.0mL)中の溶液に、トリフルオロ酢酸(2.0mL)を0℃で添加し、そして室温で2時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、そして減圧下でジクロロメタンと一緒に3回蒸留した。得られた残渣をジエチルエーテルで摩砕して、11(25.0mg,83%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 1.17 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 3.44 (s, 2H), 3.58 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 9.20 (d, J = 8.9 Hz, 1H)。MS m/z(M+H):318.2。
化合物11(0.6mmol)およびアリールボロン酸エステルINT−3(0.3mmol)の1,4−ジオキサン/水中の溶液に、炭酸ナトリウム(0.5mmol)を添加し、その後、10分間脱気した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(36.0mg,0.3mmol)を添加し、そして得られた混合物を再度10分間脱気した。この反応混合物を110℃で7時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、そして酢酸エチル(100mL)と水(50mL)との間で分配した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣をprep−HPLCにより精製して、化合物III−8を得た:黄色固体,25.0mg,1H NMR (400 MHz, DMSO−d6);δ 1.19 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 3.35 (s, 3H), 3.46 (m, 2H), 3.60 (m, 1H), 3.75 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 4.27 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 5.76−5.79 (dd, J = 1.8, 10.3 Hz, 1H), 6.26−6.30 (dd, J = 1.9, 17.0 Hz, 1H), 6.65−6.72 (dd, J = 10.2, 17.0 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.01−8.05 (m, 2H), 8.09−8.12 (dd, J = 3.6, 8.9 Hz, 2H), 8.9 (s, 1H), 9.19 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 9.35 (s, 1H)。MS m/z(M+H):503.4。
化合物III−1
(R)−N−(2−メチル−5−(10−メチル−8−オキソ−9,10,11,12−テトラヒドロ−8H−[1,4]ジアゼピノ[5’,6’:4,5]チエノ[3,2−f]キノリン−3−イル)ピリジン−3−イル)アクリルアミド
表題化合物III−1を、実施例51に記載されるように、工程12においてボロン酸エステルINT−20をINT−3の代わりに用いることによって調製した::黄色固体,9.0mg,9%。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 1.19 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 2.49 (s, 3H), 3.47 (m, 2H), 3.61 (m, 1H), 5.81−5.84 (dd, J = 2.2, 10.2 Hz, 1H), 6.29−6.34 (dd, J = 2.1, 17.0 Hz, 1H), 6.57−6.64 (dd, J = 10.2, 17.0 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.78 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 9.17 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 9.25 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 9.85 (s, 1H)。MS m/z(M+H):444.5。
化合物III−13
(R)−N−(2−フルオロ−5−(10−メチル−8−オキソ−9,10,11,12−テトラヒドロ−8H−[1,4]ジアゼピノ[5’,6’:4,5]チエノ[3,2−f]キノリン−3−イル)フェニル)アクリルアミド
表題化合物III−13を、実施例51に記載されるように、工程12においてボロン酸エステルINT−6をINT−3の代わりに用いることによって調製した:黄色固体,40.0mg,21%。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 1.25 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 3.47 (t, J = 4.1 Hz , 2H), 3.61 (s, 1H), 5.80−5.83 (dd, J = 1.9, 10.2 Hz, 1H), 6.30−6.34 (dd, J = 1.9, 17.0 Hz, 1H), 6.61−6.68 (dd, J = 10.2, 17.0 Hz, 1H), 7.14 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 7.43−7.48 (q, J = 8.6 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.05−8.09 (m, 2H), 8.12−8.18 (q, J = 8.9 Hz, 2H), 8.88−8.91 (dd, J = 1.9, 7.7 Hz, 1H), 9.23 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 10.1 (s, 1H)。MS m/z(M+H):447.1。
化合物III−37
(R)−N−(2−メチル−5−(10−メチル−8−オキソ−9,10,11,12−テトラヒドロ−8H−[1,4]ジアゼピノ[5’,6’:4,5]チエノ[3,2−f]キノリン−3−イル)フェニル)アクリルアミド
表題化合物を、以下に記載されるスキーム、工程、および中間体に従って調製した。
N−(5−ブロモ−2−メチルフェニル)アクリルアミド(1):5−ブロモ−2−メチルアニリン(2.0g,10.8mmol)のジクロロメタン(10mL)中の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(4.18g,32.3mmol)および塩化アクリロイル(1.16g,12.8mmol)を−78℃で添加した。得られた混合物を室温で30分間撹拌した。反応の完了後、この反応混合物を水でクエンチし、そしてその水溶液をジクロロメタン(2×40.0mL)で抽出した。その有機層を水、その後、ブライン溶液で洗浄した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧で濃縮した。その残渣をn−ペンタンで摩砕して、1(2.2g,85%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.23 (s, 3H), 5.79−5.82 (dd, J = 1.1, 10.2 Hz, 1H), 6.23−6.30 (dd, J = 10.2, 16.8 Hz, 1H), 6.42 (dd, J = 1.1, 16.8 Hz, 1H), 6.99 (brs, 1H), 7.04 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.20 (m, 1H), 8.20 (brs, 1H)。MS m/z (M−H):238.0。
N−(2−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)アクリルアミド(2):N−(5−ブロモ−2−メチルフェニル)アクリルアミド(600mg,2.5mmol)の1,4−ジオキサン(6.0mL)中の溶液に、ビス(ピナコレートジボラン)(764mg,3.0mmol)、PdCl2(dppf).DCM錯体(102mg,0.13mmol)、および酢酸カリウム(738mg,7.5mmol)を添加した。得られた混合物を20分間脱気し、そして100℃で16時間加熱した。この反応の完了後、この反応混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を、クロロホルム/メタノールを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、2(600mg,83%)を褐色ガム状液体として得た。MS m/z(M+H):288.2。
実施例51の中間体11(100mg,0.3mmol)の1,4−ジオキサン/水(1:1)中の溶液に、N−(2−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)アクリルアミド(271mg,0.9mmol)および重炭酸ナトリウム(100mg,0.94mmol)を添加し、その後、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(72mg,0.06mmol)を添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下で15分間脱気し、そして密封チューブ内で100℃で12時間加熱した。反応の完了後、この反応混合物をセライトで濾過し、そして酢酸エチルで洗浄した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、表題化合物(21mg,16%)を淡黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 1.19 (d, J = 6.7Hz, 3H), 2.29 (s, 3H), 3.46 (brs, 2H), 3.61 (brs, 1H), 5.77−5.80 (dd, J = 1.9, 10.1Hz, 1H), 6.26−6.31 (dd, J = 1.9, 17.0Hz, 1H), 6.54 (m, 1H), 7.13 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.98−8.06 (m, 3H), 8.11 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 9.21 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 9.69 (s, 1H)。MS m/z(M+H):443.62。
化合物III−40
(R)−N−(2−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)−5−(10−メチル−8−オキソ−9,10,11,12−テトラヒドロ−8H−[1,4]ジアゼピノ[5’,6’:4,5]チエノ[3,2−f]キノリン−3−イル)フェニル)アクリルアミド
表題化合物を、以下に記載されるスキーム、工程、および中間体に従って、実施例51から得られた中間体11を利用して調製した。
実施例51から得られた化合物11(75mg,0.23mmol)の1,4−ジオキサン/水(1:1)中の溶液に、N−(2−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)アクリルアミドINT−43(136mg,0.3mmol)および重炭酸ナトリウム(75mg,0.8mmol)を添加し、その後、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(27mg,0.02mmol)を添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下で5分間脱気し、そして密封チューブ内で100℃で12時間加熱した。反応の完了後、この反応混合物をセライトで濾過し、そして酢酸エチルで洗浄した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、表題化合物(20mg,16%)を淡黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) :δ 1.15−1.20 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 2.25 (s, 6H), 2.65 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.45 (brs, 2H), 3.61 (m, 1H), 4.22 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 5.8 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 6.29 (dd, J = 1.7, 16.8 Hz, 1H), 6.52−6.62 (dd, J = 10.4, 16.8 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 7.3 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.95−8.09 (m, 3H), 8.12 (m, 2H), 8.95 (brs, 1H), 9.18 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 9.66 (brs, 1H)。MS m/z (M−H):514.39。
化合物III−51
(3R)−N−(1−アクリロイルピペリジン−3−イル)−3−メチル−5−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[4,5]チエノ[3,2−e][1,4]ジアゼピン−9−カルボキサミド
表題化合物を、以下に記載されるスキーム、工程、および中間体に従って調製した。
化合物1:酸化合物7(Ex 40;200mg,0.7mmol)のジメチルホルムアミド(3.0mL)中の溶液に、1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム3−オキシドヘキサフルオロホスフェート(HATU)(550mg,1.4mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(280mg,2.1mmol)を0℃で添加し、その後、(S)−1−Boc−3−アミノピペリジン(173mg,0.8mmol)を添加した。得られた混合物を室温で1時間撹拌した。この反応の完了後、この反応混合物を水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。得られた残渣をn−ペンタンで摩砕して、1(250mg,63%)を褐色ガム状固体として得た。MS m/z(M+H):459.4。
化合物2:1(250mg,0.55mmol)のジクロロメタン(3.0mL)中の溶液に、過剰なトリフルオロ酢酸(3.0mL)を0℃で添加し、そして得られた混合物を室温で12時間撹拌した。反応混合物の完了後、この反応混合物を減圧下で濃縮し、そしてその残渣をジエチルエーテルで摩砕して、2(190mg,定量的)を淡褐色固体として得た。MS m/z(M+H):359.5。
2(50mg,0.1mmol)のジクロロメタン/ジメチルアミド(1:1)中の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(52mg,0.4mmol)、塩化アクリロイル(12.6mg,0.4mmol)を−78℃で添加し、そしてこの反応混合物を室温で1時間撹拌した。この反応混合物を水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その粗製残渣を分取HPLCにより精製して、表題化合物(22mg,53%)をジアステレオマーの混合物として得た。白色固体:1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 1.13 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.38−1.52 (m, 1H), 1.55−1.70 (m, 1H), 1.75−1.82 (m, 1H), 1.96 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 2.90−3.06 (m, 1H), 3.15−3.23 (m, 1H), 3.35 (s, 2H), 3.57 (brs, 1H), 3.81 (brs, 1H), 3.97−4.03 (m, 2H), 5.65 (m, 1H), 6.08 (m, 1H), 6.65−6.85 (m, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.82−7.84 (m, 3H), 8.34 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H)。MS m/z(M+H):413.4。
化合物III−52
(3R)−3−メチル−5−オキソ−N−(1−(ビニルスルホニル)ピペリジン−3−イル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[4,5]チエノ[3,2−e][1,4]ジアゼピン−9−カルボキサミド()
表題化合物を、実施例から得られた56化合物2を使用して、以下に記載されるように調製した。
化合物III−45
(R)−N−(5−(10−メチル−8−オキソ−9,10,11,12−テトラヒドロ−8H−[1,4]ジアゼピノ[5’,6’:4,5]チエノ[3,2−f]キノリン−3−イル)−2−(トリフルオロメトキシ)フェニル)アクリルアミド
表題化合物を、以下に記載されるスキーム、工程、および中間体に従って調製した。
5−ブロモ−2−(トリフルオロメトキシ)アニリン(1):4−ブロモ−2−ニトロ−1−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン(2.0g,7.0mmol)の酢酸(10.0mL)中の溶液に、Fe粉末(1.0g,17.9mmol)を0〜10℃で添加した。この反応混合物を室温で2時間撹拌した。この反応の完了後、酢酸を蒸留し、そしてその残渣を水で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で塩基性にし、そして酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、1(1.2g,70%)を褐色ガム状固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6):δ 5.68 (s, 2H), 6.65−6.66 (dd, J = 2.4 Hz, 6.2 Hz, 1H), 6.95−6.96 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.01−7.01 (dd, J = 1.4 Hz, 8.6 Hz, 1H)。MS m/z(M+H):256.3。
N−(5−ブロモ−2−(トリフルオロメトキシ)フェニル)アクリルアミド(2):5−ブロモ−2−(トリフルオロメトキシ)アニリン(1.2g,4.7mmol)のジクロロメタン(5.0mL)中の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(727mg,5.64mmol)および塩化アクリロイル(382mg,4.22mmol)を−78℃で添加した。この反応混合物を0℃で2時間撹拌した。この反応の完了後、この反応混合物を水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、2(1.4g,93%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) :δ 5.79−5.80 (dd, J = 1.82 Hz, 10.2 Hz, 1H), 6.26−6.27 (dd, J = 1.8, 17.0 Hz, 1H), 6.61−6.63 (dd, J = 17.0 Hz, 1H), 7.38−7.40 (m, 2H), 8.28−8.29 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 10.07 (brs, 1H)。MS m/z(M+H):310.45。
N−(5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−2−(トリフルオロメトキシ)フェニル)アクリルアミド(3):N−(5−ブロモ−2−(トリフルオロメトキシ)フェニル)アクリルアミド(600mg,2.0mmol)およびビスピナコレートジボラン(591mg,253.9mmol)の1,4−ジオキサン(5.0mL)中の溶液に、ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−二塩化パラジウム(II)ジクロロメタン錯体(80mg,0.1mmol)および酢酸カリウム(571mg,5.81mmol)を添加し、そして15分間脱気した。この反応混合物を5時間加熱還流した。この反応の完了後、この反応混合物を濃縮して、固体残渣を得、これを水(25mL)で希釈し、そして酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、3(1.1g,粗製)を褐色ガム状液体として得た。この粗製物質をさらに精製せずにそのまま次の工程に使用した。MS m/z(M+H):358.3。
N−(5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−2−(トリフルオロメトキシ)フェニル)アクリルアミド(225mg,0.63mmol)の(3:1)の1,4−ジオキサン/水中の溶液に、実施例51から得られた化合物11(100mg,0.3mmol)および炭酸ナトリウム(100mg,1.0mmol)を添加し、そして10分間脱気した。この反応混合物に、(Ph3P)4Pd(18.0mg.0.015mmol)を添加し、そして10分間脱気した。この反応混合物を110℃で5時間還流した。この反応の完了後、この反応混合物を濃縮し、そしてその残渣を水で希釈し、酢酸エチル(2×40mL)で抽出した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を分取薄層クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(30mg,10%)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6):δ 1.21 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 3.45 (brs, 2H), 3.61 (brs, 1H), 5.82 (dd, J = 1.8 Hz, 10.1 Hz, 1H), 6.30 (dd, J = 1.82 Hz, 17.0 Hz, 1H), 6.63 (dd, J = 10.2 Hz, 17.0 Hz, 1H), 7.12 − 7. 19 (m, 1H), 7.6 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 8.12 − 8.25 (m, 3H), 8.85 (s, 1H), 9.25 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 10.1 (brs, 1H)。MS m/z(M+H):513.1。
化合物III−46
(R)−N−(5−(10−メチル−8−オキソ−9,10,11,12−テトラヒドロ−8H−[1,4]ジアゼピノ[5’,6’:4,5]チエノ[3,2−f]キノリン−3−イル)−2−(トリフルオロメトキシ)フェニル)アクリルアミド
表題化合物を、以下に記載されるスキーム、工程、および中間体に従って、実施例51から得られた中間体11を利用して調製した。
5−ブロモ−2−(トリフルオロメチル)アニリン(1):4−ブロモ−2−ニトロ−1−(トリフルオロメチル)ベンゼン(2.0g,7.4mmol)の酢酸(10.0mL)中の溶液に、鉄粉(1.2g,21.8mmol)を0℃で添加した。得られた反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応の完了後、この反応混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を水で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で塩基性にし、そして酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、1(1.4g,79%)を褐色ガム状固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6):δ 5.86 (brs, 2H), 6.73−6.73 (dd, J = 1.2, 8.4 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 7.23−7.25 (d, J = 8.4 Hz, 1H)。MS m/z(M+H):240.1。
N−(5−ブロモ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)アクリルアミド(2):5−ブロモ−2−(トリフルオロメチル)アニリン(1.4g,5.8mmol)のジクロロメタン(5.0mL)中の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(1.2mL,6.5mmol)および塩化アクリロイル(0.6g,6.6mmol)を−78℃で添加した。得られた混合物は、0℃で2時間であった。反応の完了後、この反応混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を重炭酸ナトリウム溶液で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、2(600mg,35%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) :δ 5.783−5.788 (dd, J = 1.8, 10.2 Hz, 1H), 6.23−6.23 (dd, J = 1.8, 17.0 Hz, 1H), 6.52−6.54 (dd, J = 6.8, 17.0 Hz, 1H), 7.69 (m, 2H), 7.82 (s, 1H), 9.88 (brs, 1H)。MS m/z(M+H):294.0。
N−(5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−2−(トリフルオロメチル)フェニル)アクリルアミド(3):N−(5−ブロモ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)アクリルアミド(600mg,2.0mmol)の1,4−ジオキサン(5.0mL)中の溶液に、ビスピナコレートジボラン(520mg,2.0mmol)、ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−二塩化パラジウム(II)ジクロロメタン錯体(84mg,0.10mmol)、および酢酸カリウム(602mg,6.1mmol)を添加し、そして得られた混合物を窒素雰囲気下で15分間脱気した。この反応混合物を110℃で5時間還流した。反応の完了後、この反応混合物を減圧下で濃縮し、そしてその残渣を水で希釈し、そして酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、3(260mg,37%)をオフホワイトの固体として得た。MS m/z(M+H):342.4。
中間体11(実施例51においてのように調製した)(94mg,0.16mmol)の1,4ジオキサン/水(3:1)中の溶液を、N−(5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−2−(トリフルオロメチル)フェニル)アクリルアミド(94mg,0.27mmol)、炭酸ナトリウム(75mg,0.7mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(13.6mg,0.01mmol)で100℃で12時間処理した。この反応の完了後、この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、そして水で洗浄した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。得られた残渣を、クロロホルム中のメタノールを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(29mg,21%)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6):δ 1.18 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 3.49 (brm, 2H), 3.60 (brm, 1H), 5.81 (dd, J = 1.8 Hz, 10.2 Hz, 1H), 6.26 (dd, J = 1.8 Hz, 17.0 Hz, 1H), 6.51−6.61 (dd, J = 10.2 Hz, 17.0 Hz 1H), 7.16 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 8.45 (brs, 1H), 9.27 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 9.96 (brs, 1H)。MS m/z(M+H):497.1。
化合物III−d−1
(R)−N−(2−(2−メトキシエトキシ)−5−(4−(3−メチル−5−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−チエノ[3,2−e][1,4]ジアゼピン−7−イル)ピリジン−2−イル)フェニル)アクリルアミド
表題化合物を、以下に記載されるスキーム、工程、および中間体に従って調製した。
(Z)−3−クロロ−3−(ピリジン−4−イル)アクリロニトリル(1)。オキシ塩化リン(63.3g,413mmol)のジメチルホルムアミド(64mL)中の溶液混合物に、0℃で、4−アセチルピリジン(25.0g,207mmol)のジメチルホルムアミドを添加し、室温で1.5時間撹拌した。その反応温度を60℃未満に維持しながらゆっくりと(高度に発熱性)、これに、ヒドロキシルアミン塩酸塩(57.4g,826mmol)を添加した。得られた混合物を90℃で4時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、重炭酸塩溶液で塩基性にし、そして酢酸エチル(500mL)で抽出した。その有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、1(8g,24%)を灰色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 7.2 (s, 1H), 7.74−7.76 (dd, J = 1.6, 4.5 Hz, 2H), 8.74−8.76 (dd, J = 1.7, 4.5 Hz, 2H)。
3−アミノ−5−(ピリジン−4−イル)チオフェン−2−カルボン酸エチル(2)。(Z)−3−クロロ−3−(ピリジン−4−イル)アクリロニトリル(8.0g,49mmol)のエタノール(80mL)中の撹拌溶液に、エチル−2−メルカプトアセテート(7.0g,58.5mmol)およびナトリウムメトキシド(4.6g,69mmol)を0℃で添加した。この反応混合物を90℃で12時間加熱した。この反応混合物を酢酸エチル(400mL)と水(200mL)との間で分配した。その有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣をn−ヘキサンから再結晶して、2(3.7g,31%)を淡黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 4.42 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 6.60 (s, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.58 (dd, J = 2.3, 4.0 Hz, 2H), 8.60−8.61 (dd, J = 1.6, 4.5 Hz, 2H)。MS m/z(M+H):249.1。
3−ブロモ−5−(ピリジン−4−イル)チオフェン−2−カルボン酸エチル(3)。3−アミノ−5−(ピリジン−4−イル)チオフェン−2−カルボン酸エチル(2.0g,8mmol)のH2SO4(15mL)中の撹拌溶液に、NaNO2溶液(10mLの水中667mg)を5℃未満で添加し、その後、臭化水素(15mL)中の臭化銅(2.7g,12mmol)を70℃で30分間で添加した。得られた混合物を80℃で1時間加熱した。この反応混合物を水で希釈し、そして得られた固体を濾過し、そして乾燥させて、(1g,40%)を褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 1.31 (t, J =7.0 Hz, 3H), 4.31 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 7.76−7.78 (dd, J = 1.6, 4.5 Hz, 2H), 8.02 (s, 1H), 8.64−8.66 (dd, J = 1.5, 4.6 Hz, 2H)。MS m/z(M+H):312.5。
4−(4−ブロモ−5−(エトキシカルボニル)チオフェン−2−イル)ピリジン1−オキシド(4)。3−ブロモ−5−(ピリジン−4−イル)チオフェン−2−カルボン酸エチル(600mg,2mmol)のジクロロメタン(12mL)中の撹拌溶液に、mCPBA(588mg,5mmol)を0℃で添加した。得られた混合物を室温で2時間撹拌した。この反応混合物を重炭酸塩溶液(30mL)で希釈し、そして酢酸エチル(50mL)で抽出した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、4(600mg,95%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 1.31 (t, J = 3.5 Hz, 3H), 4.31 (q, J =7.1 Hz, 2H), 7.81−7.83 (dd, J = 2.0, 5.3 Hz, 2H), 7.92 (s, 1H), 8.24−8.26 (dd, J = 2.0, 5.3 Hz, 2H)。MS m/z(M+H):328.4。
3−ブロモ−5−(2−クロロピリジン−4−イル)チオフェン−2−カルボン酸エチル(5)。4−(4−ブロモ−5−(エトキシカルボニル)チオフェン−2−イル)ピリジン1−オキシド(600mg,2mmol)のジクロロメタン(10mL)中の撹拌溶液に、POCl3(2mL,4mmol)およびジイソプロピルアミン(1mL,2mmol)を0℃で10分間で添加した。この反応混合物を室温で2時間撹拌した。この反応混合物を重炭酸塩溶液(50ml)で希釈し、そして酢酸エチル(50mL)で抽出した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製化合物を得た。得られた粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、5(400mg,63%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 1.31 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 4.33 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 7.78−7.80 (dd, J =1.6, 5.2 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.1 (s, 1H), 8.47 (d, J = 5.2 Hz, 1H)。MS m/z(M+H):346.9。
(R)−3−(2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)プロピルアミノ)−5−(2−クロロピリジン−4−イル)チオフェン−2−カルボン酸エチル(6)。3−ブロモ−5−(2−クロロピリジン−4−イル)チオフェン−2−カルボン酸エチル(400mg,1mmol)のトルエン(20.0mL)中の撹拌溶液に、(R)−1−アミノプロパン−2−イルカルバミン酸tert−ブチル(403mg,2mmol)、Pd2(dba)3(106mg,0.1mmol)、炭酸セシウム(755mg,2mmol)およびBINAP(72mg,0.1mmol)を添加し、そして15分間脱気した。得られた混合物を120℃で12時間加熱した。この反応混合物を濃縮し、そして酢酸エチル(100mL)と水(50mL)との間で分配した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。この粗製化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、6(200mg,39%)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 1.06 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.25 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.31 (s, 9H), 3.22 (m, 1H), 3.38 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 4.22 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.66−7.68 (dd, J =1.5, 5.2 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.92 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 5.2 Hz, 1H)。MS m/z(M+H):440.2。
(R)−3−(2−アミノプロピルアミノ)−5−(2−クロロピリジン−4−イル)チオフェン−2−カルボン酸エチル(7)。(R)−3−(2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)プロピルアミノ)−5−(2−クロロピリジン−4−イル)チオフェン−2−カルボン酸エチル(200mg,0.4mmol)を(1:1)のトリフルオロ酢酸およびジクロロメタン(10mL)で0℃で処理し、そして1時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、そしてジクロロメタンと一緒に3回蒸留した。このTFA塩を重炭酸塩溶液で塩基性にし、そして酢酸エチル(50mL)で抽出した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、化合物7(120mg,78%)を黄色固体として得た。MS m/z(M+H):340.2。
(R)−7−(2−クロロピリジン−4−イル)−3−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−チエノ[3,2−e][1,4]ジアゼピン−5(2H)−オン(8)。(R)−3−(2−アミノプロピルアミノ)−5−(2−クロロピリジン−4−イル)チオフェン−2−カルボン酸エチル(160mg,0.5mmol)のエタノール(5.0mL)中の撹拌溶液に、ナトリウムエトキシド(48mg,0.7mmol)を添加した。この反応混合物を90℃で10時間加熱した。この反応混合物を水(50mL)で希釈し、観察された固体を濾過し、そして乾燥させて、化合物8(30mg,22%)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 1.10 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 3.21 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 3.49 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.18 (s, 2H), 7.56−7.58 (dd, J = 1.4, 5.2 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.71 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 5.2 Hz, 1H)。MS m/z(M+H):294.3。
(R)−7−(2−クロロピリジン−4−イル)−3−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−チエノ[3,2−e][1,4]ジアゼピン−5(2H)−オン8(30mg,0.1mmol)の1,4−ジオキサン/水(2.0mL:1mL)中の撹拌溶液に、N−(2−(2−メトキシエトキシ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)アクリルアミド(INT−3)(71mg,0.2mmol)、炭酸ナトリウム(32.5mg,0.3mmol)を添加し、そして20分間脱気した。これに、Pd(PPh3)(12mg,0.01mmol)を添加し、そして100℃で3時間加熱した。この反応混合物を水(10mL)で希釈し、そして酢酸エチル(20mL)で抽出した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。得られた粗製物質をprep−HPLCにより精製して、III−d−1(17mg,94%)を淡黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ;1.12 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 3.23 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.50 (m, 1H), 3.74 (q, J = 4.6 Hz, 2H), 4.25 (q, J = 3.4 Hz, 2H), 5.74−5.77 (dd, J = 2.0, 10.2 Hz, 1H), 6.25−6.29 (dd, J = 1.9, 17.0 Hz, 1H), 6.64−6.68 (dd, J = 10.3, 17.0 Hz, 1H), 7.20 (m, 3H), 7.45−7.47 (dd, J = 1.6, 5.1 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.87−7.90 (dd, J = 2.2, 8.6 Hz, 2H), 8.63 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.8 (s, 1H), 9.2 (s, 1H)。MS m/z(M+H):479.5。
化合物IV−1
N−(2−エトキシ−5−((6−メチル−5−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル)アミノ)フェニル)アクリルアミド
表題化合物を、以下に記載されるスキーム、工程、および中間体に従って調製した。
5−クロロ−6−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル(4−エトキシ−3−ニトロフェニル)カルバミン酸tert−ブチル(12)。実施例65に記載されるように調製した5−クロロ−N−(4−エトキシ−3−ニトロフェニル)−6−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−アミン5(250mg,0.7mmol)の1,4−ジオキサン(10.0mL)中の撹拌溶液に、(Boc)2O(314mg,1.4mmol)およびDMAP(触媒量)を添加した。この反応混合物を60℃で12時間加熱した。この反応混合物を酢酸エチル(100mL)と水(50mL)との間で分配した。その有機層を重炭酸塩溶液(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。粗製化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、12(200mg,44%)をガム状液体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 1.32 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.37 (s, 9H), 2.25 (s, 3H), 4.19 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.50−7.53 (dd, J = 2.7, 9.0 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H)。MS m/z(M+H):448.1。
3−(7−(tert−ブトキシカルボニル(4−エトキシ−3−ニトロフェニル)アミノ)−6−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−5−イルアミノ)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(13)。5−クロロ−6−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル(4−エトキシ−3−ニトロフェニル)カルバミン酸tert−ブチル12(200mg,0.4mmol)のアセトニトリル(3mL)中の撹拌溶液に、3−アミノピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(268mg,1.3mmol)を添加した。この反応混合物を90℃で12時間加熱した。この反応混合物を酢酸エチル(100mL)と水(50mL)との間で分配した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、13(180mg,70%)を白色固体として得た。MS m/z(M+H):612.3。
3−(7−((3−アミノ−4−エトキシフェニル)(tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−6−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−5−イルアミノ)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(14)。3−(7−(tert−ブトキシカルボニル(4−エトキシ−3−ニトロフェニル)アミノ)−6−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−5−イルアミノ)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル13(280mg,0.45mmol)の1,4−ジオキサン/水(5mL:5mL)中の撹拌溶液に、亜鉛粉末(297mg,4.5mmol)および塩化アンモニウム(238.5mg,4.5mmol)を添加した。この反応混合物を室温で3時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル(100mL)と水(50mL)との間で分配した。その有機層をブライン溶液(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。粗製化合物を分取薄層クロマトグラフィーにより精製して、14(86mg,32%)をオフホワイトの固体として得た。MS m/z(M+H):582.3。
3−(7−((3−アミノ−4−エトキシフェニル)(tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−6−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−5−イルアミノ)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル14(86mg,0.15mmol)のジクロロメタン(10mL)中の撹拌溶液に、DIPEA(29mg,0.2mmol)および塩化アクリロイル(13.5mg,0.15mmol)を−78℃で添加した。この反応混合物を10分間撹拌した。この反応混合物を重炭酸塩溶液(20mL)でクエンチした。得られた混合物をジクロロメタン(100mL)と水(50mL)との間で分配した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、Boc−保護アクリルアミド中間体(90mg,96%)をオフホワイトの固体として得た。MS m/z(M+H):636.5。この物質を(1:1)のトリフルオロ酢酸/ジクロロメタン(3.0mL)で0℃で処理した。この反応混合物を室温で1時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、そしてジクロロメタンと一緒に3回蒸留した。その残渣をprep−HPLCにより精製して、IV−1のTFA塩(28mg,26%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 1.35 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.68 (m, 1H), 1.73 (s, 3H), 1.87−1.97 (m, 2H), 2.83 (q, J = 9.6 Hz, 2H), 3.20 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.41 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 4.06 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 4.40 (q, J = 3.3 Hz, 1H), 5.69−5.72 (dd, J = 1.9, 10.2 Hz, 1H), 6.0 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.15−6.19 (dd, J = 1.9, 17.0 Hz, 1H), 6.31 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.42−6.70 (dd, J = 10.3, 16.9 Hz, 1H), 6.47−6.77 (dd, J = 2.7, 8.7 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.65 (brs, 2H), 9.2 (s, 1H)。MS m/z(M+H):436.2。
化合物IV−2
N−(5−エトキシ−2−((6−メチル−5−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル)アミノ)フェニル)アクリルアミド
表題化合物を、以下に記載されるスキーム、工程、および中間体に従って調製した。
5−クロロ−6−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル(4−エトキシ−2−ニトロフェニル)カルバミン酸tert−ブチル(9)。5−クロロ−N−(4−エトキシ−2−ニトロフェニル)−6−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−アミン4実施例65に記載されるように調製した)250mg,0.7mmol)の1,4−ジオキサン(10.0mL)中の撹拌溶液に、(Boc)2O(314mg,1.4mmol)およびDMAP(触媒量)を添加した。この反応混合物を60℃で12時間加熱した。この反応混合物を酢酸エチル(100mL)と水(50mL)との間で分配した。その有機層を重炭酸塩溶液(50mL)で洗浄した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。得られた粗製化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、9(300mg,93%)をガム状液体として得た。MS m/z(M+H):448.12。
3−(7−(tert−ブトキシカルボニル(4−エトキシ−2−ニトロフェニル)アミノ)−6−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−5−イルアミノ)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(10)。5−クロロ−6−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル(4−エトキシ−2−ニトロフェニル)カルバミン酸tert−ブチル9(300mg,0.67mmol)のアセトニトリル(3mL)中の撹拌溶液に、3−アミノピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(402mg,2mmol)を添加した。この反応混合物を90℃で12時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル(100mL)と水(50mL)との間で分配した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、10(200mg,49%)を白色固体として得た。MS m/z(M+H):612.45。
3−(7−((2−アミノ−4−エトキシフェニル)(tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−6−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−5−イルアミノ)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(11)。3−(7−(tert−ブトキシカルボニル(4−エトキシ−2−ニトロフェニル)アミノ)−6−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−5−イルアミノ)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル10(200mg,0.3mmol)の1,4−ジオキサン/水(5.0mL:5.0mL)中の撹拌溶液に、亜鉛粉末(212mg,3.2mmol)および塩化アンモニウム(170mg,3.2mmol)を添加した。この反応混合物を室温で3時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル(100mL)と水(50mL)との間で分配した。その有機層をブライン溶液(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、11(90mg,47%)をオフホワイトの固体として得た。MS m/z(M+H):582.32。
3−(7−((2−アミノ−4−エトキシフェニル)(tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−6−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−5−イルアミノ)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル11(90mg,0.15mmol)のジクロロメタン(10mL)中の撹拌溶液に、DIPEA(30mg,0.2mmol)および塩化アクリロイル(13.5mg,0.15mmol)を−78℃で添加した。この反応混合物を10分間撹拌した。反応混合物を重炭酸塩溶液(20mL)でクエンチし、そして得られた溶液を酢酸エチル(100mL)と水(50mL)との間で分配した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を分取薄層クロマトグラフィーにより精製して、Boc−保護アクリルアミド化合物(17mg,17%)をオフホワイトの固体として得た:MS m/z(M+H):636.4。この物質(17mg,0.03mmol)を(1:1)のトリフルオロ酢酸/ジクロロメタン(3.0mL)で0℃で処理した。この反応混合物を室温で1時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、そしてジクロロメタンと一緒に3回蒸留した。その残渣をprep−HPLCにより精製して、IV−2のTFA塩(15mg,99%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 1.32 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.48 (s, 3H), 1.59−1.72 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 2.77 (m, 2H), 3.20 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.99 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 4.37 (m, 1H), 5.75−5.78 (dd, J = 1.8, 10.1 Hz, 1H), 5.98 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.16 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.25−6.30 (dd, J = 2.2, 17.0 Hz, 1H), 6.45−6.52 (dd, J = 10.2, 17.0 Hz, 1H), 6.71−6.74 (dd, J = 2.8, 8.8 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.55 (brs, 2H), 10.03 (s, 1H)。MS m/z(M+H):436.2。
化合物IV−4
N−(2−エトキシ−5−((5−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル)アミノ)フェニル)アクリルアミド
表題化合物IV−4を、実施例61について記載されたように、出発物質としてマロン酸ジエチルを代わりに用いて調製した:オフホワイトの固体(28mg,26%)。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 1.37 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.45 (m, 1H), 1.65 (m, 1H), 1.83 (m, 2H), 2.63 (m, 1H), 2.83 (m, 1H), 3.12 (brm, 1H), 3.36 (m, 1H), 4.09 (brs, 1H), 4.12 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 5.35 (s, 1H), 5.72 (dd, J = 1.8, 10.2 Hz, 1H), 5.97 (s, 1H), 6.20−6.24 (dd, J = 1.8, 16.9 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 10.2, 16.9 Hz, 1H), 7.04−7.13 (m, 2H), 7.86 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.53 (brs, 2H), 9.32 (s, 1H)。MS m/z(M+H):422.3。
化合物IV−3
N−(5−エトキシ−2−((5−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル)アミノ)フェニル)アクリルアミド
表題化合物IV−3を、実施例62について記載されたように、出発物質としてマロン酸ジエチルを代わりに用いて調製した:オフホワイトの固体、(15mg,99%)。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 1.33 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.60−1.65 (m, 2H), 1.83−1.86 (m, 2H), 2.82−2.87 (m, 2H), 3.11−3.18 (m, 2H), 4.01 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 4.07 (m, 1H), 5.72 (dd, J = 1.9, 10.2 Hz, 1H), 5.93 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.22 (dd, J = 1.8, 17.0 Hz, 1H), 6.42 (dd, J = 9.9, 17.0 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 2.8, 8.8 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.48 (brm, 3H), 9.84 (s, 1H)。MS m/z(M+H):422.3。
化合物IV−b−1
N−(6−メチル−5−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル)アクリルアミド
表題化合物を、以下に記載されるスキーム、工程、および中間体に従って調製した。
6−メチルピラゾロピリミジン中間体の合成:
6−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−5,7−ジオール(1):金属ナトリウム(8.6g,151.0mmol)のエタノール(125mL)中の溶液に、1H−ピラゾール−5−アミン(12.5g,151.0mmol)およびジエチルメチルマロネート(2.6g,151.0mmol)を室温で添加した。この反応混合物を90℃で加熱し、そして10時間撹拌した。形成した固体を濾過した。この固体を水(1000mL)に溶解させ、そして冷2N HCl溶液でpH約2まで酸性にした。得られた固体を濾過し、そして乾燥させて、1(11.0g,44%)をオフホワイトの固体として得た。MS m/z (M−H):164.1。
5,7−ジクロロ−6−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(2):6−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−5,7−ジオール(12.3g,74.5mmol)を過剰なPOCl3(120mL)およびN,N−ジメチルアニリン(11.7g,97mmol)で0℃で処理した。この反応混合物を80℃で12時間加熱した。この反応混合物を濃縮して過剰なPOCl3を除去し、そして重炭酸塩溶液で中和した。その水相を酢酸エチル(500mL)で抽出した。その有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、2(7.0g,47%)を灰色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.54 (s, 3H), 6.69 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 2.2 Hz, 1H)。
5−クロロ−N−(4−メトキシベンジル)−6−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−アミン(3)。5,7−ジクロロ−6−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(1.0g,5.0mmol)の2−プロパノール(50mL)中の溶液に、p−メトキシベンジルアミン(817mg,6.0mmol)およびトリエチルアミン(989mg,10.0mmol)を室温で添加し、そして得られた混合物を80℃で10時間加熱した。この反応混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を酢酸エチル(100mL)と水(50mL)との間で分配した。その有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣をn−ペンタンで摩砕して、3(1.3g,87%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 2.28 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 5.03 (d, J = 6.88 Hz, 2H), 6.35 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.92 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 2.2 Hz, 1H)。MS m/z(M+H):303.1。
5−クロロ−N−(4−エトキシ−2−ニトロフェニル)−6−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−アミン(4)。水素化ナトリウム(750mg,0.5mmol)のジメチルホルムアミド(5.0mL)中の溶液に、テトラヒドロフラン(8.0mL)中の5,7−ジクロロ−6−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(2;450mg,2.2mmol)および4−エトキシ−2−ニトロアニリン(455mg,2.5mmol)を0℃で添加した。この反応混合物を70℃で4時間加熱した。この反応混合物を酢酸エチル(150mL)と水(100mL)との間で分配した。この反応混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、4(250mg,32%)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.36 (t, J=6.9 Hz, 3H), 2.03 (s, 3H), 4.08 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 6.60 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.87 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.16−7.19 (dd, J = 2.9, 9.0 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 9.54 (s, 1H)。MS m/z(M+H):348.1。
5−クロロ−N−(4−エトキシ−3−ニトロフェニル)−6−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−アミン(IV−b−1)。水素化ナトリウム(750mg,0.5mmol)のジメチルホルムアミド(5.0mL)中の溶液に、テトラヒドロフラン(8.0mL)中の5,7−ジクロロ−6−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(2;450mg,2.2mmol)および4−エトキシ−3−ニトロアニリン(455mg,2.5mmol)を0℃で添加した。この反応混合物を70℃で4時間加熱した。この反応混合物を酢酸エチル(150mL)と水(100mL)との間で分配した。この反応混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、5(300mg,39%)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 1.32 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.9 (s, 3H), 4.17 (q, J = 6.9 Hz , 2H), 6.53 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.36−7.39 (dd, J = 2.7, 9.0 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 9.8 (s, 1H)。MS m/z(M+H):348.1。
3−(7−(4−メトキシベンジルアミノ)−6−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−5−イルアミノ)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(6)。5−クロロ−N−(4−メトキシベンジル)−6−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−アミン(3;600mg,2mmol)を1−Boc−3−アミノピペリジン(1.2g,6mmol)で処理し、その後、Brettphos(16mg,0.02mmol)およびBrettphos配位子(11mg,0.02mmol)を窒素下室温で添加した。これに、LiHMDS(テトラヒドロフラン中1M)(5mL)を添加し、そしてこの反応混合物を100℃で12時間加熱した。反応混合物を1NのHCl溶液(5mL)でクエンチし、そして酢酸エチル(100mL)と水(50mL)との間で分配した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、6(320mg,34.5%)を黄色ガム状固体として得た。MS m/z(M+H):467.3。
3−(7−アミノ−6−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−5−イルアミノ)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(7)。3−(7−(4−メトキシベンジルアミノ)−6−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−5−イルアミノ)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(100mg,0.2mmol)のメタノール(10mL)中の撹拌溶液に、10%のパラジウム/炭素(20mg)を50psiの水素圧下室温で添加した。この反応混合物を室温で4時間撹拌した。この反応混合物をセライトで濾過し、そしてその濾液を減圧下で濃縮した。その残渣を分取薄層クロマトグラフィーにより精製して、7(60mg,81%)を白色固体として得た。MS m/z(M+H):347.2。
3−((7−アクリルアミド−6−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−5−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(8)。3−(7−アミノ−6−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−5−イルアミノ)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(60mg,0.2mmol)のジクロロメタン(5mL)中の撹拌溶液に、塩化アクリロイル(8mg,0.1mmol)を−20℃で添加した。この反応混合物を室温で1時間撹拌した。この反応混合物を重炭酸塩溶液(20mL)でクエンチした。得られた溶液をジクロロメタン(50mL)と水(30mL)との間で分配した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を分取薄層クロマトグラフィーにより精製して、8(20mg,28%)を白色固体として得た。MS m/z(M+H):402.2。
化合物8(20mg,0.05mmol)を(1:1)のトリフルオロ酢酸:ジクロロメタン(3.0mL)で0℃で処理した。この反応混合物を室温で1時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、そしてジクロロメタンと一緒に3回蒸留した。その残渣を分取HPLCにより精製して、化合物IV−b−1のTFA塩(14mg,74%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 1.70 (m, 2H), 1.91 (s, 3H), 1.98 (m, 1H), 2.84 (m, 2H), 3.21 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.39 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 3.41 (m, 1H), 5.85−5.88 (dd, J = 1.6, 10.2 Hz, 1H), 6.06 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.29−6.34 (dd, J = 2.3, 17.1 Hz, 1H), 6.57−6.64 (m, 2H), 7.80 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.6 (brs, 2H), 10.7 (s, 1H)。MS m/z(M+H):301.1。
化合物V−7
N−(3−アクリルアミドフェニル)−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−7−カルボキサミド
表題化合物を、以下に記載されるスキーム、工程、および中間体に従って調製した。
4−メチル−3−ニトロ安息香酸エチル(1):4−メチル−3−ニトロ安息香酸(10g,55.2mmol)のEtOH(120mL)中の撹拌溶液に、−5℃で乾燥HClガスを10分間吹き込み、次いで80℃で16時間還流した。この反応混合物を留去して、粗製化合物を得た。粗製物質をEtOAc(200mL)に溶解させ、そして冷飽和NaHCO3(2×200mL)、水(200mL)で洗浄した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、1(10.5g,91%)を無色液体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 1.33 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 2.58 (s, 3H), 4.34 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H)。
4−(3−エトキシ−2,3−ジオキソプロピル)−3−ニトロ安息香酸エチル(2):活性化60% NaH(4.65g,193.75mmol)の乾燥THF(200mL)中の撹拌溶液に、4−メチル−3−ニトロ安息香酸エチル(1)(9.0g,43.02mmol)およびシュウ酸ジエチル(12.6g,86.1mmol)を窒素雰囲気下で5分間で添加した。得られた反応混合物を60〜70℃で12時間撹拌した。この反応の完了後(TLCにより)、この反応混合物を室温まで冷却し、冷希HCl(pH=5)でクエンチし、そして水(50mL)とEtOAc(2×250mL)との間で分配した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、2(8.5g,64%)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.42 (m, 6H), 4.42 (m, 4H), 6.86 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 8.21−8.24 (dd, J = 1.6, 8.4 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 2.0 Hz, 1H)。MS m/z (M−H):308.2。
1H−インドール−2,6−ジカルボン酸ジエチル(3):4−(3−エトキシ−2,3−ジオキソプロピル)−3−ニトロ安息香酸エチル(2)(8.5g,27.5mmol)を酢酸(75mL)に懸濁させ、そして75℃まで加熱した。固体物質が溶解した後に、水(56mL)、その後、活性化亜鉛粉末(17.9g,27.5mmol)を少しずつ添加し、そしてその温度を80℃で維持し、そして2時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、EtOAc(50mL)で希釈し、そしてセライトパッドで濾過した。濾液を水(2×100mL)、飽和NaHCO3(2×100mL)およびブライン溶液(100mL)で洗浄した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、3(6.0g,83%)を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 1.33 (m, 6H), 4.34 (m, 4H), 7.21 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 12.25 (s, 1H)。MS m/z (M−H):259.9。
1−(シアノメチル)−1H−インドール−2,6−ジカルボン酸ジエチル(4):1H−インドール−2,6−ジカルボン酸ジエチル(3)(6.0g,22.9mmol)の乾燥DMF(60mL)中の撹拌溶液にK2CO3(9.52g,68.9mmol)を室温で添加し、そして窒素雰囲気下で30分間撹拌した。次いで、ブロモアセトニトリル(5.5g,45.9mmol)をこの反応混合物に添加し、そして80℃で4時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、そしてEtOAc(50mL)、ブライン溶液(50mL)および冷水(50mL)で処理した。その有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、4(6.0g,87%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.45 (m, 6H), 4.44 (m, 4H), 5.65 (s, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.92−7.94 (dd, J = 1.2, 8.4 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H)。MS m/z(M+H):301.4。
1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−7−カルボン酸エチル(5):1−(シアノメチル)−1H−インドール−2,6−ジカルボン酸ジエチル(4)(200mg,0.66mmol)のTHF:MeOH(3mL:4mL)中の懸濁物に、CoCl2(317mg,1.33mmol)を添加した。得られた明青色懸濁物を0℃まで冷却し、そしてNaBH4(247mg,6.67mmol)を注意深く少しずつ添加した。この添加後、この黒色の反応混合物を室温で1時間維持し、次いで60〜70℃で3時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、EtOAc(100mL)で希釈し、そしてセライトパッドで濾過した。その濾液を3NのHCl(20mL)、水(20mL)、飽和NaHCO3(20mL)およびブライン溶液(30mL)で洗浄した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、5(120mg,71%)を淡黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 1.35 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.67 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.37 (m, 4H), 7.11 (s, 1H), 7.68−7.71 (dd, J = 1.2, 8.4 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.27 (s, 1H)。MS m/z(M+H):259.1。
1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−7−カルボン酸(6):1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−7−カルボン酸エチル(5)(270mg,1.04mmol)のTHF:MeOH(5mL:5mL)中の撹拌溶液に、1NのNaOH溶液(3mL)を滴下により添加し、そして得られた反応物を70℃で2時間加熱した。この反応混合物を0℃まで冷却し、水(10mL)を添加し、そしてこの混合物を3NのHCl(10mL)で酸性にした(pH=2)。得られた白色沈殿物を濾過し、水およびメタノールで洗浄し、そして減圧下で乾燥させて、6(170mg,71%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 3.66 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.37 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 7.09 (s, 1H), 7.67−7.69 (dd, J = 1.2, 8.4 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 12.77 (s, 1H)。MS m/z (M−H):229.2。
1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−7−カルボン酸6(100mg,0.4mmol)およびN−(3−アミノフェニル)アクリルアミドINT−10(176mg,1mmol)のジメチルホルムアミド(2.0mL)中の溶液に、DIPEA(140mg,1mmol)およびHATU(344mg,0.9mmol)を0℃で添加した。この反応混合物を室温まで温め、そして30分間撹拌した。この反応混合物を水でクエンチし、そして形成した固体懸濁物を濾過し、そして乾燥させた。その残渣を分取HPLCにより精製して、V−7(98.0mg,61%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6);δ 3.68 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.37 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 5.73−5.76 (dd, J = 2.0, 10.1 Hz, 1H), 6.23−6.27 (dd, J = 2.1,17.1 Hz, 1H), 6.43−6.50 (dd, J = 10.1,16.9 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.44 (m, 2H), 7.69−7.72 (dd, J = 1.4, 8.4 Hz, 1H), 7.76−7.79 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.21 (s, 2H), 8.25 (s, 1H), 10.17 (s, 1H), 10.25 (s, 1H)。
化合物V−1
N−(3−アクリルアミド−4−(4−エチルピペラジン−1−イル)フェニル)−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−7−カルボキサミド
表題化合物V−1を、実施例66に記載されるように、工程7においてアミンINT−36をINT−10の代わりに用いることによって調製した:白色粉末,3.6mg,18%(2工程)。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 1.25 (t, 3H), 2.98 (m, 2H), 3.15 (m, 2H), 3.20〜3.40 (m, 6H), 3.55 (m, 2H), 3.70 (m, 1H), 4.38 (m, 1H), 5.80 (d, 1H), 6.30 (d, 1H), 6.72 (dd, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.75 (d, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 9.31 (s, br, 1H), 10.28 (s, 1H)。MS m/z(M+H):487.3。
化合物V−2
N−((3R,4R)−4−メチル−1−(1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−7−カルボニル)ピペリジン−3−イル)アクリルアミド
表題化合物V−2を、実施例66に記載されるように、工程7においてアミンINT−35(R,R−異性体)をINT−10の代わりに用いることによって調製した:白色粉末,15mg,15%。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 0.80 (d, 3H), 1.50 (m, 1H), 1.65 (m, 1H), 1.92 (m, 1H), 2.80 (m, 1H), 3.11 (m, 1H), 3.30〜3.55 (m, 3H), 3.80 (m, 1H), 4.10〜4.30 (m, 2H), 4.45 (m, 1H), 5.60 (d, 1H), 6.00 (m, 1H), 6.50 (m, 1H), 7.01 (m, 2H), 7.40〜7.68 (m, 2H), 7.90 (s, 1H), 8.20 (s, 1H)。MS m/z(M+H):381.1。
化合物V−3
(R)−N−(1−アクリロイルピペリジン−3−イル)−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−7−カルボキサミド
表題化合物V−3を、実施例66に記載されるように、工程7においてアミンINT−34(R−異性体)をINT−10の代わりに用いることによって調製した:オフホワイトの粉末,38mg,26%(2工程)。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 1.46 (m, 1H), 1.55〜1.75 (m, 1H), 1.81 (m, 1H), 1.92 (m, 1H), 2.90〜3.08 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.80 (m, 1H), 3.90〜4.10 (m, 2H), 4.29 (m, 2H), 5.70 (t, 1H), 6.10 (dd, 1H), 6.70〜6.90 (m, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.30 (d, 1H)。MS m/z(M+H):367.1。
化合物V−8
N−(2−アクリルアミドフェニル)−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−7−カルボキサミド
表題化合物V−8を、実施例66に記載されるように、工程7においてアミンINT−13をINT−10の代わりに用いることによって調製した:(82mg,51%)を褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6);δ 3.68 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 4.34 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 5.76−5.79 (dd, J = 1.9, 10.1 Hz, 1H), 6.28−6.32 (dd, J = 1.8,17.0 Hz, 1H), 6.47−6.54 (dd, J = 10.1,17.0 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 7.26 (m, 2H), 7.61 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.68 (m, 2H), 7.78 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 9.91 (s, 2H)。
化合物V−9
N−(1−アクリロイルインドリン−6−イル)−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−7−カルボキサミド
表題化合物V−9を、実施例66に記載されるように、工程7においてアミンINT−32をINT−10の代わりに用いることによって調製した:オフホワイトの固体,70mg,41%。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 3.14 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.69 (s, 2H), 4.24 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.38 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 5.83 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 6.29−6.33 (dd, J = 1.6,16.4 Hz, 1H), 6.74−6.80 (dd, J = 10.8,16.0 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.75 (m, 2H), 8.24 (s, 2H), 8.57 (s, 1H), 10.21 (s, 1H)。MS m/z(M+H):401.2。
化合物V−10
ラセミ体のN−((1S,2R)−2−アクリルアミドシクロヘキシル)−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−7−カルボキサミド
化合物V−11
(R)−N−(1−アクリロイルピペリジン−3−イル)−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−7−カルボキサミド
表題化合物V−11を、実施例66に記載されるように、工程7においてアミンINT−38(S−異性体)をINT−10の代わりに用いることによって調製した:40mg,オフホワイトの固体。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6):δ 1.46 (m, 1H), 1.67 (m, 1H), 1.81 (m, 1H), 1.97 (m, 1H), 3.00 (m, 1H), 3.18 (m, 1H), 3.67 (s, 2H), 3.83 (s, 1H), 4.02 (m, 2H), 4.33 (m, 2H), 5.66 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.06−6.12 (dd, J = 7.2, 16.8 Hz, 1H), 6.76 (m, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.29 (t, J = 7.2 Hz, 1H)。MS m/z(M+H):367。
化合物V−19
N−(2−アクリロイルイソインドリン−4−イル)−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−7−カルボキサミド
表題化合物V−19を、実施例66に記載されるように、工程7においてアミンINT−37をINT−10の代わりに用いることによって調製した:オフホワイトの固体,42mg,24%。1H NMR (500 MHz, DMSO−d6):δ 3.68 (m, 2H), 4.37 (m, 2H), 4.74 (s, 1H), 4.78 (s,1H), 4.96 (s, 1H), 5.02 (s, 1H), 5.73 (m, 1H), 6.19−6.23 (dd, J = 7.0, 16.5 Hz, 1H), 6.67 (m, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.37 (m, 2H), 7.76 (m, 2H), 8.22 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 10.14 (s, 1H)。MS m/z(M+H):401.4。
化合物V−6
N−(4−アクリロイル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−イル)−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−7−カルボキサミド
表題化合物を、以下に記載されるスキーム、工程、および中間体に従って調製した。
6−(1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−7−カルボキサミド)−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−4(3H)−カルボン酸tert−ブチル(7):実施例66から得られた1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−7−カルボン酸6(300mg,1.3mmol)のジメチルホルムアミド(5mL)中の溶液に、DIPEA(504mg,4mmol)およびHATU(991mg,3mmol)を0℃で添加し、その後、6−アミノ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−4(3H)−カルボン酸tert−ブチルINT−29(487mg,1.9mmol)を添加した。この反応混合物を室温で5時間撹拌した。この反応混合物を水(50mL)でクエンチし、そして得られた固体を濾過し、そして乾燥させた。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、7(150mg,25%)を白色固体として得た。
7(150mg,0.3mmol)のジクロロメタン(5.0mL)中の溶液に、0℃でトリフルオロ酢酸(3.0mL)を添加した。この反応混合物を室温で2時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、そしてジクロロメタンと一緒に3回蒸留した。その残渣をn−ペンタンおよびジエチルエーテルで摩砕して、淡黄色固体(100mg,85%)を得、これをさらに精製せずに使用した。粗製TFA塩(50mg,0.14mmol)のN−メチルピロリジノン(2.0mL)中の溶液に、DIPEA(53.0mg,0.4mmol)および塩化アクリロイル(19.0mg,0.2mmol)を0℃で添加した。この反応混合物を室温で2時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル(50mL)と水(50mL)との間で分配した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を分取HPLCにより精製して、V−6(23mg,40%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6);δ 3.69 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.92 (t, J = 4.3 Hz, 2H), 4.27 (t, J = 4.9, Hz, 2H), 4.36 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 5.83−5.86 (dd, J = 2.0, 10.3 Hz, 1H), 6.28−6.33 (dd, J = 2.0, 16.7 Hz, 1H), 6.83−6.90 (dd, J = 10.3, 16.7 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 7.09 (s , 1H), 7.46−7.49 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 1.2 Hz, 1H) 7.95 (brs, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 10.1 (s, 1H)。
化合物V−4
(E)−N−(4−(4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エノイル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−イル)−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−7−カルボキサミド
表題化合物V−4を、実施例75に記載されるように、工程2において(E)−4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エノイルクロリドINT−30を塩化アクリロイルの代わりに用いることによって調製した。7(50mg,0.14mmol)のN−メチルピロリジノン(2.0mL)中の撹拌溶液に、DIPEA(53.0mg,0.4mmol)および(E)−4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エノイルクロリドINT−30(31.0mg,0.2mmol)を0℃で添加した。この反応混合物を室温で1時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル(50mL)と水(50mL)との間で分配した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を分取HPLCにより精製して、V−4(5.0mg,8%)を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δ 2.13 (s, 6H), 3.07 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 3.67 (m, 2H), 3.92 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 4.26 (t, J=4.6 Hz, 2H), 4.35 (t, J=5.8 Hz, 2H), 6.65 (d, J=15.2 Hz, 1H), 6.74−6.81 (dt, J = 5.8, 11.6 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.40−7.43 (dd, J = 2.3, 8.8 Hz, 1H), 7.67−7.69 (dd, J = 1.4, 8.5 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.98 (brs, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 10.16 (d, J = 3.8 Hz, 1H)。
化合物V−5
(E)−N−(2−(4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エナミド)フェニル)−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−7−カルボキサミド
表題化合物を、以下に記載されるスキーム、工程、および中間体に従って調製した。
2−(1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−7−カルボキサミド)フェニルカルバミン酸tert−ブチル(8):実施例66から得られた1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−7−カルボン酸6(300mg,1.3mmol)のジメチルホルムアミド(5mL)中の溶液に、DIPEA(504mg,4mmol)およびHATU(991mg,3mmol)を0℃で添加し、その後、2−アミノフェニルカルバミン酸tert−ブチルINT−31(407mg,2.0mmol)を添加した。この反応混合物を室温で4時間撹拌した。この反応混合物を水(50mL)でクエンチし、そして観察された固体を濾過し、そして乾燥させた。その粗製残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、8(150mg,27%)を淡黄色固体として得た。MS m/z(M+H):421.2。
N−(2−アミノフェニル)−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−7−カルボキサミド(9):2−(1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−7−カルボキサミド)フェニルカルバミン酸tert−ブチル8(150mg,0.35mmol)のジクロロメタン(5.0mL)中の撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸(3.0mL)を0℃で添加した。この反応混合物を室温で2時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、そしてジクロロメタンと一緒に3回蒸留した。その残渣をn−ペンタンおよびジエチルエーテルで摩砕して、9(100mg,88%)を黄色固体として得た。粗製化合物をさらに精製ずに次の工程にそのまま使用した。MS m/z(M+H):321.2。
N−(2−アミノフェニル)−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−7−カルボキサミド9(50.0mg,0.15mmol)のN−メチルピロリジノン(2.0mL)中の溶液に、DIPEA(60.0mg,0.5mmol)および(E)−4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エノイルクロリドINT−30(33.0mg,0.2mmol)を0℃で添加した。この反応混合物を室温で2時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル(50mL)と水(50mL)との間で分配した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。得られた残渣を分取HPLCにより精製して、V−5(11mg,16%)を褐色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δ 2.13 (s, 6H), 3.02 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 3.67 (m, 2H), 4.34 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 6.33 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 6.76−6.83 (dt, J = 6.0, 11.8 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.19−7.26 (m, 2H), 7.57−7.60 (m, 1H), 7.66−7.70 (m, 2H), 7.78 (d, 8.4, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 9.89 (s, 1H), 9.95 (s, 1H);MS m/z(M+H):432.3。
化合物V−23
N−(4−アクリロイル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−イル)−1’−オキソ−2’,3’−ジヒドロ−1’H−スピロ[シクロブタン−1,4’−ピラジノ[1,2−a]インドール]−7’−カルボキサミド
表題化合物を、以下に記載されるスキーム、工程、および中間体に従って調製した。
4−メチル−3−ニトロ安息香酸エチル(1):4−メチル−3−ニトロ安息香酸(10g,55.2mmol)のEtOH(120mL)中の撹拌溶液に−5℃で乾燥HClガスを10分間吹き込み、次いで80℃で16時間還流した。この反応混合物を留去して、粗製化合物を得た。粗製物質をEtOAc(200mL)に溶解させ、そして冷飽和NaHCO3(2×200mL)、水(200mL)で洗浄した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、1(10.5g,91%)を無色液体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO−d6):δ 1.33 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 2.58 (s, 3H), 4.34 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H)。
4−(3−エトキシ−2,3−ジオキソプロピル)−3−ニトロ安息香酸エチル(2):活性化60% NaH(4.65g,193.75mmol)の乾燥THF(200mL)中の撹拌溶液に、4−メチル−3−ニトロ安息香酸エチル(1)(9.0g,43.02mmol)およびシュウ酸ジエチル(12.6g,86.1mmol)を窒素雰囲気下で5分間で添加した。得られた反応混合物を60〜70℃で12時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、冷希HCl(pH=5)でクエンチし、そして水(50mL)とEtOAc(2×250mL)との間で分配した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、2(8.5g,64%)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 1.42 (m, 6H), 4.42 (m, 4H), 6.86 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 8.21−8.24 (dd, J = 1.6, 8.4 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 2.0 Hz, 1H)。MS m/z (M−H):308.2。
1H−インドール−2,6−ジカルボン酸ジエチル(3):4−(3−エトキシ−2,3−ジオキソプロピル)−3−ニトロ安息香酸エチル(2)(8.5g,27.5mmol)を酢酸(75mL)に懸濁させ、そして75℃まで加熱した。固体物質が溶解した後に、水(56mL)、その後、活性化亜鉛粉末(17.9g,27.5mmol)を、その温度を80℃でで維持し、撹拌しながら2時間で少しずつ添加した。この反応混合物を室温まで冷却し、EtOAc(50mL)で希釈し、そしてセライトパッドで濾過した。濾液を水(2×100mL)飽和NaHCO3(2×100mL)およびブライン溶液(100mL)で洗浄した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、3(6.0g,83%)を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO−d6):δ 1.33 (m, 6H), 4.34 (m, 4H), 7.21 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 12.25 (s, 1H)。MS m/z (M−H):259.9。
1−(シアノメチル)−1H−インドール−2,6−ジカルボン酸ジエチル(4):1H−インドール−2,6−ジカルボン酸ジエチル(3)(6.0g,22.9mmol)の乾燥DMF(60mL)中の撹拌溶液に、K2CO3(9.52g,68.9mmol)を室温で添加し、そして窒素雰囲気下で30分間撹拌した。次いで、ブロモアセトニトリル(5.5g,45.9mmol)をこの反応混合物に添加し、そして80℃で4時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、そしてEtOAc(50mL)、ブライン溶液(50mL)および冷水(50mL)で処理した。その有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、4(6.0g,87%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 1.45 (m, 6H), 4.44 (m, 4H), 5.65 (s, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.92−7.94 (dd, J = 1.2, 8.4 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H)。MS m/z(M+H):301.4。
1−(1−シアノシクロブチル)−1H−インドール−2,6−ジカルボン酸ジエチル(5):1−(シアノメチル)−1H−インドール−2,6−ジカルボン酸ジエチル(4)(1.0g,3.33mmol)および1,3−ジヨードプロパン(1.48g,4.99mmol)の乾燥THF(25mL)中の混合物に、LiHMDS(THF中1M)(7.33mL,7.33mmol)を20分間で0℃で滴下により添加し、次いでさらに15分間続けた。この反応の進行をTLCおよびLCMSにより監視した。この反応塊を希HCl溶液(pH=5.0)でクエンチし、そしてEtOAc(2×30mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、5(400mg,35%)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 1.41 (m, 6H), 2.00 (m, 1H), 2.42 (m, 1H), 2.81 (m, 2H), 3.33 (m, 2H), 4.41 (m, 4H), 7.29 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.86−7.89 (dd, J = 1.2, 8.4 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H)。MS m/z(M+H):341.3。
1’−オキソ−2’,3’−ジヒドロ−1’H−スピロ[シクロブタン−1,4’−ピラジノ[1,2−a]インドール]−7’−カルボン酸エチル(6):1−(1−シアノシクロブチル)−1H−インドール−2,6−ジカルボン酸ジエチル(5)(325mg,0.95mmol)のTHF:MeOH(12mL:6mL)中の懸濁物に、CoCl2(455mg,1.9mmol)を添加した。得られた明青色懸濁物を0℃まで冷却し、そしてNaBH4(354mg,9.5mmol)を注意深く少しずつ添加した。この添加後、黒色の反応混合物を室温で1時間維持し、次いで70℃で3時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、EtOAc(100mL)で希釈し、そしてセライトパッドで濾過し、そしてEtOAc(2×15mL)で洗浄した。その濾液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、6(160mg,56%)を淡黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO−d6):δ 1.35 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.08 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 2.34 (t, J = 10.0 Hz, 2H), 2.92 (m, 2H), 3.72 (s, 2H), 4.35 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 7.17 (s, 1H), 7.72 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.55 (s, 1H)。MS m/z(M+H):299.3。
1’−オキソ−2’,3’−ジヒドロ−1’H−スピロ[シクロブタン−1,4’−ピラジノ[1,2−a]インドール]−7’−カルボン酸(7):1’−オキソ−2’,3’−ジヒドロ−1’H−スピロ[シクロブタン−1,4’−ピラジノ[1,2−a]インドール]−7’−カルボン酸エチル(6)(160mg,0.53mmol)のTHF:MeOH(7mL:7mL)中の撹拌溶液に、1NのNaOH溶液(1.6mL)を滴下により添加し、そして得られた反応混合物を70℃で2時間加熱した。この反応混合物を0℃まで冷却し、水(25mL)を添加し、そしてこの混合物を希HCl(10mL)で酸性にし(pH=4)、そしてEtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣をペンタン(2×5mL)で洗浄し、減圧下で乾燥させて、7(120mg,83%)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6):δ 2.13 (m, 2H), 2.33 (m, 2H), 2.90−2.98 (dd, J = 10.0, 21.6 Hz, 2H), 3.73 (s, 2H), 7.17 (s, 1H), 7.70−7.73 (dd, J = 1.2, 8.4 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.55 (s, 1H)。MS m/z (M−H):271.3。
1’−オキソ−2’,3’−ジヒドロ−1’H−スピロ[シクロブタン−1,4’−ピラジノ[1,2−a]インドール]−7’−カルボン酸(7)(45mg,0.16mmol)、HATU(130mg,0.33mmol)およびDMAP(51mg,0.41mmol)の乾燥DMF(5.0mL)中の混合物に、アミン化合物INT−11(41mg,0.2mmol)を添加し、次いで窒素雰囲気下室温で12時間撹拌した。この反応混合物を水(50mL)で希釈し、そして20%のMeOH−DCM(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液(20mL)でさらに洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、V−23(25mg,33%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6):δ 2.18 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 2.32 (m, 2H), 3.07 (m, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.96 (m, 2H), 4.28 (m, 2H), 5.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 16.8Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 8.8 Hz, 17.6 Hz, 2H), 7.17 (s, 1H), 7.49 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.94 (bs, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 10.26 (s, 1H)。MS m/z(M+H):457。
化合物V−15
N−(3−アクリルアミド−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)−1’−オキソ−2’,3’−ジヒドロ−1’H−スピロ[シクロブタン−1,4’−ピラジノ[1,2−a]インドール]−7’−カルボキサミド
表題化合物を、実施例78と類似の様式で、INT−17をINT−11の代わりに用いて、以下に記載されるスキーム、工程、および中間体に従って調製した。
1’−オキソ−2’,3’−ジヒドロ−1’H−スピロ[シクロブタン−1,4’−ピラジノ[1,2−a]インドール]−7’−カルボン酸(7,実施例78)(70mg,0.25mmol)の乾燥DMF(5mL)中の撹拌溶液に、HATU(252.7mg,0.64mmol)、DIPEA(0.22mL,1.29mmol)およびN−(5−アミノ−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)アクリルアミド(INT−17)(74.2mg,0.28mmol)を窒素雰囲気下室温で添加した。得られた反応混合物を70℃まで加熱し、そして8時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、水(20mL)で希釈し、そして20%のMeOH−DCM(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、次いで分取TLCによりさらに精製して、表題化合物(10mg,8%)を淡黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6):δ 2.04 (m, 1H), 2.19 (m, 1H), 2.32 (m, 4H), 2.50 (s, 3H), 2.66 (m, 2H), 2.84 (m, 4H), 3.01−3.09 (m, 2H), 3.73 (s, 2H), 5.76 (m, 1H), 6.23−6.28 (m, 1H), 6.60−6.67 (m, 1H), 7.18 (m, 2H), 7.61 (m, 1H), 7.78 (m, 2H), 8.31 (s, 1H), 8.44 (m, 2H), 9.08 (s, 1H), 10.33 (s, 1H)。MS m/z(M+H):513.6。
化合物V−c−1
N−(2−メトキシ−5−(4−(1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−7−イル)ピリジン−2−イル)フェニル)アクリルアミド
表題化合物を、以下に記載されるスキーム、工程、および中間体に従って調製した。
4−ブロモ−1−(シアノメチル)−1H−ピロール−2−カルボン酸メチル(1)。
4−ブロモ−1H−ピロール−2−カルボン酸メチル(202mg,1mmol)およびブロモアセトニトリル(144mg,1.2mmol)の8mLのDMF中の混合物に、K2CO3(276mg,2mmol)を添加した。得られた混合物を80℃で3時間撹拌した。水を添加し、そしてこの反応物を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣をさらに精製せずに使用した。LCMSは、きれいな生成物を示した。MS m/z(M+H):243.1。
1−(2−アミノエチル)−4−ブロモ−1H−ピロール−2−カルボン酸メチル(2)。
4−ブロモ−1−(シアノメチル)−1H−ピロール−2−カルボン酸メチル(242mg,1mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)中の溶液に、BH3−THF錯体(THF中1.0M,5mL)を室温で滴下により添加した。得られた混合物を60℃で一晩撹拌した。この反応を飽和重炭酸ナトリウム溶液で0℃でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣をさらに精製せずに使用した。LCMSは、きれいな生成物を示した。MS m/z(M+H):247.2。
7−ブロモ−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン(3)。
粗製の1−(2−アミノエチル)−4−ブロモ−1H−ピロール−2−カルボン酸メチル(246mg,1mmol)の10mLのエタノール中の溶液に、水酸化アンモニウム(28%,1mL)を添加した。最終混合物を室温で一晩撹拌した。水を添加し、そしてこの反応物を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。その残渣をカラム精製(ジクロロメタン中20%のメタノール)により精製して、生成物をオフホワイトの粉末として得た(90mg,42%)。MS m/z(M+H):215.1。
7−(2−クロロピリジン−4−イル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン(4)。
7−ブロモ−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン(21mg,0.1mmol)、2−クロロ−4−ピリドボロン酸(25mg,0.15mmol)、PdCl2(dppf)(8mg,0.01mmol)および炭酸セシウム(65mg,0.2mmol)の40mLのバイアル中の混合物を排気し、そして窒素を再充填し、その後、ジオキサン/水(5/1mL)を添加した。最終混合物を100℃で4時間撹拌した。この反応物を室温まで冷却した。水を添加し、そしてこの反応物を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣をカラム精製(ジクロロメタン中10%のメタノール)により精製して、生成物の薄黄色粉末を得た(10mg,40%)。MS m/z(M+H):248.1。
7−(2−(3−アミノ−4−メトキシフェニル)ピリジン−4−イル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン(5)。7−(2−クロロピリジン−4−イル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン(20mg,0.08mmol)、3−アミノ−4−メトキシフェニルボロン酸(25mg,0.096mmol)、PdCl2(dppf)(6mg,0.008mmol)および炭酸セシウム(52mg,0.16mmol)の40mLのバイアル中の混合物を排気し、そして窒素を再充填し、その後、ジオキサン/水(5/1mL)を添加した。最終混合物を100℃で2時間撹拌した。この反応物を室温まで冷却した。水を添加し、そしてこの反応物を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣をカラム精製(ジクロロメタン中10%のメタノール)により精製して、生成物のオフホワイトの粉末を得た(10mg,38%)。MS m/z(M+H):335.1。
7−(2−(3−アミノ−4−メトキシフェニル)ピリジン−4−イル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン5(10mg,0.03mmol)の4mLのジクロロメタン中の溶液に、塩化アクリロイル(3mg,0.03mmol)の1mLのジクロロメタン溶液を−78℃で添加した。この反応物を3時間で室温までゆっくりと温めた。水を添加し、そしてこの反応物を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣をHPLC(改質剤としてトリフルオロ酢酸を含む水中5%〜95%のアセトニトリル)により精製して、化合物V−c−1をオフホワイトの粉末として得た(5mg,45%)。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 3.55 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 4.20 (m, 2H), 5.75 (d, 1H), 6.25 (d, 1H), 6.72 (dd, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.52 (s, br, 1H), 7.80 − 7.95 (m, 3H), 8.08 (s, br, 1H), 8.25 (s, br, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.72 (s, 1H), 9.61 (s, 1H)。MS m/z(M+H):389.1。
化合物V−c−2
N−(2−メトキシ−5−(4−(1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−7−イル)ピリミジン−2−イル)フェニル)アクリルアミド
表題化合物を、以下に記載されるスキーム、工程、および中間体に従って調製した。
7−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン(2)。7−ブロモ−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン(230mg,1.07mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(1.36g,5.35mmol)、PdCl2(dppf)(80mg,0.11mmol)、および酢酸カリウム(315mg,3.21mmol)の6mLの1,4−ジオキサン中の混合物を脱気し、そして最終混合物を80℃で一晩撹拌した。溶媒をロタバップ(rotavap)により除去し、そしてその残渣をさらに精製せずに次の工程で使用した。LCMSは、所望の生成物2を示した。MS m/z(M+H):263.1。
7−(2−クロロピリミジン−4−イル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン(3)。2−クロロ−4−ブロモピリミジン(175mg,0.9mmol)、7−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン(工程1から得られた粗製物質,1.0mmol)、PdCl2(dppf)(66mg,0.09mmol)および炭酸セシウム(586mg,1.8mmol)の40mLのバイアル中の混合物を排気し、そして窒素を再充填し、その後、ジオキサン/水(8/2mL)を添加した。最終混合物を100℃で3時間撹拌した。この反応物を室温まで冷却した。水を添加し、そしてこの反応物を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣をカラム精製(ジクロロメタン中10%のメタノール)により精製して、生成物の薄黄色粉末を得た(42mg,2工程にわたり22%)。MS m/z(M+H):249.1。
7−(2−(3−アミノ−4−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン(4)。7−(2−クロロピリミジン−4−イル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン(20mg,0.08mmol)、3−アミノ−4−メトキシフェニルボロン酸(25mg,0.096mmol)、PdCl2(dppf)(8mg,0.01mmol)および炭酸セシウム(58mg,0.176mmol)の40mLのバイアル中の混合物を排気し、そして窒素を再充填し、その後、ジオキサン/水(5/1mL)を添加した。最終混合物を100℃で2時間撹拌した。この反応物を室温まで冷却した。水を添加し、そしてこの反応物を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣をカラム精製(ジクロロメタン中10%のメタノール)により精製して、生成物をオフホワイトの粉末として得た(5mg,18%)。MS m/z(M+H):336.1。
N−(2−メトキシ−5−(4−(1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−7−イル)ピリミジン−2−イル)フェニル)アクリルアミド。7−(2−(3−アミノ−4−メトキシフェニル)ピリジン−4−イル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン(5mg,0.015mmol)の4mLのジクロロメタン中の溶液に、塩化アクロイル(acroyl chloride)(3mg,0.03mmol)の1mLのジクロロメタン中の溶液を−78℃で添加した。この反応物を3時間で室温までゆっくりと温めた。水を添加し、そしてこの反応物を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣をHPLC(改質剤としてトリフルオロ酢酸を含む水中5%〜95%のアセトニトリル)により精製して、表題化合物をオフホワイトの粉末として得た(3mg,52%)。MS m/z(M+H):390.2。
化合物V−c−3
7−(2−(4−アクリロイル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−イル)ピリミジン−4−イル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン
表題化合物を、実施例81と類似の様式で、工程3において6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン(INT−1)を代わりに用いることによって調製した:黄色固体,12.0mg,60%。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 3.52 (m, 2H), 4.00 (m, 2H), 4.19 (m, 2H), 4.36 (m, 2H), 5.88 (d, 1H), 6.32 (d, 1H), 6.84 (dd,1H), 7.04 (d, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.50 (br, 1H), 8.68 (d, 1H)。MS m/z(M+H):402.2。
化合物VI−9
(R)−N−(5−(4−((3,4−ジオキソ−2−((1−フェニルエチル)アミノ)シクロブタ−1−エン−1−イル)アミノ)ピリジン−2−イル)−2−メトキシフェニル)アクリルアミド
表題化合物を、以下に記載されるスキーム、工程、および中間体に従って調製した。
3−(2−クロロピリジン−4−イルアミノ)−4−メトキシシクロブタ−3−エン−1,2−ジオン(1)。
3,4−ジメトキシシクロブタ−3−エン−1,2−ジオン(3g,17.6mmol)および2−クロロ−4−アミノピリジン(2.2g,17.6mmol)の50mLの無水エタノール中の溶液を100℃で一晩還流した。溶媒を減圧下で除去した。その残渣をカラムクロマトグラフィー(ヘプタン中0%〜40%の酢酸エチル)により精製して、1をオフホワイトの粉末として得た(300mg,7%)。MS m/z(M+H):253.1。
(R)−3−(2−クロロピリジン−4−イルアミノ)−4−(1−フェニルエチルアミノ)シクロブタ−3−エン−1,2−ジオン(2)。3−(2−クロロピリジン−4−イルアミノ)−4−メトキシシクロブタ−3−エン−1,2−ジオン(1)(25mg,0.1mmol)および(R)−メチルベンジルアミン(12mg,0.1mmol)の4mLの無水エタノール中の混合物を80℃で1.5時間撹拌した。白色沈殿物を濾過し、そしてエチルエーテルで洗浄して、2をオフホワイトの粉末として得た(23mg,72%)。MS m/z(M+H):328.1。
(R)−3−(2−(3−アミノ−4−メトキシフェニル)ピリジン−4−イルアミノ)−4−(1−フェニルエチルアミノ)シクロブタ−3−エン−1,2−ジオン(3)。(R)−3−(2−クロロピリジン−4−イルアミノ)−4−(1−フェニルエチルアミノ)シクロブタ−3−エン−1,2−ジオン(2,32mg,0.1mmol)の湿潤イソプロパノール(1mL)中の溶液に、不活性雰囲気下で2−メトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アニリン(INT−39,30mg,0.12mmol)および炭酸セシウム(65mg,0.2mmol)を添加し、そしてアルゴンで20分間パージした。次いで、PdCl2(dppf)(7.5mg,0.01mmol)を添加し、そしてこの反応物を20分間再度パージし、その後、マイクロ波中160℃で45分間加熱した。この反応物を室温まで冷却し、セライトのパッドで濾過し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物(3)をオフホワイトの粉末として得た(10mg,24%)。MS m/z(M+H):415.1。
(R)−3−(2−(3−アミノ−4−メトキシフェニル)ピリジン−4−イルアミノ)−4−(1−フェニルエチルアミノ)シクロブタ−3−エン−1,2−ジオン(3,10mg,0.024mmol)の乾燥DCM(1mL)中の撹拌溶液に、不活性雰囲気下0℃でトリエチルアミン(0.003mL,0.024mmol)および塩化アクリロイル(0.002mL,0.024mmol)を添加した。この反応混合物を室温まで温め、そして2時間撹拌した。この反応混合物を水(15mL)で希釈し、そしてDCM(2×15mL)で抽出した。合わせた有機層を水(15mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物VI−9を薄黄色粉末として得た(5.2mg,47%)。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 1.58 (d, 3H), 3.90 (s, 3H), 5.30 (m, 1H), 5.75 (d, 1H), 6.25 (d, 1H), 6.75 (dd, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.38 (m, 3H), 7.51 (m, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.95 (s, br, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.70 (s, 1H), 9.65 (s, 1H), 10.55 (s, br, 1H)。MS m/z(M+H):469.1。
化合物VI−10
(R)−3−((2−(4−アクリロイル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−イル)ピリジン−4−イル)アミノ)−4−((1−フェニルエチル)アミノ)シクロブタ−3−エン−1,2−ジオン
表題化合物VI−10を、実施例83に記載されるように、工程3においてボロン酸エステルINT−1をINT−39の代わりに用いることによって調製した:黄色粉末,8mg,31%。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 1.60 (d, 3H), 4.00 (m, 2H), 4.38 (m, 2H), 5.31 (m, 1H), 5.85 (d, 1H), 6.31 (d, 1H), 6.85 (dd, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.38 (m, 3H), 7.51 (m, 1H), 7.68 (d, 1H), 8.05 (s, br, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.55 (d, 1H), 10.65 (s, br, 1H)。MS m/z(M+H):481.1。
化合物共有結合プローブ2
N1−(3−(2−アクリルアミド−4−(7−オキソ−6,7,8,9,10,11−ヘキサヒドロ−5H−ピリド[3’,4’:4,5]ピロロ[2,3−f]イソキノリン−2−イル)フェノキシ)プロピル)−N5−(15−オキソ−19−((3aR,4R,6aS)−2−オキソヘキサヒドロ−1H−チエノ[3,4−d]イミダゾール−4−イル)−4,7,10−トリオキサ−14−アザノナデシル)グルタルアミド
表題化合物を、以下に記載されるスキーム、工程、および中間体に従って調製した。
INT−1
(1−(6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−4(3H)−イル)プロパ−2−エン−1−オン)
6−ブロモ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン(1.0mmol)、KOAc(5mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(1.2mmol)、およびPd(dppf)2Cl2(0.2mmol)のジオキサン(1mL)中の撹拌混合物を80℃で12時間加熱し、室温まで冷却し、セライトで濾過し、EtOAc(100mL)に溶解させ、水(3×25mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮して、粗製生成物1を得、これをフラッシュクロマトグラフィーにより精製した:黄色油状物(200mg,75%)。MS m/z(M+H):262.2。
1(200mg,0.7mmol)のDCM(5mL)中の撹拌溶液に、DIPEA(2.1mmol)を添加し、そしてこの溶液を−78℃まで冷却した。塩化アクリロイル(0.7mmol)を添加し、そして冷却浴を外して、この反応物を30分間かけて室温まで温めた。この反応物をDCM(25mL)で希釈し、水(25mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮して、粗製生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、INT−1を白色固体として得た(100mg,45%):MS m/z(M+H):316.3。
INT−2、INT−3、INT−4、INT−5、INT−6、INT−7、INT−20、INT−26、INT−39、およびINT−41を、INT−1と類似の方法を使用して、適切な臭化アリール出発物質を代わりに用いて調製した。
2−フルオロ−5−ブロモ−ニトロベンゼン(4.0g,20.0mmol)のジメチルアセトアミド中の溶液に、炭酸セシウム(11.8g,40mmol)を添加し、その後、N−メチルピペラジン(2.7g,30mmol)を添加した。この反応混合物を80℃で一晩加熱した。この反応の完了後、この反応混合物を水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。その有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、1を黄色ガム状物質として得た(3.8g,70%)。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 2.19 (s, 3H), 2.38 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.96 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.70−7.73 (dd, J = 2.5, 8.9 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 2.5 Hz, 1H)。
1−(4−ブロモ−2−ニトロフェニル)−4−メチルピペラジン1(2.5g,8.4mmol)の1,4−ジオキサン/H2O中の溶液に、Zn(2.0g,67.2mmol)を添加し、その後、NH4Cl(3.6g,67.2mmol)を室温で添加した。得られた混合物を室温で4時間撹拌した。この反応の完了後、この溶液を濾過し、そして得られた濾液を酢酸エチルで抽出した。その有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、2をオフホワイトの固体として得た(2.0g,91%)。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 2.20 (s, 3H), 2.45−2.49 (m, 4H), 2.74 (m, 4H), 4.95 (brs, 2H), 6.61−6.64 (dd, J = 2.4, 8.3 Hz, 1H), 6.64−6.81 (m, 2H)。MS m/z(M+H):270.5。
5−ブロモ−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリン(1.0g,3.7mmol)のジクロロメタン中の溶液に、塩化アクリロイル(0.4g,4.4mmol)を添加し、その後、ジイソプロピルエチルアミン(0.8g,7.4mmol)を−20℃で添加した。得られた混合物を0℃で30分間撹拌した。この反応の完了後、この反応混合物を水でクエンチし、そしてその水溶液を酢酸エチルで抽出した。その有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、3(0.9g,75%)を淡黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 2.24 (s, 3H), 2.53 (m, 4H), 2.79 (t, J = 4.7 Hz, 4H), 5.76−5.79 (dd, J = 1.7, 10.2 Hz, 1H), 6.22−6.27 (dd, J = 1.8, 17.0 Hz, 1H), 6.59−6.66 (dd, J = 10.2, 17.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.24−7.27 (dd, J = 2.3, 8.5 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 9.1 (s, 1H)。MS m/z(M+H):324.6。
1,4−ジオキサン中のN−(5−ブロモ−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)アクリルアミド(500mg,1.5mmol)をビス−ピナコラトジボラン(471mg,1.8mmol)、酢酸カリウム(455mg,4.5mmol)、Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(63mg,0.07mmol)で100℃で5時間処理した。この反応の完了後、この反応混合物を水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、INT−8(400mg,67%)を褐色ガム状固体として得た。MS m/z(M+H):372.6。
INT−9を、INT−8と類似の方法を使用して、5−ブロモ−2−フルオロ−3−ニトロピリジンを上記出発物質の代わりに用いて調製した。
2−フルオロ−5−ニトロアニリン(1.0g,6.4mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(2.06g,16.0mmol)のDCM(5mL)中の溶液に、−50℃で塩化アクリロイル(0.58g,6.4mmol)をゆっくりと添加し、そして得られた混合物を同じ温度で30分間撹拌した。この反応混合物を水(50.0mL)で希釈し、そしてDCM(50.0mL)で抽出した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、1(1.0g,74.4%)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 5.88−5.91(dd, J = 0.7,10.2 Hz, 1H), 6.27−6.34 (dd, J = 10.2, 16.8 Hz, 1H), 6.50−6.54 (dd, J = 0.7, 16.8 Hz, 1H) , 7.25 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 8.0 (dd, J = 2.9, 4.4 Hz, 1H), 9.39−9.42 (dd, J = 2.7, 6.7 Hz, 1H)。MS m/z(M+H):211.1。
N−(2−フルオロ−5−ニトロフェニル)アクリルアミド1(0.5g,2.38mmol)の1,4−ジオキサン:水(1:1,5.0mL)中の溶液に、亜鉛粉末(1.23g,19.0mmol)およびNH4Cl(1.0g,19.0mmol)を添加し、そして得られた混合物を室温で4時間撹拌した。この反応混合物を水(30.0mL)で希釈し、そしてDCM(30.0mL)で抽出した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、INT−15(0.36g,84%)をオフホワイトの固体として得た。MS m/z(M+H):181.1。
INT−10、INT−11、INT−13、INT−14、INT−29、INT−32、INT−37およびを、INT−15と類似の方法を使用して、適切なニトロ含有アリールアミン化合物を上記出発物質の代わりに用いて調製した。INT−12については、6−ニトロ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジンを出発物質として使用し、そして工程1において、4−ジメチルアミノクロトン酸およびHATUを塩化アクリロイルの代わりに使用した。
2−フルオロ−5−ニトロアニリン(2.0g,12mmol)のDMF(16.0mL)中の溶液に、Cs2CO3(8.3g,25mmol)およびN−メチルピペラジン(1.53g,15mmol)を添加し、そして得られた混合物を80℃で16時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、水(50.0mL)で希釈し、そして酢酸エチル(50.0mL)で抽出した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、1(2.3g,82%)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6):δ 2.22 (s, 3H), 2.49 (m, 4H), 2.9 (brs, 4H), 5.2 (s, 2H), 6.98 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.41−7.44 (dd, J = 2.7, 8.6 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 2.7 Hz, 1H)。MS m/z(M+H):237.1。
2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−5−ニトロアニリン(1.0g,4.2mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(1.35g,10.9mmol)のDCM(8.0mL)中の溶液に、−50℃で塩化アクリロイル(0.38g,4.2mmol)をゆっくりと添加し、そして得られた混合物を同じ温度で30分間撹拌した。この反応混合物を水(50.0mL)で希釈し、そしてDCM(50.0mL)で抽出した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、2(1.0g,83%)を黄色固体として得た。MS m/z(M+H):291.4。
N−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−5−ニトロフェニル)アクリルアミド(1.0g,3.4mmol)の1,4−ジオキサン:水(1:1,20mL)中の溶液に、亜鉛粉末(1.8g,27.5mmol)およびNH4Cl(1.45g,27.5mmol)を添加し、そして得られた混合物を室温で4時間撹拌した。この反応混合物を水(50.0mL)で希釈し、そして酢酸エチル(50.0mL)で抽出した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、INT−17(0.8g,90.4%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ;2.21 (s, 3H), 2.49 (m, 4H), 2.66 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 4.9 (s, 2H), 5.71−5.74 (dd, J = 1.6, 10.2 Hz, 1H), 6.15−6.21 (dd, J = 1.7, 17.0 Hz, 1H), 6.25−6.28 (dd, J = 2.5, 8.4 Hz, 1H), 6.46−6.53 (dd, J = 10.2, 16.9 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.9 (s, 1H)。MS m/z(M+H):261.1。
INT−16、INT−18、INT−36、およびINT−37を、INT−17と類似の方法を使用して、適切なニトロ含有アリールアミン化合物を代わりに用いて調製した。
2−フルオロ−5−ニトロフェノール(2.0g,12.7mmol)のアセトン(30.0mL)中の溶液に、K2CO3(2.12g,15.3mmol)および2−ブロモ酢酸エチル(2.54g,15.2mmol)を添加し、そして得られた混合物を16時間加熱還流した。この反応混合物を室温まで冷却し、そして減圧下で濃縮した。その残渣を水(50.0mL)で希釈し、そして酢酸エチル(50.0mL)で抽出した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、1(2.2g,71.4%)を黄色液体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.31 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 4.30 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.78 (s, 2H), 7.22−7.26 (dd, J = 9.6, 15.8 Hz, 1H), 7.79−7.81 (dd, J = 2.5, 7.1 Hz, 1H), 7.92 (m, 1H)。MS m/z(M+H):244。
2−(2−フルオロ−5−ニトロフェノキシ)酢酸エチル(2.0g,8.2mmol)のTHF:水(1:1,20.0mL)中の溶液に、LiOH(1.68g,70mmol)を添加し、そして得られた混合物を室温で2時間撹拌した。この反応混合物を1Mのクエン酸水溶液(50.0mL)で中和した。そして酢酸エチル(50.0mL)で抽出した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、2(1.4g,79.5%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 4.98 (s, 2H), 7.53 (q, J=9.1 Hz, 1H), 7.93 (m, 2H), 13.2 (s, 1H)。MS m/z(M+H):216。
2−(2−フルオロ−5−ニトロフェノキシ)酢酸(700mg,3.2mmol)のジメチルホルムアミド(10mL)中の溶液に、DIPEA(1.25g,9.7mmol)を添加し、そして0℃まで冷却した。次いで、EDC.HCl(1.2g,6.5mmol)、HOBt(879mg,6.5mmol)およびN,O−ジメチルヒドロキシルアミン(473mg,4.9mmol)を添加し、そして得られた混合物を室温で30分間撹拌した。この反応混合物を水(50.0mL)で希釈し、そして酢酸エチル(50.0mL)で抽出した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、3(400mg,83%)をガム状液体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.25 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 5.0 (s, 2H), 7.26 (q, 1H), 7.80−7.82 (dd, J = 2.6, 7.2 Hz, 1H), 7.88 (m, 1H)。MS m/z(M+H):259。
2−(2−フルオロ−5−ニトロフェノキシ)−N−メトキシ−N−メチルアセトアミド(0.32g,1.2mmol)の乾燥テトラヒドロフラン(5mL)中の溶液に、(2−メチルプロパ−1−エニル)マグネシウムブロミド(591mg,3.7mmol)を−78℃で添加し、そして得られた混合物を室温で4時間撹拌した。この反応混合物を水(30mL)で希釈し、そして酢酸エチル(50mL)で抽出した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、4(140mg,42.5%)を黄色の半固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.98 (s, 9H), 2.23 (s, 3H), 4.7 (s, 4H), 6.27 (s, 1H), 7.23 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 7.70−7.73 (dd, J = 2.5, 7.1 Hz, 1H), 7.90 (m, 1H)。MS m/z(M+H):254。
1−(2−フルオロ−5−ニトロフェノキシ)−4−メチルペンタ−3−エン−2−オン(140mg,0.55mmol)の酢酸:水(2mL:0.2mL)中の溶液に、鉄粉(93mg,1.7mmol)を室温で添加し、そして得られた混合物を60℃で4時間加熱した。この反応混合物を水(30mL)で希釈し、そして酢酸エチル(50mL)で抽出した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、INT−19(80mg,65%)をガム状固体として得た。MS m/z(M+H):224.2。
3−アクリルアミド−4−メトキシベンズアミド
3−アミノ−4−メトキシ−安息香酸(1.0g)のDMF(20mL)中の溶液に、CDI(1.0eq)を添加し、そしてこの反応混合物を70℃で2時間加熱した。次いで、この反応混合物を室温まで冷却し、そしてaq.アンモニアの溶液(25%,25mL)を滴下により添加し、そして5時間撹拌した。この反応物をsat.NaCl(aq.)で希釈し、そして1:1のヘプタン/EtOAc(10×50mL)で抽出した。その有機画分を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮して、600mgの1を白色固体として得た。MS m/z(M+H):167.1。
DCM/THF(30mL/20mL)中の化合物1(1.3g)を塩化アクリロイル(1.0eq)およびDIPEA(2.0eq)で−78℃で処理し、そして室温で30分間撹拌した。この反応物を濃縮し、そしてその粗製生成物をEtOAcに溶解させ、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮し、その後、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した:INT−25(800mg,46%)。MS m/z(M+H):221.2。
INT−23、INT−24、およびINT−26を、INT−25と類似の方法を使用して、適切なアミノ安息香酸化合物を代わりに用いて調製した。
2,4−ジクロロピリミジン(3.0g,20.0mmol)の乾燥DMF(30.0mL)中の溶液に、エトキシビニルスズ−n−ブチルスズ(14.0g,40.0mmol)を添加し、そして10分間脱気した。得られた溶液に、PdCl2(PPh3)2(0.7g,1.0mmol)を添加し、そして5分間再度脱気した。この反応混合物を80℃で8時間加熱した。TLCは、出発物質の完了を示した。この反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。その有機層を減圧下で濃縮して、粗製の所望の生成物1を得、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。MS m/z(M+H):185.0。
2−クロロ−4−(1−エトキシビニル)ピリミジン1(6.0g,粗製)のアセトン(30.0mL)中の溶液に、1NのHCl(3.0mL)を添加し、そして30分間還流した。この反応の完了後、この反応混合物を減圧下で濃縮し、そしてその残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。その有機層を減圧下で除去し、そして得られた残渣を、2%の酢酸エチル/ヘキサンを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物2(1.0g,32%)を薄黄色液体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.72 (s, 3H), 7.83 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.85 (d, J = 4.9 Hz, 1H)。
1−(2−クロロピリミジン−4−イル)エタノン2(1.0g,6.4mmol)の酢酸(15.0mL)中の溶液に、臭素(0.3mL,6.4mmol)およびHBr(47%,0.7mL,6.4mmol)を添加した。得られた混合物を室温で6時間撹拌した。この反応の完了後、溶媒を留去し、そして得られた残渣をジエチルエーテルで洗浄して、INT−27(0.7g,46%)を薄褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3+ DMSO−d6) δ 4.68 (s, 2H), 8.86 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.80 (d, J = 4.8 Hz, 1H)。
N−((1S,2R)−2−アミノシクロヘキシル)アクリルアミド
(1R,2S)−シクロヘキサン−1,2−ジアミン(50mg,0.43mmol)のDCM(5mL)中の溶液を0℃まで冷却し、そして塩化アクリロイル(0.03mL,0.44mmol)を10分間で滴下により添加した。この反応混合物を飽和NaHCO3(5mL)でクエンチし、そしてDCM(2×10mL)で抽出した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製アミンINT−33(135mg,粗製)をオフホワイトの固体として得た。これを、さらに精製せずに使用した。MS m/z(M+H):169.1。
N−(2−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)アクリルアミド
2−(4−ブロモ−2−ニトロフェノキシ)−N,N−ジメチルエタンアミン(1):4−ブロモ−2−ニトロフェノール(1.0g,4.6mmol)のテトラヒドロフラン(20mL)中の溶液に、2−クロロ−N,N−ジメチルエタンアミン.HCl(799mg,7.4mmol)、炭酸セシウム(3.7g,11.3mmol)、およびヨウ化カリウム(150mg,0.9mmol)を添加し、そして得られた混合物を16時間還流した。反応の完了後、この反応混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、1(1.2g,91%)を黄色液体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) :δ 2.4 (s, 6H), 2.72−2.73 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 4.17−4.20 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 6.97−6.99 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.60−7.61 (dd, J = 2.5, 8.9 Hz, 1H), 7.95−7.95 (d, J = 2.4 Hz, 1H)。MS m/z(M+H):289.4。
5−ブロモ−2−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)アニリン(2):−(4−ブロモ−2−ニトロフェノキシ)−N,N−ジメチルエタンアミン(2.0g,6.9mmol)の1,4−ジオキサン/水(1:1)中の溶液に、亜鉛(3.6g,55.0mmol)および塩化アンモニウム(3.0g,55.0mmol)を室温で添加した。得られた混合物を室温で4時間撹拌した。この反応の完了後、この反応混合物をセライトで濾過し、そして酢酸エチルで洗浄した。その有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、2(1.62g,90%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) :δ 2.20 (s, 6H), 2.59−2.60 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.96−3.97 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 4.99 (brs, 2H), 6.57−6.59 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.71−6.73 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 2.4 Hz, 1H) . MS m/z(M+H):259.3。
N−(5−ブロモ−2−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)フェニル)アクリルアミド(3):5−ブロモ−2−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)アニリン(500mg,1.9mmol)のジクロロメタン(20mL)中の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(0.74g,5.7mmol)および塩化アクリロイル(200mg,2.2mmol)を−78℃で添加し、そして得られた混合物を室温で3時間撹拌した。反応の完了後、この反応混合物を水でクエンチし、そしてジクロロメタンと水との間で分配した。その有機相をブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、3(300mg,50%)を褐色粘性液体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) :δ 2.23 (s, 6H), 2.60−2.62 (t, 2H), 4.11−4.13 (t, 2H), 5.74−5.75 (dd, J = 7.4 Hz, 9.3 Hz, 1H), 6.22−6.23 (dd, J = 1.8, 16.9 Hz, 1H), 6.51−6.53 (dd, J = 10.1 Hz, 16.9 Hz, 1H), 7.08−7.10 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.21−7.22 (dd, J = 2.49 Hz, 8.6 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 9.73 (s, 1H)。MS m/z(M+H):313.5。
N−(2−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)アクリルアミド(INT−43):N−(5−ブロモ−2−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)フェニル)アクリルアミド(800mg,2.5mmol)の1,4−ジオキサン(20mL)中の溶液に、ビスピナコレートジボラン(700mg,2.7mmol)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−二塩化パラジウム(II)ジクロロメタン錯体(104mg,0.12mmol)、および酢酸カリウム(753mg,7.6mmol)を添加し、そして得られた混合物を窒素雰囲気下で15分間脱気した。この反応混合物を110℃で12時間加熱した。反応の完了後、この反応混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を水で希釈し、そして酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、INT−43(500mg,54%)をガム状固体として得た。MS m/z(M+H):361.3。
(3−(2−アクリルアミド−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ)プロピル)カルバミン酸tert−ブチル
(3−(4−ブロモ−2−ニトロフェノキシ)プロピル)カルバミン酸tert−ブチル(1):4−ブロモ−2−ニトロフェノール、(3−ブロモプロピル)カルバミン酸tert−ブチル、炭酸セシウム、およびヨウ化カリウムのテトラヒドロフラン中の溶液を一晩加熱還流した。反応の完了後、この反応混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、1を得、これをさらに精製せずに使用した。
(3−(2−アミノ−4−ブロモフェノキシ)プロピル)カルバミン酸tert−ブチル(2):化合物1の5:1の1,4−ジオキサン/水中の溶液に、亜鉛および塩化アンモニウムを室温で添加した。得られた混合物を室温で4時間撹拌した。この反応の完了後、この混合物をセライトで濾過し、そして酢酸エチルで希釈した。その有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、2を得た。
(3−(2−アクリルアミド−4−ブロモフェノキシ)プロピル)カルバミン酸tert−ブチル(3):2のジクロロメタン中の溶液に、DIPEAおよび塩化アクリロイルを−78℃で添加した。得られた混合物を室温で3時間撹拌した。反応の完了後、この反応混合物を水でクエンチし、そしてジクロロメタンと水との間で分配した。その有機相をブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、3を得た。
(3−(2−アクリルアミド−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ)プロピル)カルバミン酸tert−ブチル(4):化合物3の1,4−ジオキサン中の溶液に、ビスピナコレートジボラン、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−二塩化パラジウム(II)ジクロロメタン錯体、および酢酸カリウムを添加し、そして得られた混合物を窒素雰囲気下で15分間脱気した。この反応混合物を110℃で12時間加熱した。反応の完了後、この反応混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、INT−44を得た。
N−(5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−2−(トリフルオロメトキシ)フェニル)アクリルアミド
5−ブロモ−2−(トリフルオロメトキシ)アニリン(1):4−ブロモ−2−ニトロ−1−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン(2.0g,7.0mmol)の酢酸(10.0mL)中の溶液に、Fe粉末(1.0g,17.9mmol)を0〜10℃で添加した。この反応混合物を室温で2時間撹拌した。この反応の完了後、酢酸を蒸留し、そしてその残渣を水で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で塩基性にし、そして酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、1(1.2g,70%)を褐色ガム状固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6):δ 5.68 (s, 2H), 6.65−6.66 (dd, J = 2.4 Hz, 6.2 Hz, 1H), 6.95−6.96 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.01−7.01 (dd, J = 1.4 Hz, 8.6 Hz, 1H)。MS m/z(M+H):256.3。
N−(5−ブロモ−2−(トリフルオロメトキシ)フェニル)アクリルアミド(2):5−ブロモ−2−(トリフルオロメトキシ)アニリン(1.2g,4.7mmol)のジクロロメタン(5.0mL)中の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(727mg,5.64mmol)、塩化アクリロイル(382mg,4.22mmol)を−78℃で添加した。この反応混合物を0℃で2時間撹拌した。この反応の完了後、この反応混合物を水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、2(1.4g,93%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) :δ 5.79−5.80 (dd, J = 1.82 Hz, 10.2 Hz, 1H), 6.26−6.27 (dd, J = 1.8, 17.0 Hz, 1H), 6.61−6.63 (dd, J = 17.0 Hz, 1H), 7.38−7.40 (m, 2H), 8.28−8.29 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 10.07 (brs, 1H)。MS m/z(M+H):310.45。
N−(5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−2−(トリフルオロメトキシ)フェニル)アクリルアミド(3):N−(5−ブロモ−2−(トリフルオロメトキシ)フェニル)アクリルアミド(600mg,2.0mmol)およびビスピナコレートジボラン(591mg,253.9mmol)の1,4−ジオキサン(5.0mL)中の溶液に、ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−二塩化パラジウム(II)ジクロロメタン錯体(80mg,0.1mmol)、酢酸カリウム(571mg,5.81mmol)を添加し、そして15分間脱気した。この反応混合物を5時間加熱還流した。この反応の完了後、この反応混合物を濃縮して、固体残渣を得、これを水(25mL)で希釈し、そして酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、INT−45(1.1g,粗製)を褐色ガム状液体として得た。この粗製物質をさらに精製せずにそのまま次の工程に使用した。MS m/z(M+H):358.3。
N−(5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−2−(トリフルオロメチル)フェニル)アクリルアミド
5−ブロモ−2−(トリフルオロメチル)アニリン(1):4−ブロモ−2−ニトロ−1−(トリフルオロメチル)ベンゼン(2.0g,7.4mmol)の酢酸(10.0mL)中の溶液に、鉄粉(1.2g,21.8mmol)を0℃で添加した。得られた反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応の完了後、この反応混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を水で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で塩基性にし、そして酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、1(1.4g,79%)を褐色ガム状固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6):δ 5.86 (brs, 2H), 6.73−6.73 (dd, J = 1.2, 8.4 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 7.23−7.25 (d, J = 8.4 Hz, 1H)。MS m/z(M+H):240.1。
N−(5−ブロモ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)アクリルアミド(2):5−ブロモ−2−(トリフルオロメチル)アニリン(1.4g,5.8mmol)のジクロロメタン(5.0mL)中の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(1.2mL,6.5mmol)および塩化アクリロイル(0.6g,6.6mmol)を−78℃で添加した。得られた混合物は、0℃で2時間であった。反応の完了後、この反応混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を重炭酸ナトリウム溶液で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、2(600mg,35%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) :δ 5.783−5.788 (dd, J = 1.8, 10.2 Hz, 1H), 6.23−6.23 (dd, J = 1.8, 17.0 Hz, 1H), 6.52−6.54 (dd, J = 6.8, 17.0 Hz, 1H), 7.69 (m, 2H), 7.82 (s, 1H), 9.88 (brs, 1H)。MS m/z(M+H):294.0。
N−(5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−2−(トリフルオロメチル)フェニル)アクリルアミド(3):N−(5−ブロモ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)アクリルアミド(600mg,2.0mmol)の1,4−ジオキサン(5.0mL)中の溶液に、ビスピナコレートジボラン(520mg,2.0mmol)、ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−二塩化パラジウム(II)ジクロロメタン錯体(84mg,0.10mmol)、酢酸カリウム(602mg,6.1mmol)を添加し、そして得られた混合物を窒素雰囲気下で15分間脱気した。この反応混合物を110℃で5時間還流した。反応の完了後、この反応混合物を減圧下で濃縮し、そしてその残渣を水で希釈し、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、INT−46(260mg,37%)をオフホワイトの固体として得た。MS m/z(M+H):342.4。
本明細書中に記載される技術を使用して、以下の化合物を調製し得る。ラセミ混合物またはジアステレオマー混合物として調製される化合物については、単一の異性体を、キラル出発物質を用いること、またはキラルクロマトグラフィーを行うことのいずれかによって、光学的に純粋な形態で調製し得る。
N−(6’−メチル−4−(4’−オキソ−1’,4’,5’,6’−テトラヒドロスピロ[ピペリジン−3,7’−ピロロ[3,2−c]ピリジン]−2’−イル)−[2,3’−ビピリジン]−5’−イル)アクリルアミド(ラセミ体)
N−(6’−フルオロ−4−(4’−オキソ−1’,4’,5’,6’−テトラヒドロスピロ[ピペリジン−3,7’−ピロロ[3,2−c]ピリジン]−2’−イル)−[2,3’−ビピリジン]−5’−イル)アクリルアミド(ラセミ体)
化合物I−2を、化合物I−10(N−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−5−(4−(4’−オキソ−1’,4’,5’,6’−テトラヒドロスピロ[ピペリジン−3,7’−ピロロ[3,2−c]ピリジン]−2’−イル)ピリジン−2−イル)フェニル)アクリルアミド)と同様に、INT−6を実施例6におけるINT−8の代わりに用いることによって調製する。キラル分離により、エナンチオマーが得られる。あるいは、これらのエナンチオマーをまた、様々な比の混合物として使用する。
N−(2−メトキシ−5−(4−(4’−オキソ−1’,4’,5’,6’−テトラヒドロスピロ[ピペリジン−3,7’−ピロロ[3,2−c]ピリジン]−2’−イル)ピリジン−2−イル)フェニル)アクリルアミド(ラセミ体)
化合物I−12を、化合物I−10(N−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−5−(4−(4’−オキソ−1’,4’,5’,6’−テトラヒドロスピロ[ピペリジン−3,7’−ピロロ[3,2−c]ピリジン]−2’−イル)ピリジン−2−イル)フェニル)アクリルアミド)と同様に、N−(2−メトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)アクリルアミドINT−7を実施例6におけるINT−8の代わりに用いることによって調製する。キラル分離により、エナンチオマーが得られる。あるいは、これらのエナンチオマーをまた、様々な比の混合物として使用する。
N−(2−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)−5−(4−(4’−オキソ−1’,4’,5’,6’−テトラヒドロスピロ[ピペリジン−3,7’−ピロロ[3,2−c]ピリジン]−2’−イル)ピリジン−2−イル)フェニル)アクリルアミド(ラセミ体)
化合物I−13を、化合物I−10(N−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−5−(4−(4’−オキソ−1’,4’,5’,6’−テトラヒドロスピロ[ピペリジン−3,7’−ピロロ[3,2−c]ピリジン]−2’−イル)ピリジン−2−イル)フェニル)アクリルアミド)と同様に、N−(2−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)アクリルアミドINT−43を実施例6におけるINT−8の代わりに用いることによって調製する。キラル分離により、エナンチオマーが得られる。あるいは、これらのエナンチオマーをまた、様々な比の混合物として使用する。
N−(5−(4−(4’−オキソ−1’,4’,5’,6’−テトラヒドロスピロ[ピペリジン−3,7’−ピロロ[3,2−c]ピリジン]−2’−イル)ピリジン−2−イル)−2−(トリフルオロメトキシ)フェニル)アクリルアミド(ラセミ体)
化合物I−14を、化合物I−10(N−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−5−(4−(4’−オキソ−1’,4’,5’,6’−テトラヒドロスピロ[ピペリジン−3,7’−ピロロ[3,2−c]ピリジン]−2’−イル)ピリジン−2−イル)フェニル)アクリルアミド)と同様に、N−(5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−2−(トリフルオロメトキシ)フェニル)アクリルアミドINT−45を実施例6におけるINT−8の代わりに用いることによって調製する。キラル分離により、エナンチオマーが得られる。あるいは、これらのエナンチオマーをまた、様々な比の混合物として使用する。
N−(5−(4−(4’−オキソ−1’,4’,5’,6’−テトラヒドロスピロ[ピペリジン−3,7’−ピロロ[3,2−c]ピリジン]−2’−イル)ピリジン−2−イル)−2−(トリフルオロメチル)フェニル)アクリルアミド(ラセミ体)
化合物I−15を、化合物I−10(N−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−5−(4−(4’−オキソ−1’,4’,5’,6’−テトラヒドロスピロ[ピペリジン−3,7’−ピロロ[3,2−c]ピリジン]−2’−イル)ピリジン−2−イル)フェニル)アクリルアミド)と同様に、N−(5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−2−(トリフルオロメチル)フェニル)アクリルアミドINT−46を実施例6におけるINT−8の代わりに用いることによって調製する。キラル分離により、エナンチオマーが得られる。あるいは、これらのエナンチオマーをまた、様々な比の混合物として使用する。
3−アクリルアミド−4−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)−N−(4−(4’−オキソ−1’,4’,5’,6’−テトラヒドロスピロ[ピペリジン−3,7’−ピロロ[3,2−c]ピリジン]−2’−イル)ピリジン−2−イル)ベンズアミド(ラセミ体)
化合物I−16を、実施例2の化合物I−6と同様に、3−アクリルアミド−4−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)ベンズアミドをINT−21の代わりに用いることによって調製する。キラル分離により、エナンチオマーが得られる。あるいは、これらのエナンチオマーをまた、様々な比の混合物として使用する。
2−アクリルアミド−3−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)−N−(4−(4’−オキソ−1’,4’,5’,6’−テトラヒドロスピロ[ピペリジン−3,7’−ピロロ[3,2−c]ピリジン]−2’−イル)ピリジン−2−イル)ベンズアミド(ラセミ体)
化合物I−17を、化合物I−6(3−アクリルアミド−N−(4−(4’−オキソ−1’,4’,5’,6’−テトラヒドロスピロ[ピペリジン−3,7’−ピロロ[3,2−c]ピリジン]−2’−イル)ピリジン−2−イル)ベンズアミド)と同様に、3−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)−2−ニトロベンズアミドをINT−21の代わりに用いることによって調製する。キラル分離により、エナンチオマーが得られる。あるいは、これらのエナンチオマーをまた、様々な比の混合物として使用する。
3−アクリルアミド−N−(4−(4’−オキソ−1’,4’,5’,6’−テトラヒドロスピロ[ピペリジン−3,7’−ピロロ[3,2−c]ピリジン]−2’−イル)ピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(ラセミ体)
化合物I−18を、化合物I−6(3−アクリルアミド−N−(4−(4’−オキソ−1’,4’,5’,6’−テトラヒドロスピロ[ピペリジン−3,7’−ピロロ[3,2−c]ピリジン]−2’−イル)ピリジン−2−イル)ベンズアミド)と同様に、3−ニトロ−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミドをINT−21の代わりに用いることによって調製する。キラル分離により、エナンチオマーが得られる。あるいは、これらのエナンチオマーをまた、様々な比の混合物として使用する。
5−アクリルアミド−6−メチル−N−(4−(4’−オキソ−1’,4’,5’,6’−テトラヒドロスピロ[ピペリジン−3,7’−ピロロ[3,2−c]ピリジン]−2’−イル)ピリジン−2−イル)ニコチンアミド(ラセミ体)
化合物I−19を、化合物I−6(3−アクリルアミド−N−(4−(4’−オキソ−1’,4’,5’,6’−テトラヒドロスピロ[ピペリジン−3,7’−ピロロ[3,2−c]ピリジン]−2’−イル)ピリジン−2−イル)ベンズアミド)と同様に、6−メチル−5−ニトロニコチンアミドをINT−21の代わりに用いることによって調製する。キラル分離により、エナンチオマーが得られる。あるいは、これらのエナンチオマーをまた、様々な比の混合物として使用する。
3−アクリルアミド−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−(4’−オキソ−1’,4’,5’,6’−テトラヒドロスピロ[ピペリジン−3,7’−ピロロ[3,2−c]ピリジン]−2’−イル)ピリジン−2−イル)ベンズアミド(ラセミ体)
化合物I−20を、化合物I−6(3−アクリルアミド−N−(4−(4’−オキソ−1’,4’,5’,6’−テトラヒドロスピロ[ピペリジン−3,7’−ピロロ[3,2−c]ピリジン]−2’−イル)ピリジン−2−イル)ベンズアミド)と同様に、6−(4−メチルピペラジン−1−イル)−5−ニトロニコチンアミドをINT−21の代わりに用いることによって調製する。キラル分離により、エナンチオマーが得られる。あるいは、これらのエナンチオマーをまた、様々な比の混合物として使用する。
2−アクリルアミド−4−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)−N−(4−(4’−オキソ−1’,4’,5’,6’−テトラヒドロスピロ[ピペリジン−3,7’−ピロロ[3,2−c]ピリジン]−2’−イル)ピリジン−2−イル)ベンズアミド(ラセミ体)
化合物I−21を、化合物I−6(3−アクリルアミド−N−(4−(4’−オキソ−1’,4’,5’,6’−テトラヒドロスピロ[ピペリジン−3,7’−ピロロ[3,2−c]ピリジン]−2’−イル)ピリジン−2−イル)ベンズアミド)と同様に、4−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)−2−ニトロベンズアミドをINT−21の代わりに用いることによって調製する。キラル分離により、エナンチオマーが得られる。あるいは、これらのエナンチオマーをまた、様々な比の混合物として使用する。
3−アクリルアミド−N−(4−(4’−オキソ−1’,4’,5’,6’−テトラヒドロスピロ[ピペリジン−3,7’−ピロロ[3,2−c]ピリジン]−2’−イル)ピリジン−−イル)−4−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(ラセミ体)
化合物I−22を、化合物I−6(3−アクリルアミド−N−(4−(4’−オキソ−1’,4’,5’,6’−テトラヒドロスピロ[ピペリジン−3,7’−ピロロ[3,2−c]ピリジン]−2’−イル)ピリジン−2−イル)ベンズアミド)と同様に、5−ニトロ−6−(トリフルオロメチル)ニコチンアミドをINT−21の代わりに用いることによって調製する。キラル分離により、エナンチオマーが得られる。あるいは、これらのエナンチオマーをまた、様々な比の混合物として使用する。
N−((1R,2S)−2−((4−(4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−2−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)シクロペンチル)アクリルアミド(ラセミ体)
N−((3S,4R)−4−((4−(4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−2−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)テトラヒドロフラン−3−イル)アクリルアミド(ラセミ体)
N−((3R,4S)−1−メチル−4−((4−(4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−2−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピロリジン−3−イル)アクリルアミド(ラセミ体)
N−(2−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)−5−(4−(4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−2−イル)ピリミジン−2−イル)フェニル)アクリルアミド
表題化合物を、実施例29の化合物II−25と同様に、INT−43を工程2においてINT−1の代わりに使用することによって調製する。
N−(2−メチル−5−(4−(4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−2−イル)ピリミジン−2−イル)ピリジン−3−イル)アクリルアミド
化合物II−32を、実施例29の化合物II−25と同様に、INT−20を工程2においてINT−1の代わりに使用することによって調製する。
N−((1R,2S)−2−((7−オキソ−6,7,8,9,10,11−ヘキサヒドロ−5H−ピリド[3’,4’:4,5]ピロロ[2,3−f]イソキノリン−2−イル)アミノ)シクロペンチル)アクリルアミド(ラセミ体)
N−((3S,4R)−4−((7−オキソ−6,7,8,9,10,11−ヘキサヒドロ−5H−ピリド[3’,4’:4,5]ピロロ[2,3−f]イソキノリン−2−イル)アミノ)テトラヒドロフラン−3−イル)アクリルアミド(ラセミ体)
N−((3R,4S)−1−メチル−4−((7−オキソ−6,7,8,9,10,11−ヘキサヒドロ−5H−ピリド[3’,4’:4,5]ピロロ[2,3−f]イソキノリン−2−イル)アミノ)ピロリジン−3−イル)アクリルアミド(ラセミ体)
N−(2−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)−5−(7−オキソ−6,7,8,9,10,11−ヘキサヒドロ−5H−ピリド[3’,4’:4,5]ピロロ[3,2−h]キナゾリン−2−イル)フェニル)アクリルアミド
化合物II−36を、化合物II−31と同様に、INT−43との反応において、実施例33から得られた中間体7を実施例29から得られた中間体1の代わりに使用することによって調製する。
N−(2−メチル−5−(7−オキソ−6,7,8,9,10,11−ヘキサヒドロ−5H−ピリド[3’,4’:4,5]ピロロ[3,2−h]キナゾリン−2−イル)ピリジン−3−イル)アクリルアミド
化合物II−37を、化合物II−32と同様に、INT−20との反応において、実施例33から得られた中間体7を実施例29から得られた中間体1の代わりに使用することによって調製する。
N−((1R,2S)−2−((7−オキソ−6,7,8,9,10,11−ヘキサヒドロ−5H−ピリド[3’,4’:4,5]ピロロ[3,2−h]キナゾリン−2−イル)アミノ)シクロペンチル)アクリルアミド(ラセミ体)
N−((3S,4R)−4−((7−オキソ−6,7,8,9,10,11−ヘキサヒドロ−5H−ピリド[3’,4’:4,5]ピロロ[3,2−h]キナゾリン−2−イル)アミノ)テトラヒドロフラン−3−イル)アクリルアミド(ラセミ体)
N−((3R,4S)−1−メチル−4−((7−オキソ−6,7,8,9,10,11−ヘキサヒドロ−5H−ピリド[3’,4’:4,5]ピロロ[3,2−h]キナゾリン−2−イル)アミノ)ピロリジン−3−イル)アクリルアミド(ラセミ体)
N−(2−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)−5−(7−オキソ−6,7,8,9,10,11−ヘキサヒドロ−5H−ピリド[3’,4’:4,5]ピロロ[2,3−f]イソキノリン−2−イル)フェニル)アクリルアミド
化合物II−41を、化合物II−31と同様に、INT−43との反応において、実施例21から得られた中間体6を実施例29から得られた中間体1の代わりに用いることによって調製する。
N−(2−メチル−5−(7−オキソ−6,7,8,9,10,11−ヘキサヒドロ−5H−ピリド[3’,4’:4,5]ピロロ[2,3−f]イソキノリン−2−イル)ピリジン−3−イル)アクリルアミド
化合物II−42を、化合物II−32と同様に、INT−20−との反応において、実施例21から得られた中間体6を実施例29から得られた中間体1の代わりにすることによって調製する。
N−((1R,2S)−2−((7’−オキソ−5’,6’,7’,8’,10’,11’−ヘキサヒドロスピロ[シクロプロパン−1,9’−ピリド[3’,4’:4,5]ピロロ[2,3−f]イソキノリン]−2’−イル)アミノ)シクロペンチル)アクリルアミド(ラセミ体)
N−((3S,4R)−4−((7’−オキソ−5’,6’,7’,8’,10’,11’−ヘキサヒドロスピロ[シクロプロパン−1,9’−ピリド[3’,4’:4,5]ピロロ[2,3−f]イソキノリン]−2’−イル)アミノ)テトラヒドロフラン−3−イル)アクリルアミド(ラセミ体)
N−((3R,4S)−1−メチル−4−((7’−オキソ−5’,6’,7’,8’,10’,11’−ヘキサヒドロスピロ[シクロプロパン−1,9’−ピリド[3’,4’:4,5]ピロロ[2,3−f]イソキノリン]−2’−イル)アミノ)ピロリジン−3−イル)アクリルアミド(ラセミ体)
N−(2−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)−5−(7’−オキソ−5’,6’,7’,8’,10’,11’−ヘキサヒドロスピロ[シクロプロパン−1,9’−ピリド[3’,4’:4,5]ピロロ[2,3−f]イソキノリン]−2’−イル)フェニル)アクリルアミド
化合物II−46を、実施例14の化合物II−12と同様に、工程−14においてINT−43をINT−1の代わりに使用することによって調製する。
N−(2−メチル−5−(7’−オキソ−5’,6’,7’,8’,10’,11’−ヘキサヒドロスピロ[シクロプロパン−1,9’−ピリド[3’,4’:4,5]ピロロ[2,3−f]イソキノリン]−2’−イル)ピリジン−3−イル)アクリルアミド
化合物II−47を、実施例14の化合物II−12と同様に、工程−14においてINT−20をINT−1の代わりに使用することによって調製する。
N−(2−メトキシ−5−(7−オキソ−7,8,9,10−テトラヒドロシクロペンタ[4,5]ピロロ[2,3−f]イソキノリン−2−イル)フェニル)アクリルアミド
化合物II−e−2を、実施例38の化合物II−e−3と同様に、INT−39をINT−41の代わりに使用することによって調製する。
N−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−5−(7−オキソ−7,8,9,10−テトラヒドロシクロペンタ[4,5]ピロロ[2,3−f]イソキノリン−2−イル)フェニル)アクリルアミド
化合物II−e−4を、実施例38の化合物II−e−3と同様に、実施例38の工程2において、INT−41を下記のボロン酸ピナコール3で置き換えることにより調製して、所望の生成物を淡黄色固体として得た(3.5mg,収率12.5%)。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6):δ:2.71 (brs, 4H), 2.92 (s, 3H), 3.12 (s, 4H), 3.24 (s, 4H), 5.84 (dd, J = 10.5, 16.5 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 17 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 10.5, 16.4 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 6.6, 8.3 Hz, 1H), 8.84 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 9.25 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 13.37 (s, 1H)。
MS m/z(M+H):466.3。
1−(4−ブロモ−2−ニトロフェニル)−4−メチルピペラジン(1):4−ブロモ−1−フルオロ−2−ニトロベンゼン(3g,13.6mmol)、1−メチルピペリジン(2.7g,27.2mmol)のDMF(10mL)中の撹拌溶液に、炭酸セシウム(8.86g,27.2mmol)を室温で添加した。この反応混合物を80℃で16時間加熱した。反応の完了後、この反応混合物を氷冷水でクエンチし、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を水およびブラインで洗浄し、anhyd.Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。この粗製化合物をカラムクロマトグラフィー(中性アルミナ,溶出液として石油エーテル中30%の酢酸エチル)により精製して、1(2.3g,収率56%)をオフホワイトの固体として得た。MS m/z(M+H):300.4。
5−ブロモ−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリン(2):1−(4−ブロモ−2−ニトロフェニル)−4−メチルピペラジン(800mg,2.67mmol)の1,4−ジオキサン:水(16mL,3:1の比)中の撹拌溶液に、亜鉛(1.39g,21.4mmol)およびNH4Cl(1.18g,22.2mmol)を0℃で添加し、そして室温で3時間撹拌した。反応の完了後、この反応混合物をセライトで濾過し、そしてジオキサンで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、2(600mg,収率83%)をオフホワイトの固体として得た。MS m/z(M+H):270.4。
2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アニリン(3):5−ブロモ−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリン(600mg,2.97mmol)、ビス(ピナコラト)ジボラン(677mg,2.67mmol)の1,4−ジオキサン(30mL)中の撹拌溶液に、KOAc(4.37mg,4.45mmol)を添加し、そしてアルゴンで30分間脱気した。この反応混合物に、Pd(dppf)2Cl2.DCM(364mg,0.44mmol)を添加し、10分間再度脱気し、そして90℃で2時間撹拌した。この反応の完了後、溶媒を減圧下で除去した。この粗製化合物をカラムクロマトグラフィー(100〜200シリカゲル,溶出液としてDCM中2%〜5%のメタノール)により精製して、3(420mg,収率59%)を褐色固体として得た。MS m/z(M+H):318.39。
N−(1−(7−オキソ−7,8,9,10−テトラヒドロシクロペンタ[4,5]ピロロ[2,3−f]イソキノリン−2−イル)ピペリジン−3−イル)アクリルアミド(ラセミ体)
化合物II−e−5を、N−(ピペリジン−3−イル)アクリルアミド(ラセミ体)を実施例38から得られた中間体1と、Buchwald条件下で、Ruphos(LiHMDS,100℃,ジオキサン)を用いて反応させることによって、調製する。この反応混合物を1NのHCl溶液でクエンチし、そして酢酸エチルと水との間で分配する。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、そして精製して、表題化合物を得る。キラル分離により、エナンチオマーが得られる。あるいは、これらのエナンチオマーをまた、様々な比の混合物として使用する。
N−(2−(7−オキソ−7,8,9,10−テトラヒドロシクロペンタ[4,5]ピロロ[2,3−f]イソキノリン−2−イル)ピリジン−4−イル)アクリルアミド
化合物II−e−6を、実施例38の化合物II−e−3と同様に、工程2において2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−4−アミンをINT−41の代わりに使用することによって調製する。
N N−(4−(7−オキソ−7,8,9,10−テトラヒドロシクロペンタ[4,5]ピロロ[2,3−f]イソキノリン−2−イル)ピリジン−2−イル)アクリルアミド
化合物II−e−7を、実施例38の化合物II−e−3と同様に、工程2において4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2−アミンをINT−41の代わりに使用することによって調製する。
2−(4−アクリロイル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−イル)−8,9−ジヒドロシクロペンタ[4,5]ピロロ[2,3−f]イソキノリン−7(10H)−オン
化合物II−e−8を、実施例38の化合物II−e−3と同様に、実施例38の工程2においてINT−41を下記のようなボロネート3で置き換えることにより調製して、所望の生成物(12mg,収率35%)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6):δ:2.84 (t, J = 2 Hz, 2H), 3.13 (t, J = 2 Hz, 2H), 4.01 (t, J = 4.3 Hz, 2H), 4.36 (t, J = 4 Hz, 2H), 5.87 (dd, J = 2, 10 Hz, 1H), 6.35 (dd, J = 2, 17 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 10, 17 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 2, 8.5 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 9.26 (s, 1H)。MS m/z(M+H):410.5。
6−ブロモ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−3(4H)−オン(1):2−アミノ−4−ブロモフェノール(5g,26.59mmol)のACN(10mL)中の撹拌溶液に、K2CO3(8.5g,37.2mmol)を添加し、その後、2−ブロモアセチルブロミド(10.6g,53.19mmol)を室温で添加し、そして還流温度で4時間撹拌した。反応の完了後、溶媒を減圧下で除去した。水をこの粗製物質に添加し、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、1(7g,粗製収量)を褐色固体として得た。MS m/z(M+H):228.0。
6−ブロモ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン(2):6−ブロモ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−3(4H)−オン(7g,30.8mmol)のTHF(20mL)中の撹拌溶液に、THF中1Mのボラン(15.41mL)を0℃で添加し、そして還流温度で3時間撹拌した。この反応の完了後、メタノール(2mL)をこの反応混合物に0℃で添加し、そして還流で2時間撹拌した。この反応の完了後、conc.HCl(2mL)をこの反応混合物に0℃で添加し、そして再度、還流で2時間撹拌した。次いで、この反応混合物を2NのNaOH溶液で0℃で中和し、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。この粗製化合物をカラムクロマトグラフィー(100〜200メッシュのシリカゲル,溶出液として石油エーテル中15%の酢酸エチル)により精製して、2(3.2g,収率49%)を褐色固体として得た。MS m/z(M+H):214.4。
6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン(3):6−ブロモ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン(2.5g,11.6mmol)、ビス(ピナコラト)ジボラン(3.56g,14.0mmol)の1,4−ジオキサン(20mL)中の撹拌溶液に、KOAc(3.4g,55.0mmol)を添加し、そしてアルゴンで20分間脱気した。次いで、Pd(dppf)2Cl2.DCM(476mg,0.58mmol)を添加し、再度5分間脱気し、そして95〜100℃で2時間撹拌した。この反応の完了後、その溶媒を減圧下で除去した。次いで、水および酢酸エチルをこの反応混合物に添加し、次いで、この混合物をセライトで濾過した。その濾液を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、3(2.4gm,収率78%)を黄色固体として得た。MS m/z(M+H):262.2。
N−(2−(2−メトキシエトキシ)−5−(7−オキソ−7,8,9,10−テトラヒドロシクロペンタ[4,5]ピロロ[2,3−f]イソキノリン−2−イル)フェニル)アクリルアミド
化合物II−e−9を、実施例38の化合物II−e−3と同様に、工程2において、INT−3をINT−41の代わりに使用することによって調製する。
N−(2−メトキシ−5−(7−オキソ−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロシクロペンタ[4,5]ピロロ[2,3−f]イソキノリン−2−イル)フェニル)アクリルアミド
化合物II−e−10を、化合物II−e−11(N−(2−フルオロ−5−(7−オキソ−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロシクロペンタ[4,5]ピロロ[2,3−f]イソキノリン−2−イル)フェニル)アクリルアミド)と同様に、INT−39をINT−41の代わりに使用することによって調製する。
N−(2−フルオロ−5−(7−オキソ−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロシクロペンタ[4,5]ピロロ[2,3−f]イソキノリン−2−イル)フェニル)アクリルアミド
化合物II−e−11を、実施例38の化合物II−e−3と同様に、3−クロロ−7,8−ジヒドロイソキノリン−5−アミンを出発物質の代わりに使用することによって調製する。
2−(4−アクリロイル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−イル)−5,6,8,9−テトラヒドロシクロペンタ[4,5]ピロロ[2,3−f]イソキノリン−7(10H)−オン
化合物II−e−12を、化合物II−e−11(N−(2−フルオロ−5−(7−オキソ−7,8,9,10−テトラヒドロシクロペンタ[4,5]ピロロ[2,3−f]イソキノリン−2−イル)フェニル)アクリルアミド)と同様に、INT−1をINT−41の代わりに使用することによって調製する。
N−(2−メチル−5−(7−オキソ−7,8,9,10−テトラヒドロシクロペンタ[4,5]ピロロ[2,3−f]イソキノリン−2−イル)ピリジン−3−イル)アクリルアミド
化合物II−e−13を、実施例38の化合物II−e−3と同様に、INT−20をINT−41の代わりに使用することによって調製する。
N−(3−(7−オキソ−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロシクロペンタ[4,5]ピロロ[2,3−f]イソキノリン−2−イル)フェニル)アクリルアミド
化合物II−e−14を、化合物II−e−11(N−(2−フルオロ−5−(7−オキソ−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロシクロペンタ[4,5]ピロロ[2,3−f]イソキノリン−2−イル)フェニル)アクリルアミド)と同様に、3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アニリンをINT−41の代わりに使用することによって調製する。
(R,E)−4−(ジメチルアミノ)−N−(3−((3−メチル−5−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[4,5]チエノ[3,2−e][1,4]ジアゼピン−9−イル)オキシ)フェニル)ブタ−2−エンアミド
表題化合物III−14を、実施例40と同様に、(E)−4−(ジメチルアミノ)−N−(3−ヒドロキシフェニル)ブタ−2−エンアミドをINT−10の代わりに使用することによって調製する。
(R,E)−N−(2−(4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エナミド)フェニル)−3−メチル−5−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[4,5]チエノ[3,2−e][1,4]ジアゼピン−9−カルボキサミド
表題化合物III−15を、実施例40と同様に、(E)−N−(2−アミノフェニル)−4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エンアミドをINT−10の代わりに使用することによって調製する。
(R,E)−N−(3−(4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エナミド)フェニル)−3−メチル−5−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[4,5]チエノ[3,2−e][1,4]ジアゼピン−9−カルボキサミド
表題化合物III−16を、実施例40と同様に、(E)−N−(3−アミノフェニル)−4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エンアミドをINT−10の代わりに使用することによって調製する。
(R)−N−(2−((10−メチル−8−オキソ−9,10,11,12−テトラヒドロ−8H−[1,4]ジアゼピノ[5’,6’:4,5]チエノ[3,2−f]キノリン−3−イル)アミノ)フェニル)アクリルアミド
表題化合物III−17を、実施例51と同様に、N−(2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)アクリルアミドをINT−3の代わりに使用することによって調製する。
(R,E)−4−(ジメチルアミノ)−N−(2−((10−メチル−8−オキソ−9,10,11,12−テトラヒドロ−8H−[1,4]ジアゼピノ[5’,6’:4,5]チエノ[3,2−f]キノリン−3−イル)アミノ)フェニル)ブタ−2−エンアミド
表題化合物III−18を、実施例51と同様に、(E)−4−(ジメチルアミノ)−N−(2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)ブタ−2−エンアミドをINT−3の代わりに使用することによって調製する。
(R)−N−((1S,2S)−2−アクリルアミドシクロペンチル)−3−メチル−5−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[4,5]チエノ[3,2−e][1,4]ジアゼピン−9−カルボキサミド(III−26)および(R)−N−((1R,2R)−2−アクリルアミドシクロペンチル)−3−メチル−5−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[4,5]チエノ[3,2−e][1,4]ジアゼピン−9−カルボキサミド(III−22)
(R)−N−((3R,4S)−4−アクリルアミドテトラヒドロフラン−3−イル)−3−メチル−5−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[4,5]チエノ[3,2−e][1,4]ジアゼピン−9−カルボキサミド(III−23)および(R)−N−((3S,4R)−4−アクリルアミドテトラヒドロフラン−3−イル)−3−メチル−5−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[4,5]チエノ[3,2−e][1,4]ジアゼピン−9−カルボキサミド(III−24)
(R)−N−((3R,4S)−4−アクリルアミド−1,1−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−3−イル)−3−メチル−5−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[4,5]チエノ[3,2−e][1,4]ジアゼピン−9−カルボキサミド(III−25)および(R)−N−((3S,4R)−4−アクリルアミド−1,1−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−3−イル)−3−メチル−5−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[4,5]チエノ[3,2−e][1,4]ジアゼピン−9−カルボキサミド(III−26)
(R)−N−((3S,4R)−4−アクリルアミド−1−メチルピロリジン−3−イル)−3−メチル−5−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[4,5]チエノ[3,2−e][1,4]ジアゼピン−9−カルボキサミド(III−27)および(R)−N−((3R,4S)−4−アクリルアミド−1−メチルピロリジン−3−イル)−3−メチル−5−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[4,5]チエノ[3,2−e][1,4]ジアゼピン−9−カルボキサミド(III−28)
(R)−N−(5−アクリルアミドピリジン−3−イル)−3−メチル−5−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[4,5]チエノ[3,2−e][1,4]ジアゼピン−9−カルボキサミド
化合物III−29を、実施例40の化合物III−12と同様に、工程8においてN−(5−アミノピリジン−3−イル)アクリルアミドをINT−10の代わりに使用することによって調製する。
(R)−N−(1−アクリロイル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−イル)−3−メチル−5−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[4,5]チエノ[3,2−e][1,4]ジアゼピン−9−カルボキサミド
化合物III−30を、実施例40の化合物III−12と同様に、工程8において1−(7−アミノ−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)プロパ−2−エン−1−オンをINT−10の代わりに使用することによって調製する。
(R)−N−((R)−4−アクリロイル−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−イル)−3−メチル−5−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[4,5]チエノ[3,2−e][1,4]ジアゼピン−9−カルボキサミド(III−31)および(R)−N−((S)−4−アクリロイル−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−イル)−3−メチル−5−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[4,5]チエノ[3,2−e][1,4]ジアゼピン−9−カルボキサミド(III−53)
2−メチル−6−ニトロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−3(4H)−オン(1):2−アミノ−4−ニトロフェノール(2g,12.9mmol)のアセトニトリル(20mL)中の溶液に、炭酸カリウム(3.58g,25.9mmol)を添加し、その後、2−ブロモ−2−メチルプロパノイルブロミド(3.92g,18.1mmol)を0℃で添加した。得られた混合物を一晩還流した。この反応の完了後、氷冷水をこの反応混合物に添加した。得られた残渣を濾過し、そしてprep HPLCにより精製して、1(2.4g,90%)を褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6):δ 1.45−1.46 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 4.87−4.89 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 7.13−7.15 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.72−7.73 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.81−7.84 (dd, J = 3.0, 9.0 Hz, 1H), 10.97 (s, 1H)。MS m/z(M+H):207.1。
2−メチル−6−ニトロ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン(2):2−メチル−6−ニトロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−3(4H)−オン(2g,9.6mmol)のテトラヒドロフラン(25mL)中の溶液に、ボランテトラヒドロフラン錯体(22.0mL,1.0M)を0℃で添加した。得られた混合物を2.5時間還流した。メタノール(10mL)をこの反応混合物に添加し、そしてさらに90分間還流した。conc.HCl(4mL)の添加後、この反応混合物をさらに2時間還流した。この反応の完了後、この反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣を水酸化ナトリウム溶液で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、2(1.79g,96%)を褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6):δ 1.28−1.30 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 2.93−2.98 (m, 1H), 3.36−3.41 (td, J = 3.0, 6.0 Hz, 1H), 4.19−4.25 (m, 1H), 6.46 (s, 1H), 6.79−6.81 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.36−7.39 (dd, J = 3.0, 9.0 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 3.0 Hz, 1H)。MS m/z(M+H):195.2。
1−(2−メチル−6−ニトロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−4(3H)−イル)プロパ−2−エン−1−オン(3):2−メチル−6−ニトロ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン(1.0g,5.1mmol)のジクロロメタン(5mL)中の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(1.3g,10.2mmol)および塩化アクリロイル(468mg,5.2mmol)を0℃で添加し、そしてこの反応混合物を室温で2時間撹拌した。この反応の完了後、この反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣を水で希釈し、そしてジクロロメタンで抽出した。その有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。得られた粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、3(700mg,55%)を淡黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6):δ 1.32−1.33 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 3.45−3.51 (dd, J = 8.0, 13.5 Hz, 1H), 4.26−4.30 (dd, J = 3.0 Hz, 13.5 Hz, 1H), 4.50−4.55 (m, 1H), 5.88−5.91 (dd, J = 2.0 , 10.4 Hz, 1H), 6.29−6.34 (dd, J = 2.0, 17.0 Hz, 1H), 6.85−6.91 (dd, J = 10.4, 17.0 Hz, 1H), 7.09−7.11 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.93−7.96 (dd, J = 3.0, 9.0 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H)。MS m/z(M+H):249.3。
1−(6−アミノ−2−メチル−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−4(3H)−イル)プロパ−2−エン−1−オン(4):1−(2−メチル−6−ニトロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−4(3H)−イル)プロパ−2−エン−1−オン(700mg,2.81mmol)のエタノール(5mL)中の溶液に、塩化スズ(II)(2.8gm,14.7mmol)を0℃で添加した。得られた混合物を室温で10分間撹拌し、その後、4時間還流した。この反応の完了後、氷冷水をこの反応混合物に添加した。その残渣を20%の水酸化ナトリウム溶液で希釈し、そしてその水層を酢酸エチルで抽出した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、4(560mg,91%)を褐色油性液体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6):δ 1.21−1.22 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 3.20−3.25 (dd, J = 8.2, 13.2 Hz, 1H), 4.14−4.21 (m, 2H), 4.69 (s, 2H), 5.77−5.80 (dd, J = 2.1, 10.1 Hz, 1H), 6.23−6.27 (dd, J = 2.1, 17.0 Hz, 1H), 6.32−6.34 (dd, J = 2.5, 9.0 Hz, 1H), 6.57−6.59 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.75−6.82 (dd, J = 10.3, 17.0 Hz, 1H)。MS m/z(M+H):219.2。
(R)−N−(4−アクリロイル−2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−イル)−3−メチル−5−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[4,5]チエノ[3,2−e][1,4]ジアゼピン−9−カルボキサミド
化合物III−32を、実施例40の化合物III−12と同様に、実施例40の工程8において、INT−10を下記のアミン4で置き換えることによって調製して、所望の生成物(25mg,18%)を褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6):δ 1.13−1.15 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.26 (s, 6H), 3.35−3.36 (m, 2H), 3.58 (m, 1H), 3.76 (s, 2H), 5.85−5.88 (dd, J = 2.0, 10.2 Hz, 1H), 6.31−6.36 (dd, J = 2.0, 17.0 Hz, 1H), 6.85−6.87 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.00−6.94 (dd, J = 6.3, 10.3 Hz, 1H), 7.45−7.47 (dd, J = 2.4, 9.0 Hz, 1H), 7.75 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.90−7.96 (m, 3H), 8.54 (s, 1H), 10.23 (s, 1H)。MS m/z(M+H):491.1。
2,2−ジメチル−6−ニトロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−3(4H)−オン(1):2−アミノ−4−フェノール(2.0g,12.9mmol)のアセトニトリル(20mL)中の溶液に、炭酸カリウム(3.5g,25.3mmol)を添加し、その後、2−ブロモ−2−メチルプロパノイルブロミド(4.18g,18.18mmol)を0℃で添加した。得られた混合物を一晩還流した。反応の完了後、氷冷水を添加し、そして結果として得られた固体を濾過し、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、1(2.2gm,76%)を褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6):δ 1.45 (s, 6H), 7.12−7.15 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.73−7.74 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.82−7.85 (dd, J = 3.0, 9.0 Hz, 1H), 11.00 (s, 1H)。MS m/z (M−H):221.2。
2,2−ジメチル−6−ニトロ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン(2):2,2−ジメチル−6−ニトロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−3(4H)−オン(1.0g,4.5mmol)のテトラヒドロフラン(20mL)中の溶液に、ボランテトラヒドロフラン(10.4mL,1.0M)を0℃で添加した。得られた混合物を2.5時間還流した。メタノール(5mL)をこの反応混合物に添加し、そしてさらに90分間還流した。conc.HCl(2mL)の添加後、この反応混合物をさらに2時間還流した。この反応の完了後、この反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣を水酸化ナトリウム溶液で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、2(800mg,85%)を褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6):δ 1.26 (s, 6H), 3.06 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 6.55 (s, 1H), 6.76−6.78 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.38−7.40 (dd, J = 3.0, 9.0 Hz, 1H), 7.46−7.47 (d, J = 3.0 Hz, 1H)。MS m/z(M+H):209.3。
1−(2,2−ジメチル−6−ニトロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−4(3H)−イル)プロパ−2−エン−1−オン(3):2,2−ジメチル−6−ニトロ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン(800mg,3.8mmol)のジクロロメタン(5mL)中の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(992mg,7.7mmol)および塩化アクリロイル(350mg,3.9mmol)を0℃で添加した。得られた反応混合物を室温で2時間撹拌した。この反応の完了後、この反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣を水で希釈し、そしてジクロロメタンで抽出した。その有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、3(750mg,75%)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6):δ 1.25 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 1.30 (s, 6H), 3.84 (s, 2H), 5.90−5.93 (dd, J = 2.0, 10.3 Hz, 1H), 6.33−6.38 (dd, J = 2.0, 17.0 Hz, 1H), 6.90−6.97 (dd, J = 10.4, 17.0 Hz, 1H), 7.06−7.09 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.94−7.97 (dd, J = 3.0, 9.0 Hz, 1H)。MS m/z(M+H):263.4。
1−(6−アミノ−2,2−ジメチル−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−4(3H)−イル)プロパ−2−エン−1−オン(4):1−(2,2−ジメチル−6−ニトロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−4(3H)−イル)プロパ−2−エン−1−オン(730mg,2.8mmol)のエタノール(5mL)中の溶液に、塩化スズ(II)(2.8g,14.7mmol)を0℃で添加した。得られた混合物を室温で10分間撹拌し、その後、4時間還流した。この反応の完了後、氷冷水をこの反応混合物に添加した。その残渣を20%の水酸化ナトリウム溶液で希釈し、そしてその水層を酢酸エチルで抽出した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、4(310mg,48%)を淡黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6):δ 1.16 (s, 6H), 3.65 (s, 2H), 4.67 (s, 2H), 5.79−5.83 (dd, J = 2.1, 10.3 Hz, 1H), 6.25−6.30 (dd, J = 2.0, 17.0 Hz, 1H), 6.32−6.35 (dd, J = 2.5, 9.0 Hz, 1H), 6.53−6.55 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.78−6.85 (dd, J = 10.3, 17.0 Hz, 1H)。MS m/z(M+H):233.3。
(R)−N−(5−アクリルアミド−2−(ピペリジン−1−イル)チアゾール−4−イル)−3−メチル−5−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[4,5]チエノ[3,2−e][1,4]ジアゼピン−9−カルボキサミド
化合物III−33を、実施例40の化合物III−12と同様に、工程8においてN−(4−アミノ−2−(ピペリジン−1−イル)チアゾール−5−イル)アクリルアミドをN−(5−アミノピリジン−3−イル)アクリルアミドをINT−10の代わりに使用することによって調製する。
(R)−N−(5−アクリルアミド−6−メチルピリジン−3−イル)−3−メチル−5−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[4,5]チエノ[3,2−e][1,4]ジアゼピン−9−カルボキサミド
化合物III−34を、実施例40の化合物III−12と同様に、工程8においてN−(5−アミノ−2−メチルピリジン−3−イル)アクリルアミドをN−(5−アミノピリジン−3−イル)アクリルアミドをINT−10の代わりに使用することによって調製する。
(R)−N−(2−メトキシ−5−(10−メチル−8−オキソ−9,10,11,12−テトラヒドロ−8H−[1,4]ジアゼピノ[5’,6’:4,5]チエノ[3,2−f]キノリン−3−イル)フェニル)アクリルアミド
(R)−N−(5−(10−メチル−8−オキソ−9,10,11,12−テトラヒドロ−8H−[1,4]ジアゼピノ[5’,6’:4,5]チエノ[3,2−f]キノリン−3−イル)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)アクリルアミド
化合物III−38を、実施例51の化合物III−8((R)−N−(2−(2−メトキシエトキシ)−5−(10−メチル−8−オキソ−9,10,11,12−テトラヒドロ−8H−[1,4]ジアゼピノ[5’,6’:4,5]チエノ[3,2−f]キノリン−3−イル)フェニル)アクリルアミド)と同様に、工程12においてINT−9をINT−3の代わりに使用することによって調製する。
(R)−N−(3−(10−メチル−8−オキソ−9,10,11,12−テトラヒドロ−8H−[1,4]ジアゼピノ[5’,6’:4,5]チエノ[3,2−f]キノリン−3−イル)フェニル)アクリルアミド
化合物III−39を、化合物III−8((R)−N−(2−(2−メトキシエトキシ)−5−(10−メチル−8−オキソ−9,10,11,12−テトラヒドロ−8H−[1,4]ジアゼピノ[5’,6’:4,5]チエノ[3,2−f]キノリン−3−イル)フェニル)アクリルアミド)と同様に、N−(3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)アクリルアミドをINT−3の代わりに使用することによって調製する。
N−((3R,4S)−4−アクリルアミドテトラヒドロフラン−3−イル)−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−7−カルボキサミド(ラセミ体)
N−(5−メチル−2−(1’−オキソ−2’,3’−ジヒドロ−1’H−スピロ[シクロブタン−1,4’−ピラジノ[1,2−a]インドール]−7’−イル)ベンゾ[d]オキサゾール−4−イル)アクリルアミド
化合物V−12を、化合物V−39と同様に、化合物V−39の合成における工程1の2−アミノ−3−ニトロフェノールを2−アミノ−4−メチル−3−ニトロフェノールで置き換えることにより調製して、所望の生成物(100mg,53%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6):δ 2.10 (m, 1H), 2.22 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.39 (m, 2H), 3.01 (m, 2H), 3.75 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 5.79 (m, 1H), 6.29 (m, 1H), 6.62 (m, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.98 (m, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 10.17 (s, 1H)。MS m/z(M+H):427.5。
(R)−N−(1−(1’−オキソ−2’,3’−ジヒドロ−1’H−スピロ[シクロブタン−1,4’−ピラジノ[1,2−a]インドール]−7’−イルカルボニル)ピペリジン−3−イル)アクリルアミド
表題化合物V−13を、実施例78に記載されるように、工程8において(R)−N−(ピペリジン−3−イル)アクリルアミドをINT−11の代わりに使用することによって調製する。
N−(2−アクリルアミドフェニル)−1’−オキソ−2’,3’−ジヒドロ−1’H−スピロ[シクロブタン−1,4’−ピラジノ[1,2−a]インドール]−7’−カルボキサミド
化合物V−14を、実施例78に記載されるように、実施例78の工程8においてINT−11を下記のベンゼン−1,2−ジアミンで置き換え、その後、以下に記載されるスキーム、工程、および中間体に従ってアクリルアミドを形成することによって調製した。
N−(2−アミノフェニル)−1’−オキソ−2’,3’−ジヒドロ−1’H−スピロ[シクロブタン−1,4’−ピラジノ[1,2−a]インドール]−7’−カルボキサミド(1):1’−オキソ−2’,3’−ジヒドロ−1’H−スピロ[シクロブタン−1,4’−ピラジノ[1,2−a]インドール]−7’−カルボン酸(120mg,0.44mmol)のDMF(3.0mL)中の溶液に、HATU(252mg,0.66mmol)およびDIPEA(0.25mL,1.37mmol)を窒素雰囲気下室温で添加した。得られた反応混合物を10分間撹拌し、次いでベンゼン−1,2−ジアミン(49mg,0.45mmol)を添加した。撹拌を室温で12時間続けた。次いで、この反応混合物をEtOAc(10mL)で希釈し、そして水(2×20mL)で洗浄した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、1(100mg,63%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6):δ 2.05 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 2.32 (m, 2H), 3.04 (m, 2H), 3.73 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 4.92 (s, 2H), 6.21 (m, 1H), 6.81 (m, 1H), 6.99 (m, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.78 (m, 2H), 8.30 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 9.80 (s, 1H)。MS m/z(M+H):361.4。
N−(2−アミノフェニル)−1’−オキソ−2’,3’−ジヒドロ−1’H−スピロ[シクロブタン−1,4’−ピラジノ[1,2−a]インドール]−7’−カルボキサミド(1)(100mg,0.27mmol)のDCM(10mL)中の撹拌溶液に、塩化アクリロイル(0.03mL,0.4mmol)を窒素雰囲気下0℃で3分間かけて滴下により添加した。次いで、Et3N(3滴)を添加し、そして撹拌を3時間続けた。次いで、この反応混合物をDCM(10mL)で希釈し、そして飽和NaHCO3溶液(2×10mL)で洗浄した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物(30mg,27%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6):δ 2.03 (m, 1H), 2.28 (m, 3H), 3.07 (m, 2H), 3.73 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 5.77 (m, 1H), 6.29 (m, 1H), 6.51 (m, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.26 (m, 2H), 7.58 (m, 1H), 7.76 (m, 3H), 8.31 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 10.05 (s, 2H)。MS m/z(M+H):415.3。
7−(6−ビニル−9H−プリン−8−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−1(2H)−オン
(E)−N−(3−(4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エナミド)フェニル)−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−7−カルボキサミド
表題化合物V−16を、化合物V−7について実施例66に記載されるように、工程7において(E)−N−(3−アミノフェニル)−4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エンアミドをINT−10の代わりに使用することによって調製する。
N−(4−アクリロイル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−イル)−2−(2−ヒドロキシエチル)−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−7−カルボキサミド
表題化合物V−18を、化合物V−7について実施例66に記載されるように、2−(2−ヒドロキシエチル)−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−7−カルボン酸を中間体6の代わりに、そしてINT−11をINT−10の代わりに使用することによって調製する。
N−((1S,2S)−2−アクリルアミドシクロペンチル)−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−7−カルボキサミド(ラセミ体)
表題化合物V−20を、化合物V−7について実施例66に記載されるように、N−((1S,2S)−2−アミノシクロペンチル)アクリルアミド(ラセミ体)をINT−10の代わりに使用することによって調製する。キラル分離により、エナンチオマーが得られる。あるいは、これらのエナンチオマーをまた、様々な比の混合物として使用する。
N−(2−(1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−7−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)アクリルアミド
表題化合物V−21を、化合物V−17について記載されるように、N−(2,3−ジアミノフェニル)アクリルアミドを6−クロロピリミジン−4,5−ジアミンの代わりに使用することによって調製する。
N−(3−アクリルアミド−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−7−カルボキサミド
表題化合物V−22を、化合物V−7について実施例66に記載されるように、INT−17をINT−10の代わりに使用することによって調製する。
N−(4−アクリルアミドピリジン−3−イル)−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−7−カルボキサミド
化合物V−24を、化合物V−7(N−(3−アクリルアミドフェニル)−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−7−カルボキサミド)と同様に、N−(3−アミノピリジン−4−イル)アクリルアミドをN−(3−アミノフェニル)アクリルアミドの代わりに使用することによって調製する。
(R)−N−(1−(1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−7−カルボニル)ピペリジン−3−イル)アクリルアミド
表題化合物V−25を、化合物V−7について記載されるように、(R)−N−(ピペリジン−3−イル)アクリルアミドをINT−10の代わりに使用することによって調製する。
N−(5−メチル−2−(1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−7−イル)ベンゾ[d]オキサゾール−4−イル)アクリルアミド
表題化合物を、以下に記載されるスキーム、工程、および中間体に従って調製した。
4−メチル−2,3−ジニトロフェノール(1):4−メチル−3−ニトロフェノール(10g,65.36mmol)の酢酸(60mL)中の溶液に、硝酸(3.3mL,78.4mmol)を0℃でゆっくりと添加した。次いで、この反応混合物を室温で1時間撹拌した。この反応混合物を水(10mL)で希釈し、そしてEtOAc(3×200mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、1(5g,39%)を薄黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3):2.30 (s, 3H), 7.25 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 10.40 (s, 1H)。MS m/z (M−H):197。
2−アミノ−4−メチル−3−ニトロフェノール(2):4−メチル−2,3−ジニトロフェノール(1)(5g,25.25mmol)のEtOH(60mL)中の撹拌溶液に、亜鉛粉末(8.25g,126.26mmol)および塩化アンモニウム(6.8g,126.26mmol)を添加した。次いで、得られた反応混合物を90℃で6時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、セライトパッドで濾過し、そして揮発性物質を減圧下でエバポレートした。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、2(2.5mg,59%)を濃厚な暗褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6):2.21 (s, 1H), 5.70 (s, 2H), 6.38 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.2 Hz, 1H ).MS m/z (M−H):167。
7−(5−メチル−4−ニトロベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−1(2H)−オン(3):P2O5(926mg,6.52mmol)のMeSO3H(10mL)中の撹拌懸濁物に、1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−7−カルボン酸(Int−7)(500mg,2.17mmol)および2−アミノ−4−メチル−3−ニトロフェノール(2,438mg,2.61mmol)を0℃で添加した。得られた混合物を120℃で4時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、そして水(50mL)で希釈し、固体を濾過し、そして水(10mL)で洗浄した。得られた固体を50%のMeOH/DCM(100mL)に溶解させ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、3(350mg,44%)を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO−d6):δ 2.27 (s, 3H), 3.68 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.45 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 7.15 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.43 (s, 1H)。MS m/z(M+H):363。
7−(4−アミノ−5−メチルベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−1(2H)−オン(4):7−(5−メチル−4−ニトロベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−1(2H)−オン(3,350mg,0.96mmol)のEtOH(20mL)中の撹拌溶液に、亜鉛粉末(316mg,4.83mmol)および塩化アンモニウム(261mg,4.83mmol)を添加し次いで、得られた混合物を90℃で3時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、50%のMeOH/DCMを使用してセライトパッドで濾過し、そして濾液を減圧下でエバポレートした。その残渣を20%のEtOAc/ヘキサンで洗浄し、そして乾燥させて、4(250mg,78%)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6):δ 2.18 (s, 3H), 3.72 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 4.42 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 5.36 (br s, 2H), 6.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.99 (m, 1H), 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.92 (m, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.32 (s, 1H)。MS m/z(M+H):333。
工程5:
7−(4−アミノ−5−メチルベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−1(2H)−オン(4,120mg,0.36mmol)のNMP(3mL)中の撹拌溶液に、NMP(2mL)中の塩化アクリロイル(0.03mL,0.43mmol)を0℃で添加した。得られた混合物を30分間撹拌した。この反応混合物を飽和NaHCO3(5mL)でクエンチし、そして濾過して、結果として固体を得た。得られた固体を水(10mL)で洗浄し、次いで15%のMeOH/DCMに溶解させ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。得られた残渣をTHF(5mL)に懸濁させ、そしてDBU(0.2mL)で室温で16時間処理した。この混合物を濃縮し、そしてその残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物V−26(60mg,43%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6):δ 2.26 (s, 3H), 3.68 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.44 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 5.80 (m, 1H), 6.29 (m, 1H), 6.62 (m, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.94 (m, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 10.14 (s, 1H)。MS m/z(M+H):387.2。
N−(3−アクリルアミド−4−フルオロフェニル)−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−7−カルボキサミド
表題化合物V−27を、化合物V−7について記載されるように、N−(5−アミノ−2−フルオロフェニル)アクリルアミドをINT−10の代わりに使用することによって調製する。
N−(3−アクリルアミドフェニル)−1−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−[1,4]ジアゼピノ[1,2−a]インドール−8−カルボキサミド
表題化合物V−28を、化合物V−17について記載されるように、N−(3−アミノフェニル)アクリルアミドを6−クロロピリミジン−4,5−ジアミンの代わりに使用し、そして1−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−[1,4]ジアゼピノ[1,2−a]インドール−8−カルボン酸で出発することによって調製する。
N−(3−アクリルアミド−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)−1−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−[1,4]ジアゼピノ[1,2−a]インドール−8−カルボキサミド
表題化合物V−29を、化合物V−17について記載されるように、N−(5−アミノ−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)アクリルアミドを6−クロロピリミジン−4,5−ジアミンの代わりに使用し、そして1−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−[1,4]ジアゼピノ[1,2−a]インドール−8−カルボン酸で出発することによって調製する。
N−(2−アクリルアミドフェニル)−1−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−[1,4]ジアゼピノ[1,2−a]インドール−8−カルボキサミド
表題化合物V−30を、化合物V−17について記載されるように、N−(2−アミノフェニル)アクリルアミドを6−クロロピリミジン−4,5−ジアミンの代わりに使用し、そして1−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−[1,4]ジアゼピノ[1,2−a]インドール−8−カルボン酸で出発することによって調製する。
N−(2−(1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−7−イル)ベンゾ[d]オキサゾール−4−イル)アクリルアミド
表題化合物を、以下に記載されるスキーム、工程、および中間体に従って調製した。
7−(4−ニトロベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−1(2H)−オン(1):P2O5(741mg,5.22mmol)のMeSO3H(8mL)中の懸濁物に、1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−7−カルボン酸(6)(400mg,1.74mmol)および2−アミノ−3−ニトロフェノール(322mg,2.1mmol)を0℃で添加した。次いで、得られた混合物を120℃で4時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、そして水(10mL)で希釈した。得られた固体を濾過し、水(10mL)で洗浄し、次いで50%のMeOH/DCM(100mL)に溶解させ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、1(350mg,58%)を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO−d6):δ 3.70 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.49 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 7.18 (s, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.94 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.50 (s, 1H)。MS m/z(M+H):349.1。
7−(4−アミノベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−1(2H)−オン(2):7−(4−ニトロベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−1(2H)−オン(1)(350mg,1.0mmol)のEtOH(15mL)中の撹拌溶液に、亜鉛粉末(329mg,5.0mmol)および塩化アンモニウム(271mg,5.0mmol)を添加した。次いで、得られた混合物を90℃で3時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、50%のMeOH/DCMで溶出しながらセライトパッドで濾過した。得られた濾液を減圧下でエバポレートし、その残渣を20%のEtOAc/ヘキサンで洗浄し、そして乾燥させて、2(265mg,83%)を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO−d6):δ 3.69 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.23 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 5.66 (s, 2H), 6.56 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.09 (m, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.31 (s, 1H)。MS m/z(M+H):319.1。
7−(4−アミノベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−1(2H)−オン(2,150mg,0.47mmol)のTHF(10mL)中の溶液に、THF(5mL)中のTEA(0.03mL,0.23mmol)および塩化アクリロイル(0.04mL,0.56mmol)を−78℃で添加した。次いで、得られた混合物を30分間撹拌した。この反応混合物を飽和NaHCO3(5mL)でクエンチし、そして得られた固体を濾過し、そして水(10mL)で洗浄した。得られた固体を5%のMeOH/DCMに溶解させ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。得られた残渣をTHF(5mL)に懸濁させ、そしてDBU(0.1mL)で室温で16時間処理した。得られた混合物を濃縮し、そしてその残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物V−31(70mg,40%)を黄色固体として得た。1HNMR (400 MHz, DMSO−d6):δ 3.70 (m, 2H), 4.43 (m, 2H), 5.79−5.82 (dd, J = 2.0, 10.0 Hz, 1H), 6.31−6.35 (dd, J = 2.0, 17.2 Hz, 1H), 6.84−6.91 (dd, J = 10.0, 17.2 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.53 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.03 (m, 1H), 8.15 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.28 (s,1H), 8.44 (s, 1H), 10.41 (s, 1H)。MS m/z(M+H):373.2。
N−(5−アクリルアミド−2−(ピペリジン−1−イル)チアゾール−4−イル)−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−7−カルボキサミド
化合物V−32を、化合物V−7(N−(3−アクリルアミドフェニル)−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−7−カルボキサミド)と同様に、N−(4−アミノ−2−(ピペリジン−1−イル)チアゾール−5−イル)アクリルアミドをINT−10の代わりに使用することによって調製する。
N−(4−アクリルアミド−2−(ピペリジン−1−イル)チアゾール−5−イル)−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−7−カルボキサミド
化合物V−33を、化合物V−7(N−(3−アクリルアミドフェニル)−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−7−カルボキサミド)と同様に、N−(5−アミノ−2−(ピペリジン−1−イル)チアゾール−4−イル)アクリルアミドをINT−10の代わりに使用することによって調製する。
N−((1S,2R)−2−アクリルアミドシクロペンチル)−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−7−カルボキサミド(ラセミ体)
N−(4−アクリルアミドチアゾール−2−イル)−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−7−カルボキサミド
化合物V−36を、化合物V−7(N−(3−アクリルアミドフェニル)−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−7−カルボキサミド)と同様に、N−(2−アミノチアゾール−4−イル)アクリルアミドをINT−10の代わりに使用することによって調製する。
N−(4−(アクリルアミドメチル)チアゾール−2−イル)−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−7−カルボキサミド
化合物V−37を、化合物V−7(N−(3−アクリルアミドフェニル)−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−7−カルボキサミド)と同様に、N−((2−アミノチアゾール−4−イル)メチル)アクリルアミドをINT−10の代わりに使用することによって調製する。
N−(4−((N−メチルアクリルアミド)メチル)チアゾール−2−イル)−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−7−カルボキサミド
化合物V−38を、化合物V−7(N−(3−アクリルアミドフェニル)−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−7−カルボキサミド)と同様に、N−((2−アミノチアゾール−4−イル)メチル)−N−メチルアクリルアミドをINT−10の代わりに使用することによって調製する。
N−(2−(1’−オキソ−2’,3’−ジヒドロ−1’H−スピロ[シクロブタン−1,4’−ピラジノ[1,2−a]インドール]−7’−イル)ベンゾ[d]オキサゾール−4−イル)アクリルアミド
表題化合物を、以下に記載されるスキーム、工程、および中間体に従って調製した。
7’−(4−ニトロベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)−2’,3’−ジヒドロ−1’H−スピロ[シクロブタン−1,4’−ピラジノ[1,2−a]インドール]−1’−オン(1):P2O5(131.4mg,0.92mmol)のMeSO3H(1.4mL)中の撹拌溶液に、1’−オキソ−2’,3’−ジヒドロ−1’H−スピロ[シクロブタン−1,4’−ピラジノ[1,2−a]インドール]−7’−カルボン酸(7,Ex78から)(100mg,0.37mmol)および2−アミノ−3−ニトロフェノール(57mg,0.37mmol)を0℃で添加した。次いで、得られた反応混合物を110℃で4時間加熱し、室温まで冷却し、水(10mL)で希釈し、そして5%のMeOH/EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、1(90mg,63%)を橙色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6):δ 2.17 (m, 2H), 2.28 (m, 1H), 2.41 (m, 1H), 3.04 (m, 2H), 3.78 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.07 (m, 1H), 8.23 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.30 (m, 2H), 8.39 (s, 1H), 8.83 (s, 1H) MS m/z(M+H):389。
7’−(4−アミノベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)−2’,3’−ジヒドロ−1’H−スピロ[シクロブタン−1,4’−ピラジノ[1,2−a]インドール]−1’−オン(2):7’−(4−ニトロベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)−2’,3’−ジヒドロ−1’H−スピロ[シクロブタン−1,4’−ピラジノ[1,2−a]インドール]−1’−オン(1,90mg,0.23mmol)のEtOH(10mL)中の撹拌溶液に、亜鉛粉末(76mg,1.16mmol)および塩化アンモニウム(63mg,1.16mmol)を添加した。次いで、得られた混合物を90℃で2時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、10%のMeOH/DCMで溶出しながらセライト(登録商標)パッドで濾過した。その溶出物を減圧下で濃縮し、そして得られた残渣を20%のEtOAc/ヘキサンで洗浄し、そして乾燥させて、2(65mg,79%)を黄色固体として得た。得られた粗製化合物をさらに精製せずに工程3で直接使用した。MS m/z(M+H):359。
7’−(4−アミノベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)−2’,3’−ジヒドロ−1’H−スピロ[シクロブタン−1,4’−ピラジノ[1,2−a]インドール]−1’−オン(2)(110mg,0.3mmol)の乾燥THF(15mL)中の溶液に、塩化アクリロイル(0.02mL,0.33mmol)の乾燥THF(2mL)を−78℃で添加した。得られた混合物を30分間撹拌した。この反応混合物を飽和NaHCO3(5mL)でクエンチし、そして5%のMeOH/DCMで抽出した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。得られた残渣をTHF(3mL)に懸濁させ、そしてDBU(0.1mL)で16時間処理した。得られた混合物を濃縮し、そしてその残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物V−39(40mg,32%)を黄色固体として得た。1HNMR (400 MHz, DMSO−d6):δ 2.13 (m, 1H), 2.31 (m, 1H), 2.39 (m, 2H), 3.07 (m, 2H), 3.77 (d, J =2.4 Hz, 2H)。5.79−5.82 (dd, J = 2.0, 10.4 Hz, 1H)。6.31−6.66 (dd, J = 2.0, 16.8 Hz, 1H), 6.84−6.91 (dd, J = 10.4, 16.8 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.56 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.05 (m, 1H), 8.17 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 10.44 (s, 1H) MS m/z(M+H):413。
N−(5−アクリルアミド−2−(ピペリジン−1−イル)チアゾール−4−イル)−1’−オキソ−2’,3’−ジヒドロ−1’H−スピロ[シクロブタン−1,4’−ピラジノ[1,2−a]インドール]−7’−カルボキサミド
化合物V−42を、実施例78の化合物V−23(N−(4−アクリロイル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−イル)−1’−オキソ−2’,3’−ジヒドロ−1’H−スピロ[シクロブタン−1,4’−ピラジノ[1,2−a]インドール]−7’−カルボキサミド)と同様に、N−(4−アミノ−2−(ピペリジン−1−イル)チアゾール−5−イル)アクリルアミドをINT−11の代わりに使用することによって調製する。
N−(4−アクリルアミド−2−(ピペリジン−1−イル)チアゾール−5−イル)−1’−オキソ−2’,3’−ジヒドロ−1’H−スピロ[シクロブタン−1,4’−ピラジノ[1,2−a]インドール]−7’−カルボキサミド
化合物V−41を、実施例78の化合物V−23(N−(4−アクリロイル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−イル)−1’−オキソ−2’,3’−ジヒドロ−1’H−スピロ[シクロブタン−1,4’−ピラジノ[1,2−a]インドール]−7’−カルボキサミド)と同様に、N−(5−アミノ−2−(ピペリジン−1−イル)チアゾール−4−イル)アクリルアミドをINT−11の代わりに使用することによって調製する。
N−(4−アクリルアミドチアゾール−2−イル)−1’−オキソ−2’,3’−ジヒドロ−1’H−スピロ[シクロブタン−1,4’−ピラジノ[1,2−a]インドール]−7’−カルボキサミド
化合物V−42を、実施例78の化合物V−23(N−(4−アクリロイル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−イル)−1’−オキソ−2’,3’−ジヒドロ−1’H−スピロ[シクロブタン−1,4’−ピラジノ[1,2−a]インドール]−7’−カルボキサミド)と同様に、N−(2−アミノチアゾール−4−イル)アクリルアミドをINT−11の代わりに使用することによって調製する。
N−(4−(アクリルアミドメチル)チアゾール−2−イル)−1’−オキソ−2’,3’−ジヒドロ−1’H−スピロ[シクロブタン−1,4’−ピラジノ[1,2−a]インドール]−7’−カルボキサミド
化合物V−43を、実施例78の化合物V−23と同様に、実施例78の工程8のINT−11を下記のN−((2−アミノチアゾール−4−イル)メチル)アクリルアミド7で置き換えることによって調製して、所望の生成物(15mg,18%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO−d6):δ 2.07 (m, 2H), 2.31 (m, 4H), 3.07 (m, 2H), 4.41 (d, J = 6 Hz, 2H), 5.61−5.63 (dd, J = 2, 10 Hz, 1H), 6.11−6.15 (dd, J = 2.0, 17 Hz, 1H), 6.27−6.33 (dd, J = 10.0, 17 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.81 (s, 2H), 8.33 (s, 1H), 8.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.62 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 12.86 (s, 1H)。MS m/z(M+H):436.4。
エチル−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)チアゾール−4−カルボキシレート3−ニトロピリジン−2−アミン(1):2−アミノチアゾール−4−カルボン酸エチル(1g,5.8mmol)のDCM(30ml)中の撹拌溶液に、DMAP(121mg,0.98mmol)および(Boc)2O(2.78g,12.76mmol)を0℃で滴下により添加し、そして室温で16時間撹拌した。この反応混合物をDCMで希釈し、そして10%のクエン酸溶液で洗浄した。その有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、1(2.5g)をオフホワイトの固体として得た。MS m/z(M+H):272.3。
(4−(ヒドロキシメチル)チアゾール−2−イル)カルバミン酸tert−ブチル(2):LiAlH4(489mg,12.87mmol)のTHF(15ml)中の懸濁物に、THF(2mL)中の2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)チアゾール−4−カルボン酸エチル3−ニトロピリジン−2−アミン(1)(1g,3.67mmol)を0℃で添加し、そして室温で16時間撹拌した。この反応混合物を飽和水性硫酸ナトリウムで0℃でクエンチし、セライトパッドで濾過し、そして酢酸エチル(100ml)で洗浄した。得られた有機濾液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、2(0.5g,59%)を無色シロップとして得た。1HNMR (500 MHz, DMSO−d6):δ 1.48 (s, 9H), 4.39 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 5.14 (t, J = 11.5 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 11.3 (s, 1H)). MS m/z(M+H):229.0。
(4−(メチルスルホニル)メチル)チアゾール−2−イル)カルバミン酸tert−ブチル(3):(4−(ヒドロキシメチル)チアゾール−2−イル)カルバミン酸tert−ブチル(2)(0.5g,2.17mmol)のDCM(13ml)中の溶液に、DCM(2ml)中のトリエチルアミン(0.6ml,4.34mmol)およびメタンスルホニルクロリド(0.2ml,2.6mmol)を0℃で添加し、そして室温で1時間撹拌した。この反応混合物をDCMおよび水で希釈した。その有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、3(0.3g)をシロップとして得た。MS m/z (M+Na):328.2。
(4−(アジドメチル)チアゾール−2−イル)カルバミン酸tert−ブチル(4):(4−(メチルスルホニル)メチル)チアゾール−2−イル)カルバミン酸tert−ブチル(3)(0.3g,0.97mmol)のDMF(10ml)中の溶液に、アジ化ナトリウム(127mg,1.94mmol)を0℃で添加し、そして室温で16時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈した。その有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、4(170mg)をシロップとして得た。その粗製物質をさらに精製せずに次の工程に使用した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6, 粗製):δ 1.48 (s, 9H), 4.33 (s, 2H), 7.12 (s, 1H), 11.5 (s, 1H)。MS m/z (M−H):254.2。
tert−ブチル(4−(アミノメチル)チアゾール−2−イル)カルバメート(5):(4−(アジドメチル)チアゾール−2−イル)カルバミン酸tert−ブチル(4)(0.17g,0.66mmol)のエタノール(15ml)中の溶液に、Pd/C(50mg,30%)を添加し、そしてH2雰囲気下室温で4時間撹拌した。この反応混合物を、EtOAc(30mL)を使用してセライトパッドで濾過した。合わせた有機層をエバポレートして、5(70mg)をシロップとして得た。この粗製物質をさらに精製せずに次の工程に使用した。MS m/z(M+H):230.2。
(4−アシルアミドメチル)チアゾール−2−イル)カルバミン酸tert−ブチル(6):tert−ブチル(4−(アミノメチル)チアゾール−2−イル)カルバメート(5)(70mg,0.305mmol)のTHF(8ml)を添加した。THF(2ml)中の塩化アクリロイル(41mg,0.46mmol)を0℃で添加し、そして室温で1時間撹拌した。この反応混合物を飽和重炭酸ナトリウムでクエンチし、そして酢酸エチルで抽出した。その有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、6(80mg)をシロップとして得た。1H NMR (500 MHz, DMSO−d6):1.48 (s, 9H), 4.31 (d, J = 6 Hz, 2H), 5.61−5.63 (dd, J = 2, 10 Hz, 1H), 6.11−6.15 (dd, J = 2.0, 17 Hz, 1H), 6.27−6.33 (dd, J = 10.0, 17 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 8.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 11.42 (s, 1H)。MS m/z(M+H):284.3。
N−((2−アミノチアゾール−4−イル)メチル)アクリルアミド(7):(4−アシルアミドメチル)チアゾール−2−イル)カルバミン酸tert−ブチル(6)(80mg,0.28mmol)のDCM(2ml)中の溶液に、トリフルオロ酢酸(1ml,14mmol)を0℃で添加し、そして室温で16時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去して、8(80mg,TFA塩)をオフホワイトの半固体として得た。その粗製物質をさらに精製せずに次の工程に使用した。MS m/z(M+H):184.1。
N−(4−((N−メチルアクリルアミド)メチル)チアゾール−2−イル)−1’−オキソ−2’,3’−ジヒドロ−1’H−スピロ[シクロブタン−1,4’−ピラジノ[1,2−a]インドール]−7’−カルボキサミド
化合物V−44を、化合物V−23(N−(4−アクリロイル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−イル)−1’−オキソ−2’,3’−ジヒドロ−1’H−スピロ[シクロブタン−1,4’−ピラジノ[1,2−a]インドール]−7’−カルボキサミド)と同様に、N−((2−アミノチアゾール−4−イル)メチル)−N−メチルアクリルアミドをINT−11の代わりにすることにより調製する。
(R)−N−(2−(4−((3,4−ジオキソ−2−((1−フェニルエチル)アミノ)シクロブタ−1−エン−1−イル)アミノ)ピリジン−2−イル)フェニル)アクリルアミド
表題化合物VI−1を、実施例83に記載されるように、工程3においてN−(2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)アクリルアミドをINT−39の代わりに用いることによって調製した。黄色粉末,5.5mg,60%。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 1.60 (d, 3H), 5.32 (m, 1H), 5.75 (d, 1H), 6.18 (d, 1H), 6.35 (dd, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.38〜7.42 (m, 5H), 7.52 (br, 1H), 7.70 (br, 1H), 7.98 (s, br, 1H), 8.48〜8.56 (m, 2H), 10.58 (br, 1H)。MS m/z(M+H):439.3。
N−((1R,2S)−2−((4−((3,4−ジオキソ−2−(((R)−1−フェニルエチル)アミノ)シクロブタ−1−エン−1−イル)アミノ)ピリジン−2−イル)アミノ)シクロヘキシル)アクリルアミド
表題化合物VI−2を、実施例83に記載されるように、工程3において、INT−33(rac)をINT−39の代わりに、RuPhosをPdCl2(dppf)の代わりに、LiHMDSをCs2CO3の代わりに、そして乾燥ジオキサンをイソプロパノールの代わりに使用することによって、調製する。キラル分離すると、ジアステレオマーが得られる。あるいは、これらのジアステレオマーをまた、様々な比の混合物として使用する。
(R)−N−(3−((4−((3,4−ジオキソ−2−((1−フェニルエチル)アミノ)シクロブタ−1−エン−1−イル)アミノ)ピリジン−2−イル)アミノ)フェニル)アクリルアミド
表題化合物VI−3を、実施例83に記載されるように、工程3においてN−(3−アミノフェニル)アクリルアミドをINT−39の代わりに使用することによって調製する。
(R)−N−(2−((4−((3,4−ジオキソ−2−((1−フェニルエチル)アミノ)シクロブタ−1−エン−1−イル)アミノ)ピリジン−2−イル)アミノ)フェニル)アクリルアミド
表題化合物VI−4を、実施例83に記載されるように、工程3においてN−(2−アミノフェニル)アクリルアミドをINT−39の代わりに使用することによって調製する。
(R)−N−(3−(4−((3,4−ジオキソ−2−((1−フェニルエチル)アミノ)シクロブタ−1−エン−1−イル)アミノ)ピリジン−2−イル)フェニル)アクリルアミド
表題化合物VI−5を、実施例83に記載されるように、工程3においてN−(3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)アクリルアミドをINT−39の代わりに使用することによって調製する。
N−(1−(4−((3,4−ジオキソ−2−(((R)−1−フェニルエチル)アミノ)シクロブタ−1−エン−1−イル)アミノ)ピリジン−2−イル)ピペリジン−3−イル)アクリルアミド
表題化合物VI−6を、VI−2について記載されるように、N−(ピペリジン−3−イル)アクリルアミド(rac)をN−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシル)アクリルアミドの代わりに使用することによって調製する。キラル分離すると、ジアステレオマーが得られる。あるいは、これらのジアステレオマーをまた、様々な比の混合物として使用する。
N(R)−3−((2−((4−アクリロイル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)アミノ)−4−((1−フェニルエチル)アミノ)シクロブタ−3−エン−1,2−ジオン
表題化合物VI−7を、VI−2について記載されるように、工程3において1−(6−アミノ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−4(3H)−イル)プロパ−2−エン−1−オンをINT−39の代わりに使用することによって調製する。
3−((2−((1−アクリロイルピペリジン−3−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)アミノ)−4−(((R)−1−フェニルエチル)アミノ)シクロブタ−3−エン−1,2−ジオン
表題化合物VI−8を、実施例83に記載されるように、1−(3−アミノピペリジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン(rac)をN−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシル)アクリルアミドの代わりに使用することによって調製する。キラル分離すると、ジアステレオマーが得られる。あるいは、これらのジアステレオマーをまた、様々な比の混合物として使用する。
(R)−N−(4−((3,4−ジオキソ−2−((1−フェニルエチル)アミノ)シクロブタ−1−エン−1−イル)アミノ)ピリジン−2−イル)アクリルアミド
表題化合物VI−b−1を、実施例83に記載されるように、工程2においてアクリルアミドを代わりに使用することによって調製する。
提供される化合物の、MK2の選択的阻害剤としての生物学的活性を測定するために使用したインビトロアッセイが、以下に記載される。
化合物効力評価のためのマイトジェン活性化プロテインキナーゼ活性化プロテインキナーゼ2 Omnia(登録商標)アッセイ:
以下のプロトコルは、p38αで活性化された、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ活性化プロテインキナーゼ2(MAPKAP−K2またはMK−2)酵素に対する化合物の効力を測定するために最適化された、連続読取りキナーゼアッセイ(continuous−read kinase assay)を記載する。アッセイプラットフォームのメカニクスは、その販売者(Invitrogen, Carlsbad, CA)によって、以下のURLのウェブサイトに最もよく記載されている:
invitrogen.com/search/global/searchAction.action?resultPage=1&resultsPerPage=15&query=omnia&personaFilterTerm=Support+%26+Troubleshoot
使用した[試薬]:
[MK−2]=0.4nM、[ATP]=1.0mMおよび[ST3−Sox]=10μM(ATP appKM=8〜10μM)。
MK2細胞アッセイ
化合物を、Thp−1ヒト急性単球性白血病細胞においてアッセイして、MK2活性の阻害を測定した。Thp−1を、T225フラスコ内で懸濁物として増殖させた。アッセイの2日前に、Thp−1細胞を遠心分離により沈降させ、計数し、そして12ウェルプレートの1ウェルあたり1×106個の細胞で、10ng/mlのPMA(ミリスチン酸酢酸ホルボール)を含む完全培地中でプレートして、細胞を分化させた。アッセイの当日に、細胞を完全培地で洗浄し、そして化合物を分化させたThp−1細胞に1時間で添加した。細胞を再度洗浄し、そして50ng/mlのLPS(リポ多糖類)を含む完全培地を添加した。15分後、細胞をPBSで1回洗浄し、そして氷上でBioRad Bioplex溶解バッファで溶解させた。溶解物からの20μgの総タンパク質をゲルに充填し、そしてMK2基質であるHsp27のリン酸化についてブロットをプローブした。分化したThp−1細胞におけるMK2シグナル伝達の用量応答阻害を使用して、化合物についてのEC50を決定した。表Aにおいて、「MK2 EC50」の表題の欄に報告する。
実施例91
MK2標的占有率アッセイ
この実験は、本発明による化合物による、MK2標的の占有率を測定した。Thp−1細胞(ヒト急性単球性白血病)を、T225フラスコ内で懸濁物として増殖させた。アッセイの2日前に、Thp−1細胞を遠心分離により沈降させ、計数し、そして12ウェルプレートの1ウェルあたり1×106個の細胞で、10ng/mlのPMA(ミリスチン酸酢酸ホルボール)を含む競合培地中でプレートして、細胞を分化させた。アッセイの当日に、細胞を完全培地で洗浄し、そして−試験化合物を細胞に、完全培地中1μMの濃度で添加し、そして37℃で1時間インキュベートした。細胞をPBSで1回洗浄し、そして氷上でBioRad Bioplex溶解バッファで溶解させた。これらの溶解物を、1μMのビオチン処理したMK2共有結合プローブ2と室温で1時間インキュベートした。溶解物からの50μgの総タンパク質をゲルに充填し、そして総MK2についてはSC−100393抗体を用いて、そしてプローブについてはストレプトアビジン−800を用いて、ブロットをプローブした。共有結合プローブシグナルの量を、試験化合物で処理されていないサンプルについてのMK2シグナルの量で割ったものは、最大プローブシグナル(MPS)を表す。共有結合プローブの前に試験化合物で処理されたサンプルにおいて、プローブシグナル対MK2シグナル(試験プローブシグナル,TPS)の比は、共有結合プローブの結合をブロックする試験化合物による標的の占有率の程度によって、減少する。MPSで割った、MPSとTPSとの間の差異は、試験化合物による標的の占有率を与える。この比は、占有率の百分率として表される。化合物III−8(92%)および化合物II−11(95%)は、このアッセイにおいて、ほぼ完全な標的占有率を示した。
質量分析によるMK2修飾評価
標的MK2の、試験化合物による修飾は、この化合物がMK2に共有結合することを示す。MK2の修飾は、全タンパク質のMS分析によって測定される。インタクトなMK2(Invitrogen PV3317, Lot 36559K)を、タンパク質に対して10倍過剰の化合物で、60分間インキュベートした。これらのサンプルの5μLのアリコートを、15μLの0.2% TFAで希釈し、その後、シナピン酸(0.1%のTFA:アセトニトリル 50:50中10mg/ml)を吸着マトリックスとして使用して、MALDI標的に直接マイクロC4 ZipTippingした。分析を、HM2検出器を逆に取り付けた(CovalX)AB Sciex 4800 MALDI TOF/TOFで行った。各化合物についての標的MK2の修飾の百分率(すなわち、試験化合物による総MK2修飾の百分率)を、化合物で処理したMK2の質量中心の質量をコントロールMK2の質量中心の質量から減算し、そしてその値をその化合物の質量で割ることによって、計算した。1つの試験化合物(化合物II−20)についてのデータの例示的な描写を、図1に示す。修飾の百分率を得るために分析した、類似のデータを有する他の化合物を、表Aにおいて、「MK2 Mass Mod」の表題の欄に示す。
溶液内トリプシン消化プロトコル
この実験は、本発明による化合物が、MK2のcys140に結合することを示す。先の実施例92に記載されたような試験化合物とMK2との反応後、水をこの反応混合物に1:1の比で添加し、そして軽く混合した。次いで、100μLの氷冷アセトンを各サンプルに添加することによってMK2タンパク質を沈殿させ、そしてウェットアイス上で定期的に穏やかに混合しながら10分間インキュベートした。次いで、沈殿したタンパク質をペレット化し、そして12,000gで5分間遠心分離すること、その上清をデカンテーションすること、そしてさらに100μLの氷冷アセトンを添加することにより3回洗浄した。このプロセスをさらに3回繰り返して、過剰な化合物が充分に除去されることを確実にした。最後の洗浄後、そのペレットを、最高乾燥速度で8分間の減圧遠心分離により乾燥させた。乾燥したら、このペレットを21μLのDTT溶液(0.1Mの重炭酸アンモニウム、1mMのジチオトレイトール、および0.15%のRapi−gest)で再構成し、5分間超音波処理し、そしてボルテックスした。一旦、このペレットが溶解したら、これを70℃で10分間インキュベートして、ジスルフィド結合を還元した。次いで、7μLの1.9mg/mLのヨードアセトアミド溶液を各サンプルに添加し、そして室温で30分間インキュベートした。次いで、トリプシンを、1:10のプロテアーゼ対タンパク質の比で添加し、そして37℃で一晩インキュベートした。4μLの2%ギ酸の添加により消化をクエンチした。サンプル分析のために、これらのペプチドをC18 ziptipsを使用して精製し、αシアノ4−ヒドロキシケイ皮酸(0.1%のTFA:アセトニトリル 20:80中10mg/mL)を脱着マトリックスとして用いてMALDI標的プレートにスポットし、そしてAB Sciex 4800 TOF/TOFで反射モードで分析した。コントロールタンパク質および処理タンパク質の消化により得られたペプチドフィンガープリントを重ね合わせ、そして目視比較して差異を識別した。次いで、これらの観察された差異をMS/MS分析のために選択し、そして手動で確認して、ペプチド修飾および標的アミノ酸を確認した。1つの試験化合物(化合物II−20)についての消化データの例示的な描写を、図2および図3に示す。
表Aは、選択された化合物の、種々のアッセイにおけるデータを示す。「A」で表される活性を有する化合物は、100nM以下のEC50/IC50を与えた;「B」で表される活性を有する化合物は、101nM〜500nMのEC50/IC50を与えた;「C」で表される活性を有する化合物は、501nM〜999nMのEC50/IC50を与えた;「D」で表される活性を有する化合物は、1000nM以上のEC50/IC50を与えた。「E」で表される活性を有する化合物は、70%以上の質量修飾を与えた;「F」で表される活性を有する化合物は、31%〜69%の質量修飾を与えた;「G」で表される活性を有する化合物は、30%以下の質量修飾を与えた。
MK2 Thp−1ウォッシュアウトアッセイ
この実験は、本発明による化合物の長期の活性を示す。試験化合物を、Thp−1ヒト急性単球性白血病細胞においてアッセイした。Thp−1を、T225フラスコ内で懸濁物として増殖させた。アッセイの2日前に、Thp−1細胞を遠心分離により沈降させ、計数し、そして12ウェルプレートの1ウェルあたり1×106個の細胞で、10ng/mlのPMA(ミリスチン酸酢酸ホルボール)を含む完全培地中でプレートして、細胞を分化させた。アッセイの当日に、分化したThp−1細胞を完全培地で洗浄し、そして試験化合物(最終濃度=10×EC50)を細胞に添加し、そして37℃で1時間インキュベートした。細胞を徹底的に洗浄して未結合試験化合物を除去し、そして37℃の組織培養インキュベーター内に戻してウォッシュアウト期間(0時間、2時間、6時間、または16時間)にわたり置いた。ウォッシュアウト後、50ng/mlのLPS(リポ多糖類)を含む完全培地を添加して15分間刺激し、細胞をPBSで1回洗浄し、そしてタンパク質溶解物を氷上でBioRad Bioplex溶解バッファを用いて調製した。各溶解物から得られた20μgの総タンパク質をゲルに充填し、そしてSDS−PAGEにより分析した。ウェスタンブロットを、MK2基質Hsp27のリン酸化についてプローブした。MK2シグナル伝達の長期の阻害が、化合物II−11について観察された。この化合物は、p−hsp27(リン酸化hsp27)の95%より高い阻害を、100nMの曝露(1時間)およびその後のウォッシュアウト後に、6時間まで維持する。
IVマウスPD実験
この実験は、本発明による化合物の、TNFαの放出に対する影響を示す。CD−1雄性マウス(およそ5週齢)を、Charles River Laboratoriesから入手した。動物を換気したケージ内に、12/12の明暗サイクルで収容し、そして齧歯類用の食餌および水を自由に与えた。研究開始の少なくとも1週間前にマウスを馴化させた(およそ6週齢)。1つの群あたり5匹のマウスに、以下の化合物のうちの1つを、LPS投与の1時間前に予め投与した:II−14、III−32、III−8、III−4、II−27およびIII−40(外側尾静脈により静脈内)。LPS(Sigma, カタログ番号L2880製のE.Coli 055:B5)を0.9%の滅菌生理食塩水(Webster Veterinary Supply, カタログ番号07−883−6734)で30μg/mLの最終濃度に希釈した。動物に15μgを、0.5mL/マウス(およそ0.5mg/kgのLPS)で腹腔内投与した。LPS投与の1時間後、これらのマウスをCO2により安楽死させ、そして心臓穿刺により全血を採取した。血液をEDTA K2チューブ(Braintree Scientific, カタログ番号MT−1395)に入れ、3回逆さにし、そして4℃で遠心分離するまでウェットアイス上に置いた。血漿を収集し、そして処理まで−80℃で貯蔵するまでドライアイス上に貯蔵した。TNFαレベルを、mesoscale.com製の「Mouse TNF−alpha Ultra−Sensitive Kit」(カタログ番号K152BHC−2)をMSDプレートリーダーと組み合わせて使用して定量した。試験した6つの化合物II−14、III−32、III−8、III−4、II−27、およびIII−40は、10mg/kg未満のIV投与を行った未処理コントロールサンプルと比較して、TNFα放出の90%より大きい減少を示した。
POマウスPD実験
この実験は、本発明による化合物の、TNFαの放出に対する影響を示す。CD−1雄性マウス(およそ5週齢)を、Charles River Laboratoriesから入手した。動物を換気したケージ内に、12/12の明暗サイクルで収容し、そして齧歯類用の食餌および水を自由に与えた。研究開始の少なくとも1週間前にマウスを馴化させた(およそ6週齢)。1つの群あたり5匹のマウスに、以下の化合物のうちの1つを30mg/kg POで、LPS投与の1時間前に予め投与した:III−8、III−35、II−27、III−47、III−56、V−39、II−27、III−37、II−e−1、II−e−3、III−40、およびV−58(脱イオン水中0.5%のメチルセルロース/0.25%のTween 80中の懸濁物として経口栄養法による)。LPS(E.Coli 055:B5 from Sigma, カタログ番号L2880)を0.9%の滅菌生理食塩水(Webster Veterinary Supply, カタログ番号07−883−6734)で30μg/mLの最終濃度に希釈した。動物に15μgを、0.5mL/マウス(およそ0.5mg/kgのLPS)で腹腔内投与した。LPS投与の1時間後、これらのマウスをCO2により安楽死させ、そして心臓穿刺により全血を採取した。血液をEDTA K2チューブ(Braintree Scientific, カタログ番号MT−1395)に入れ、3回逆さにし、そして4℃で遠心分離するまでウェットアイス上に置いた。血漿を収集し、そして処理まで−80℃で貯蔵するまでドライアイス上に貯蔵した。TNFαレベルを、mesoscale.com製の「Mouse TNF−alpha Ultra−Sensitive Kit」(カタログ番号K152BHC−2)をMSDプレートリーダーと組み合わせて使用して定量した。
さらなる化合物
化合物II−e−15
N−(5−(10−メチル−7−オキソ−7,8,9,10−テトラヒドロシクロペンタ[4,5]ピロロ[2,3−f]イソキノリン−2−イル)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)アクリルアミド
化合物II−e−15を、化合物II−e−4(この化合物を、実施例38の化合物II−e−3と同様に調製)と同様に調製した。化合物II−e−15を、実施例38の工程1の中間体1(すなわち、2−クロロ−8,9−ジヒドロシクロペンタ[4,5]ピロロ[2,3−f]イソキノリン−7(10H)−オン)を、以下に化合物1として示される(その合成もまた、以下に記載される)そのN−メチル化誘導体で置き換えることによって、アクセスした。化合物II−e−15の合成の残りの部分を上に示されるように完了させて、所望の生成物を淡黄色粉末として得た(20mg,87%)。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6):δ 2.85 (s, 3H), 2.92 (m, 2H), 3.05 (m, 2H), 3.25 (m, 2H), 3.30−3.50 (m, 6H), 3.65 (m, 2H), 4.30 (s, 3H), 5.80 (d, 1H), 6.35 (d, 1H), 6.72 (dd, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.90−8.05 (m, 2H), 8.70 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 9.45 (s, 1H), 9.72 (s, br, 1H)。MS m/z(M+H):480.2。
2−クロロ−8,9−ジヒドロシクロペンタ[4,5]ピロロ[2,3−f]イソキノリン−7(10H)−オン(52mg,0.2mmol)の4mLのTHF中の懸濁物に、水素化ナトリウム(60%,16mg,0.4mmol)を0℃で添加し、そして0℃で15分間撹拌し、次いでヨードメタン(42mg,0.3mmol)の1mLのTHF溶液を滴下により0℃で添加し、次いで室温まで4時間で温めた。この反応を炭酸ナトリウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出し(3回)、そしてブラインで洗浄した。ヘプタン中20%〜100%の酢酸エチルで溶出するカラム精製により、31mgのオフホワイトの粉末(60%)を得た。MS m/z(M+H):271.2。
2−(4−アクリロイル−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−イル)−8,9−ジヒドロシクロペンタ[4,5]ピロロ[2,3−f]イソキノリン−7(10H)−オン
化合物II−e−17を、実施例38の化合物II−e−3と同様に、実施例38の工程2においてINT−41を下記の化合物3で置き換えることによって調製しして、所望の生成物(15mg,収率65%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6):δ:1.33 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 2.89−2.91 (m, 2H), 3.21 (d, J = 3 Hz, 2H), 3.47 (dd, J = 8, 13 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 12 Hz, 1H), 4.45−4.48 (m, 1H), 5.89 (dd, J = 2, 10.5 Hz, 1H), 6.36 (dd, J = 2, 17 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 10.5, 17 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 2, 9 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 13.2 (s, 1H)。MS m/z(M+H):424.7。
6−ブロモ−2−メチル−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−3(4H)−オン(1):2−アミノ−4−ブロモフェノール(2.5g,13.2mmol)のACN(20mL)中の撹拌溶液に、K2CO3(4.2g,18.6mmol)を添加し、その後、2−ブロモプロパノイルブロミド(5.7g,26.5mmol)を室温で添加した。次いで、この反応物を還流させながら4時間撹拌した。この反応の完了後、その溶媒を減圧下で除去した。水をこの粗製物質に添加し、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。この粗製化合物をカラムクロマトグラフィー(100〜200メッシュのシリカゲル,溶出液として石油エーテル中20%の酢酸エチル)により精製して、1(1.2g,収率37%)を褐色固体として得た。MS m/z(M+H):242.0。
6−ブロモ−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン(2):6−ブロモ−2−メチル−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−3(4H)−オン(1.2g,5.0mmol)のTHF(15mL)中の撹拌溶液に、THF(25mL)中1Mのボランを0℃で添加し、そして還流温度で3時間撹拌した。この反応の完了後、メタノール(2mL)をこの反応混合物に0℃で添加し、次いで還流で2時間撹拌した。反応の完了後、conc.HCl(2mL)をこの反応混合物に0℃で添加し、そして再度還流温度で2時間撹拌した。この反応の完了後、この反応混合物を2NのNaOH溶液で0℃で中和し、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。この粗製化合物をカラムクロマトグラフィー(100〜200メッシュのシリカゲル,溶出液として石油エーテル中15%の酢酸エチル)により精製して、2(800mg,収率71%)を褐色固体として得た。MS m/z(M+H):228.37。
2−メチル−6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン(3):6−ブロモ−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン(800mg,3.524mmol)、ビス(ピナコラト)ジボラン(1.07g,4.22mmol)の1,4−ジオキサン(10mL)中の撹拌溶液に、KOAc(1.036g,10.57mmol)を添加し、そしてアルゴンで20分間脱気した。この反応混合物に、Pd(dppf)2Cl2.DCM(143mg,0.176mmol)を添加し、そして5分間再度脱気し、そして95〜100℃で2時間撹拌した。この反応の完了後、その溶媒を減圧下で除去し、次いで水および酢酸エチルをその粗製物質に添加した。この反応混合物をセライトで濾過し、そしてその濾液を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、3(500mg,収率52%)を黄色固体として得た。MS m/z(M+H):276.2。
N−(2−メチル−5−(7−オキソ−7,8,9,10−テトラヒドロシクロペンタ[4,5]ピロロ[2,3−f]イソキノリン−2−イル)フェニル)アクリルアミド
化合物II−e−19を、実施例38の化合物II−e−3と同様に、実施例38の工程2においてINT−41を2−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アニリンで置き換えることにより調製して、所望の生成物(8mg,収率20%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6):δ:2.29 (s, 3H), 2.92 (dd, J = 2.4, 4.6 Hz, 2H), 3.23 (d, J = 3 Hz, 2H), 5.79 (dd, J = 1.8, 10.3 Hz, 1H), 6.30 (dd, J = 1.8, 17 Hz, 1H), 6.59 (dd, J = 10.1, 16.8 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 9.66 (s, 1H), 13.09 (s, 1H)。MS m/z(M+H):382.2。
N−(2−クロロ−5−(7−オキソ−7,8,9,10−テトラヒドロシクロペンタ[4,5]ピロロ[2,3−f]イソキノリン−2−イル)フェニル)アクリルアミド
化合物II−e−20を、実施例38の化合物II−e−3と同様に、実施例38の工程2においてINT−41を2−クロロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アニリンで置き換えることにより調製して、所望の生成物(7mg,収率26%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6):δ:2.93 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 3.25 (brs, 2H), 5.84 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 6.35 (dd, J = 15.5, 17 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 10, 17 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 2, 7.3 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 9.91 (s, 1H), 13.22 (s, 1H)。MS m/z(M+H):402.2。
N−(2−メトキシ−5−(10−メチル−7−オキソ−7,8,9,10−テトラヒドロシクロペンタ[4,5]ピロロ[2,3−f]イソキノリン−2−イル)ピリジン−3−イル)アクリルアミド
化合物II−e−21を、化合物II−e−15と同様に、化合物II−e−15の合成中にSuzuki反応において使用した2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アニリンをN−(2−メトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−3−イル)アクリルアミドで置き換えることにより調製して、所望の生成物を白色粉末として得た(4mg,15%)。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6):δ 2.92 (m, 2H), 3.20 (m, 2H), 4.05 (s, 3H), 4.35 (s, 3H), 5.75 (d, 1H), 6.30 (d, 1H), 6.75 (dd, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 9.45 (s, 1H), 9.75 (s, 1H)。MS m/z(M+H):413.1。
N−(3−メチル−5−(7−オキソ−7,8,9,10−テトラヒドロシクロペンタ[4,5]ピロロ[2,3−f]イソキノリン−2−イル)フェニル)アクリルアミド
化合物II−e−22を、実施例38の化合物II−e−3と同様に、実施例38の工程2においてINT−41を3−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アニリンで置き換えることにより調製して、所望の生成物(11mg,収率24%)を淡黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6):δ:2.43 (s, 3H), 2.92 (s, 2H), 3.24 (s, 2H), 5.77 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 6.49 (dd, J = 10, 16.8 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 10.28 (s, 1H), 13.3 (s, 1H)。MS m/z(M+H):382.2。
N−(2−(4−アセチルピペラジン−1−イル)−5−(7−オキソ−7,8,9,10−テトラヒドロシクロペンタ[4,5]ピロロ[2,3−f]イソキノリン−2−イル)フェニル)アクリルアミド
化合物II−e−23を、以下のスキーム、工程、および中間体に従って、工程4について実施例38から得られた中間体1を利用して調製した。
1−(4−(4−ブロモ−2−ニトロフェニル)ピペラジン−1−イル)エタノン(1):4−ブロモ−1−フルオロ−2−ニトロベンゼン(3g,13.6mmol)および1−(ピペラジン−1−イル)エタノン(2.1g,16.35mmol)のDMF(10mL)中の撹拌溶液に、炭酸セシウム(8.86g,27.2mmol)を添加した。この反応物を80℃で16時間加熱した。この反応の完了後、この反応混合物を氷冷水でクエンチし、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、1(3.8g,収率84%)を褐色固体として得た。MS m/z(M+H):328.4。
1−(4−(2−アミノ−4−ブロモフェニル)ピペラジン−1−イル)エタノン(2):1−(4−(4−ブロモ−2−ニトロフェニル)ピペラジン−1−イル)エタノン(3.8g,11.58mmol)の1,4−ジオキサン:水(57mL,3:1の比)中の撹拌溶液に、亜鉛(6g,92.68mmol)およびNH4Cl(4.9g,92.68mmol)を0℃で添加し、そして室温で3時間撹拌した。この反応の完了後、この反応混合物をセライトで濾過し、そしてジオキサンで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、2(3g,収率87%)を淡黄色固体として得た。MS m/z(M+H):298.5。
1−(4−(2−アミノ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)ピペラジン−1−イル)エタノン(3):1−(4−(2−アミノ−4−ブロモフェニル)ピペラジン−1−イル)エタノン(500mg,1.67mmol)およびビス(ピナコラト)ジボラン(550mg,2.18mmol)の1,4−ジオキサン(10mL)中の撹拌溶液に、KOAc(328mg,0.335mmol)を添加し、そしてアルゴンで20分間脱気した。この反応混合物に、PddppfCl2.DCM(205mg,0.25mmol)を添加し、そしてこの反応物を再度10分間脱気し、そして90℃で2時間撹拌した。この反応の完了後、その溶媒を減圧下で除去した。この粗製化合物をカラムクロマトグラフィー(100〜200シリカゲル,溶出液としてDCM中2〜5%のメタノール)により精製して、3(450mg,収率77.5%)を淡桃色固体として得た。MS m/z(M+H):346.6。
化合物4:2−クロロ−8,9−ジヒドロシクロペンタ[4,5]ピロロ[2,3−f]イソキノリン−7(10H)−オン(中間体1,実施例38;100mg,0.39mmol)、1−(4−(2−アミノ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)ピペラジン−1−イル)エタノン(537mg,1.56mmol)のイソプロパノール:水(4mL,3:1の比)中の撹拌溶液に、炭酸セシウム(507mg,1.56mmol)を添加し、そしてこの反応物を再度アルゴンで10分間脱気した。この反応混合物に、PddppfCl2.DCM(127mg,0.15mmol)を添加し、そしてこの反応物を再度10分間脱気した。この反応混合物にマイクロ波照射を使用して温度150℃で1時間照射した。この反応の完了後、その溶媒を減圧下で除去した。この粗製化合物をカラムクロマトグラフィー(100〜200シリカゲル,溶出液としてDCM中10〜12%のメタノール中2%のアンモニア水溶液)により精製して、4(40mg,収率23%)を黒色の粘着性固体として得た。MS m/z(M+H):440.3。
化合物4(40mg,0.091mmol)のTHF(4mL)中の撹拌溶液に、DIPEA(47mg,0.364mmol)を添加し、その後、塩化アクリロイル(6.2mg,0.063mmol)を−78℃で添加した。この反応物をこの温度で5分間撹拌した。この反応の完了後、この反応混合物を氷冷水でクエンチし、そしてDCMで抽出した。合わせた有機相を水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。この粗製化合物をカラムクロマトグラフィー(100〜200シリカゲル,溶出液としてCHCl3中2〜3%のメタノール)により精製して、所望の生成物(7mg,収率15.5%)を淡黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6):δ:2.05 (s, 3H), 2.86 (s, 4H), 2.91 (s, 2H), 3.25 (s, 2H), 3.67 (s, 4H), 5.8 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 17 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 10, 17 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 13.27 (s, 1H)。MS m/z(M+H):494.3。
(R)−N−(2−クロロ−5−(10−メチル−8−オキソ−9,10,11,12−テトラヒドロ−8H−[1,4]ジアゼピノ[5’,6’:4,5]チエノ[3,2−f]キノリン−3−イル)フェニル)アクリルアミド
化合物III−54を、実施例51に記載された方法と類似の方法で、実施例51の工程12においてINT−3を下記のボロネート2で置き換えることによって調製して、所望の生成物(15.0mg,10%)を淡黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6):δ 1.18−1.20 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 3.47−3.59 (m, 2H), 3.60−3.62 (m, 1H), 5.81−5.84 (dd, J = 1.7, 10.0 Hz, 1H), 6.30−6.34 (dd, J = 1.7, 17 Hz, 1H), 6.62−6.69 (dd, J = 10.0, 17.0 Hz, 1H), 7.14−7.16 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 7.68−7.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.06−8.07 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.13−8.15 (m, 2H), 8.20−8.23 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.68 (brs, 1H), 9.23−9.26 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 9.92 (s, 1H)。MS m/z(M+H):463.1。
N−(5−ブロモ−2−クロロフェニル)アクリルアミド(1):5−ブロモ−2−クロロアニリン(1.0g,4.8mmol)のジクロロメタン(15mL)中の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(1.2g,9.6mmol)、塩化アクリロイル(394mg,4.3mmol)を−78℃で添加した。得られた混合物を0℃で30分間撹拌した。この反応の完了後、この反応混合物を水でクエンチし、そしてその水溶液をジクロロメタンで抽出した。その有機層を水、その後、ブライン溶液で洗浄した。次いで、その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。得られた残渣をn−ペンタンで摩砕して、1(1.0g,79%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 5.84−5.86 (dd, J = 1.0, 10.0 Hz, 1H), 6.25−6.32 (dd, J = 10.0, 17.0 Hz, 1H), 6.44−6.48 (dd, J = 1.0, 17.0 Hz, 1H), 7.17−7.20 (dd, J = 2.2, 8.5 Hz, 1H), 7.23−7.25 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 8.73−8.74 (d, J = 1.5 Hz, 1H)。MS m/z(M+H):260.4。
N−(2−クロロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)アクリルアミド(2):N−(5−ブロモ−2−クロロフェニル)アクリルアミド(500mg,1.9mmol)の1,4−ジオキサン(10mL)中の溶液を、ビス(ピナコラトジボラン)(588mg,2.3mmol)、酢酸カリウム(380mg,3.9mmol)および1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−二塩化パラジウム(II)ジクロロメタン錯体(80mg,0.1mmol)で110℃で6時間処理した。この反応の完了後、この反応混合物をセライトで濾過し、そしてその濾液を酢酸エチルで希釈し、そして水で洗浄した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、2(500mg,84%)を褐色固体として得た。MS m/z(M+H):308.7。
(R)−3−(4−アクリロイル−2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−イル)−10−メチル−9,10,11,12−テトラヒドロ−8H−[1,4]ジアゼピノ[5’,6’:4,5]チエノ[3,2−f]キノリン−8−オン
化合物III−55を、実施例51に記載されるようなIII−8と類似の様式で、実施例51の工程12においてINT−3を1−(2,2−ジメチル−6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−4(3H)−イル)プロパ−2−エン−1−オンで置き換えることにより調製して、所望の生成物(19mg,30%)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 9.16 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.07 (m, 4H), 8.02 (m, 1H), 7.92 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.11 (m, 1H), 7.02 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.90 (m, 1H), 6.35 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 5.87 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 3.80 (s, 2H), 3.56 (m, 1H), 3.42 (m, 2H), 1.29 (s, 3H), 1.15 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.03 (s, 3H)。MS m/z(M+H):499.1。
(R)−N−(3−アクリルアミド−4−(1−メチルピペリジン−4−イル)フェニル)−3−メチル−5−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[4,5]チエノ[3,2−e][1,4]ジアゼピン−9−カルボキサミド
化合物III−56を、以下のスキーム、工程、および中間体に従って、工程2について実施例40から得られた中間体7を利用して調製した。
4−(4−アミノ−2−ニトロフェニル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸tert−ブチル(1):4−ブロモ−3−ニトロアニリン(1g,4.6mmol)の1,4−ジオキサン/水(3:1,12mL)中の溶液に、4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸tert−ブチル(1.4g,4.6mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(270mg,0.23mmol)および炭酸ナトリウム(1.45g,11.5mmol)を添加した。得られた混合物を15分間脱気し、そして80℃で10時間加熱した。この反応の完了後、この反応混合物をセライトで濾過し、そしてその濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、1(1.1g,75%)を褐色油性液体として得た。MS m/z(M+H):320.1。
化合物2:4−(4−アミノ−2−ニトロフェニル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸tert−ブチル(中間体7,実施例40;200mg,0.6mmol)のジメチルホルムアミド(5mL)中の溶液に、HATU(O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N′,N′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート)(475mg,1.2mmol)、酸−A(173mg,0.626mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(242mg,1.9mmol)を0℃で添加した。得られた反応混合物を室温で2時間撹拌し、その後、50℃で2時間加熱した。この反応の完了後、この反応混合物を水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。その有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、2(150mg,55%)をオフホワイトの固体として得た。MS m/z (M−H):576.5。
化合物3:2(150mg,0.25mmol)のメタノール(5mL)中の溶液に、10%のPd/C(30mg)を添加し、そして得られた混合物を水素下50psiで12時間維持した。この反応の完了後、この反応混合物をセライトで濾過した。その有機層を減圧下で濃縮し、そして得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、3(60mg,42%)をオフホワイトの固体として得た。MS m/z(M+H):550.4。
化合物4:3(60mg,0.10mmol)のジクロロメタン/テトラヒドロフラン(1:1,3mL)中の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(42mg,0.32mmol)および塩化アクリロイル(8mg,0.08mmol)を0℃で添加し、そして得られた反応混合物を室温で30分間撹拌した。この反応の完了後、この反応混合物を水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。その有機層を減圧下で濃縮して、4(50mg,83%)をオフホワイトの固体として得た。MS m/z(M+H):604.30。
化合物5:4(50mg,0.08mmol)のジクロロメタン(2mL)中の溶液に、過剰なトリフルオロ酢酸(0.5mL)を0℃で添加し、そして得られた反応混合物を室温で3時間撹拌した。この反応の完了後、この反応混合物をジクロロメタンと共蒸留し、得られた残渣をそのまま次の工程に使用した。
5(40mg,0.08mmol)のメタノール中の溶液に、ホルムアルデヒド(36mg,1.2mmol)、シアノホウ素化水素ナトリウム(5mg,0.08mmol)および酢酸(0.1mL)を0℃で添加した。得られた混合物を室温で2時間撹拌した。この反応の完了後、この反応混合物をロータリーエバポレーターで濃縮し、そして得られた残渣を分取HPLCにより精製して、所望の生成物(7mg,2工程にわたり17%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6):δ 1.14−1.15 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.58−1.62 (m, 4H), 1.89−1.92 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.65 (m, 1H), 2.82−2.85 (d, J = 10.6 Hz, 2H), 3.30−3.37 (m, 2H), 3.57−3.58 (m, 1H), 5.72−5.75 (dd, J = 1.9, 10.0 Hz, 1H), 6.20−6.25 (dd, J = 2.0, 17.0 Hz, 1H), 6.48−6.55 (dd, J = 10.2, 17.0 Hz, 1H), 7.26−7.28 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.64−7.67 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.73−7.75 (m, 2H), 7.84−7.85 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.88−7.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.93−7.96 (dd, J = 1.5, 8.4 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 9.60 (s, 1H), 10.28 (s, 1H)。MS m/z(M+H):518.6。
(R)−N−(3−アクリルアミド−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−メチル−5−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[4,5]チエノ[3,2−e][1,4]ジアゼピン−9−カルボキサミド
化合物III−57を、実施例40に記載された方法と類似の方法で、実施例40の工程8においてINT−10を下記の化合物3で置き換えることによって調製して、所望の生成物(21mg,11%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6):δ 1.14−1.16 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 3.37 (s, 2H), 3.58−3.59 (brs, 1H), 5.76−5.79 (dd, J = 2.0, 10.1 Hz, 1H), 6.23−6.28 (dd, J = 2.0, 17.0 Hz, 1H), 6.49−6.56 (dd, J = 10.1, 17.0 Hz, 1H), 7.75−7.76 (d, J = 4.1 Hz, 2H), 7.92−7.98 (m, 5H), 8.57 (s, 1H), 9.78 (s, 1H), 10.67 (s, 1H)。MS m/z(M+H):489.1。
5−ニトロ−2−(トリフルオロメチル)アニリン(1):2−フルオロ−4−ニトロ−1−(トリフルオロメチル)ベンゼン(1.4g,6.7mmol)のメタノール(10mL)中の溶液を−78℃で10分間アンモニアでパージし、その後、100℃で16時間加熱した。この反応の完了後、この反応混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。その有機層をブラインで1回洗浄し、そして減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、1(900mg,65%)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6):δ 6.31 (s, 2H), 7.31−7.34 (dd, J = 1.4, 9.0 Hz, 1H), 7.58−7.60 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 2.2 Hz, 1H)。MS m/z (M−H):205.1。
N−(5−ニトロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)アクリルアミド(2):5−ニトロ−2−(トリフルオロメチル)アニリン(900mg,4.30mmol)のジクロロメタン(20mL)中の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(1.7g,13.0mmol)および塩化アクリロイル(2.0g,22.0mmol)を0℃で添加した。得られた反応混合物を室温で12時間撹拌した。この反応の完了後、この反応混合物を減圧下で濃縮した。その残渣は、モノアシル化化合物とジアシル化化合物との混合物を示した。その残渣をメタノール(5mL)中の炭酸カリウム(200mg,1.4mmol)で室温で2時間処理した。この反応の完了後、この反応混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。その有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、2(350mg,31%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6):δ 5.83−5.86 (dd, J = 2.0, 10.2 Hz, 1H), 6.28−6.33 (dd, J = 2.0, 17.0 Hz, 1H), 6.56−6.63 (dd, J = 10.2, 17.0 Hz, 1H), 8.05−8.07 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.22−8.24 (dd, J = 1.5, 9.0 Hz, 1H), 8.44−8.45 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 10.07 (s, 1H)。MS m/z (M−H):259.1。
N−(5−アミノ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)アクリルアミド(3):N−(5−ニトロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)アクリルアミド(200mg,0.76mmol)の1,4−ジオキサン/水(1:1,10mL)中の溶液に、0℃で亜鉛(600mg,9.2mmol)および塩化アンモニウム(500mg,9.36mmol)を添加し、そして得られた混合物を室温で16時間撹拌した。この反応の完了後、この反応混合物をセライトで濾過し、そして減圧下で濃縮した。その残渣を水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。その有機層をブラインで1回洗浄し、そして減圧下で濃縮した。得られた残渣をn−ペンタンで摩砕して、3(150mg,85%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6):δ 5.69−5.72 (dd, J = 2.0, 10.1 Hz, 1H), 5.85 (s, 2H), 6.16−6.21 (dd, J = 2.0, 17.0 Hz, 1H), 6.48−6.51 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 2H), 6.60 (s, 1H), 7.28−7.30 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 9.39 (s, 1H)。MS m/z(M+H):231.1。
(R)−N−(5−(10−メチル−8−オキソ−9,10,11,12−テトラヒドロ−8H−[1,4]ジアゼピノ[5’,6’:4,5]チエノ[3,2−f]キノリン−3−イル)−2−(1−メチルピペリジン−4−イル)フェニル)アクリルアミド
化合物III−58を、以下のスキーム、工程、および中間体に従って、この実施例の工程7について、実施例51の工程11から得られた中間体11を利用して調製した。
4−ブロモ−2−ニトロフェニルトリフルオロメタンスルホネート(1):4−ブロモ−2−ニトロフェノール(5.0g,22.9mmol)のジクロロメタン(100mL)中の溶液に、トリエチルアミン(2.8g,27.5mmol)、4−ジメチルアミノピリジン(280mg,2.3mmol)およびトリフルオロメタンスルホン酸無水物(7.8g,27.5mmol)を滴下により0℃で添加した。得られた混合物を室温で1時間撹拌した。この反応の完了後、この反応混合物をジクロロメタンと水との間で分配した。その有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液、その後、ブライン溶液で洗浄した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、1(7.2g,90%)を黄色の油性液体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 7.35 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.85−7.87 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 2.4 Hz, 1H)。
4−(4−ブロモ−2−ニトロフェニル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸tert−ブチル(2):4−ブロモ−2−ニトロフェニルトリフルオロメタンスルホネート(2.0g,5.7mmol)のジメチルホルムアミド/水(3:1,20mL)中の溶液に、4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸tert−ブチル(1.8g,5.7mmol)、炭酸ナトリウム(3.0g,28.0mmol)を添加した。得られた混合物を窒素下で10分間脱気し、その後、ジクロロメタンとの[1,1′−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体(140mg,0.17mmol)を添加した。得られた混合物を100℃で4時間加熱した。この反応の完了後、この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、そして水で洗浄した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、2(1.1g,50%)を淡黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 1.49 (s, 9H), 2.30 (brs, 2H), 3.62 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 4.02 (brs, 2H), 5.60 (brs, 1H), 7.17 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.66−7.69 (dd, J = 2.0, 8.2 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 2.0 Hz, 1H)。MS m/z(M+H):382.0。
4−(4−ブロモ−2−ニトロフェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン(3):4−(4−ブロモ−2−ニトロフェニル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸tert−ブチル(0.7g,1.8mmol)を、ジクロロメタン中の過剰なTFA(1:1)で0℃で処理した。得られた反応混合物を室温で4時間撹拌した。この反応の完了後、この反応混合物を減圧下で濃縮し、そして得られた残渣をジクロロメタンと一緒に3回蒸留した。その粗製物質をそのまま次の工程に使用した。MS m/z(M+H):283.5。
4−(4−ブロモ−2−ニトロフェニル)−1−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン(4):4−(4−ブロモ−2−ニトロフェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン(0.6g,2.1mmol)のメタノール(5.0mL)中の溶液に、0℃でホルムアルデヒド(1.3g,42.5mmol)、シアノホウ素化水素ナトリウム(131mg,2.1mmol)および酢酸(0.2mL)を添加した。得られた反応混合物を室温で12時間撹拌した。この反応の完了後、この反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、そして酢酸エチルで抽出した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、4(400mg,2工程にわたり74%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) :δ 2.47 (s, 3H), 2.77 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.15 (q, J = 3.0 Hz, 2H), 4.35 (s, 2H), 5.60−5.62 (m, 1H), 7.22 (d, J= 8.2, 1H), 7.66−7.68 (dd, J = 2.0, 8.2 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 2.0 Hz, 1H)。MS m/z(M+H):297.6。
1−メチル−4−(2−ニトロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン(5):4−(4−ブロモ−2−ニトロフェニル)−1−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン(400mg,1.35mmol)の1,4−ジオキサン(10mL)中の溶液を、ビス−ピナコラトジボラン(370mg,1.5mmol)、酢酸カリウム(367mg,3.75mmol)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−二塩化パラジウム(II)ジクロロメタン錯体(51mg,0.06mmol)で100℃で12時間処理した。この反応の完了後、この反応混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧下で濃縮して、5(620mg,粗製)を油性残渣として得た。MS m/z(M+H):345.6。
2−(1−メチルピペリジン−4−イル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アニリン(6):1−メチル−4−(2−ニトロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン(0.6g,2.0mmol)のメタノール(30.0mL)中の溶液に、10%のPd/C(100mg)を添加し、そして得られた反応混合物を水素圧下50psiで12時間撹拌した。反応の完了後、この反応混合物をセライトで濾過し、そしてその濾液を減圧下で濃縮して、6(400mg,72%)を油性液体として得た。MS m/z(M+H):317.3。
化合物7:1,4−ジオキサン/水(3:1,4mL)中の(R)−3−クロロ−10−メチル−9,10,11,12−テトラヒドロ−8H−[1,4]ジアゼピノ[5’,6’:4,5]チエノ[3,2−f]キノリン−8−オン(150mg,0.47mmol)を、2−(1−メチルピペリジン−4−イル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アニリン(600mg,1.89mmol)、炭酸ナトリウム(150mg,1.41mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(27mg,0.023mmol)で処理した。得られた混合物を100℃で12時間加熱した。この反応の完了後、この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、そして水で洗浄した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣をクロロホルム/メタノールを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、7(75mg,33%)を黄色固体として得た。MS m/z(M+H):472.6。
化合物7(50mg,0.1mmol)のテトラヒドロフラン/ジメチルアセトアミド(1:1,2.0mL)中の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(41mg,0.3mmol)を添加し、その後、塩化アクリロイル(11mg,0.1mmol)を0℃で添加した。この反応混合物を室温で30分間撹拌した。この反応の完了後、この反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣を分取HPLCにより精製して、所望の生成物(11mg,20%)を淡黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) :δ 1.18 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.68−1.69 (m, 4H), 1.92 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.74 (m , 1H), 2.87 (d, 2H), 3.46 (m, 2H), 3.58−3.60 (m, 1H), 5.78 (dd, J = 1.6, 9.9 Hz, 1H), 6.24−6.29 (dd, J = 2.0, 17.0 Hz, 1H), 6.53−6.59 (dd, J = 10.2, 17.0 Hz, 1H), 7.13 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 8.10− 8.21 (m, 4H), 9.21 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 9.77 (s, 1H)。MS m/z (M−H):524.4。
(R)−N−(3−(10−メチル−8−オキソ−9,10,11,12−テトラヒドロ−8H−[1,4]ジアゼピノ[5’,6’:4,5]チエノ[3,2−f]キノリン−3−イル)ベンジル)アクリルアミド
化合物III−59を、以下のスキーム、工程、および中間体に従って、実施例51から得られた中間体11を出発物質として利用して調製した。
(R)−3−クロロ−10−メチル−9,10,11,12−テトラヒドロ−8H−[1,4]ジアゼピノ[5’,6’:4,5]チエノ[3,2−f]キノリン−8−オン(11,実施例51;40mg,0.126mmol)、(3−(((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)メチル)フェニル)ボロン酸(38mg,0.15mmol)、Pd(dppf)Cl2(9.2mg,0.0126mmol)およびCs2CO3(123mg,0.378mmol)の、ジオキサン(3mL)および水(0.3mL)中の混合物を100℃で2時間加熱した。溶媒を除去し、そしてCH2Cl2および水を添加し、そして2つの層を分離した。その有機層を濃縮し、そしてその残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2中0〜30%のMeOH)により精製して、カップリング生成物(50mg,81%)を得た。上記生成物をCH2Cl2(3mL)に溶解させ、そしてこれにTFA(0.3mL)を添加し、そしてこの混合物を室温で10分間撹拌した。溶媒を除去した。
次に、24mgの上記生成物(そのうちの半分が、上記工程から得られた)をCH2Cl2(3mL)に溶解させ、そしてこれに塩化アクリロイル(6.3mg,0.07mmol)およびEt3N(19mg,0.189mmolmmol)を添加した。この混合物を室温で15分間撹拌した。溶媒を除去し、そしてその粗製物質を逆相prep−HPLCで精製して、表題化合物をTFA塩として得た(10mg)。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 9.25 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.74 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.10 − 8.25 (m, 5H), 8.01 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.16 (br s, 1H), 6.20 (dd, J = 17.0, 10.0 Hz, 1H), 6.15 (dd, J = 13.8, 2.0 Hz, 1H), 5.65 (dd, J = 10.0, 2.0 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.40−3.70 (m, 3H), 1.19 (d, J = 6.8 Hz, 3H);MS m/z(M+H):443.1。
(R)−N−(2−(3−メチル−5−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[4,5]チエノ[3,2−e][1,4]ジアゼピン−9−イル)ベンゾ[d]オキサゾール−4−イル)アクリルアミド
化合物III−61を、以下のスキーム、工程、および中間体に従って、実施例40の工程7から得られた中間体7を出発物質として利用して調製した。
化合物1:五酸化リン(415mg,2.9mmol)のメタンスルホン酸(2.5mL)中の溶液を(R)−3−メチル−5−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[4,5]チエノ[3,2−e][1,4]ジアゼピン−9−カルボン酸(中間体7,実施例40;268mg,0.9mmol)で0℃で処理し、その後、2−アミノ−3−ニトロフェノール(150mg,0.9mmol)を添加した。この反応混合物を120℃で6時間撹拌した。この反応の完了後、この反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、1(110mg,29%)を褐色固体として得た。MS m/z(M+H):395.5。
化合物2:1(110mg,0.2mmol)のジオキサン/H2O(3:1,4mL)中の溶液に、亜鉛粉末(181mg,2.7mmol)を添加し、その後、塩化アンモニウム(150mg,2.7mmol)を室温で添加した。この反応混合物を室温で4時間撹拌した。この反応の完了後、この反応混合物を水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。得られた残渣をペンタンで摩砕して、2(70mg,69%)を褐色固体として得た。MS m/z(M+H):365.1。
2(50mg,0.1mmol)のジクロロメタン(3.0mL)中の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(53mg,0.4mmol)および塩化アクリロイル(8.7mg,0.09mmol)を0℃で添加した。得られた混合物を室温まで温め、そして1時間撹拌した。この反応の完了後、この反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣を水で希釈し、そしてジクロロメタンで抽出した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。得られた残渣を分取HPLCにより精製して、所望の生成物(12mg,18%)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6):δ 1.16 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 3.39 (brs, 2H), 3.60 (brs, 1H), 5.80 (dd, J = 2.0, 11.7 Hz, 1H), 6.32 (dd, J = 1.7, 17.1 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 10.1, 17.1 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.96 (brs, 1H), 8.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.86 (s, 1H), 10.41 (s, 1H)。MS m/z(M+H):419.5。
(R)−N−(2−(3−メチル−5−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[4,5]チエノ[3,2−e][1,4]ジアゼピン−9−イル)ベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)アクリルアミド
化合物III−62を、化合物III−61について記載されたように、工程1において2−アミノ−4−ニトロフェノールを2−アミノ−3−ニトロフェノールの代わりに用いることにより調製して、所望の生成物(18mg,16%)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6):δ 1.16 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 3.39 (brs, 2H), 3.60 (brs, 1H), 5.78 (dd, J = 1.8, 10.0 Hz, 1H), 6.29 (dd, J = 1.7, 16.8 Hz, 1H), 6.46 (dd, J = 10.1, 17.0 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 1.8, 8.8 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.97 (m, 2H), 8.19 (dd, J = 1.3, 8.4 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.88 (s, 1H), 10.33 (s, 1H)。MS m/z(M+H):419.5。
(R)−3−(2−アクリロイルイソインドリン−4−イル)−10−メチル−9,10,11,12−テトラヒドロ−8H−[1,4]ジアゼピノ[5’,6’:4,5]チエノ[3,2−f]キノリン−8−オン
化合物III−63を、実施例51に記載された方法と類似の方法で、実施例51の工程12においてINT−3を下記のボロネート2で置き換えることによって調製して、所望の生成物(32mg,28%)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6):δ 1.19 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 3.47 (brs, 2H), 3.60 (brs, 1H), 4.81 (s, 1H), 5.04 (s, 1H), 5.23 (s, 1H), 5.52 (s, 1H), 5.77 (td, J = 2.2, 12.2 Hz, 1H), 6.24 (m, 1H), 6.69−6.85 (m, 1H), 7.16 (brs, 1H), 7.46−7.56 (m, 2H), 7.99 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 8.04−8.10 (m, 2H), 8.14−8.22 (m, 2H), 9.26 (dd, J = 3.3, 8.8 Hz, 1H)。MS m/z(M+H):455.5。
1−(4−ブロモイソインドリン−2−イル)プロパ−2−エン−1−オン(1):4−ブロモイソインドリン(600mg,2.5mmol)のジクロロメタン(12.0mL)中の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(2g,15.4mmol)および塩化アクリロイル(278mg,3.0mmol)を−78℃で添加し、そして同じ温度で30分間撹拌した。この反応の完了後、この反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣を水で希釈し、そしてジクロロメタンで抽出した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。得られた粗製物質をペンタンで摩砕して、1(600mg,78%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 4.87 (d, J = 9.8 Hz, 2H), 4.99 (d, J = 16.5 Hz, 2H), 5.77−5.81 (m, 1H), 6.46−6.52 (m, 1H), 6.60 (dd, J = 9.9, 16.7 Hz, 1H), 7.19−7.25 (m, 2H), 7.42−7.45 (m, 1H)。MS m/z(M+H):252.4。
1−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)イソインドリン−2−イル)プロパ−2−エン−1−オン(2):1−(4−ブロモイソインドリン−2−イル)プロパ−2−エン−1−オン(600mg,2.4mmol)の1,4−ジオキサン(10mL)中の溶液を、ビス−ピナコラトジボラン(728mg,2.8mmol)、酢酸カリウム(703mg,7.1mmol)、およびジクロロメタンとの[1,1′−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体(97mg,0.1mmol)で100℃で12時間処理した。この反応の完了後、その溶媒を減圧下で除去した。得られた残渣を酢酸エチルで希釈し、そしてセライトで濾過した。その濾液を減圧下で濃縮し、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、2(300mg,42%)を淡黄色液体として得た。MS m/z(M+H):300.5。
(R)−N−(2−(3−メチル−5−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[4,5]チエノ[3,2−e][1,4]ジアゼピン−9−イル)ベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)アクリルアミド
化合物III−64を、化合物III−61について記載されたように、化合物III−61の合成の工程1において使用された2−アミノ−3−ニトロフェノールを2−アミノ−5−ニトロフェノールで置き換えることにより調製して、所望の生成物(20mg,25%)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6):δ 1.16 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 3.39 (s, 2H), 3.59 (m, 1H), 5.80 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 6.47 (dd, J = 10.3, 17.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.94 (m, 2H), 8.17 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 10.47 (s, 1H)。MS m/z(M+H):419.6。
(R)−N−(3−メチル−5−(10−メチル−8−オキソ−9,10,11,12−テトラヒドロ−8H−[1,4]ジアゼピノ[5’,6’:4,5]チエノ[3,2−f]キノリン−3−イル)フェニル)アクリルアミド
化合物III−65を、実施例51に記載されるように、III−8と類似の様式で、実施例51の工程12においてINT−3を下記のN−(3−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)アクリルアミド(3)で置き換えることによって調製して、所望の生成物(23mg,28%)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6):δ 1.19 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 2.43 (s, 3H), 3.47 (m, 2H), 3.59−3.61 (m, 1H), 5.78 (dd, J = 1.8, 10.0 Hz, 1H), 6.29 (dd, J = 1.9, 17.0 Hz, 1H), 6.49 (dd, J = 10.0, 17.0 Hz, 1H), 7.13 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.99 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.11 (m, 2H), 8.32 (s, 1H), 9.23 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 10.28 (s, 1H)。MS m/z(M+H):443.6。
3−ブロモ−5−メチルアニリン(1):1−ブロモ−3−メチル−5−ニトロベンゼン(5g,23.1mmol)のジオキサン/水(3:1;40mL)中の溶液に、亜鉛粉末(15g,231mmol)を添加し、その後、塩化アンモニウム(12.3g,231mmol)を添加した。この反応混合物を室温で4時間撹拌した。この反応の完了後、この反応混合物を水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、1(4.0g,93%)を褐色固体として得た。MS m/z(M+H):186.2。
N−(3−ブロモ−5−メチルフェニル)アクリルアミド(2):3−ブロモ−5−メチル−アニリン(1.0g,5.4mmol)のジクロロメタン(10.0mL)中の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(2.0g,16.2mmol)および塩化アクリロイル(450mg,4.9mmol)を0℃で添加した。得られた混合物を室温まで温め、そして1時間撹拌した。この反応の完了後、その溶媒を減圧下で除去した。得られた残渣を水で希釈し、そしてジクロロメタンで抽出した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、2(800mg,62%)をオフホワイトの固体として得た。MS m/z(M+H):240.4。
N−(3−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)アクリルアミド(3):N−(3−ブロモ−5−メチルフェニル)アクリルアミド(500mg,2.1mmol)の1,4−ジオキサン(6.0mL)中の溶液を、ビス−ピナコラトジボラン(800mg,3.1mmol)、酢酸カリウム(602mg,6.3mmol)、およびジクロロメタンとの[1,1′−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体(86mg,0.1mmol)で100℃で16時間処理した。この反応の完了後、溶媒を減圧下で除去した。得られた残渣を酢酸エチルで希釈し、そしてセライトで濾過した。その濾液を減圧下で濃縮し、そして得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、3(250mg,42%)を油性液体として得た。MS m/z(M+H):288.4。
(R)−N−(5−メチル−2−(10−メチル−8−オキソ−9,10,11,12−テトラヒドロ−8H−[1,4]ジアゼピノ[5’,6’:4,5]チエノ[3,2−f]キノリン−3−イル)フェニル)アクリルアミド
化合物III−66を、以下のスキーム、工程、および中間体に従って、この実施例の工程3について、実施例51の工程11から得られた中間体11を利用して調製した。
2−ブロモ−5−メチルアニリン(1):1−ブロモ−4−メチル−2−ニトロベンゼン(3.0g,13.8mmol)のジオキサン/水(1:1;60mL)中の溶液に、亜鉛粉末(9g,138.8mmol)を添加し、その後、塩化アンモニウム(7.3g,138.8mmol)を添加した。この反応混合物を室温で3時間撹拌した。この反応の完了後、この反応混合物を水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、2(2g,77%)を淡黄色液体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6):δ 2.12 (s, 3H), 5.14 (s, 2H), 6.28 (dd, J = 1.7, 8.0 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 7.16 (d, J = 8.0 Hz, 1H)。MS m/z(M+H):186.3。
5−メチル−2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アニリン(2):2−ブロモ−5−メチルアニリン(1.5g,8.0mmol)のジメチルスルホキシド(20.0mL)中の溶液を、ビス−ピナコラトジボラン(2.4g,9.7mmol)、酢酸カリウム(2.4g,24mmol)、およびジクロロメタンとの[1,1′ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体(329mg,0.04mmol)で110℃で6時間処理した。この反応の完了後、この反応混合物をセライトで濾過し、そして酢酸エチルで洗浄した。その濾液を減圧下で濃縮し、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、2(320mg,17%)を淡黄色液体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6):δ 1.26 (s, 12H), 2.13 (s, 3H), 5.37 (s, 2H), 6.29 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.37 (s, 1H), 7.23 (d, J = 7.5 Hz, 1H)。MS m/z(M+H):234.2。
化合物3:ジオキサン(10.0mL)中の(R)−3−クロロ−10−メチル−9,10,11,12−テトラヒドロ−8H−[1,4]ジアゼピノ[5’,6’:4,5]チエノ[3,2−f]キノリン−8−オン(中間体11,Ex 51;100mg,0.3mmol)を、5−メチル−2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アニリン(320mg,0.9mmol)、炭酸ナトリウム(100mg,0.9mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(75mg,0.06mmol)で処理した。得られた混合物を100℃で6時間加熱した。この反応の完了後、その溶媒を減圧下で除去した。得られた残渣をセライトで濾過し、そして酢酸エチルで洗浄した。その濾液を減圧下で濃縮し、そしてジエチルエーテルで摩砕して、3(101mg,83%)を黄色固体として得た。MS m/z(M+H):389.6。
3(75mg,0.2mmol)のアセトン(10.0mL)中の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(37.4mg,0.3mmol)および塩化アクリロイル(15.6mg,0.2mmol)を0℃で添加し、そして室温で1時間撹拌した。この反応の完了後、その溶媒を減圧下で除去した。その残渣を水で希釈し、そして得られた固体懸濁物を濾過した。得られた固体をジエチルエーテルで摩砕して、所望の生成物(36mg,42%)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6):δ 1.19 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 2.39 (s, 3H), 3.47 (m, 2H), 3.60 (m, 1H), 5.84 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 6.51 (dd, J = 10.1, 16.9 Hz, 1H), 7.14 (m, 2H), 7.98 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.05 (m, 2H), 8.18 (m, 2H), 8.34 (s, 1H), 9.27 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 12.83 (s, 1H)。MS m/z(M+H):443.2。
(R)−N−(5−(10−メチル−8−オキソ−9,10,11,12−テトラヒドロ−8H−[1,4]ジアゼピノ[5’,6’:4,5]チエノ[3,2−f]キノリン−3−イル)−2−(ピペリジン−4−イル)フェニル)アクリルアミド
化合物III−67を、以下のスキーム、工程、および中間体に従って、以下の工程7について、実施例51の工程11から得られた中間体11を利用して調製した。
4−ブロモ−2−ニトロフェニルトリフルオロメタンスルホネート(1):4−ブロモ−2−ニトロフェノール(5.0g,22.9mmol)のジクロロメタン(100mL)中の溶液に、トリエチルアミン(2.8g,27.5mmol)、4−ジメチルアミノピリジン(280mg,2.3mmol)およびトリフルオロメタンスルホン酸無水物(7.8g,27.5mmol)を0℃で滴下により添加した。得られた混合物を室温で1時間撹拌した。この反応の完了後、この反応混合物をジクロロメタンと水との間で分配した。その有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液、その後、ブライン溶液で洗浄した。次いで、その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、1(7.2g,90%)を油性液体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 7.35 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.85−7.87 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 2.4 Hz, 1H)。
tert−ブチル−4−(4−ブロモ−2−ニトロフェニル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシレート(2):4−ブロモ−2−ニトロフェニルトリフルオロメタンスルホネート(2.0g,5.7mmol)のジメチルホルムアミド/水(3:1,20mL)中の溶液に、tert−ブチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシレート(1.8g,5.7mmol)、炭酸ナトリウム(3.0g,28.0mmol)を添加した。得られた混合物を窒素下で10分間脱気し、その後、ジクロロメタンとの[1,1′−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体(140mg,0.17mmol)を添加した。得られた混合物を100℃で4時間加熱した。この反応の完了後、この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、そして水で洗浄した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、2(1.1g,50%)を淡黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 1.49 (s, 9H), 2.30 (brs, 2H), 3.62 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 4.02 (brs, 2H), 5.60 (brs, 1H), 7.17 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.66−7.69 (dd, J = 2.0, 8.2 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 2.0 Hz, 1H)。MS m/z(M+H):382.0。
tert−ブチル−4−(2−アミノ−4−ブロモフェニル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシレート(3):tert−ブチル−4−(4−ブロモ−2−ニトロフェニル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシレート(1.1g,2.9mmol)のジオキサン/水(1:1;40mL)中の溶液に、亜鉛粉末(1.5g,23.0mmol)を添加し、その後、塩化アンモニウム(1.25g,23.0mmol)を添加した。得られた混合物を室温で16時間撹拌した。この反応の完了後、この反応混合物を水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、3(1.0g,99%)を濃厚な液体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6):δ 1.41 (s, 9H), 2.23 (d, J = 1.5 Hz, 2H), 3.51 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.55 (s, 2H), 3.91 (s, 2H), 5.09 (s, 2H), 5.64 (s, 1H), 6.61 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 2.0 Hz, 1H)。
4−(2−アミノ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸tert−ブチル(4):4−(2−アミノ−4−ブロモフェニル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸tert−ブチル(1.0g,2.8mmol)の1,4−ジオキサン(30mL)中の溶液を、ビス−ピナコラトジボラン(860mg,3.4mmol)、酢酸カリウム(836mg,8.5mmol)、ジクロロメタンとの[1,1′−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体(115mg,0.1mmol)で100℃で4時間処理した。この反応の完了後、その溶媒を減圧下で除去した。得られた残渣を酢酸エチルで希釈し、そしてセライトで濾過した。その濾液を減圧下で濃縮し、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、4(800mg,71%)を褐色固体として得た。MS m/z(M+H):401.2。
tert−ブチル−4−(2−アミノ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)ピペリジン−1−カルボキシレート(5):tert−ブチル−4−(2−アミノ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシレート(800mg,2.0mmol)のメタノール(20.0mL)中の溶液に、10%のパラジウム/炭素(200mg)を添加し、そして得られた反応混合物を水素圧下100psiで12時間撹拌した。この反応の完了後、この反応混合物をセライトで濾過し、そしてメタノールで洗浄した。その濾液を減圧下で濃縮して、5(800mg,99%)を油性液体として得た。MS m/z(M+H):403.1。
4−(2−アクリルアミド−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2yl)フェニル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(6):ジクロロメタン(40mL)中の4−(2−アミノ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(800mg,2.0mmol)に、ジイソプロピルエチルアミン(770mg,6.0mmol)および塩化アクリロイル(180mg,2.0mmol)を−78℃で添加した。得られた混合物を室温で30分間撹拌した。この反応の完了後、この反応混合物をジクロロメタンで希釈し、そして水で洗浄した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。得られた残渣をn−ペンタンで摩砕して、6(750mg,82%)を淡褐色固体として得た。MS m/z (M−H):455.4。
化合物7:1,4−ジオキサン/水(3:1,8mL)中の(R)−3−クロロ−10−メチル−9,10,11,12−テトラヒドロ−8H−[1,4]ジアゼピノ[5’,6’:4,5]チエノ[3,2−f]キノリン−8−オン(中間体11,実施例51;150mg,0.5mmol)を、tert−ブチル−4−(2−アクリルアミド−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)ピペリジン−1−カルボキシレート(640mg,1.4mmol)、炭酸ナトリウム(150mg,1.4mmol)、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(27mg,0.02mmol)で処理した。得られた混合物を100℃で12時間加熱した。この反応の完了後、この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、そして水で洗浄した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。得られた残渣を、クロロホルム/メタノールを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、7(220mg,76%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6):1H NMR (400 MHz, DMSO−d6):δ 1.19 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.42 (s, 9H), 1.50−1.53 (m, 2H), 1.72 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 2.76 (m, 2H), 2.96 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 3.46 (m, 2H), 3.59−3.61 (m, 1H), 4.08 (m, 2H), 5.79 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 6.28 (dd, J = 1.8, 17.0 Hz, 1H), 6.53−6.60 (m, 1H), 7.13 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 8.11 (m, 2H), 8.18 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 9.21 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 9.79 (s, 1H)。 MS m/z (M−H):610.4。
化合物7(30mg,0.04mmol)を、ジクロロメタン(5.0mL)中の過剰なトリフルオロ酢酸で0℃で処理した。この反応混合物を室温で4時間撹拌した。この反応の完了後、溶媒を減圧下で除去し、そしてジクロロメタンと一緒に蒸留した。得られた残渣をジエチルエーテルで摩砕し、そして減圧下で濃縮して、所望の生成物(25mg,定量的)を淡黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6):δ 1.19 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.81−1.93 (m, 4H), 2.94−3.06 (m, 3H), 3.34−3.49 (m, 5H), 3.59 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 5.81 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 6.29 (dd, J = 1.8, 17.0 Hz, 1H), 6.57 (dd, J = 10.0, 16.9 Hz, 1H), 7.13 (brs, 1H), 7.44 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.19 (m, 2H), 8.25 (s, 1H), 9.23 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 9.82 (s, 1H)。MS m/z (M−H):510.4。
(R)−N−(2−(1−アセチルピペリジン−4−イル)−5−(10−メチル−8−オキソ−9,10,11,12−テトラヒドロ−8H−[1,4]ジアゼピノ[5’,6’:4,5]チエノ[3,2−f]キノリン−3−イル)フェニル)アクリルアミド
化合物III−68を、化合物III−67から、以下に記載されるスキームおよび工程に従って調製した。
(R)−N−メチル−N−(2−メチル−5−(10−メチル−8−オキソ−9,10,11,12−テトラヒドロ−8H−[1,4]ジアゼピノ[5’,6’:4,5]チエノ[3,2−f]キノリン−3−イル)フェニル)アクリルアミド
化合物III−69を、以下のスキーム、工程、および中間体に従って、以下の工程6について、実施例51の工程11から得られた中間体11を利用して調製した。
5−ブロモ−2−メチルフェニルカルバミン酸tert−ブチル(1):5−ブロモ−2−メチルアニリン(2.0g,10.7mmol)のジクロロメタン(15.0mL)中の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(5.6g,43.0mmol)およびboc−無水物(11.8g,53.5mmol)を添加した。この反応混合物を室温で24時間撹拌した。この反応の完了後、溶媒を減圧下で除去した。得られた残渣をジクロロメタンで希釈し、そして水で抽出した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。得られた残渣をペンタンで摩砕して、1(3.0g,98%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6):δ 1.45 (s, 12H), 7.10 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 1.9, 8.1 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 8.64 (s, 1H)。MS m/z(M+H):286.0。
5−ブロモ−2−メチルフェニル(メチル)カルバミン酸tert−ブチル(2):水素化ナトリウム(400mg,5.2mmol)のテトラヒドロフラン(10.0mL)中の溶液を、0℃で5−ブロモ−2−メチルフェニルカルバミン酸tert−ブチル(1.0g,3.5mmol)で処理し、その後、ヨウ化メチル(1.08g,3.8mmol)を室温で添加した。得られた混合物を75℃で3時間加熱した。この反応の完了後、この反応混合物を水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、2(800mg,77%)を灰色液体として得た。MS m/z(M+H):300.9。
5−ブロモ−N,2−ジメチルアニリン(3):5−ブロモ−2−メチルフェニル(メチル)カルバミン酸tert−ブチル(800mg,2.6mmol)をジクロロメタン(5.0mL)中の過剰なトリフルオロ酢酸で0℃で処理した。この反応混合物を室温で4時間撹拌した。この反応の完了後、この反応混合物を減圧下で濃縮し、そしてジクロロメタンと一緒に蒸留した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、3(800mg,95%)をオフホワイトの固体として得た。MS m/z(M+H):200.0。
N−(5−ブロモ−2−メチルフェニル)−N−メチルアクリルアミド(4):5−ブロモ−N,2−ジメチルアニリン(800mg,4.0mmol)のジクロロメタン(8.0mL)中の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(1.5g,12mmol)および塩化アクリロイル(330mg,3.6mmol)を室温で添加し、そして1時間撹拌した。この反応の完了後、その溶媒を減圧下で除去した。得られた残渣を水で希釈し、そしてジクロロメタンで抽出した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、4(600mg,93%)を油性液体として得た。MS m/z(M+H):254.5。
N−メチル−N−(2−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)アクリルアミド(5):N−(5−ブロモ−2−メチルフェニル)−N−メチルアクリルアミド(500mg,2.0mmol)の1,4−ジオキサン(6.0mL)中の溶液を、ビス−ピナコラトジボラン(753mg,3.0mmol)、酢酸カリウム(570mg,5.9mmol)およびジクロロメタンとの[1,1′−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体(81mg,0.1mmol)で100℃で6時間処理した。この反応の完了後、その溶媒を減圧下で除去した。得られた残渣を酢酸エチルで希釈し、そしてセライトで濾過した。その濾液を減圧下で濃縮して、5(600mg,59%)を褐色固体として得た。MS m/z(M+H):302.5。
工程6:
1,4−ジオキサン/水(3:1;8mL)中の(R)−3−クロロ−10−メチル−9,10,11,12−テトラヒドロ−8H−[1,4]ジアゼピノ[5’,6’:4,5]チエノ[3,2−f]キノリン−8−オン(中間体11,実施例51;75mg,0.2mmol)を、N−メチル−N−(2−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)アクリルアミド5(285mg,0.9mmol)、炭酸ナトリウム(75mg,0.7mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(55mg,0.04mmol)で処理した。得られた混合物を100℃で8時間撹拌した。この反応の完了後、その溶媒を減圧下で除去した。その残渣を酢酸エチルで希釈し、そしてセライトで濾過した。その濾液を減圧下で濃縮し、そして分取HPLCにより精製して、所望の生成物(20mg,18%)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6):δ 1.19 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 2.21 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 3.46 (m, 2H), 3.60 (m, 1H), 5.55 (dd, J = 2.0, 10.3 Hz, 1H), 5.95 (dd, J = 10.2, 16.7 Hz, 1H), 6.20 (dd, J = 2.0, 16.8 Hz, 1H), 7.13 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.28 (m, 2H), 9.21 (d, J = 8.9 Hz, 1H)。MS m/z(M+H):457.6。
(R)−2−アクリルアミド−N,N−ジメチル−4−(10−メチル−8−オキソ−9,10,11,12−テトラヒドロ−8H−[1,4]ジアゼピノ[5’,6’:4,5]チエノ[3,2−f]キノリン−3−イル)ベンズアミド
化合物III−70を、以下のスキーム、工程、および中間体に従って、以下の工程3について、実施例51の工程11から得られた中間体11を利用して調製した。
2−アクリルアミド−4−ブロモ−N,N−ジメチルベンズアミド(2):2−アミノ−4−ブロモ−N,N−ジメチルベンズアミド1(400mg,1.6mmol)のジクロロメタン(5.0mL)中の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(843mg,5.7mmol)および塩化アクリロイル(169mg,1.6mmol)を−78℃で添加した。得られた混合物を室温まで温め、そして1時間撹拌した。この反応の完了後、その溶媒を減圧下で除去した。得られた残渣を水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、2(450mg,92%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6):δ 2.78 (s, 3H), 2.93 (s, 3H), 5.76 (dd, J = 1.4, 10.0 Hz, 1H), 6.23 (dd, J = 1.4, 16.9 Hz, 1H), 6.47 (dd, J = 10.1, 17.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 1.8, 8.2 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 9.83 (s, 1H)。MS m/z(M+H):297.27。
2−アクリルアミド−N,N−ジメチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンズアミド(3):2−アクリルアミド−4−ブロモ−N,N−ジメチルベンズアミド2(400mg,1.3mmol)の1,4−ジオキサン(4mL)中の溶液を、ビス−ピナコラトジボラン(410mg,1.6mmol)、酢酸カリウム(399mg,3.9mmol)およびジクロロメタンとの[1,1′−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体(55mg,0.06mmol)で110℃で8時間処理した。この反応の完了後、その溶媒を減圧下で除去した。得られた残渣を酢酸エチルで希釈し、そしてセライトで濾過した。その濾液を減圧下で濃縮し、そして得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、3(450mg,97%)を白色固体として得た。MS m/z(M+H):345.2。
1,4−ジオキサン/水(3:1;8mL)中の(R)−3−クロロ−10−メチル−9,10,11,12−テトラヒドロ−8H−[1,4]ジアゼピノ[5’,6’:4,5]チエノ[3,2−f]キノリン−8−オン(中間体11,実施例51;100mg,0.7mmol)を、2−アクリルアミド−N,N−ジメチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンズアミド3(80mg,0.2mmol)、炭酸ナトリウム(80mg,0.7mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(58mg,0.05mmol)で処理した。得られた混合物を110℃で6時間撹拌した。この反応の完了後、溶媒を減圧下で除去した。その残渣をジオキサンで希釈し、そしてセライトで濾過した。その濾液を減圧下で濃縮し、そしてジエチルエーテルで摩砕した。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物(22mg,14%)を淡黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6):δ 1.19 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 2.88 (s, 3H), 2.97 (s, 3H), 3.47 (m, 2H), 3.60−3.61 (m, 1H), 5.78 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 6.26 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 6.52 (dd, J = 10.2, 17.0 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.12−8.15 (m, 2H), 8.22 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 9.26 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 9.96 (s, 1H)。MS m/z(M+H):500.5。
(R)−3−(1−アクリロイルインドリン−7−イル)−10−メチル−9,10,11,12−テトラヒドロ−8H−[1,4]ジアゼピノ[5’,6’:4,5]チエノ[3,2−f]キノリン−8−オン
化合物III−71を、以下のスキーム、工程、および中間体に従って、以下の工程2について、実施例51の工程11から得られた中間体11を利用して調製した。
7−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)インドリン−1−カルボン酸tert−ブチル(2):7−ブロモインドリン−1−カルボン酸tert−ブチル(300mg,1.0mmol)の1,4−ジオキサン(6.0mL)中の溶液を、ビス−ピナコラトジボラン(307mg,1.2mmol)、酢酸カリウム(297mg,3.0mmol)、およびジクロロメタンとの[1,1′−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体(41mg,0.05mmol)で100℃で6時間処理した。この反応の完了後、その溶媒を減圧下で除去した。得られた残渣を酢酸エチルで希釈し、そしてセライトで濾過した。その濾液を減圧下で濃縮し、そして得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、2(260mg,75%)を淡黄色液体として得た。MS m/z(M+H):346.2。
化合物3:1,4−ジオキサン/水(3:1;8mL)中の(R)−3−クロロ−10−メチル−9,10,11,12−テトラヒドロ−8H−[1,4]ジアゼピノ[5’,6’:4,5]チエノ[3,2−f]キノリン−8−オン(中間体11,実施例51;90mg,0.3mmol)を、7−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)インドリン−1−カルボン酸tert−ブチル2(244mg,0.7mmol)、炭酸ナトリウム(105mg,0.8mmol)、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(65mg,0.05mmol)で処理した。得られた混合物を100℃で6時間撹拌した。この反応の完了後、その溶媒を減圧下で除去した。その残渣を10%のメタノール/クロロホルムで希釈し、そしてセライトで濾過した。その濾液を減圧下で濃縮し、そしてその残渣を分取TLCにより精製して、3(150mg,定量的収率)を黄色固体として得た。MS m/z(M+H):501.1。
化合物4:化合物3(150mg,0.3mmol)をジクロロメタン(3.0mL)中の過剰なトリフルオロ酢酸で0℃で処理した。この反応混合物を室温で1時間撹拌した。この反応の完了後、この反応混合物を減圧下で濃縮し、そしてジクロロメタンと一緒に蒸留した。得られた残渣をペンタンおよびジエチルエーテルで摩砕して、4(60mg,39%)を褐色固体として得た。MS m/z(M+H):401.1。
化合物4(60mg,0.1mmol)のアセトン(6.0mL)中の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(116mg,0.9mmol)および塩化アクリロイル(16mg,1.2mmol)を室温で添加し、そして30分間撹拌した。この反応の完了後、その溶媒を減圧下で除去した。得られた残渣を水で希釈し、そしてジクロロメタンで抽出した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。得られた残渣を分取HPLCにより精製して、所望の生成物(10mg,19%)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6):δ 1.18 (d, J = 5.9 Hz, 3H), 3.15 (m, 2H), 3.44 (m, 2H), 3.58 (m, 1H), 4.29 (brs, 2H), 5.68 (brs, 1H), 6.53 (brs, 1H), 7.06 (brs, 1H), 7.27 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.90 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 9.03 (d, J = 8.5 Hz, 1H)。MS m/z(M+H):455.2。
(R)−N−(5−(10−メチル−8−オキソ−9,10,11,12−テトラヒドロ−8H−[1,4]ジアゼピノ[5’,6’:4,5]チエノ[3,2−f]キノリン−3−イル)−2−(1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル)フェニル)アクリルアミド
化合物III−72を、化合物III−67から、以下に記載されるスキームおよび工程に従って調製した。
(R)−3−((5−フルオロ−2−ニトロフェニル)アミノ)−10−メチル−9,10,11,12−テトラヒドロ−8H−[1,4]ジアゼピノ[5’,6’:4,5]チエノ[3,2−f]キノリン−8−オン
化合物III−73を、以下のスキーム、工程、および中間体に従って、実施例51の工程11から得られた中間体11を出発物質として使用して調製し得る。
N−(1−アクリロイルインドリン−6−イル)−1’−オキソ−2’,3’−ジヒドロ−1’H−スピロ[シクロブタン−1,4’−ピラジノ[1,2−a]インドール]−7’−カルボキサミド
化合物V−45を、実施例78に記載されるように、実施例78の工程8においてINT−11を1−(4−アミノイソインドリン−2−イル)プロパ−2−エン−1−オンで置き換えることにより調製して、所望の生成物(24mg,18%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6):δ 2.06 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 2.32 (m, 2H), 3.08 (m, 2H), 3.14 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.23 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 5.75−5.84 (dd, J = 2.0 Hz, 10.4 Hz, 1H), 6.29−6.33 (dd, J = 2.0 Hz, 16.8 Hz, 1H), 7.80−6.74 (dd, J = 10.4 Hz, 16.8 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.79 (m, 2H), 8.30 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 10.35 (s, 1H)。MS m/z(M+H):441.4。
cis−N−(2−アクリルアミドシクロヘキシル)−1’−オキソ−2’,3’−ジヒドロ−1’H−スピロ[シクロブタン−1,4’−ピラジノ[1,2−a]インドール]−7’−カルボキサミド(ラセミ体)
化合物V−46を、以下に記載されるスキーム、工程、および中間体に従って、実施例78の工程7から得られた中間体7およびラセミ体のcis−シクロヘキサン−1,2−ジアミンを出発物質として使用して調製した。
(S)−N−(1−アクリロイルピペリジン−3−イル)−1’−オキソ−2’,3’−ジヒドロ−1’H−スピロ[シクロブタン−1,4’−ピラジノ[1,2−a]インドール]−7’−カルボキサミド
化合物V−47を、以下に記載されるスキーム、工程、および中間体に従って、実施例78の工程7から得られた中間体7および(S)−3−アミノピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルを出発物質として使用して調製した。
(S)−3−(1’−オキソ−2’,3’−ジヒドロ−1’H−スピロ[シクロブタン−1,4’−ピラジノ[1,2−a]インドール]−7’−イルカルボキサミド)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(1):1’−オキソ−2’,3’−ジヒドロ−1’H−スピロ[シクロブタン−1,4’−ピラジノ[1,2−a]インドール]−7’−カルボン酸(中間体7,実施例78;150mg,0.55mmol)および(S)−3−アミノピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(111mg,0.55mmol)の乾燥DMF(5.0mL)中の混合物に、DMAP(169mg,1.38mmol)を添加し、その後、EDCI.HCl(213mg,1.11mmol)を添加した。得られた反応混合物を窒素雰囲気下室温で14時間撹拌した。この反応混合物を氷水(50mL)で希釈し、そしてEtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層をさらにブライン溶液(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、1(190mg,76%)を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO−d6):δ 1.37 (s, 9H), 1.45 (m, 2H), 1.60 (m, 1H), 1.73 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 2.07 (m, 3H), 2.30 (m, 2H), 2.98 (m, 2H), 3.70 (m, 3H), 3.81 (m, 2H), 7.13 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.30 (m, 2H), 8.35 (s, 1H)。MS m/z(M+H):453.0。
(S)−1’−オキソ−N−(ピペリジン−3−イル)−2’,3’−ジヒドロ−1’H−スピロ[シクロブタン−1,4’−ピラジノ[1,2−a]インドール]−7’−カルボキサミド(2):(S)−3−(1’−オキソ−2’,3’−ジヒドロ−1’H−スピロ[シクロブタン−1,4’−ピラジノ[1,2−a]インドール]−7’−イルカルボキサミド)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(1)(190mg,0.42mmol)のDCM(4mL)中の溶液に、TFA(0.64mL,8.4mmol)を窒素雰囲気下0℃で滴下により添加した。この添加後、得られた反応混合物を室温にし、そして4時間撹拌した。揮発性物質を減圧下でエバポレートした。得られた粗製化合物をエーテル(2×10mL)で洗浄し、そして減圧下で乾燥させた。得られた物質を氷冷水(10mL)でさらに希釈し、飽和NaHCO3を使用してpHを8.0に調整し、そして10%のn−BuOH/DCM(3×25mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、2(100mg,68%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6):δ 1.49 (m, 2H), 1.67 (m, 1H), 1.89 (m, 1H), 2.06 (m, 1H), 2.16 (m, 1H), 2.32 (m, 2H), 2.46 (m, 1H), 2.87 (m, 1H), 3.00 (m, 3H), 3.36 (m, 2H), 3.71 (m, 2H), 3.90 (m, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.71 (m, 1H), 8.23 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.36 (s, 1H)。MS m/z(M+H):353.2。
(S)−1’−オキソ−N−(ピペリジン−3−イル)−2’,3’−ジヒドロ−1’H−スピロ[シクロブタン−1,4’−ピラジノ[1,2−a]インドール]−7’−カルボキサミド(2)(100mg,0.28mmol)のTHF(4mL)中の撹拌溶液に、THF(2mL)中の塩化アクリロイル(0.04mL,0.56mmol)をアルゴン雰囲気下−78℃で添加し、そして−78℃〜室温で7時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、得られた粗製物質を10%のMeOH/DCM(3×10mL)で希釈し、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物(35mg,30%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6):δ 1.45 (m, 1H), 1.72 (m, 2H), 2.03 (m, 2H), 2.18 (m, 1H), 2.31 (m, 2H), 2.50−3.15 (m, 4H), 3.47 (m, 2H), 3.85 (m, 1H), 3.96−4.40 (m, 2H), 5.66 (m, 1H), 6.09 (m, 1H), 6.74 (m, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.32 (m, 2H), 8.36 (s, 1H)。MS m/z(M+H):407.3。
N−(2−アクリロイルイソインドリン−4−イル)−1’−オキソ−2’,3’−ジヒドロ−1’H−スピロ[シクロブタン−1,4’−ピラジノ[1,2−a]インドール]−7’−カルボキサミド
化合物V−48を、実施例78に記載されるように、実施例78の工程8においてINT−11を1−(4−アミノイソインドリン−2−イル)プロパ−2−エン−1−オン(3,下記)で置き換えることにより調製して、所望の生成物(100mg,51%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6):δ 2.06 (m, 1H), 2.19 (m, 1H), 2.32 (m, 2H), 3.05 (m, 2H), 3.74 (m, 2H), 4.78 (m, 2H), 5.02 (m, 2H), 5.73 (m, 1H), 6.22 (m, 1H), 6.67 (m, 1H), 7.24 (m, 2H), 7.37 (m, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 10.27 (s, 1H)。MS m/z(M+H):441.4。
4−ニトロイソインドリン(1):4−ニトロイソインドリン−1,3−ジオン(1.0g,5.2mmol)の乾燥THF(20mL)中の溶液に、THF中1Mのボラン溶液(21.0mL,20.8mmol)を0℃で添加し、次いで80〜85℃で12時間加熱した。この反応混合物をMeOH(2mL)および6NのHCl(5mL)で処理し、そして1時間還流した。この反応塊を室温にし、そして揮発性物質を減圧下で除去した。その残渣をEtOAc(50mL)に溶解させ、そして飽和NaHCO3(10mL)で塩基性にした。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、1(500mg,59%)を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO−d6):δ 4.15 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 7.49 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.02 (d, J = 7.5 Hz, 1H)。
1−(4−ニトロイソインドリン−2−イル)プロパ−2−エン−1−オン(2):4−ニトロイソインドリン(1)(400mg,2.4mmol)のDCM(10mL)中の溶液を0℃でまで冷却し、そして塩化アクリロイル(0.19mL,2.4mmol)を滴下により添加し、そして30分間撹拌した。この反応の完了後、飽和NaHCO3(10mL)を添加し、そしてDCM(2×10mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、2(320mg,60%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6):δ 4.83 (s, 1H), 5.07 (s, 1H), 5.12 (s, 1H), 5.36 (s, 1H), 5.75−5.77 (dd, J = 10.0, 12.4 Hz, 1H), 6.24 (m, 1H), 6.72 (m, 1H), 7.64 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.82 (m, 1H), 8.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H)。MS m/z(M+H):219.1。
1−(4−アミノイソインドリン−2−イル)プロパ−2−エン−1−オン(3):1−(4−ニトロイソインドリン−2−イル)プロパ−2−エン−1−オン(2)(320mg,1.46mmol)のEtOH:H2O(8mL:2mL)中の撹拌溶液に、鉄粉(410mg,7.3mmol)および塩化アンモニウム(785mg,1.46mmol)を添加し、次いで100℃で5時間加熱した。この反応混合物をセライトパッドで濾過し、そして揮発性物質を減圧下でエバポレートした。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、3(220mg,82%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO−d6):δ 4.50 (s, 1H), 4.61 (s, 1H), 4.69 (s, 1H), 4.82 (s, 1H), 5.16 (s, 2H), 5.73 (m, 1H), 6.19−6.23 (dd, J = 1.5, 17.5 Hz, 1H), 6.48 (m, 2H), 6.65 (m, 1H), 6.96 (m, 1H)。MS m/z(M+H):189.2。
cis−N−(4−アクリルアミドテトラヒドロフラン−3−イル)−1’−オキソ−2’,3’−ジヒドロ−1’H−スピロ[シクロブタン−1,4’−ピラジノ[1,2−a]インドール]−7’−カルボキサミド(ラセミ体)
化合物V−49を、以下に記載されるスキーム、工程、および中間体に従って、実施例78の工程7から得られた中間体7およびラセミ体のcis−(4−アミノテトラヒドロフラン−3−イル)カルバミン酸tert−ブチルを出発物質として使用して調製した。
cis−4−(1’−オキソ−2’,3’−ジヒドロ−1’H−スピロ[シクロブタン−1,4’−ピラジノ[1,2−a]インドール]−7’−イルカルボキサミド)テトラヒドロフラン−3−イルカルバミン酸tert−ブチル(1):1’−オキソ−2’,3’−ジヒドロ−1’H−スピロ[シクロブタン−1,4’−ピラジノ[1,2−a]インドール]−7’−カルボン酸(中間体7,実施例78;66mg,0.25mmol)およびcis−4−アミノテトラヒドロフラン−3−イルカルバミン酸tert−ブチル(50mg,0.25mmol)の乾燥DMF(4.0mL)中の混合物に、HATU(140mg,0.36mmol)を添加し、その後、DIPEA(0.13mL,0.75mmol)を添加した。得られた反応混合物を窒素雰囲気下室温で14時間撹拌した。この反応混合物を氷水(50mL)で希釈し、そしてEtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層をさらにブライン溶液(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0〜15%のMeOHで溶出)により精製して、1(80mg,70%)を白色固体として得た。MS m/z(M+H):455.1。
N−(cis−4−アミノテトラヒドロフラン−3−イル)−1’−オキソ−2’,3’−ジヒドロ−1’H−スピロ[シクロブタン−1,4’−ピラジノ[1,2−a]インドール]−7’−カルボキサミド(2):Int−A(80mg,0.18mmol)のDCM(4mL)中の溶液にTFA(0.18mL,2.3mmol)を窒素雰囲気下0℃で滴下により添加した。この添加後、得られた反応混合物を室温にし、そして4時間撹拌した。揮発性物質を減圧下でエバポレートして、2を白色固体として得、これをさらに精製せずに使用した。MS m/z(M+H):355.2。
粗製の2のDMF(4mL)中の撹拌溶液に、HATU(68mg,0.18mmol)およびDIPEA(0.4mL,0.54mmol)を添加し、その後、アクリル酸中1mLのDMF溶液(13mg,0.18mmol)を添加した。最終混合物を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、そして得られた粗製物質をHPLC(4%のTFAで改質した水中10〜90%のCH3CN)により精製して、所望の生成物(8mg,2工程にわたり12%)を白色粉末として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6):δ 2.06 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 2.32 (m, 2H), 2.80−3.07 (m, 2H), ), 3.68−3.69 (m, 2H), 3.95−4.05 (m, 2H), 4.55 (m, 1H), 4.70 (m, 1H), 5.52 (d, 1H), 6.07 (d, 1H), 6.25 (dd, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.29 (s, 1H)。MS m/z(M+H):409.3。
N−(4−アクリロイル−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−イル)−1’−オキソ−2’,3’−ジヒドロ−1’H−スピロ[シクロブタン−1,4’−ピラジノ[1,2−a]インドール]−7’−カルボキサミド(ラセミ体)
化合物V−50を、実施例78に記載されるように、実施例78の工程8においてINT−11をラセミ体の1−(6−アミノ−2−メチル−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−4(3H)−イル)プロパ−2−エン−1−オンで置き換えることにより調製して、所望の生成物(40mg,42%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6):δ 1.29 (d, 3H), 2.08 (m, 1H), 2.19 (m, 1H), 2.32 (m, 2H), 3.07 (m, 2H), ), 3.35 (m, 1H), 3.71 (s, 2H), 3.75 (m, 1H), 4.30 (m, 1H), 5.85 (d, 1H), 6.31 (d, 1H), 6.84−6.86 (m, 2H), 7.17 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.91 (bs, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 10.29 (s, 1H)。MS m/z(M+H):471.1。
N−(4−アクリロイル−2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−イル)−1’−オキソ−2’,3’−ジヒドロ−1’H−スピロ[シクロブタン−1,4’−ピラジノ[1,2−a]インドール]−7’−カルボキサミド
化合物V−51を、実施例78に記載されるように、実施例78の工程8においてINT−11を1−(6−アミノ−2,2−ジメチル−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−4(3H)−イル)プロパ−2−エン−1−オンで置き換えることにより調製して、所望の生成物(30mg,31%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6):δ 1,25 (s, 6H), 2.18 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 2.32 (m, 2H), 3.07 (m, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.76 (m, 2H), 5.86 (d, 1H), 6.33 (d, 1H), 6.84−6.87 (m, 2H), 7.15 (s, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.91 (bs, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 10.28 (s, 1H)。MS m/z(M+H):485.3。
(R)−N−(1−(1’−オキソ−2’,3’−ジヒドロ−1’H−スピロ[シクロブタン−1,4’−ピラジノ[1,2−a]インドール]−7’−イルカルボニル)ピペリジン−3−イル)アクリルアミド
化合物V−52を、以下に記載されるスキーム、工程、および中間体に従って、実施例78の工程7から得られた中間体7および(R)−ピペリジン−3−イルカルバミン酸tert−ブチルを出発物質として使用して調製した。
(R)−(1−(1’−オキソ−2’,3’−ジヒドロ−1’H−スピロ[シクロブタン−1,4’−ピラジノ[1,2−a]インドール]−7’−イルカルボニル)ピペリジン−3−イル)カルバミン酸tert−ブチル(1):1’−オキソ−2’,3’−ジヒドロ−1’H−スピロ[シクロブタン−1,4’−ピラジノ[1,2−a]インドール]−7’−カルボン酸(中間体7,実施例78;74mg,0.27mmol)のDCM(10mL)中の溶液に、EDCI.HCl(104mg,0.54mmol)およびDMAP(83mg,0.68mmol)を添加し、そして10分間撹拌した。次いで、(R)−ピペリジン−3−イルカルバミン酸tert−ブチル(54mg,0.27mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を室温で12時間撹拌した。この反応混合物をDCM(10mL)で希釈し、そしてクエン酸(2×20mL)で洗浄した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、1(50mg,40%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6):δ 1.25 (s, 9H), 1.88 (m, 2H), 2.02 (m, 2H), 2.18 (m, 2H), 2.27 (m, 2H), 2.64 (m, 2H), 2.95 (m, 4H), 3.45 (m, 1H), 3.69 (s, 2H), 6.93 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.16 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 8.25 (s, 1H)。MS m/z(M+H):453.5。
(R)−7’−(3−アミノピペリジン−1−カルボニル)−2’,3’−ジヒドロ−1’H−スピロ[シクロブタン−1,4’−ピラジノ[1,2−a]インドール]−1’−オン(2):((R)−(1−(1’−オキソ−2’,3’−ジヒドロ−1’H−スピロ[シクロブタン−1,4’−ピラジノ[1,2−a]インドール]−7’−イルカルボニル)ピペリジン−3−イル)カルバミン酸tert−ブチル(2)(180mg,0.39mmol)のDCM(10mL)中の溶液に、TFA(1.0mL,7.96mmol)を滴下により0℃で添加した。この添加後、得られた反応混合物を室温にし、そして3時間撹拌した。揮発性物質を減圧下でエバポレートした。得られた粗製化合物をEt2Oで摩砕して、2(150mg)を得、これを精製せずに次の工程に持ち越した。MS m/z(M+H):353.2。
(R)−7’−(3−アミノピペリジン−1−カルボニル)−2’,3’−ジヒドロ−1’H−スピロ[シクロブタン−1,4’−ピラジノ[1,2−a]インドール]−1’−オン(Int−B)(130mg,0.36mmol)のDCM(20mL)中の溶液に、DIPEA(0.2mL,1.1mmol)を0℃で添加し、そして5分間撹拌した。次いで、塩化アクリロイル(0.03mL,0.4mmol)を添加し、そして1時間撹拌した。この反応混合物をDCM(10mL)で希釈し、そして飽和NaHCO3(2×30mL)洗浄した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。得られた残渣を分取HPLC精製により精製して、所望の生成物(15mg,10%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6):δ 1.53 (m, 2H), 1.76 (m, 1H), 2.01 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 2.14 (m, 1H), 2.27 (m, 2H), 2.93 (m, 4H), 3.69 (m, 3H), 3.83 (s, 2H), 5.55 (m, 1H), 6.03 (m, 1H), 6.23 (m, 1H), 7.13 (s, 2H), 7.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.08 (m, 1H), 8.23 (s, 1H)。MS m/z(M+H):407.5。
N−(3−アクリルアミド−4−メチルフェニル)−1’−オキソ−2’,3’−ジヒドロ−1’H−スピロ[シクロブタン−1,4’−ピラジノ[1,2−a]インドール]−7’−カルボキサミド
化合物V−53を、実施例78に記載されるように、実施例78の工程8においてINT−11をN−(5−アミノ−2−メチルフェニル)アクリルアミドで置き換えることにより調製して、所望の生成物(35mg,22%)を薄緑色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO−d6):δ 2.05 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.31 (m, 2H), 3.02 (m, 2H), 3.72 (s, 2H), 5.74 (m, 1H), 6.24 (m, 1H), 6.52 (m, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.75 (m, 2H), 7.95 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 9.50 (s, 1H), 10.30 (s, 1H)。MS m/z(M+H):429.4。
N−(3−アクリルアミド−4−フルオロフェニル)−1’−オキソ−2’,3’−ジヒドロ−1’H−スピロ[シクロブタン−1,4’−ピラジノ[1,2−a]インドール]−7’−カルボキサミド
化合物V−54を、以下に記載されるスキーム、工程、および中間体に従って、実施例78の工程7から得られた中間体7および4−フルオロ−3−ニトロアニリンを出発物質として使用して調製した。
N−(4−フルオロ−3−ニトロフェニル)−1’−オキソ−2’,3’−ジヒドロ−1’H−スピロ[シクロブタン−1,4’−ピラジノ[1,2−a]インドール]−7’−カルボキサミド(1):1’−オキソ−2’,3’−ジヒドロ−1’H−スピロ[シクロブタン−1,4’−ピラジノ[1,2−a]インドール]−7’−カルボン酸(中間体7,実施例78;100mg,0.37mmol)のDCM(10mL)中の溶液に、EDCI.HCl(142mg,0.74mmol)およびDMAP(114mg,0.92mmol)を室温で添加し、そして30分間撹拌した。次いで、4−フルオロ−3−ニトロアニリン(58mg,0.37mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を室温で16時間撹拌した。この反応混合物を冷水(10mL)で希釈し、そしてDCM(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を10%のクエン酸、ブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、1(100mg,66%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6):δ 2.04 (m, 1H), 2.22 (m, 1H), 2.33 (m, 2H), 3.02 (m, 2H), 3.74 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.77 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.17 (m, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.73 (m, 1H), 10.75 (s, 1H)。MS m/z(M+H):409.2。
N−(3−アミノ−4−フルオロフェニル)−1’−オキソ−2’,3’−ジヒドロ−1’H−スピロ[シクロブタン−1,4’−ピラジノ[1,2−a]インドール]−7’−カルボキサミド(2):N−(4−フルオロ−3−ニトロフェニル)−1’−オキソ−2’,3’−ジヒドロ−1’H−スピロ[シクロブタン−1,4’−ピラジノ[1,2−a]インドール]−7’−カルボキサミド(1)(100mg,0.24mmol)のEtOH:H2O(8mL:2mL)中の撹拌溶液に、鉄粉(68mg,1.22mmol)および塩化アンモニウム(131mg,2.45mmol)を添加し、次いで5時間加熱還流した。この反応混合物を10%のMeOH/DCMで希釈し、セライトパッドで濾過し、そして揮発性物質を減圧下でエバポレートした。その残渣を水に溶解させ、10分間撹拌し、そしてその固体を濾過して、2(70mg,76%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6):δ 2.04 (m, 2H), 2.30 (m, 2H), 3.03 (m, 2H), 3.72 (s, 2H), 5.51 (s, 2H), 6.91 (m, 2H), 7.15 (s, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.71 (m, 2H), 8.29 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 10.10 (s, 1H)。MS m/z(M+H):379.2。
N−(3−アミノ−4−フルオロフェニル)−1’−オキソ−2’,3’−ジヒドロ−1’H−スピロ[シクロブタン−1,4’−ピラジノ[1,2−a]インドール]−7’−カルボキサミド(2)(70mg,0.18mmol)の乾燥THF(5mL)中の溶液に、塩化アクリロイル(0.19mL,2.4mmol)を不活性雰囲気下−78℃で添加した。得られた反応混合物を0℃にし、そして1時間撹拌した。この反応混合物を水(10mL)で希釈し、そしてEtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層をさらに飽和NaHCO3(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。得られた残渣をTHF(3mL)に懸濁させ、そしてDBU(0.1mL)で3時間処理した。揮発性物質をエバポレートし、そしてその残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物(50mg,63%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6):δ 2.06 (m, 1H), 2.19 (m, 1H), 2.32 (m, 2H), 3.03 (m, 2H), 3.74 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 5.77−5.80 (dd, J = 1.6, 10.4 Hz, 1H), 6.27−6.31 (dd, J = 1.6, 16.8 Hz, 1H), 6.59−6.66 (dd, J = 10.0, 16.8 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.76 (m, 2H), 8.29 (s, 1H), 8.45 (m, 2H), 9.93 (s, 1H), 10.40 (s, 1H)。MS m/z(M+H):433.4。
N−cis−(2−アクリルアミドシクロペンチル)−1’−オキソ−2’,3’−ジヒドロ−1’H−スピロ[シクロブタン−1,4’−ピラジノ[1,2−a]インドール]−7’−カルボキサミド(ラセミ体)
化合物V−55を、以下に記載されるスキーム、工程、および中間体に従って、以下の工程6において、実施例78の工程7から得られた中間体7を使用して調製した。
cis−ジメタンスルホン酸シクロペンタン−1,2−ジイル(1):cis−シクロペンタン−1,2−ジオール(3g,29.41mmol)のCH2Cl2(100mL)中の撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下でトリエチルアミン(14.85g,147mmol)を0℃で添加し、そして15分間撹拌した。次いで、塩化メシル(10.14g,88.23mmol)をこの反応塊に滴下により15分間かけて添加し、そして3時間撹拌した。この反応をTLCにより監視した。この反応の完了後、この反応混合物を水(150mL)で希釈し、そしてCH2Cl2(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン溶液(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、粗製化合物1(6.2g)を褐色固体として得た。この粗製物質をさらに精製せずに次の工程に持ち越した。1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 1.69 (m, 1H), 2.03 (m, 5H), 3.11 (s, 6H), 5.01 (m, 2H)。
cis−1,2−ジアジドシクロペンタン(2):cis−ジメタンスルホン酸シクロペンタン−1,2−ジイル(1)(6g,23.25mmol)のDMF(60mL)中の撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下でアジ化ナトリウム(3.02g,46.51mmol)および15−クラウン−5−エーテル(513mg,2.32mmol)を室温で添加し、次いで80℃まで加熱し、そして16時間撹拌した。この反応をTLCにより監視した。この反応の完了後、この反応混合物を氷冷水(100mL)で希釈し、そしてエーテル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン溶液(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、粗製物質を得た。その粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、2(2.5mg,71%)を無色液体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3):δ 1.65 (m, 1H), 1.87 (m, 2H), 1.93 (s, 3H), 3.82 (m, 2H)。
cis−シクロペンタン−1,2−ジアミン二塩酸塩(3):(1R,2S)−1,2−ジアジドシクロペンタン(2)(2.5g,16.44mmol)の、メタノール:2NのHCl(1:1,100mL)中の撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下で20%の水酸化パラジウム(1.5g)を室温で添加し、そして水素雰囲気下(バルーン圧)で16時間撹拌した。この反応をTLCにより監視した。この反応の完了後、この反応混合物をセライトで濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣をメタノールで希釈し、そしてEtOAcを添加することにより沈殿させた。その残渣を濾過して、3(900mg,32%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (500 MHz, D2O):δ 1.94 (m, 4H), 2.30 (m, 2H), 3.94 (m, 2H), MS m/z(M+H):101.5。
cis−シクロペンタン−1,2−ジイルジカルバミン酸ジ−tert−ブチル(4):化合物cis−シクロペンタン−1,2−ジアミン二塩酸塩(3)(500mg,2.89mmol)のCH2Cl2(20mL)中の撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下でトリエチルアミン(1.62mL,11.56mmol)を0℃で添加し、そして15分間撹拌した。次いで、boc−無水物(1.51g,6.93mmol)をこの反応塊に添加した。室温まで温め、そして16時間撹拌した。この反応をTLCにより監視した。この反応の完了後、この反応混合物を水(20mL)で希釈し、そしてCH2Cl2(2×25mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を10%のクエン酸溶液(20mL)、ブライン溶液(15mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、粗製物質を得た。この粗製物質をn−ヘキサン(2×10mL)で摩砕して、(600mg,69%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO−d6):δ 1.36 (s, 18H), 1.47 (m, 3H), 1.57 (m, 1H), 1.73 (m, 2H), 3.76 (m, 2H), 6.18 (br s, 1H), 6.30 (d, J = 4.0 Hz, 1H)。
cis−(2−アミノシクロペンチル)カルバミン酸tert−ブチル塩酸塩(5):cis−シクロペンタン−1,2−ジイルジカルバミン酸ジ−tert−ブチル(4)(300mg,1.00mmol)のメタノール(10mL)中の撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下で塩化アセチル(94mg,1.20mmol)を0℃で添加し、そして1時間撹拌した。この反応をTLCにより監視した。この反応の完了後、揮発性物質を減圧中で除去して、粗製物質を得た。この粗製物質をジエチルエーテル(4×10mL)で摩砕し、そして減圧中で乾燥させて、5(100mg,50%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6):δ 1.40 (s, 9H), 1.72 (m, 1H), 1.78 (m, 3H), 1.92 (m, 2H), 3.39 (m, 1H), 3.92 (m, 1H), 6.91 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.30 (m, 1H), MS m/z(M+H):201.1。
cis−2−(1’−オキソ−2’,3’−ジヒドロ−1’H−スピロ[シクロブタン−1,4’−ピラジノ[1,2−a]インドール]−7’−イルカルボキサミド)シクロペンチル)カルバミン酸tert−ブチル(6):cis−2−アミノシクロペンチル)カルバミン酸tert−ブチル塩酸塩(5)(114mg,0.42mmol)のDMF(5mL)中の撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下で1’−オキソ−2’,3’−ジヒドロ−1’H−スピロ[シクロブタン−1,4’−ピラジノ[1,2−a]インドール]−7’−カルボン酸(7,Ex 78;100mg,0.42mmol)、およびHATU(193mg,0.50mmol)を室温で添加し、そして15分間撹拌した。次いで、DIPEA(0.23mL,1.27mmol)をこの反応塊に添加し、そして16時間撹拌した。この反応をTLCにより監視した。この反応の完了後、この反応混合物を水(20mL)で希釈し、そしてEtOAc(2×25mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン溶液(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、粗製物質を得た。この粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、6(100mg,52%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6):δ 1.31 (s, 9H), 1.37 (m, 2H), 1.62 (m, 1H), 1.68 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 2.04 (m, 1H), 2.19 (m, 1H), 2.32 (m, 2H), 2.94 (m, 3H), 3.71 (s, 1H), 3.93 (m, 1H), 4.32 (m, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.90 (m, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), MS m/z(M+H):453.6。
N−cis−(2−アミノシクロペンチル)−1’−オキソ−2’,3’−ジヒドロ−1’H−スピロ[シクロブタン−1,4’−ピラジノ[1,2−a]インドール]−7’−カルボキサミド(7):cis−2−(1’−オキソ−2’,3’−ジヒドロ−1’H−スピロ[シクロブタン−1,4’−ピラジノ[1,2−a]インドール]−7’−イルカルボキサミド)シクロペンチル)カルバミン酸tert−ブチル(6)(100mg,0.22mmol)の、ジオキサン中3NのHCl(5mL)中の撹拌溶液を、アルゴン雰囲気下室温で2時間撹拌した。この反応をTLCにより監視した。この反応の完了後、揮発性物質を減圧中で除去した。その残渣をジエチルエーテル(2×10mL)で摩砕して、7(80mg,HCl塩として93%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6):δ 1.29 (m, 1H), 1.80 (m, 3H), 1.97 (m, 2H), 2.19 (m, 2H), 3.04 (m, 2H), 3.56 (m, 2H), 3.37 (m, 1H), 3.66 (m, 2H), 4.48 (m, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.75 (m, 2H), 7.98 (br s, 2H), 8.30 (s, 1H), 8.47 (m, 1H), 8.56 (m, 1H), MS m/z(M+H):353.4。
N−cis−2−アミノシクロペンチル)−1’−オキソ−2’,3’−ジヒドロ−1’H−スピロ[シクロブタン−1,4’−ピラジノ[1,2−a]インドール]−7’−カルボキサミド(7)(80mg,0.20mmol)のTHF(4mL)中の撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下でDIPEA(110μL,0.61mmol)を添加し、そして15分間撹拌した。次いで、THF(1mL)中の塩化アクリロイル(22mg,0.24mmol)をこの反応塊に−78℃で添加し、そして3時間撹拌した。この反応をTLCにより監視した。この反応の完了後、この反応混合物を飽和NaHCO3溶液(15mL)でクエンチし、そしてEtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、粗製物質を得た。この粗製物質をCH2Cl2(15mL)に懸濁させ、そして濾過した。得られた固体をヘキサン(2×5mL)で摩砕し、そして減圧中で乾燥させて、所望の生成物(40mg,48%)を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO−d6):δ 1.58 (m, 1H), 1.71 (m, 2H), 1.78 (m, 1H), 1.98 (m, 3H), 2.16 (m, 1H), 2.29 (m, 2H), 2.96 (m, 2H), 3.71 (m, 2H), 4.31 (m, 2H), 5.55 (m, 1H), 6.04 (m, 1H), 6.25 (m, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.27 (m, 2H), MS m/z(M+H):407.3。
N−trans−(2−アクリルアミドシクロペンチル)−1’−オキソ−2’,3’−ジヒドロ−1’H−スピロ[シクロブタン−1,4’−ピラジノ[1,2−a]インドール]−7’−カルボキサミド(ラセミ体)
化合物V−56を、以下に記載されるスキーム、工程、および中間体に従って、以下の工程7において、実施例78の工程7から得られた中間体7を使用して調製した。
trans−(2−ヒドロキシシクロペンチル)カルバミン酸tert−ブチル(1):trans−2−アミノシクロペンタノール(1g,7.26mmol)の、CH2Cl2:THF(9:1,10mL)中の撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下でboc−無水物(1.9g,8.72mmol)およびトリエチルアミン(1.1g,10.90mmol)を0℃で添加した。室温まで温め、そして2時間撹拌した。この反応をTLCにより監視した。この反応の完了後、その溶媒を減圧中で除去した。その残渣を飽和NaHCO3溶液(15mL)で希釈し、そしてCH2Cl2(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、粗製物質を得た。この粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、1(1.2g,82%)を無色油状物として得た。1H NMR (400 MHz,DMSO−d6):δ 1.32 (s, 9H), 1.37 (m, 3H), 1.55 (m, 2H), 1.75 (m, 1H), 1.87 (m, 1H), 3.48 (m, 1H), 3.76 (m, 1H), 4.56 (d, J = 4.0 Hz, 1H)。
trans−4−ニトロ安息香酸(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)シクロペンチル(2):trans−(2−ヒドロキシシクロペンチル)カルバミン酸tert−ブチル(1)(100mg,0.49mmol)の乾燥THF(10mL)中の撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下で、TPP(200mg,0.79mmol)、p−ニトロ安息香酸(133mg,0.79mmol)、およびDEAD(137mg,0.79mmol)を0℃で添加した。この反応物を室温まで温め、そして16時間撹拌した。この反応をTLCにより監視した。この反応の完了後、この反応塊を飽和NH4Cl溶液(10mL)でクエンチし、そしてEtOAc(2×15mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、粗製物質を得た。この粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、2(70mg,40%)を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3):δ 1.40 (s, 9H), 1.67 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 2.12 (m, 2H), 4.15 (m, 1H), 4.64 (m, 1H), 5.42 (m, 1H), 8.18 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 8.29 (d, J = 9.0 Hz, 2H)。
trans−2−ヒドロキシシクロペンチル)カルバミン酸tert−ブチル(3):trans−4−ニトロ安息香酸2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)シクロペンチル(2)(70mg,0.19mmol)の、THF:H2O(1:1,5mL)中の撹拌溶液に、水酸化リチウム一水和物(25mg,0.59mmol)を0℃で添加した。室温まで温め、そして2時間撹拌した。この反応をTLCにより監視した。この反応の完了後、その溶媒を減圧中で除去した。その残渣を飽和NaHCO3溶液(10mL)で中和し、そしてCH2Cl2(3×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、粗製物質を得た。この粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、3(30mg,75%)を淡黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6):δ 1.23 (s, 9H), 1.47 (m, 3H), 1.67 (m, 3H), 3.55 (m, 1H), 3.87 (m, 1H), 4.52 (m, 1H), 6.06 (m, 1H)。
trans−メタンスルホン酸2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)シクロペンチル(4):trans−2−ヒドロキシシクロペンチル)カルバミン酸tert−ブチル(3)(200mg,0.99mmol)のCH2Cl2(7mL)中の撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下でトリエチルアミン(0.42mL,2.97mmol)を0℃で添加した。次いで、CH2Cl2(3mL)中のメタンスルホニルクロリド(0.15mL,1.98mmol)をこの反応塊に添加した。この反応物を室温まで温め、そして3時間撹拌した。この反応をTLCにより監視した。この反応の完了後、この反応混合物を水(20mL)で希釈し、そしてCH2Cl2(2×25mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン溶液(15mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、粗製物質を得た。この粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、4(256mg,90%)を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO−d6):δ 1.37 (s, 9H);1.54 (m, 2H), 1.65 (m, 1H), 1.88 (m, 3H), 3.06 (s, 3H), 3.78 (m, 1H), 4.86 (m, 1H), 7.01 (d, J = 7.0 Hz, 1H), MS m/z ([M−Boc+H]+:180.2。
trans−(2−アジドシクロペンチル)カルバミン酸tert−ブチル(5):trans−メタンスルホン酸2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)シクロペンチル(4)(250mg,0.89mmol)のDMF(6mL)中の撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下でアジ化ナトリウム(175mg,2.68mmol)を室温で添加した。この反応物を90℃まで温め、そして4時間撹拌した。この反応をTLCにより監視した。この反応の完了後、この反応混合物を室温まで冷却し、水(20mL)で希釈し、そしてEtOAc(2×25mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン溶液(15mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、粗製化合物5(250mg)を無色粘着性固体として得た。この粗製物質をさらに精製せずに次の工程に持ち越した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6):δ 1.33 (s, 9H), 1.43 (m, 2H), 1.58 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 3.69 (m, 2H), 7.03 (m, 1H)。
trans−(2−アミノシクロペンチル)カルバミン酸tert−ブチル(6):trans−(2−アジドシクロペンチル)カルバミン酸tert−ブチル(5)(150mg,0.66mmol)のEtOH(10mL)中の撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下で10%のPd/C(30mg)を室温で添加し、そして水素雰囲気下(バルーン圧)で16時間撹拌した。この反応をTLCにより監視した。この反応の完了後、この反応混合物をセライトで濾過し、そしてその濾液をEtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、粗製化合物6(80mg)を無色油状物として得た。この粗製物質をさらに精製せずに次の工程に持ち越した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6):δ 1.23 (m, 3H), 1.40 (s, 9H), 1.56 (m, 2H), 1.83 (m, 2H), 2.27 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 6.73 (m, 1H)。
trans−2−(1’−オキソ−2’,3’−ジヒドロ−1’H−スピロ[シクロブタン−1,4’−ピラジノ[1,2−a]インドール]−7’−イルカルボキサミド)シクロペンチル)カルバミン酸tert−ブチル(7):1’−オキソ−2’,3’−ジヒドロ−1’H−スピロ[シクロブタン−1,4’−ピラジノ[1,2−a]インドール]−7’−カルボン酸(7,実施例78;122mg,0.45mmol)のDMF(6mL)中の撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下で、HATU(342mg,0.90mmol)、trans−(2−アミノシクロペンチル)カルバミン酸tert−ブチル6(90mg,0.45mmol)およびDIPEA(0.25mL,1.35mmol)を室温で添加し、そして4時間撹拌した。この反応をTLCにより監視した。この反応の完了後、この反応混合物を水(15mL)で希釈し、そしてEtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、粗製物質を得た。この粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、7(150mg,74%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO−d6):δ 1.33 (s, 9H), 1.53 (m, 2H), 1.65 (m, 2H), 2.03 (m, 3H), 2.30 (m, 3H), 3.01 (m, 2H), 3.72 (m, 2H), 3.90 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 4.11 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H),8.31 (m, 3H);MS m/z(M+H):453.5。
N−trans−2−アミノシクロペンチル)−1’−オキソ−2’,3’−ジヒドロ−1’H−スピロ[シクロブタン−1,4’−ピラジノ[1,2−a]インドール]−7’−カルボキサミド(8):trans−2−(1’−オキソ−2’,3’−ジヒドロ−1’H−スピロ[シクロブタン−1,4’−ピラジノ[1,2−a]インドール]−7’−イルカルボキサミド)シクロペンチル)カルバミン酸tert−ブチル(7)(140mg,0.31mmol)の1,4−ジオキサン.HCl(8mL)中の溶液をアルゴン雰囲気下室温で4時間撹拌した。この反応をTLCにより監視した。この反応の完了後、揮発性物質を減圧中で除去した。その残渣をジエチルエーテル(2×10mL)で摩砕して、粗製化合物8(100mg,HCl塩として83%)をオフホワイトの固体として得た。この粗製物質をさらに精製せずに次の工程に持ち越した。1H NMR (500 MHz, DMSO−d6):δ 1.70 (m, 3H), 2.11 (m, 3H), 2.33 (m, 2H), 2.99 (m, 2H), 3.56 (m, 2H), 3.72 (s, 2H), 4.29 (m, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.13 (m, 3H), 8.31 (s, 1H), 8.43 (s, 1H),8.72 (d, J = 7.0 Hz, 1H);MS m/z(M+H):353.4。
N−trans−2−アミノシクロペンチル)−1’−オキソ−2’,3’−ジヒドロ−1’H−スピロ[シクロブタン−1,4’−ピラジノ[1,2−a]インドール]−7’−カルボキサミド(8)(90mg,0.23mmol)のTHF(15mL)中の撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下でDIPEA(0.12mL,0.69mmol)および塩化アクリロイル(25mg,0.28mmol)を−78℃で添加し、そして30分間撹拌した。この反応をTLCにより監視した。この反応の完了後、この反応混合物を飽和NaHCO3溶液(15mL)で希釈し、そしてEtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、粗製物質を得た。この粗製物質をCH2Cl2(15mL)に懸濁させ、そして濾過した。得られた固体をヘキサン(2×5mL)、n−ペンタン(2×5mL)で摩砕し、そして減圧中で乾燥させて、所望の生成物(60mg,64%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6):δ 1.52 (m, 2H), 1.67 (m, 2H), 2.05 (m, 3H), 2.27 (m, 3H), 3.16 (m, 2H), 3.71 (s, 2H), 4.16 (m, 1H), 4.27 (m, 1H), 5.54 (m, 1H), 6.04 (m, 1H), 6.22 (m, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.25 (m, 2H), 8.32 (s, 1H),8.48 (d, J = 7.6 Hz, 1H);MS m/z(M+H):407.5。
N−(2−アクリルアミドピリジン−3−イル)−1’−オキソ−2’,3’−ジヒドロ−1’H−スピロ[シクロブタン−1,4’−ピラジノ[1,2−a]インドール]−7’−カルボキサミド
化合物V−57を、実施例78に記載されるように、実施例78の工程8において、INT−11を以下の化合物3として示されるN−(3−アミノピリジン−2−イル)アクリルアミドで置き換えることにより調製して、所望の生成物(10mg,5%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6):δ 2.07 (m, 1H), 2.31 (m, 3H), 3.07 (m, 2H), 3.74 (s, 2H), 5.84 (m, 1H), 6.32 (m, 1H), 6.65 (m, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.84 (m, 1H), 8.34 (m, 3H), 8.48 (s, 1H), 10.38 (s, 1H), 11.04 (s, 1H)。MS m/z(M+H):416.3。
3−ニトロピリジン−2−アミン(1):2−クロロ−3−ニトロピリジン(4g,25.23mmol)を密封チューブに入れ、そして水性NH3(8.57g,504.6mmol)を添加した。この反応混合物を90℃まで加熱し、そして16時間撹拌した。次いで、この反応塊を0℃まで冷却し、そして濾過して、1(3.4g,97%)を黄色固体として得た。1HNMR (400 MHz, DMSO−d6):δ 6.74 (m, 1H), 7.87 (s, 2H), 8.38 (m, 2H)。MS m/z(M+H):140.3。
N−(3−ニトロピリジン−2−イル)アクリルアミド(2):3−ニトロピリジン−2−アミン(1)(3.4g,24.46mmol)の乾燥THF(50mL)中の溶液に、DIPEA(17.5mL,97.84mmol)を0℃で添加し、そして15分間撹拌した。次いで、3−クロロプロパノイルクロリド(5.4mL,48.92mmol)を0℃で20分間かけて滴下により添加した。この反応混合物を室温で24時間撹拌した。反応混合物を水(50mL)で希釈し、そして10%のMeOH−DCM(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、2(1g,21%)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6):δ 5.86 (m, 1H), 6.30 (m, 1H), 6.54 (m, 2H), 7.47 (m, 1H), 8.39 (m, 1H), 8.70 (m, 1H)。MS m/z(M+H):194.2。
N−(3−アミノピリジン−2−イル)アクリルアミド(3):N−(3−ニトロピリジン−2−イル)アクリルアミド(2)(200mg,1.03mmol)のEtOH:H2O(8mL:2mL)中の撹拌溶液に、鉄粉(285mg,5.18mmol)および塩化アンモニウム(549mg,10.36mmol)を添加し、次いで90℃で1時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、セライトパッドで濾過し、そして揮発性物質を減圧下でエバポレートした。この粗製化合物をEtOAc(10mL)で希釈し、水(2×10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、3(20mg,12%)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 4.47 (s, 2H), 5.81 (m, 1H), 6.44 (m, 2H), 7.01 (m, 1H), 7.12 (m, 1H), 7.83 (m, 1H), 8.90 (s, 1H)。MS m/z(M+H):164.3。
N−(4−アクリロイル−3,3−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−イル)−1’−オキソ−2’,3’−ジヒドロ−1’H−スピロ[シクロブタン−1,4’−ピラジノ[1,2−a]インドール]−7’−カルボキサミド
化合物V−58を、以下に記載されるスキーム、工程、および中間体に従って、以下の工程8において実施例78の工程7から得られた中間体7を使用して調製した。
(2−ヒドロキシ−5−ニトロフェニル)カルバミン酸tert−ブチル(1):2−アミノ−4−ニトロフェノール(10g,65.0mmol)のDCM(200mL)中の溶液に、トリエチルアミン(13.8mL,97.3mmol)およびboc−無水物(15.6g,71.4mmol)を0℃で添加し、そして10分間撹拌した。次いで、DMAP(3.96g,32.4mmol)を少しずつ添加し、そして1時間撹拌した。この反応混合物を水(50mL)で希釈し、クエン酸(200mL)で中和し、そしてDCM(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、1(13g,79%)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6):δ 1.48 (s, 9H), 6.97 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.86 (m, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.64 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 11.56 (s, 1H)。MS m/z (M−H):253.2。
(2−((2−メチルアリル)オキシ)−5−ニトロフェニル)カルバミン酸tert−ブチル(2):(2−ヒドロキシ−5−ニトロフェニル)カルバミン酸tert−ブチル(1)(100mg,0.39mmol)、K2CO3(163mg,1.18mmol)およびKI(13mg,0.07mmol)のアセトン(10mL)中の混合物に、3−クロロ−2−メチルプロパ−1−エン(0.08mL,0.78mmol)を密封チューブ内で添加し、次いで65℃で加熱し、そして3時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、そしてEtOAc(10mL)を使用してセライトパッドで濾過した。得られた有機濾液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣をペンタン(3×5mL)で洗浄し、そして減圧下で乾燥させて、2(100mg,83%)を淡黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6):δ 1.48 (s, 9H), 1.79 (s, 3H), 4.69 (s, 2H), 5.00 (s, 1H), 5.07 (s, 1H), 7.18 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.95 (m, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.62 (d, J = 2.8 Hz, 1H)。MS m/z (M−H):307.8。
2−アジド−1−((2−メチルアリル)オキシ)−4−ニトロベンゼン(5):メタノール性HCl溶液(5mL)の溶液を(2−((2−メチルアリル)オキシ)−5−ニトロフェニル)カルバミン酸tert−ブチル(2)(100mg,0.32mmol)に窒素雰囲気下室温で滴下により添加し、そして4時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。得られた粗製化合物を4NのHCl(2mL)に溶解させ、そして−5℃まで冷却し、次いで水(0.5mL)中のNaNO2(50mg,0.72mmol)を滴下により3分間かけて添加した。30分間撹拌した後に、この反応混合物をNaHCO3(pH=7.0)で0℃で中和した。次いで、NaN3(42mg,0.64mmol)の水(0.5mL)中の溶液をこの混合物に滴下により添加し、そして室温で30分間撹拌した。所望の化合物をEtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、5(70mg,92%)を褐色濃厚液体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO−d6):δ 1.79 (s, 3H), 4.72 (s, 2H), 5.03 (s, 1H), 5.11 (s, 1H), 7.30 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 8.04 (m, 1H)。MS m/z (M−H):233.0。
1a−メチル−6−ニトロ−1a,2−ジヒドロ−1H−アジリノ[1,2−d]ベンゾ[b][1,4]オキサジン(6):2−アジド−1−((2−メチルアリル)オキシ)−4−ニトロベンゼン(5)(70mg,0.3mmol)のベンゼン(10mL)中の溶液を12時間還流した。この溶液を室温まで冷却し、そして溶媒をエバポレートした。その残渣をペンタン(3×5mL)で洗浄し、そして減圧下で乾燥させて、6(40mg,65%)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6):δ 1.32 (s, 3H), 3.30 (s, 2H), 4.22 (m, 2H), 7.09 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.90 (m, 1H), 8.02 (d, J = 2.8 Hz, 1H)。MS m/z(M+H):207.1。
3,3−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−アミン(7):1a−メチル−6−ニトロ−1a,2−ジヒドロ−1H−アジリノ[1,2−d]ベンゾ[b][1,4]オキサジン(6)(200mg,0.97mmol)のEtOH:H2O(14mL,1:1)中の溶液にPtO2(50mg)を添加し、そしてH2雰囲気下室温で1時間撹拌した。この反応混合物をセライトパッドで濾過し、そしてEtOAc(20mL)で洗浄した。合わせた有機層をエバポレートして、7(170mg,98%)を褐色濃厚液体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO−d6):δ 1.08 (s, 6H), 3.59 (s, 2H), 4.30 (bs, 2H), 5.30 (s, 1H), 5.72 (m, 1H), 5.79 (s, 1H), 6.34 (d, J = 8.5 Hz, 1H)。MS m/z(M+H):179.2。
N−(3,3−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−イル)−1’−オキソ−2’,3’−ジヒドロ−1’H−スピロ[シクロブタン−1,4’−ピラジノ[1,2−a]インドール]−7’−カルボキサミド(8):1’−オキソ−2’,3’−ジヒドロ−1’H−スピロ[シクロブタン−1,4’−ピラジノ[1,2−a]インドール]−7’−カルボン酸(50mg,0.18mmol)のDCM(10mL)中の溶液に、DMAP(68mg,0.54mmol)、EDCI.HCl(89mg,0.45mmol)および3,3−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−アミン(7)(66mg,0.36mmol)を室温で添加した。得られた反応混合物を12時間撹拌した。この反応混合物を水(20mL)で希釈し、そして10%のMeOH/DCM(2×10mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣をペンタンおよびエーテルで洗浄して、8(70mg,48%)を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO−d6):δ 1.17 (s, 6H), 2.03 (m, 1H), 2.17 (m, 1H), 2.32 (m, 2H), 3.07 (m, 2H), 3.73 (s, 4H), 5.75 (s, 1H), 6.65 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 10.01 (s, 1H)。MS m/z(M+H):431.4。
N−(3,3−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−イル)−1’−オキソ−2’,3’−ジヒドロ−1’H−スピロ[シクロブタン−1,4’−ピラジノ[1,2−a]インドール]−7’−カルボキサミド(8)(70mg,0.16mmol)のDCM(10mL)中の溶液にトリエチルアミン(0.04mL,0.32mmol)を添加し、そして窒素雰囲気下で0℃まで冷却した。次いで、塩化アクリロイル(0.04mL,0.48mmol)を窒素雰囲気下で滴下により添加した。得られた反応混合物を室温まで温め、そして4時間撹拌した。次いで、この反応混合物を水(10mL)で希釈し、そしてDCM(2×10mL)で抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー、その後、分取TLCにより精製して、所望の生成物(10mg,13%)を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO−d6):δ 1.47 (s, 6H), 2.05 (m, 1H), 2.17 (m, 1H), 2.31 (m, 2H), 3.03 (m, 2H), 3.72 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 3.93 (s, 2H), 5.73 (m, 1H), 6.23 (m, 1H), 6.49 (m, 1H), 6.94 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 10.23 (s, 1H)。MS m/z(M+H):485.5。
N−(2−(1’−オキソ−2’,3’−ジヒドロ−1’H−スピロ[シクロブタン−1,4’−ピラジノ[1,2−a]インドール]−7’−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)アクリルアミド
化合物V−59を、以下に記載されるスキーム、工程、および中間体に従って、以下の工程2において、実施例78の工程7から得られた中間体7を使用して調製した。
4−ニトロベンゼン−1,2−ジアミン(1):2,4−ジニトロアニリン(1g,10.3mmol)のエタノール/水(3:1;26mL)中の溶液に、亜硫酸ナトリウム(1.2g,15.4mmol)を添加した。得られた混合物を室温で12時間撹拌した。この反応の完了後、溶媒を減圧下で除去した。得られた残渣を水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、1(200mg,24%)を褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6):δ 5.03 (s, 2H), 6.00 (s, 2H), 6.51 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 2.6, 5.9 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 2.7 Hz, 1H)。MS m/z(M+H):154.13。
7’−(5−ニトロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−2’,3’−ジヒドロ−1’H−スピロ[シクロブタン−1,4’−ピラジノ[1,2−a]インドール]−1’−オン(2):五酸化リン(361mg,2.5mmol)のメタンスルホン酸(0.6mL)中の溶液を0℃で1’−オキソ−2’,3’−ジヒドロ−1’H−スピロ[シクロブタン−1,4’−ピラジノ[1,2−a]インドール]−7’−カルボン酸(中間体7,実施例78;229mg,0.8mmol)で処理し、その後、4−ニトロベンゼン−1,2−ジアミン(1,130mg,0.8mmol)を添加した。この反応混合物を120℃で2時間加熱した。この反応の完了後、この反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、2(150mg,45%)を褐色固体として得た。MS m/z(M+H):388.61。
7’−(5−アミノ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−2’,3’−ジヒドロ−1’H−スピロ[シクロブタン−1,4’−ピラジノ[1,2−a]インドール]−1’−オン(3):7’−(5−ニトロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−2’,3’−ジヒドロ−1’H−スピロ[シクロブタン−1,4’−ピラジノ[1,2−a]インドール]−1’−オン(150mg,0.3mmol)のジオキサン/H2O(1:1;10mL)中の溶液に、亜鉛粉末(200mg,3.1mmol)を添加し、その後、塩化アンモニウム(16mg,3.1mmol)を室温で添加した。この反応混合物を室温で16時間撹拌した。この反応の完了後、この反応混合物を水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、3(70mg,50%)を褐色固体として得た。MS m/z(M+H):358.2。
7’−(5−アミノ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−2’,3’−ジヒドロ−1’H−スピロ[シクロブタン−1,4’−ピラジノ[1,2−a]インドール]−1’−オン(3,70mg,0.2mmol)のDCM/THF(1:1,10.0mL)中の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(75mg,0.6mmol)および塩化アクリロイル(9mg,0.2mmol)を−78℃で添加した。得られた混合物を室温まで温め、そして1時間撹拌した。この反応の完了後、この反応混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。得られた残渣を分取HPLCにより精製して、所望の生成物(4.0mg,5%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6):δ 2.03−2.08 (m, 1H), 2.25−2.35 (m, 3H), 3.05−3.13 (m, 2H), 3.74 (s, 2H), 5.74 (dd, J = 9.8, 11.8 Hz, 1H), 6.25 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 6.44−6.51 (m, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.24 (dd, J = 1.5, 8.6 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.29 (m, 2H), 8.63 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 10.21 (s, 1H), 12.92 (s, 1H)。MS m/z(M+H):412.2。
N−(2−(1’−オキソ−2’,3’−ジヒドロ−1’H−スピロ[シクロブタン−1,4’−ピラジノ[1,2−a]インドール]−7’−イル)ベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)アクリルアミド
化合物V−60を、以下に記載されるスキーム、工程、および中間体に従って、実施例78から得られた中間体7を出発物質として使用して調製した。
7’−(5−ニトロベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)−2’,3’−ジヒドロ−1’H−スピロ[シクロブタン−1,4’−ピラジノ[1,2−a]インドール]−1’−オン(1):五酸化リン(328mg,2.3mmol)のメタンスルホン酸(3.5mL)中の溶液を0℃で1’−オキソ−2’,3’−ジヒドロ−1’H−スピロ[シクロブタン−1,4’−ピラジノ[1,2−a]インドール]−7’−カルボン酸(中間体7,実施例78;250mg,0.9mmol)で処理し、その後、2−アミノ−3−ニトロフェノール(143mg,0.9mmol)を添加した。この反応混合物を120℃で5時間撹拌した。この反応の完了後、氷冷水をこの反応混合物に添加した。得られた固体懸濁物を濾過して、1(320mg,89%)を褐色固体として得た。MS m/z(M+H):389.56。
7’−(5−アミノベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)−2’,3’−ジヒドロ−1’H−スピロ[シクロブタン−1,4’−ピラジノ[1,2−a]インドール]−1’−オン(2):7’−(5−ニトロベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)−2’,3’−ジヒドロ−1’H−スピロ[シクロブタン−1,4’−ピラジノ[1,2−a]インドール]−1’−オン1(300mg,0.8mmol)のジオキサン/水(1:1;20mL)中の溶液に、亜鉛粉末(536mg,8.2mmol)を添加し、その後、塩化アンモニウム(445mg,8.2mmol)を添加した。この反応混合物を室温で3時間撹拌した。この反応の完了後、この反応混合物を水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、2(220mg,80%)を褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6):δ 2.05−2.13 (m, 1H), 2.22−2.28 (m, 1H), 2.36 (t, J = 9.8 Hz, 2H), 2.97−3.05 (m, 2H), 3.73 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 5.09 (s, 2H), 6.65 (dd, J = 2.0, 8.6 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.43 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.85−7.92 (m, 2H), 8.34 (s, 1H), 8.66 (s, 1H)。MS m/z(M+H):359.58。
7’−(5−アミノベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)−2’,3’−ジヒドロ−1’H−スピロ[シクロブタン−1,4’−ピラジノ[1,2−a]インドール]−1’−オン2(200mg,0.5mmol)のDCM/THF(1:1,20.0mL)中の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(216mg,1.6mmol)、塩化アクリロイル(41mg,0.4mmol)を室温で添加し、そして30分間撹拌した。この反応の完了後、溶媒を減圧下で除去した。得られた残渣を飽和重炭酸ナトリウム溶液で希釈した。得られた固体懸濁物を濾過した。その固体を分取HPLCにより精製して、所望の生成物(66mg,28%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6):δ 2.06−2.14 (m, 1H), 2.24−2.27 (m, 1H), 2.37 (t, J = 9.3 Hz, 2H), 2.98−3.06 (m, 2H), 3.75 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 5.78 (dd, J = 1.8, 10.0 Hz, 1H), 6.29 (dd, J = 1.8, 16.9 Hz, 1H), 6.46 (dd, J = 10.0, 16.9 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.58 (dd, J = 1.8, 8.8 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 1.0, 8.4 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 10.32 (s, 1H)。MS m/z(M+H):413.2。
N−(6−(1−メチルピペリジン−4−イル)−2−(1’−オキソ−2’,3’−ジヒドロ−1’H−スピロ[シクロブタン−1,4’−ピラジノ[1,2−a]インドール]−7’−イル)ベンゾ[d]オキサゾール−4−イル)アクリルアミド
化合物V−61を、以下に記載されるスキーム、工程、および中間体に従って、以下の工程2において、実施例78の工程7から得られた中間体7を使用して調製した。
2−アミノ−5−ブロモ−3−ニトロフェノール(1):2−アミノ−3−ニトロフェノール(1.0g,6.5mmol)の酢酸(8.0mL)中の溶液に、臭素(1.5g,18.7mmol)を0℃で添加した。得られた混合物を一晩還流した。この反応の完了後、この反応混合物を水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、1(900mg,60%)を褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6):δ 6.94 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.03 (s, 2H), 7.58 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 11.00 (s, 1H)。
工程2:
7’−(6−ブロモ−4−ニトロベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)−2’,3’−ジヒドロ−1’H−スピロ[シクロブタン−1,4’−ピラジノ[1,2−a]インドール]−1’−オン(2):五酸化リン(393mg,2.7mmol)のメタンスルホン酸(4.2mL)中の溶液を0℃で1’−オキソ−2’,3’−ジヒドロ−1’H−スピロ[シクロブタン−1,4’−ピラジノ[1,2−a]インドール]−7’−カルボン酸(中間体7,実施例78;300mg,1.1mmol)で処理し、その後、2−アミノ−5−ブロモ−3−ニトロフェノール1(257mg,1.1mmol)を添加した。この反応混合物を120℃で3時間撹拌した。この反応の完了後、この反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチし、そして酢酸エチルで抽出した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、2(460mg,90%)を褐色固体として得た。MS m/z(M+H):467.65。
tert−ブチル−4−(4−ニトロ−2−(1’−オキソ−2’,3’−ジヒドロ−1’H−スピロ[シクロブタン−1,4’−ピラジノ[1,2−a]インドール]−7’−イル)ベンゾ[d]オキサゾール−6−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシレート(6):1,4−ジオキサン/水(3:1;15mL)中の化合物2(300mg,0.6mmol)を、7’−(6−ブロモ−4−ニトロベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)−2’,3’−ジヒドロ−1’H−スピロ[シクロブタン−1,4’−ピラジノ[1,2−a]インドール]−1’−オン(300mg,1.0mmol)、炭酸ナトリウム(204mg,1.8mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(37mg,0.03mmol)で処理した。得られた混合物を110℃で6時間撹拌した。この反応の完了後、その溶媒を減圧下で除去した。その残渣を水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。得られた残渣をジエチルエーテルで摩砕して、3(350mg,63%)を褐色固体として得た。MS m/z(M+H):570.5。
7’−(4−ニトロ−6−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)ベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)−2’,3’−ジヒドロ−1’H−スピロ[シクロブタン−1,4’−ピラジノ[1,2−a]インドール]−1’−オン(7):4−(4−ニトロ−2−(1’−オキソ−2’,3’−ジヒドロ−1’H−スピロ[シクロブタン−1,4’−ピラジノ[1,2−a]インドール]−7’−イル)ベンゾ[d]オキサゾール−6−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸tert−ブチル(350mg,0.6mmol)をジクロロメタン(6.0mL)中の過剰なトリフルオロ酢酸で0℃で処理した。この反応混合物を室温で1時間撹拌した。この反応の完了後、この反応混合物を減圧下で濃縮し、そしてジクロロメタンと一緒に蒸留した。得られた残渣をジエチルエーテルで摩砕して、4(350mg,98%)を淡緑色固体として得た。MS m/z(M+H):470.2。
7’−(4−ニトロ−6−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)ベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)−2’,3’−ジヒドロ−1’H−スピロ[シクロブタン−1,4’−ピラジノ[1,2−a]インドール]−1’−オン(8):7’−(4−ニトロ−6−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)ベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)−2’,3’−ジヒドロ−1’H−スピロ[シクロブタン−1,4’−ピラジノ[1,2−a]インドール]−1’−オン(350mg,0.7mmol)のメタノール(10mL)中の溶液を、ホルムアルデヒド(223mg,7.4mmol)、シアノホウ素化水素ナトリウム(46mg,0.7mmol)および酢酸(触媒量)で0℃で処理した。得られた混合物を室温まで温め、そして12時間撹拌した。この反応の完了後、その溶媒を減圧下で除去した。得られた残渣を水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、5(180mg,64%)を黄色固体として得た。MS m/z(M+H):484.2。
7’−(4−アミノ−6−(1−メチルピペリジン−4−イル)ベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)−2’,3’−ジヒドロ−1’H−スピロ[シクロブタン−1,4’−ピラジノ[1,2−a]インドール]−1’−オン(9):7’−(4−ニトロ−6−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)ベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)−2’,3’−ジヒドロ−1’H−スピロ[シクロブタン−1,4’−ピラジノ[1,2−a]インドール]−1’−オン(180mg,0.4mmol)のメタノール(10.0mL)中の溶液に、10%のパラジウム/炭素(40mg)を添加し、そして得られた反応混合物を水素圧下100psiで12時間撹拌した。この反応の完了後、この反応混合物をセライトで濾過し、そしてメタノールで洗浄した。その濾液を減圧下で濃縮して、6(90mg,52%)を褐色固体として得た。MS m/z(M+H):456.3。
7’−(4−アミノ−6−(1−メチルピペリジン−4−イル)ベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)−2’,3’−ジヒドロ−1’H−スピロ[シクロブタン−1,4’−ピラジノ[1,2−a]インドール]−1’−オン(90mg,0.2mmol)のジメチルアセトアミド(2.0mL)中の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(38mg,0.3mmol)および塩化アクリロイル(53.5mg,0.6mmol)を0℃で添加した。得られた混合物を室温まで温め、そして2時間撹拌した。この反応の完了後、その溶媒を減圧下で除去した。得られた残渣を水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。その有機層を減圧下で濃縮し、そして得られた粗製物質を分取HPLCにより精製して、所望の生成物(4mg,4%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD):δ 1.97−2.05 (m, 7H), 2.41−2.52 (m, 4H), 2.63 (s, 3H), 2.73 (m, 2H), 2.89−2.95 (m, 1H), 3.21−3.26 (m, 2H), 3.40 (m, 1H), 5.89 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 6.49 (dd, J = 1.4, 17.0 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 10.2, 17.0 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.88 (s, 1H)。MS m/z(M+H):510.3。
N−(6−クロロ−2−(1’−オキソ−2’,3’−ジヒドロ−1’H−スピロ[シクロブタン−1,4’−ピラジノ[1,2−a]インドール]−7’−イル)ベンゾ[d]オキサゾール−4−イル)アクリルアミド
化合物V−62を、化合物V−39と同様に、化合物V−39の合成の工程1において使用された2−アミノ−3−ニトロフェノールを、以下に化合物1として表される2−アミノ−5−クロロ−3−ニトロフェノールで置き換えることにより調製して、所望の生成物(33mg,21%)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6):δ 2.12 (m, 1H), 2.25 (m, 1H), 2.37 (t, J = 9.9 Hz, 2H), 2.99−3.07 (m, 2H), 3.76 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 5.84 (dd, J = 1.7, 10.1 Hz, 1H), 6.35 (dd, J = 1.7, 16.9 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 10.2, 16.9 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.74 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 0.9, 8.5 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 10.66 (s, 1H)。MS m/z(M+H):447.1。
N−(2−(1’−オキソ−2’,3’−ジヒドロ−1’H−スピロ[シクロブタン−1,4’−ピラジノ[1,2−a]インドール]−7’−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)アクリルアミド
化合物V−63を、化合物V−39と同様に、化合物V−39の合成の工程1で使用した2−アミノ−3−ニトロフェノールを3−ニトロベンゼン−1,2−ジアミンで置き換えることにより調製して、所望の生成物(13.5mg,15%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6):δ 2.06−2.10 (m, 1H), 2.28−2.35 (m, 3H), 3.09−3.17 (m, 2H), 3.74 (d, J = 1.7 Hz, 2H), 5.76 (dd, J = 1.6, 10.0 Hz, 1H), 6.29 (dd, J = 1.8, 17.0 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 10.3, 16.9 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.0, 13.8 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 10.05 (s, 1H), 13.09 (s, 1H)。MS m/z(M+H):412.2。
trans−(2−アクリルアミドシクロヘキシル)−1’−オキソ−2’,3’−ジヒドロ−1’H−スピロ[シクロブタン−1,4’−ピラジノ[1,2−a]インドール]−7’−カルボキサミド(ラセミ体)
化合物V−64を、実施例78に記載されるように、実施例78の工程8においてINT−11を、以下で化合物3として示されるtrans−(2−アミノシクロヘキシル)アクリルアミド(ラセミ体)で置き換えることにより調製して、所望の生成物(10mg,11%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6):δ 1.22−1.44 (m, 6H), 1.72 (m, 2H), 1.86 (m, 1H), 1.94−2.01 (m, 2H), 2.27 (m, 3H), 2.93−2.98 (m, 1H), 3.04−3.09 (m, 1H), 3.77 (m, 1H), 3.86 (m, 1H), 5.47 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 5.99 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 6.16 (dd, J = 10.1, 17.1 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.49 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.20−8.25 (m, 3H)。MS m/z(M+H):421.3。
trans−2−アミノシクロヘキシルカルバミン酸tert−ブチル(1):trans−シクロヘキサン−1,2−ジ−アミン(1.0g,8.7mmol)のジオキサン(20.0ml)中の溶液をBoc無水物(569mg,2.6mmol)で室温で処理し、そして6時間撹拌した。この反応の完了後、その溶媒を減圧下で除去した。得られた残渣を水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。その有機層を減圧下で濃縮し、そして得られた粗製物質をペンタンで摩砕して、1(300mg,16%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6):δ 0.99−1.07 (m, 2H), 1.10−1.15 (m, 2H), 1.29 (s, 2H), 1.36 (s, 9H), 1.56−1.58 (m, 2H), 1.73−1.76 (m, 2H), 2.26−2.32 (m, 1H), 2.85−2.87 (m, 1H), 6.60 (d, J = 7.5 Hz, 1H)。
trans−2−アクリルアミドシクロヘキシルカルバミン酸tert−ブチル(2):trans−2−アミノシクロヘキシルカルバミン酸tert−ブチル(300mg,2.6mmol)のジクロロメタン(6.0mL)中の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(129mg,5.2mmol)および塩化アクリロイル(235mg,2.6mmol)を−78℃で添加した。得られた混合物を室温まで温め、そして30分間撹拌した。この反応の完了後、その溶媒を減圧下で除去した。得られた残渣を水で希釈し、そしてジクロロメタンで抽出した。その有機層を減圧下で濃縮し、そして得られた粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、2(200mg,53%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6):δ 1.16−1.24 (m, 4H), 1.31 (s, 9H), 1.61 (m, 2H), 1.75−1.77 (m, 2H), 3.18−3.20 (m, 1H), 3.52−3.54 (m, 1H), 5.51 (dd, J = 2.0, 10.0 Hz, 1H), 6.01 (dd, J = 2.0, 17.0 Hz, 1H), 6.16 (dd, J = 10.0, 17.0 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.5 Hz, 1H)。
trans−(2−アミノシクロヘキシル)アクリルアミド(3,ラセミ体):trans−2−アクリルアミドシクロヘキシル−カルバミン酸tert−ブチル(200mg,0.7mmol)をジクロロメタン(2.0mL)中ので0℃で処理した。この反応混合物を室温で2時間撹拌した。この反応の完了後、この反応混合物を減圧下で濃縮し、そしてジクロロメタンと一緒に蒸留した。得られた残渣をペンタンで摩砕して、3(150mg,71%)を油性液体として得た。MS m/z(M+H):169.2。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
(項目1)
式I:
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式Iにおいて:
環Aは、必要に応じて置換された基であり、該基は、
、または3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環、必要に応じて橋架けした7員〜10員の二環式の飽和、部分不飽和もしくはアリールの環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する8員〜10員の二環式ヘテロアリール環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する7員〜10員の二環式の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環から選択され;
Y 1 は、CR 2 またはNであり;
Y 2 は、CR’またはNであり;
各R’は独立して、水素、ハロ、または必要に応じて置換された基であり、該基は、C 1〜6 脂肪族、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択され;
R 1 は弾頭基であり;
qは0〜6であり;
各R 2 は独立して、−R、ハロゲン、−OR、−SR、−CN、−NO 2 、−SO 2 NR、−SO 2 R、−SOR、−C(O)R、−CO 2 R、−C(O)N(R) 2 、−NRC(O)R、−NRC(O)OR、−NRC(O)N(R) 2 、−NRSO 2 R、または−N(R) 2 であり;
各Rは独立して、水素または必要に応じて置換された基であり、該基は、C 1〜6 脂肪族、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択されるか;あるいは
同じ窒素上の2個のR基は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個〜2個のさらなるヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個〜4個のさらなるヘテロ原子を有する4員〜7員のヘテロアリール環を形成し;
R 3 は、必要に応じて置換された基であり、該基は、C 1〜6 脂肪族、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択され;
R 4 は、必要に応じて置換された基であり、該基は、C 1〜6 脂肪族、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択されるか;
あるいはR 3 とR 4 とは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環を形成し;
各R a は独立して、水素または必要に応じて置換されたC 1〜6 脂肪族基であり;そして
Tは、共有結合、−O−、−S−、−N(R)−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−C(O)N(R)−、−N(R)C(O)−、−N(R)C(O)N(R)−、−S(O)−、−SO 2 −、−SO 2 N(R)−、−N(R)SO 2 −、または−N(R)SO 2 N(R)−である、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目2)
環Aは
であり、ここでY 1 はCHである、項目1に記載の化合物。
(項目3)
環Aは、必要に応じて置換された3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された4員〜7員の複素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された5員〜6員の単環式ヘテロアリール環、必要に応じて橋架けした7員〜10員の二環式の飽和、部分不飽和もしくはアリールの環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する8員〜10員の二環式ヘテロアリール環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する7員〜10員の二環式の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環である、項目1に記載の化合物。
(項目4)
Y 1 はNである、項目1に記載の化合物。
(項目5)
Y 1 はCR 2 である、項目1に記載の化合物。
(項目6)
R 2 は、必要に応じて置換された基であり、該基は、C 1〜6 脂肪族、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択される、項目5に記載の化合物。
(項目7)
環Aは
である、項目1に記載の化合物。
(項目8)
Y 2 はNである、項目1に記載の化合物。
(項目9)
Y 2 はCR’である、項目1に記載の化合物。
(項目10)
Y 2 はCHである、項目9に記載の化合物。
(項目11)
R’は、必要に応じて置換された基であり、該基は、C 1〜6 脂肪族、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択される、項目9に記載の化合物。
(項目12)
各R 2 は独立して、−Rである、項目1に記載の化合物。
(項目13)
各R 2 は独立して、−CH 3 、−F、−CF 3 、−OCH 3 、−OCF 3 、−OCH 2 CH 2 NMe 2 、または−OCH 2 CH 2 OCH 3 である、項目1に記載の化合物。
(項目14)
各R 2 は独立して
である、項目1に記載の化合物。
(項目15)
R 3 とR 4 とは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環を形成する、項目1に記載の化合物。
(項目16)
R 3 とR 4 とは、これらが結合している炭素原子と一緒になって:
を形成する、項目15に記載の化合物。
(項目17)
各R a は独立して、水素である、項目1に記載の化合物。
(項目18)
Tは共有結合である、項目1に記載の化合物。
(項目19)
Tは、−N(R)−、−C(O)N(R)−、または−N(R)C(O)−である、項目1に記載の化合物。
(項目20)
式I−a:
の、項目1に記載の化合物;またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目21)
式I−aa:
の、項目20に記載の化合物;またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目22)
式I−b:
の、項目1に記載の化合物;またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目23)
式I−bb:
の、項目22に記載の化合物;またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目24)
式I−c:
の、項目1に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式I−cにおいて、
環Aは
である、化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目25)
から選択される、項目1に記載の化合物。
(項目26)
式II:
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式IIにおいて:
環Bは、必要に応じて置換された基であり、該基は、
、または3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環、必要に応じて橋架けした7員〜10員の二環式の飽和、部分不飽和もしくはアリールの環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する8員〜10員の二環式ヘテロアリール環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する7員〜10員の二環式の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環から選択され;
Y 1 は、CR 2 またはNであり;
Y 2 は、CR’またはNであり;
各R’は独立して、水素、ハロ、または必要に応じて置換された基であり、該基は、C 1〜6 脂肪族、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択され;
R 1 は弾頭基であり;
qは0〜6であり;
各R 2 は独立して、−R、ハロゲン、−OR、−SR、−CN、−NO 2 、−SO 2 NR、−SO 2 R、−SOR、−C(O)R、−CO 2 R、−C(O)N(R) 2 、−NRC(O)R、−NRC(O)OR、−NRC(O)N(R) 2 、−NRSO 2 R、または−N(R) 2 であり;
各Rは独立して、水素または必要に応じて置換された基であり、該基は、C 1〜6 脂肪族、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択されるか;あるいは
同じ窒素上の2個のR基は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個〜2個のさらなるヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個〜4個のさらなるヘテロ原子を有する4員〜7員のヘテロアリール環を形成し;
R 6 は、水素、必要に応じて置換された基であり、該基は、C 1〜6 脂肪族、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択され;
R 7 は、水素、必要に応じて置換された基であり、該基は、C 1〜6 脂肪族、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択されるか;
あるいはR 6 とR 7 とは一緒になって、C 2〜6 アルキレンを形成し;
R 8 は、水素、必要に応じて置換された基であり、該基は、C 1〜6 脂肪族、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択され;
R 9 は、水素、必要に応じて置換された基であり、該基は、C 1〜6 脂肪族、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択されるか;
あるいはR 8 とR 9 とは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環を形成し;
各R a は独立して、水素または必要に応じて置換されたC 1〜6 脂肪族基であり;そして
Tは、共有結合、−O−、−S−、−N(R)−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−C(O)N(R)−、−N(R)C(O)−、−N(R)C(O)N(R)−、−S(O)−、−SO 2 −、−SO 2 N(R)−、−N(R)SO 2 −、または−N(R)SO 2 N(R)−であり;
ただし、Y 1 がCHであり;Y 2 がCHであり;R 6 、R 7 、R 8 、R 9 、およびR a の各々が水素であり;そしてTが共有結合である場合、(R 2 ) q のうちの少なくとも1個は水素以外である、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目27)
環Bは
であり、ここでY 1 はCHである、項目26に記載の化合物。
(項目28)
環Bは、必要に応じて置換された3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された4員〜7員の複素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された5員〜6員の単環式ヘテロアリール環、必要に応じて橋架けした7員〜10員の二環式の飽和、部分不飽和もしくはアリールの環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する8員〜10員の二環式ヘテロアリール環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する7員〜10員の二環式の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環である、項目26に記載の化合物。
(項目29)
Y 1 はNである、項目26に記載の化合物。
(項目30)
Y 1 はCR 2 である、項目26に記載の化合物。
(項目31)
R 2 は、必要に応じて置換された基であり、該基は、C 1〜6 脂肪族、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択される、項目30に記載の化合物。
(項目32)
環Bは
である、項目26に記載の化合物。
(項目33)
Y 2 はNである、項目26に記載の化合物。
(項目34)
Y 2 はCR’である、項目26に記載の化合物。
(項目35)
Y 2 はCHである、項目34に記載の化合物。
(項目36)
R’は、必要に応じて置換された基であり、該基は、C 1〜6 脂肪族、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択される、項目34に記載の化合物。
(項目37)
各R 2 は独立して、−Rである、項目26に記載の化合物。
(項目38)
各R 2 は独立して、−CH 3 、−F、−CF 3 、−OCH 3 、−OCH 2 CH 2 CH 2 NH 2 、−OCH 2 CH 2 NMe 2 、または−OCH 2 CH 2 OCH 3 である、項目26に記載の化合物。
(項目39)
各R 2 は独立して、ピペラジニル、ピペリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、またはピロリニルである、項目26に記載の化合物。
(項目40)
各R 2 は独立して、
である、項目26に記載の化合物。
(項目41)
R 6 は水素である、項目26に記載の化合物。
(項目42)
R 7 は水素である、項目26に記載の化合物。
(項目43)
R 6 は水素であり、そしてR 7 は水素である、項目26に記載の化合物。
(項目44)
R 6 とR 7 とは一緒になって、C 2〜6 アルキレンを形成する、項目26に記載の化合物。
(項目45)
R 8 は水素である、項目26に記載の化合物。
(項目46)
R 8 は、必要に応じて置換された基であり、該基は、C 1〜6 脂肪族、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択される、項目26に記載の化合物。
(項目47)
R 9 は水素である、項目26に記載の化合物。
(項目48)
R 9 は、必要に応じて置換された基であり、該基は、C 1〜6 脂肪族、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択される、項目26に記載の化合物。
(項目49)
R 8 とR 9 とは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環を形成する、項目26に記載の化合物。
(項目50)
R 8 とR 9 とは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチルを形成する、項目49に記載の化合物。
(項目51)
各R a は独立して、水素である、項目26に記載の化合物。
(項目52)
Tは共有結合である、項目26に記載の化合物。
(項目53)
Tは、−O−、−N(R)−、−C(O)N(R)−、または−N(R)C(O)−である、項目26に記載の化合物。
(項目54)
式II−a:
の、項目26に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目55)
式II−b:
の、項目26に記載の化合物;またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目56)
式II−c:
の、項目26に記載の化合物;またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目57)
式II−d:
の、項目26に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式II−dにおいて
環Bは
である、化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目58)
式II−d:
の、項目26に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式II−dにおいて
環Bは
である、化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目59)
から選択される、項目26に記載の化合物。
(項目60)
式II−e:
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式II−eにおいて:
環B’は、
;または必要に応じて置換された基であり、該基は、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環、必要に応じて橋架けした7員〜10員の二環式の飽和、部分不飽和もしくはアリールの環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する8員〜10員の二環式ヘテロアリール環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する7員〜10員の二環式の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環から選択され;
Y 2 は、CR’またはNであり;
各R’は独立して、水素、ハロ、または必要に応じて置換された基であり、該基は、C 1〜6 脂肪族、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択され;
R 1 は弾頭基であり;
qは0〜6であり;
各R 2 は独立して、−R、ハロゲン、−OR、−SR、−CN、−NO 2 、−SO 2 NR、−SO 2 R、−SOR、−C(O)R、−CO 2 R、−C(O)N(R) 2 、−NRC(O)R、−NRC(O)OR、−NRC(O)N(R) 2 、−NRSO 2 R、または−N(R) 2 であり;
各Rは独立して、水素または必要に応じて置換された基であり、該基は、C 1〜6 脂肪族、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択されるか;あるいは
同じ窒素上の2個のR基は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個〜2個のさらなるヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個〜4個のさらなるヘテロ原子を有する4員〜7員のヘテロアリール環を形成し;
R 6 は、水素、必要に応じて置換された基であり、該基は、C 1〜6 脂肪族、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択され;
R 7 は、水素、必要に応じて置換された基であり、該基は、C 1〜6 脂肪族、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択されるか;
あるいはR 6 とR 7 とは一緒になって、C 2〜6 アルキレンまたはC 2〜6 アルケニレンを形成し;
R 8 は、水素、必要に応じて置換された基であり、該基は、C 1〜6 脂肪族、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択され;
R 9 は、水素、必要に応じて置換された基であり、該基は、C 1〜6 脂肪族、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択されるか;
あるいはR 8 とR 9 とは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環を形成し;
各R a は独立して、水素または必要に応じて置換されたC 1〜6 脂肪族基であり;そして
Tは、共有結合、−O−、−S−、−N(R)−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−C(O)N(R)−、−N(R)C(O)−、−N(R)C(O)N(R)−、−S(O)−、−SO 2 −、−SO 2 N(R)−、−N(R)SO 2 −、または−N(R)SO 2 N(R)−である、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目61)
環B’は
であり、ここでY 1 はCHである、項目60に記載の化合物。
(項目62)
環B’は、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜3個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された4員〜7員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環、必要に応じて橋架けした7員〜10員の二環式の飽和、部分不飽和もしくはアリールの環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する8員〜10員の二環式ヘテロアリール環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する7員〜10員の二環式の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環である、項目60に記載の化合物。
(項目63)
環B’は
である、項目60に記載の化合物。
(項目64)
Y 2 はNである、項目60に記載の化合物。
(項目65)
Y 2 はCR’である、項目60に記載の化合物。
(項目66)
Y 2 はCHである、項目65に記載の化合物。
(項目67)
R’は、必要に応じて置換された基であり、該基は、C 1〜6 脂肪族、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択される、項目65に記載の化合物。
(項目68)
各R 2 は独立して、−Rである、項目60に記載の化合物。
(項目69)
R 2 は独立して、ピペラジニル、ピペリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、またはピロリニルである、項目60に記載の化合物。
(項目70)
R 2 は、−CH 3 、−F、−CF 3 、−OCH 3 、−OCH 2 CH 2 CH 2 NH 2 、または−OCH 2 CH 2 OCH 3 である、項目60に記載の化合物。
(項目71)
各R 2 は独立して、
である、項目60に記載の化合物。
(項目72)
R 6 は水素であり、そしてR 7 は水素である、項目60に記載の化合物。
(項目73)
R 6 とR 7 とは一緒になって、C 2〜6 アルキレンを形成する、項目60に記載の化合物。
(項目74)
R 6 とR 7 とは一緒になって、C 2〜6 アルケニレンを形成する、項目60に記載の化合物。
(項目75)
R 8 は水素であり、そしてR 9 は水素である、項目60に記載の化合物。
(項目76)
各R a は独立して、水素である、項目60に記載の化合物。
(項目77)
Tは共有結合である、項目60に記載の化合物。
(項目78)
Tは、−O−、−N(R)−、−C(O)N(R)−、または−N(R)C(O)−である、項目60に記載の化合物。
(項目79)
式II−ee:
の、項目60に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目80)
から選択される、項目60に記載の化合物。
(項目81)
式III:
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式IIIにおいて:
環Cは、必要に応じて置換された基であり、該基は、
または3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環、必要に応じて橋架けした7員〜10員の二環式の飽和、部分不飽和もしくはアリールの環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する8員〜10員の二環式ヘテロアリール環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する7員〜10員の二環式の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環から選択され;
環C’は
であるか、または存在せず;
ここで環C’が存在しない場合、Tはベンゾ環に、Sに対してパラで結合し;
Y 1 は、CR 2 またはNであり;
Y 2 は、CR’またはNであり;
各R’は独立して、水素、ハロ、または必要に応じて置換された基であり、該基は、C 1〜6 脂肪族、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択され;
R 1 は弾頭基であり;
qは0〜6であり;
各R 2 は独立して、−R、ハロゲン、−OR、−SR、−CN、−NO 2 、−SO 2 NR、−SO 2 R、−SOR、−C(O)R、−CO 2 R、−C(O)N(R) 2 、−NRC(O)R、−NRC(O)OR、−NRC(O)N(R) 2 、−NRSO 2 R、または−N(R) 2 であり;
各Rは独立して、水素または必要に応じて置換された基であり、該基は、C 1〜6 脂肪族、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択されるか;あるいは
同じ窒素上の2個のR基は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個〜2個のさらなるヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個〜4個のさらなるヘテロ原子を有する4員〜7員のヘテロアリール環を形成し;
R 5 は、水素、必要に応じて置換された基であり、該基は、C 1〜6 脂肪族、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択され;
各R a は独立して、水素または必要に応じて置換されたC 1〜6 脂肪族基であり;そして
Tは、共有結合、−O−、−S−、−N(R)−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−C(O)N(R)−、−N(R)C(O)−、−N(R)C(O)N(R)−、−S(O)−、−SO 2 −、−SO 2 N(R)−、−N(R)SO 2 −、または−N(R)SO 2 N(R)−である、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目82)
環Cは
であり、ここでY 1 はCHである、項目81に記載の化合物。
(項目83)
環Cは、必要に応じて置換された3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された4員〜7員の複素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された5員〜6員の単環式ヘテロアリール環、必要に応じて橋架けした7員〜10員の二環式の飽和、部分不飽和もしくはアリールの環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する8員〜10員の二環式ヘテロアリール環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する7員〜10員の二環式の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環である、項目81に記載の化合物。
(項目84)
Y 1 はNである、項目81に記載の化合物。
(項目85)
Y 1 はCR 2 である、項目81に記載の化合物。
(項目86)
R 2 は、必要に応じて置換された基であり、該基は、C 1〜6 脂肪族、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択される、項目85に記載の化合物。
(項目87)
環Cは
である、項目81に記載の化合物。
(項目88)
環C’は
である、項目81に記載の化合物。
(項目89)
Y 2 はNである、項目88に記載の化合物。
(項目90)
Y 2 はCR’である、項目81に記載の化合物。
(項目91)
環C’は存在しない、項目81に記載の化合物。
(項目92)
各R 2 は独立して、−Rである、項目81に記載の化合物。
(項目93)
各R 2 は、−CH 3 、−F、−CF 3 、−OCH 3 、−OCH 2 CH 2 NMe 2 、または−OCH 2 CH 2 OCH 3 である、項目81に記載の化合物。
(項目94)
各R 2 は
である、項目81に記載の化合物。
(項目95)
R 5 は、必要に応じて置換された基であり、該基は、C 1〜6 脂肪族、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択される、項目81に記載の化合物。
(項目96)
R 5 は、必要に応じて置換されたC 1〜6 脂肪族である、項目95に記載の化合物。
(項目97)
R 5 はメチルである、項目96に記載の化合物。
(項目98)
各R a は独立して、水素である、項目81に記載の化合物。
(項目99)
Tは共有結合である、項目81に記載の化合物。
(項目100)
Tは、−O−、−N(R)−、−C(O)N(R)−、または−N(R)C(O)−である、項目81に記載の化合物。
(項目101)
式III−a:
の、項目81に記載の化合物;またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目102)
式III−aa:
の、項目101に記載の化合物;またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目103)
式III−b:
の、項目81に記載の化合物;またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目104)
式III−bb:
の、項目103に記載の化合物;またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目105)
式III−c:
の、項目81に記載の化合物;またはその薬学的に受容可能な塩であって、式III−cにおいて、
環Cは
である、化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目106)
式III−c:
の、項目81に記載の化合物;またはその薬学的に受容可能な塩であって、式III−cにおいて、
環Cは
である、化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目107)
から選択される、項目81に記載の化合物。
(項目108)
式III−d:
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式III−dにおいて:
環C”は、必要に応じて置換された基であり、該基は、
、または3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環、必要に応じて橋架けした7員〜10員の二環式の飽和、部分不飽和もしくはアリールの環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する8員〜10員の二環式ヘテロアリール環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する7員〜10員の二環式の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環から選択され;
Y 1 は、CR 2 またはNであり;
Y 2 は、CR’またはNであり;
各R’は独立して、水素、ハロ、または必要に応じて置換された基であり、該基は、C 1〜6 脂肪族、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択され;
R 1 は弾頭基であり;
qは0〜6であり;
各R 2 は独立して、−R、ハロゲン、−OR、−SR、−CN、−NO 2 、−SO 2 NR、−SO 2 R、−SOR、−C(O)R、−CO 2 R、−C(O)N(R) 2 、−NRC(O)R、−NRC(O)OR、−NRC(O)N(R) 2 、−NRSO 2 R、または−N(R) 2 であり;
各Rは独立して、水素または必要に応じて置換された基であり、該基は、C 1〜6 脂肪族、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択されるか;あるいは
同じ窒素上の2個のR基は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個〜2個のさらなるヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個〜4個のさらなるヘテロ原子を有する4員〜7員のヘテロアリール環を形成し;
R 5 は、水素、必要に応じて置換された基であり、該基は、C 1〜6 脂肪族、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択され;
各R a は独立して、水素または必要に応じて置換されたC 1〜6 脂肪族基であり;そして
Tは、共有結合、−O−、−S−、−N(R)−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−C(O)N(R)−、−N(R)C(O)−、−N(R)C(O)N(R)−、−S(O)−、−SO 2 −、−SO 2 N(R)−、−N(R)SO 2 −、または−N(R)SO 2 N(R)−である、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目109)
環C”は
であり、ここでY 1 はCHである、項目108に記載の化合物。
(項目110)
環C”は、必要に応じて置換された3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された4員〜7員の複素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された5員〜6員の単環式ヘテロアリール環、必要に応じて橋架けした7員〜10員の二環式の飽和、部分不飽和もしくはアリールの環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する8員〜10員の二環式ヘテロアリール環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する7員〜10員の二環式の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環である、項目108に記載の化合物。
(項目111)
Y 1 はNである、項目108に記載の化合物。
(項目112)
Y 1 はCR 2 である、項目108に記載の化合物。
(項目113)
R 2 は、必要に応じて置換された基であり、該基は、C 1〜6 脂肪族、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択される、項目112に記載の化合物。
(項目114)
環C”は
である、項目108に記載の化合物。
(項目115)
Y 2 はNである、項目108に記載の化合物。
(項目116)
Y 2 はCR’である、項目108に記載の化合物。
(項目117)
各R 2 は独立して、−Rである、項目108に記載の化合物。
(項目118)
各R 2 は、−F、−CF 3 、−OCH 3 、または−OCH 2 CH 2 OCH 3 である、項目108に記載の化合物。
(項目119)
各R 2 は
である、項目108に記載の化合物。
(項目120)
R 5 は、必要に応じて置換された基であり、該基は、C 1〜6 脂肪族、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択される、項目108に記載の化合物。
(項目121)
R 5 は、必要に応じて置換されたC 1〜6 脂肪族である、項目120に記載の化合物。
(項目122)
R 5 はメチルである、項目120に記載の化合物。
(項目123)
各R a は独立して、水素である、項目108に記載の化合物。
(項目124)
Tは共有結合である、項目108に記載の化合物。
(項目125)
Tは、−O−、−N(R)−、−C(O)N(R)−、または−N(R)C(O)−である、項目108に記載の化合物。
(項目126)
から選択される、項目108に記載の化合物。
(項目127)
式IV:
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式IVにおいて:
環Dは、必要に応じて置換された基であり、該基は、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個〜2個のさらなるヘテロ原子を有する縮合した5員〜6員の単環式ヘテロアリール環、および独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜3個のさらなるヘテロ原子を有する縮合した4員〜7員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環から選択され;
環Eは、必要に応じて置換された基であり、該基は、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環、および独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜3個のヘテロ原子を有する4員〜7員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環から選択され;
Y 1 は、CR 2 またはNであり;
各R’は独立して、水素、ハロ、または必要に応じて置換された基であり、該基は、C 1〜6 脂肪族、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択され;
R 1 は弾頭であり;
qは0〜6であり;
各R 2 は独立して、−R、ハロゲン、−OR、−SR、−CN、−NO 2 、−SO 2 NR、−SO 2 R、−SOR、−C(O)R、−CO 2 R、−C(O)N(R) 2 、−NRC(O)R、−NRC(O)OR、−NRC(O)N(R) 2 、−NRSO 2 R、または−N(R) 2 であり;
各Rは独立して、水素または必要に応じて置換された基であり、該基は、C 1〜6 脂肪族、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択されるか;あるいは
同じ窒素上の2個のR基は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個〜2個のさらなるヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個〜4個のさらなるヘテロ原子を有する4員〜7員のヘテロアリール環を形成し;
各R a は独立して、水素または必要に応じて置換されたC 1〜6 脂肪族基であり;そして
Tは、共有結合、−O−、−S−、−N(R)−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−C(O)N(R)−、−N(R)C(O)−、−N(R)C(O)N(R)−、−S(O)−、−SO 2 −、−SO 2 N(R)−、−N(R)SO 2 −、または−N(R)SO 2 N(R)−である、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目128)
環Dは、必要に応じて置換された、縮合したイミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、ピリミジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、2H−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、4H−キノリジニル、またはキノキサリニルである、項目127に記載の化合物。
(項目129)
環Dは
である、項目127に記載の化合物。
(項目130)
環Eは、必要に応じて置換されたフェニルである、項目127に記載の化合物。
(項目131)
環Eは
である、項目130に記載の化合物。
(項目132)
Y 1 はNである、項目127に記載の化合物。
(項目133)
Y 1 はCR 2 である、項目127に記載の化合物。
(項目134)
Y 1 はCHである、項目127に記載の化合物。
(項目135)
各R 2 は独立して、−Rである、項目127に記載の化合物。
(項目136)
各R 2 は、−F、−CF 3 、−OCH 3 、−OCH 2 CH 2 CH 2 NH 2 、または−OCH 2 CH 2 OCH 3 である、項目127に記載の化合物。
(項目137)
各R 2 は
(項目138)
各R a は独立して、水素である、項目127に記載の化合物。
(項目139)
Tは共有結合である、項目127に記載の化合物。
(項目140)
Tは、−O−、−N(R)−、−C(O)N(R)−、または−N(R)C(O)−である、項目127に記載の化合物。
(項目141)
式IV−a
の、項目127に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目142)
から選択される、項目127に記載の化合物。
(項目143)
式IV−b:
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式IV−bにおいて:
環Dは、必要に応じて置換された基であり、該基は、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個〜2個のさらなるヘテロ原子を有する縮合した5員〜6員の単環式ヘテロアリール環、および独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜3個のさらなるヘテロ原子を有する縮合した4員〜7員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環から選択され;
環Eは、必要に応じて置換された基であり、該基は、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環、および独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜3個のヘテロ原子を有する4員〜7員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環から選択され;
R 1 は弾頭であり;
各R 2 は独立して、−R、ハロゲン、−OR、−SR、−CN、−NO 2 、−SO 2 NR、−SO 2 R、−SOR、−C(O)R、−CO 2 R、−C(O)N(R) 2 、−NRC(O)R、−NRC(O)OR、−NRC(O)N(R) 2 、−NRSO 2 R、または−N(R) 2 であり;
各Rは独立して、水素または必要に応じて置換された基であり、該基は、C 1〜6 脂肪族、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択されるか;あるいは
同じ窒素上の2個のR基は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個〜2個のさらなるヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個〜4個のさらなるヘテロ原子を有する4員〜7員のヘテロアリール環を形成し;そして
各R a は独立して、水素または必要に応じて置換されたC 1〜6 脂肪族基である、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目144)
環Dは、必要に応じて置換された、縮合したイミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、ピリミジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、2H−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、4H−キノリジニル、またはキノキサリニルである、項目143に記載の化合物。
(項目145)
環Dは
である、項目144に記載の化合物。
(項目146)
環Eは、必要に応じて置換されたフェニルである、項目143に記載の化合物。
(項目147)
環Eは
である、項目146に記載の化合物。
(項目148)
各R 2 は独立して、−Rである、項目143に記載の化合物。
(項目149)
各R 2 は、−F、−CH 3 、−CF 3 、−OCH 3 、−OCH 2 CH 2 CH 2 NH 2 、または−OCH 2 CH 2 OCH 3 である、項目143に記載の化合物。
(項目150)
各R a は独立して、水素である、項目143に記載の化合物。
(項目151)
(項目152)
式V:
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式Vにおいて:
環Fは、必要に応じて置換された基であり、該基は、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環、必要に応じて橋架けした7員〜10員の二環式の飽和、部分不飽和もしくはアリールの環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する8員〜10員の二環式ヘテロアリール環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する7員〜10員の二環式の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環から選択され;
R 1 は弾頭基であり;
qは0〜6であり;
各R 2 は独立して、−R、ハロゲン、−OR、−SR、−CN、−NO 2 、−SO 2 NR、−SO 2 R、−SOR、−C(O)R、−CO 2 R、−C(O)N(R) 2 、−NRC(O)R、−NRC(O)OR、−NRC(O)N(R) 2 、−NRSO 2 R、または−N(R) 2 であり;
各Rは独立して、水素または必要に応じて置換された基であり、該基は、C 1〜6 脂肪族、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択されるか;あるいは
同じ窒素上の2個のR基は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個〜2個のさらなるヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個〜4個のさらなるヘテロ原子を有する4員〜7員のヘテロアリール環を形成し;
R 10 は、水素、必要に応じて置換された基であり、該基は、C 1〜6 脂肪族、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択され;
R 11 は、水素、必要に応じて置換された基であり、該基は、C 1〜6 脂肪族、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択されるか;
あるいはR 10 とR 11 とは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環を形成し;
nは、1または2であり;
各R a は独立して、水素または必要に応じて置換されたC 1〜6 脂肪族基であり;そして
Tは、共有結合、−O−、−S−、−N(R)−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−C(O)N(R)−、−N(R)C(O)−、−N(R)C(O)N(R)−、−S(O)−、−SO 2 −、−SO 2 N(R)−、−N(R)SO 2 −、または−N(R)SO 2 N(R)−である、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目153)
環Fは、必要に応じて置換されたフェニルである、項目152に記載の化合物。
(項目154)
環Fは、必要に応じて置換された3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された4員〜7員の複素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された5員〜6員の単環式ヘテロアリール環、必要に応じて橋架けした7員〜10員の二環式の飽和、部分不飽和もしくはアリールの環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する8員〜10員の二環式ヘテロアリール環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する7員〜10員の二環式の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環である、項目152に記載の化合物。
(項目155)
環Fは
である、項目152に記載の化合物。
(項目156)
R 2 は−Rである、項目152に記載の化合物。
(項目157)
R 2 は、メチル、エチル、プロピル、i−プロピル、直鎖もしくは分枝鎖のブチル、直鎖もしくは分枝鎖のペンチル、直鎖もしくは分枝鎖のヘキシル、F、Cl、Br、またはIである、項目156に記載の化合物。
(項目158)
R 2 は
である、項目156に記載の化合物。
(項目159)
R 2 は、−F、−CF 3 、−OCH 3 、−OCH 2 CH 2 CH 2 NH 2 、または−OCH 2 CH 2 OCH 3 である、項目156に記載の化合物。
(項目160)
R 10 は水素であり、そしてR 11 は水素である、項目152に記載の化合物。
(項目161)
R 10 とR 11 とは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環を形成する、項目152に記載の化合物。
(項目162)
R 10 とR 11 とは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルを形成する、項目161に記載の化合物。
(項目163)
各R a は独立して、水素である、項目152に記載の化合物。
(項目164)
Tは共有結合である、項目152に記載の化合物。
(項目165)
Tは、−N(R)−、−C(O)−、−C(O)N(R)−、または−N(R)C(O)−である、項目152に記載の化合物。
(項目166)
式V−a:
の、項目152に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目167)
式V−b:
の、項目152に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目168)
から選択される、項目152に記載の化合物。
(項目169)
式V−c:
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式V−cにおいて:
環F’は、必要に応じて置換された基であり、該基は、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環、必要に応じて橋架けした7員〜10員の二環式の飽和、部分不飽和もしくはアリールの環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する8員〜10員の二環式ヘテロアリール環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する7員〜10員の二環式の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環から選択され;
R 1 は弾頭基であり;
qは0〜6であり;
各R 2 は独立して、−R、ハロゲン、−OR、−SR、−CN、−NO 2 、−SO 2 NR、−SO 2 R、−SOR、−C(O)R、−CO 2 R、−C(O)N(R) 2 、−NRC(O)R、−NRC(O)OR、−NRC(O)N(R) 2 、−NRSO 2 R、または−N(R) 2 であり;
各Rは独立して、水素または必要に応じて置換された基であり、該基は、C 1〜6 脂肪族、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択されるか;あるいは
同じ窒素上の2個のR基は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個〜2個のさらなるヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個〜4個のさらなるヘテロ原子を有する4員〜7員のヘテロアリール環を形成し;
Y 2 は、CR’またはNであり;
各R’は独立して、水素、ハロ、または必要に応じて置換された基であり、該基は、C 1〜6 脂肪族、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択され;
R 10 は、水素、必要に応じて置換された基であり、該基は、C 1〜6 脂肪族、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択され;
R 11 は、水素、必要に応じて置換された基であり、該基は、C 1〜6 脂肪族、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択されるか;
あるいはR 10 とR 11 とは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環を形成し;
nは、1または2であり;
各R a は独立して、水素または必要に応じて置換されたC 1〜6 脂肪族基であり;そして
Tは、共有結合、−O−、−S−、−N(R)−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−C(O)N(R)−、−N(R)C(O)−、−N(R)C(O)N(R)−、−S(O)−、−SO 2 −、−SO 2 N(R)−、−N(R)SO 2 −、または−N(R)SO 2 N(R)−である、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目170)
環Fは、必要に応じて置換されたフェニルである、項目169に記載の化合物。
(項目171)
環Fは、必要に応じて置換された3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された4員〜7員の複素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された5員〜6員の単環式ヘテロアリール環、必要に応じて橋架けした7員〜10員の二環式の飽和、部分不飽和もしくはアリールの環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する8員〜10員の二環式ヘテロアリール環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する7員〜10員の二環式の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環である、項目169に記載の化合物。
(項目172)
環Fは
である、項目169に記載の化合物。
(項目173)
R 2 は−Rである、項目169に記載の化合物。
(項目174)
R 2 は、メチル、エチル、プロピル、i−プロピル、直鎖もしくは分枝鎖のブチル、直鎖もしくは分枝鎖のペンチル、直鎖もしくは分枝鎖のヘキシル、F、Cl、Br、またはIである、項目173に記載の化合物。
(項目175)
R 2 は
である、項目173に記載の化合物。
(項目176)
R 2 は、−F、−CF 3 、−OCH 3 、−OCH 2 CH 2 CH 2 NH 2 、または−OCH 2 CH 2 OCH 3 である、項目173に記載の化合物。
(項目177)
Y 2 はNである、項目169に記載の化合物。
(項目178)
Y 2 は、CR’であり、そしてR’は独立して、水素、ハロ、または必要に応じて置換された基であり、該基は、C 1〜6 脂肪族、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択される、項目177に記載の化合物。
(項目175)
R 10 は水素であり、そしてR 11 は水素である、項目169に記載の化合物。
(項目176)
R 10 とR 11 とは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環を形成する、項目169に記載の化合物。
(項目177)
R 10 とR 11 とは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルを形成する、項目176に記載の化合物。
(項目178)
各R a は独立して、水素である、項目169に記載の化合物。
(項目179)
Tは共有結合である、項目169に記載の化合物。
(項目180)
Tは、−N(R)−、−C(O)−、−C(O)N(R)−、または−N(R)C(O)−である、項目169に記載の化合物。
(項目181)
式V−cc:
の、項目169に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目182)
から選択される、項目169に記載の化合物。
(項目183)
式VI:
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式VIにおいて:
環Gは、必要に応じて置換された基であり、該基は、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環、必要に応じて橋架けした7員〜10員の二環式の飽和、部分不飽和もしくはアリールの環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する8員〜10員の二環式ヘテロアリール環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する7員〜10員の二環式の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環から選択されるか;
あるいは環Gは存在せず、そしてR 1 はTに結合しており;
Y 2 は、CR’またはNであり;
各R’は独立して、水素、ハロ、または必要に応じて置換された基であり、該基は、C 1〜6 脂肪族、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択され;
R 1 は弾頭基であり;
qは0〜6であり;
各R 2 は独立して、−R、ハロゲン、−OR、−SR、−CN、−NO 2 、−SO 2 NR、−SO 2 R、−SOR、−C(O)R、−CO 2 R、−C(O)N(R) 2 、−NRC(O)R、−NRC(O)OR、−NRC(O)N(R) 2 、−NRSO 2 R、または−N(R) 2 であり;
各Rは独立して、水素または必要に応じて置換された基であり、該基は、C 1〜6 脂肪族、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択されるか;あるいは
同じ窒素上の2個のR基は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個〜2個のさらなるヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個〜4個のさらなるヘテロ原子を有する4員〜7員のヘテロアリール環を形成し;
R 12 は、水素、必要に応じて置換された基であり、該基は、C 1〜6 脂肪族、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択され;
各R a は独立して、水素または必要に応じて置換されたC 1〜6 脂肪族基であり;そして
Tは、共有結合、−O−、−S−、−N(R)−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−C(O)N(R)−、−N(R)C(O)−、−N(R)C(O)N(R)−、−S(O)−、−SO 2 −、−SO 2 N(R)−、−N(R)SO 2 −、または−N(R)SO 2 N(R)−である、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目184)
環Gは、必要に応じて置換されたフェニルである、項目183に記載の化合物。
(項目185)
環Gは:
である、項目183に記載の化合物。
(項目186)
R 2 は−Rである、項目183に記載の化合物。
(項目187)
R 2 は、−F、−CF 3 、−OCH 3 、−OCH 2 CH 2 CH 2 NH 2 、または−OCH 2 CH 2 OCH 3 である、項目183に記載の化合物。
(項目188)
R 12 は水素である、項目183に記載の化合物。
(項目189)
R 12 は、必要に応じて置換された基であり、該基は、C 1〜6 脂肪族、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択される、項目183に記載の化合物。
(項目190)
R 12 は
である、項目189に記載の化合物。
(項目191)
各R a は独立して、水素である、項目183に記載の化合物。
(項目192)
Tは共有結合である、項目183に記載の化合物。
(項目193)
Tは、−N(R)−、−C(O)N(R)−、または−N(R)C(O)−である、項目183に記載の化合物。
(項目194)
式VI−a:
の、項目183に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目195)
式VI−b:
の、項目183に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目196)
から選択される、項目183に記載の化合物。
(項目197)
R 1 は−L−Yであり、ここで:
Lは、共有結合、または二価のC 1〜8 の飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでLの1個、2個、または3個のメチレン単位は、シクロプロピレン、−NR−、−N(R)C(O)−、−C(O)N(R)−、−N(R)SO 2 −、−SO 2 N(R)−、−O−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−S−、−SO−、−SO 2 −、−C(=S)−、−C(=NR)−、−N=N−、または−C(=N 2 )−によって必要に応じて独立して置き換えられており;
Yは、水素、必要に応じてオキソ、ハロゲン、もしくはCNで置換されたC 1〜6 脂肪族、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個〜3個のヘテロ原子を有する3員〜10員の単環式もしくは二環式の、飽和、部分不飽和、もしくはアリールの環であり、ここで該環は、−Q−Z、オキソ、NO 2 、ハロゲン、CN、またはC 1〜6 脂肪族から独立して選択される1個〜4個の基で置換されており、ここで:
Qは、共有結合、または二価のC 1〜6 の飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでQの1個または2個のメチレン単位は、−NR−、−S−、−O−、−C(O)−、−SO−、または−SO 2 −によって必要に応じて独立して置き換えられており;そして
Zは、水素、または必要に応じてオキソ、ハロゲン、もしくはCNで置換されたC 1〜6 脂肪族である、
項目1、26、60、81、108、127、143、152、169、および183のいずれか1項に記載の化合物。
(項目198)
R 1 は−L−Yであり、ここで:
Lは、二価のC 2〜8 の直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでLは、少なくとも1個の二重結合を有し、そしてLの1個または2個のさらなるメチレン単位は、−NRC(O)−、−C(O)NR−、−N(R)SO 2 −、−SO 2 N(R)−、−S−、−S(O)−、−SO 2 −、−OC(O)−、−C(O)O−、シクロプロピレン、−O−、−N(R)−、または−C(O)−によって必要に応じて独立して置き換えられており;
Yは、水素、必要に応じてオキソ、ハロゲン、NO 2 、もしくはCNで置換されたC 1〜6 脂肪族、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個〜3個のヘテロ原子を有する3員〜10員の単環式もしくは二環式の、飽和、部分不飽和、もしくはアリールの環であり、ここで該環は、1個〜4個のR e 基で置換されており;そして
各R e は独立して、−Q−Z、オキソ、NO 2 、ハロゲン、CN、適切な脱離基、または必要に応じてオキソ、ハロゲン、NO 2 、もしくはCNで置換されたC 1〜6 脂肪族から選択され、ここで:
Qは、共有結合、または二価のC 1〜6 の飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでQの1個または2個のメチレン単位は、−N(R)−、−S−、−O−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−SO−、または−SO 2 −、−N(R)C(O)−、−C(O)N(R)−、−N(R)SO 2 −、または−SO 2 N(R)−によって必要に応じて独立して置き換えられており;そして
Zは、水素、または必要に応じてオキソ、ハロゲン、NO 2 、もしくはCNで置換されたC 1〜6 脂肪族である、
項目1、26、60、81、108、127、143、152、169、および183のいずれか1項に記載の化合物。
(項目199)
Lは、二価のC 2〜8 の直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでLは、少なくとも1個の二重結合を有し、そしてLの少なくとも1個のメチレン単位は、−C(O)−、−NRC(O)−、−C(O)NR−、−N(R)SO 2 −、−SO 2 N(R)−、−S−、−S(O)−、−SO 2 −、−OC(O)−、または−C(O)O−によって置き換えられており、そしてLの1個または2個のさらなるメチレン単位は、シクロプロピレン、−O−、−N(R)−、または−C(O)−によって必要に応じて独立して置き換えられており;そして
Yは、水素、または必要に応じてオキソ、ハロゲン、NO 2 、もしくはCNで置換されたC 1〜6 脂肪族である、
項目198に記載の化合物。
(項目200)
Lは、二価のC 2〜8 の直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでLは、少なくとも1個の二重結合を有し、そしてLの少なくとも1個のメチレン単位は、−C(O)−によって置き換えられており、そしてLの1個または2個のさらなるメチレン単位は、シクロプロピレン、−O−、−N(R)−、または−C(O)−によって必要に応じて独立して置き換えられている、項目198に記載の化合物。
(項目201)
Lは、二価のC 2〜8 の直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでLは、少なくとも1個の二重結合を有し、そしてLの少なくとも1個のメチレン単位は、−OC(O)−によって置き換えられている、項目200に記載の化合物。
(項目202)
Lは、−NRC(O)CH=CH−、−NRC(O)CH=CHCH 2 N(CH 3 )−、−NRC(O)CH=CHCH 2 O−、−CH 2 NRC(O)CH=CH−、−NRSO 2 CH=CH−、−NRSO 2 CH=CHCH 2 −、−NRC(O)(C=N 2 )−、−NRC(O)(C=N 2 )C(O)−、−NRC(O)C(=CH 2 )CH 2 −、−CH 2 NRC(O)−、−CH 2 CH 2 NRC(O)−、または−CH 2 NRC(O)シクロプロピレン−であり;ここでRは、Hまたは必要に応じて置換されたC 1〜6 脂肪族であり;そしてYは、水素、または必要に応じてオキソ、ハロゲン、NO 2 、もしくはCNで置換されたC 1〜6 脂肪族である、項目200に記載の化合物。
(項目203)
Lは、−NHC(O)CH=CH−、−NHC(O)CH=CHCH 2 N(CH 3 )−、−NHC(O)CH=CHCH 2 O−、−NHSO 2 CH=CH−、−NHSO 2 CH=CHCH 2 −、−NHC(O)(C=N 2 )−、−NHC(O)(C=N 2 )C(O)−、または−NHC(O)C(=CH 2 )CH 2 −である、項目202に記載の化合物。
(項目204)
Lは、二価のC 2〜8 の直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでLは、少なくとも1個のアルキリデニル二重結合を有し、そしてLの少なくとも1個のメチレン単位は、−C(O)−、−NRC(O)−、−C(O)NR−、−N(R)SO 2 −、−SO 2 N(R)−、−S−、−S(O)−、−SO 2 −、−OC(O)−、または−C(O)O−によって置き換えられており、そしてLの1個または2個のさらなるメチレン単位は、シクロプロピレン、−O−、−N(R)−、または−C(O)−によって必要に応じて独立して置き換えられている、項目198に記載の化合物。
(項目205)
R 1 は−L−Yであり、ここで:
Lは、二価のC 2〜8 の直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでLは、少なくとも1個の三重結合を有し、そしてLの1個または2個のさらなるメチレン単位は、−NRC(O)−、−C(O)NR−、−N(R)SO 2 −、−SO 2 N(R)−、−S−、−S(O)−、−SO 2 −、−OC(O)−、または−C(O)O−によって必要に応じて独立して置き換えられており、
Yは、水素、必要に応じてオキソ、ハロゲン、NO 2 、もしくはCNで置換されたC 1〜6 脂肪族、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個〜3個のヘテロ原子を有する3員〜10員の単環式もしくは二環式の、飽和、部分不飽和、もしくはアリールの環であり、ここで該環は、1個〜4個のR e 基で置換されており;そして
各R e は独立して、−Q−Z、オキソ、NO 2 、ハロゲン、CN、適切な脱離基、または必要に応じてオキソ、ハロゲン、NO 2 、もしくはCNで置換されたC 1〜6 脂肪族から選択され、ここで:
Qは、共有結合、または二価のC 1〜6 の飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでQの1個または2個のメチレン単位は、−N(R)−、−S−、−O−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−SO−、または−SO 2 −、−N(R)C(O)−、−C(O)N(R)−、−N(R)SO 2 −、または−SO 2 N(R)−によって必要に応じて独立して置き換えられており;そして
Zは、水素、または必要に応じてオキソ、ハロゲン、NO 2 、もしくはCNで置換されたC 1〜6 脂肪族である、
項目1、26、60、81、108、127、143、152、169、および183のいずれか1項に記載の化合物。
(項目206)
Yは、水素、または必要に応じてオキソ、ハロゲン、NO 2 、もしくはCNで置換されたC 1〜6 脂肪族である、項目205に記載の化合物。
(項目207)
Lは、−C≡C−、−C≡CCH 2 N(イソプロピル)−、−NHC(O)C≡CCH 2 CH 2 −、−CH 2 −C≡C−CH 2 −、−C≡CCH 2 O−、−CH 2 C(O)C≡C−、−C(O)C≡C−、または−CH 2 OC(=O)C≡C−である、項目205に記載の化合物。
(項目208)
R 1 は−L−Yであり、ここで:
Lは、二価のC 2〜8 の直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでLの1個のメチレン単位は、シクロプロピレンによって置き換えられており、そしてLの1個または2個のさらなるメチレン単位は独立して、−NRC(O)−、−C(O)NR−、−N(R)SO 2 −、−SO 2 N(R)−、−S−、−S(O)−、−SO 2 −、−OC(O)−、または−C(O)O−によって置き換えられており;
Yは、水素、必要に応じてオキソ、ハロゲン、NO 2 、もしくはCNで置換されたC 1〜6 脂肪族、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個〜3個のヘテロ原子を有する3員〜10員の単環式もしくは二環式の、飽和、部分不飽和、もしくはアリールの環であり、ここで該環は、1個〜4個のR e 基で置換されており;そして
各R e は独立して、−Q−Z、オキソ、NO 2 、ハロゲン、CN、適切な脱離基、または必要に応じてオキソ、ハロゲン、NO 2 、もしくはCNで置換されたC 1〜6 脂肪族から選択され、ここで:
Qは、共有結合、または二価のC 1〜6 の飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでQの1個または2個のメチレン単位は、−N(R)−、−S−、−O−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−SO−、または−SO 2 −、−N(R)C(O)−、−C(O)N(R)−、−N(R)SO 2 −、または−SO 2 N(R)−によって必要に応じて独立して置き換えられており;そして
Zは、水素、または必要に応じてオキソ、ハロゲン、NO 2 、もしくはCNで置換されたC 1〜6 脂肪族である、
項目1、26、60、81、108、127、143、152、169、および183のいずれか1項に記載の化合物。
(項目209)
Yは、水素、または必要に応じてオキソ、ハロゲン、NO 2 、もしくはCNで置換されたC 1〜6 脂肪族である、項目208に記載の化合物。
(項目210)
R 1 は−L−Yであり、ここで:
Lは、共有結合、−C(O)−、−N(R)C(O)−、または二価のC 1〜8 の飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり;そして
Yは、以下の(i)〜(xvii):
(i)オキソ、ハロゲン、NO 2 、もしくはCNで置換されたC 1〜6 アルキル;
(ii)必要に応じてオキソ、ハロゲン、NO 2 、もしくはCNで置換されたC 2〜6 アルケニル;または
(iii)必要に応じてオキソ、ハロゲン、NO 2 、もしくはCNで置換されたC 2〜6 アルキニル;または
(iv)酸素もしくは窒素から選択される1個のヘテロ原子を有する飽和3員〜4員複素環式環であって、ここで該環は、1個〜2個のR e 基で置換されているもの;または
(v)酸素もしくは窒素から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する飽和5員〜6員複素環式環であって、ここで該環は、1個〜4個のR e 基で置換されているもの;または
(vi)
であって、ここで各R、Q、Z;または
(vii)飽和3員〜6員炭素環式環であって、ここで該環は、1個〜4個のR e 基で置換されているもの;または
(viii)独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個〜3個のヘテロ原子を有する部分不飽和3員〜6員単環式環であって、ここで該環は、1個〜4個のR e 基で置換されているもの;または
(ix)部分不飽和3員〜6員炭素環式環であって、ここで該環は、1個〜4個のR e 基で置換されているもの;
(x)
;または
(xi)独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する部分不飽和4員〜6員複素環式環であって、ここで該環は、1個〜4個のR e 基で置換されているもの;または
(xii)
;または
(xiii)0個〜2個の窒素を有する6員芳香環であって、ここで該環は、1個〜4個のR e 基で置換されているもの;または
(xiv)
であって、ここで各R e は、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの;または
(xv)独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜3個のヘテロ原子を有する5員ヘテロアリール環であって、ここで該環は、1個〜3個のR e 基で置換されているもの;または
(xvi)
;
(xvii)独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個〜3個のヘテロ原子を有する8員〜10員の二環式の飽和、部分不飽和、もしくはアリールの環であって、ここで該環は、1個〜4個のR e 基で置換されているもの
から選択され;ここで
各R基は独立して、水素または必要に応じて置換された基であり、該基は、C 1〜6 脂肪族、フェニル、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択され;
各R e は独立して、−Q−Z、オキソ、NO 2 、ハロゲン、CN、適切な脱離基、または必要に応じてオキソ、ハロゲン、NO 2 、もしくはCNで置換されたC 1〜6 脂肪族から選択され、ここで:
Qは、共有結合、または二価のC 1〜6 の飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでQの1個または2個のメチレン単位は、−N(R)−、−S−、−O−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−SO−、または−SO 2 −、−N(R)C(O)−、−C(O)N(R)−、−N(R)SO 2 −、または−SO 2 N(R)−によって必要に応じて独立して置き換えられており;そして
Zは、水素、または必要に応じてオキソ、ハロゲン、NO 2 、もしくはCNで置換されたC 1〜6 脂肪族である、
項目1、26、60、81、108、127、143、152、169、および183のいずれか1項に記載の化合物。
(項目211)
Lは、共有結合、−CH 2 −、−NH−、−C(O)−、−CH 2 NH−、−NHCH 2 −、−NHC(O)−、−NHC(O)CH 2 OC(O)−、−CH 2 NHC(O)−、−NHSO 2 −、−NHSO 2 CH 2 −、−NHC(O)CH 2 OC(O)−、または−SO 2 NH−である、項目210に記載の化合物。
(項目212)
Lは共有結合である、項目211に記載の化合物。
(項目213)
R 1 は−L−Yであり、ここで:
Lは、共有結合、または二価のC 1〜8 の飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでLの1個、2個、または3個のメチレン単位は、−N(R)C(O)−、−N(R)SO 2 −、−O−、−C(O)−、または−SO 2 −によって必要に応じて独立して置き換えられており;そして
Yは、水素、または必要に応じてオキソ、ハロゲン、N(R) 2 、NO 2 、もしくはCNで置換されたC 1〜6 脂肪族である、
項目1、26、60、81、108、127、143、152、169、および183のいずれか1項に記載の化合物。
(項目214)
Yは:
から選択され、ここで各R e は独立して、ハロゲンから選択される、項目1、26、60、81、108、127、143、152、169、および183のいずれか1項に記載の化合物。
(項目215)
R 1 は:
から選択され、ここで各R e は独立して、適切な脱離基、NO 2 、CN、またはオキソである、項目1、26、60、81、108、127、143、152、169、および183のいずれか1項に記載の化合物。
(項目216)
項目1、26、60、81、108、127、143、152、169、および183のいずれか1項に記載の化合物、ならびに薬学的に受容可能なアジュバント、キャリア、またはビヒクルを含む、組成物。
(項目217)
システイン残基Cys140を有するMK2キナーゼを含む結合体であって、該Cys140は、阻害剤に不可逆的に共有結合しており、その結果、該キナーゼの阻害が維持される、結合体。
(項目218)
前記結合体は、式A:
Cys140−モディファイア−阻害剤部分
A
の結合体であり、式Aにおいて:
該モディファイアは、弾頭基と、前記MK2キナーゼのCys140との共有結合から生じる二価の基であり;
該弾頭基は、Cys140に共有結合することが可能な官能基であり;そして
該阻害剤部分は、該MK2キナーゼの活性部位に結合する部分である、項目218に記載の結合体。
(項目219)
前記阻害剤部分は、式I−i:
の阻害剤部分であり、式I−iにおいて、該波状結合は、前記モディファイアを介してのシステインへの結合点を示し;
環Aは、必要に応じて置換された基であり、該基は、
、または3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環、必要に応じて橋架けした7員〜10員の二環式の飽和、部分不飽和もしくはアリールの環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する8員〜10員の二環式ヘテロアリール環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する7員〜10員の二環式の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環から選択され;
Y 1 は、CR 2 またはNであり;
Y 2 は、CR’またはNであり;
各R’は独立して、水素、ハロ、または必要に応じて置換された基であり、該基は、C 1〜6 脂肪族、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択され;
qは0〜6であり;
各R 2 は独立して、−R、ハロゲン、−OR、−SR、−CN、−NO 2 、−SO 2 NR、−SO 2 R、−SOR、−C(O)R、−CO 2 R、−C(O)N(R) 2 、−NRC(O)R、−NRC(O)OR、−NRC(O)N(R) 2 、−NRSO 2 R、または−N(R) 2 であり;
各Rは独立して、水素または必要に応じて置換された基であり、該基は、C 1〜6 脂肪族、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択されるか;あるいは
同じ窒素上の2個のR基は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個〜2個のさらなるヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個〜4個のさらなるヘテロ原子を有する4員〜7員のヘテロアリール環を形成し;
R 3 は、必要に応じて置換された基であり、該基は、C 1〜6 脂肪族、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択され;
R 4 は、必要に応じて置換された基であり、該基は、C 1〜6 脂肪族、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択されるか;
あるいはR 3 とR 4 とは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環を形成し;
各R a は独立して、水素または必要に応じて置換されたC 1〜6 脂肪族基であり;そして
Tは、共有結合、−O−、−S−、−N(R)−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−C(O)N(R)−、−N(R)C(O)−、−N(R)C(O)N(R)−、−S(O)−、−SO 2 −、−SO 2 N(R)−、−N(R)SO 2 −、または−N(R)SO 2 N(R)−である、
項目218に記載の結合体。
(項目220)
前記阻害剤部分は、式II−i:
の阻害剤部分であり、式II−iにおいて、該波状結合は、前記モディファイアを介してのシステインへの結合点を示し;
環Bは、必要に応じて置換された基であり、該基は、
、または3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環、必要に応じて橋架けした7員〜10員の二環式の飽和、部分不飽和もしくはアリールの環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する8員〜10員の二環式ヘテロアリール環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する7員〜10員の二環式の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環から選択され;
Y 1 は、CR 2 またはNであり;
Y 2 は、CR’またはNであり;
各R’は独立して、水素、ハロ、または必要に応じて置換された基であり、該基は、C 1〜6 脂肪族、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択され;
qは0〜6であり;
各R 2 は独立して、−R、ハロゲン、−OR、−SR、−CN、−NO 2 、−SO 2 NR、−SO 2 R、−SOR、−C(O)R、−CO 2 R、−C(O)N(R) 2 、−NRC(O)R、−NRC(O)OR、−NRC(O)N(R) 2 、−NRSO 2 R、または−N(R) 2 であり;
各Rは独立して、水素または必要に応じて置換された基であり、該基は、C 1〜6 脂肪族、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択されるか;あるいは
同じ窒素上の2個のR基は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個〜2個のさらなるヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個〜4個のさらなるヘテロ原子を有する4員〜7員のヘテロアリール環を形成し;
R 6 は、水素、必要に応じて置換された基であり、該基は、C 1〜6 脂肪族、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択され;
R 7 は、水素、必要に応じて置換された基であり、該基は、C 1〜6 脂肪族、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択されるか;
あるいはR 6 とR 7 とは一緒になって、C 2〜6 アルキレンを形成し;
R 8 は、水素、必要に応じて置換された基であり、該基は、C 1〜6 脂肪族、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択され;
R 9 は、水素、必要に応じて置換された基であり、該基は、C 1〜6 脂肪族、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択されるか;
あるいはR 8 とR 9 とは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環を形成し;
各R a は独立して、水素または必要に応じて置換されたC 1〜6 脂肪族基であり;そして
Tは、共有結合、−O−、−S−、−N(R)−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−C(O)N(R)−、−N(R)C(O)−、−N(R)C(O)N(R)−、−S(O)−、−SO 2 −、−SO 2 N(R)−、−N(R)SO 2 −、または−N(R)SO 2 N(R)−である、
項目218に記載の結合体。
(項目221)
前記阻害剤部分は、式II−e−i:
の阻害剤部分であり、式II−e−iにおいて、該波状結合は、前記モディファイアを介してのシステインへの結合点を示し;
環B’は、必要に応じて置換された基であり、該基は、
または3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環、必要に応じて橋架けした7員〜10員の二環式の飽和、部分不飽和もしくはアリールの環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する8員〜10員の二環式ヘテロアリール環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する7員〜10員の二環式の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環から選択され;
Y 2 は、CR’またはNであり;
各R’は独立して、水素、ハロ、または必要に応じて置換された基であり、該基は、C 1〜6 脂肪族、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択され;
qは0〜6であり;
各R 2 は独立して、−R、ハロゲン、−OR、−SR、−CN、−NO 2 、−SO 2 NR、−SO 2 R、−SOR、−C(O)R、−CO 2 R、−C(O)N(R) 2 、−NRC(O)R、−NRC(O)OR、−NRC(O)N(R) 2 、−NRSO 2 R、または−N(R) 2 であり;
各Rは独立して、水素または必要に応じて置換された基であり、該基は、C 1〜6 脂肪族、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択されるか;あるいは
同じ窒素上の2個のR基は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個〜2個のさらなるヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個〜4個のさらなるヘテロ原子を有する4員〜7員のヘテロアリール環を形成し;
R 6 は、水素、必要に応じて置換された基であり、該基は、C 1〜6 脂肪族、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択され;
R 7 は、水素、必要に応じて置換された基であり、該基は、C 1〜6 脂肪族、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択されるか;
あるいはR 6 とR 7 とは一緒になって、C 2〜6 アルキレンまたはC 2〜6 アルケニレンを形成し;
R 8 は、水素、必要に応じて置換された基であり、該基は、C 1〜6 脂肪族、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択され;
R 9 は、水素、必要に応じて置換された基であり、該基は、C 1〜6 脂肪族、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択されるか;
あるいはR 8 とR 9 とは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環を形成し;
各R a は独立して、水素または必要に応じて置換されたC 1〜6 脂肪族基であり;そして
Tは、共有結合、−O−、−S−、−N(R)−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−C(O)N(R)−、−N(R)C(O)−、−N(R)C(O)N(R)−、−S(O)−、−SO 2 −、−SO 2 N(R)−、−N(R)SO 2 −、または−N(R)SO 2 N(R)−である、
項目218に記載の結合体。
(項目222)
前記阻害剤部分は、式III−i:
の阻害剤部分であり、式III−iにおいて、該波状結合は、前記モディファイアを介してのシステインへの結合点を示し;
環Cは、必要に応じて置換された基であり、該基は、
または3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環、必要に応じて橋架けした7員〜10員の二環式の飽和、部分不飽和もしくはアリールの環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する8員〜10員の二環式ヘテロアリール環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する7員〜10員の二環式の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環から選択され;
Y 1 は、CR 2 またはNであり;
環C’は
であるか、または存在せず;
Y 2 は、CR’またはNであり;
ここで環Aが存在しない場合、Tはベンゾ環に、Sに対してパラで結合し;
各R’は独立して、水素、ハロ、または必要に応じて置換された基であり、該基は、C 1〜6 脂肪族、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択され;
qは0〜6であり;
各R 2 は独立して、−R、ハロゲン、−OR、−SR、−CN、−NO 2 、−SO 2 NR、−SO 2 R、−SOR、−C(O)R、−CO 2 R、−C(O)N(R) 2 、−NRC(O)R、−NRC(O)OR、−NRC(O)N(R) 2 、−NRSO 2 R、または−N(R) 2 であり;
各Rは独立して、水素または必要に応じて置換された基であり、該基は、C 1〜6 脂肪族、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択されるか;あるいは
同じ窒素上の2個のR基は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個〜2個のさらなるヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個〜4個のさらなるヘテロ原子を有する4員〜7員のヘテロアリール環を形成し;
R 5 は、水素、必要に応じて置換された基であり、該基は、C 1〜6 脂肪族、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択され;
各R a は独立して、水素または必要に応じて置換されたC 1〜6 脂肪族基であり;そして
Tは、共有結合、−O−、−S−、−N(R)−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−C(O)N(R)−、−N(R)C(O)−、−N(R)C(O)N(R)−、−S(O)−、−SO 2 −、−SO 2 N(R)−、−N(R)SO 2 −、または−N(R)SO 2 N(R)−である、
項目218に記載の結合体。
(項目223)
前記阻害剤部分は、式III−d−i:
の阻害剤部分であり、式III−d−iにおいて、該波状結合は、前記モディファイアを介してのシステインへの結合点を示し;
環C”は、必要に応じて置換された基であり、該基は、
、または3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環、必要に応じて橋架けした7員〜10員の二環式の飽和、部分不飽和もしくはアリールの環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する8員〜10員の二環式ヘテロアリール環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する7員〜10員の二環式の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環から選択され;
Y 1 は、CR 2 またはNであり;
Y 2 は、CR’またはNであり;
各R’は独立して、水素、ハロ、または必要に応じて置換された基であり、該基は、C 1〜6 脂肪族、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択され;
qは0〜6であり;
各R 2 は独立して、−R、ハロゲン、−OR、−SR、−CN、−NO 2 、−SO 2 NR、−SO 2 R、−SOR、−C(O)R、−CO 2 R、−C(O)N(R) 2 、−NRC(O)R、−NRC(O)OR、−NRC(O)N(R) 2 、−NRSO 2 R、または−N(R) 2 であり;
各Rは独立して、水素または必要に応じて置換された基であり、該基は、C 1〜6 脂肪族、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択されるか;あるいは
同じ窒素上の2個のR基は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個〜2個のさらなるヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個〜4個のさらなるヘテロ原子を有する4員〜7員のヘテロアリール環を形成し;
R 5 は、水素、必要に応じて置換された基であり、該基は、C 1〜6 脂肪族、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択され;
各R a は独立して、水素または必要に応じて置換されたC 1〜6 脂肪族基であり;そして
Tは、共有結合、−O−、−S−、−N(R)−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−C(O)N(R)−、−N(R)C(O)−、−N(R)C(O)N(R)−、−S(O)−、−SO 2 −、−SO 2 N(R)−、−N(R)SO 2 −、または−N(R)SO 2 N(R)−である、
項目218に記載の結合体。
(項目224)
前記阻害剤部分は、式IV−i:
の阻害剤部分であり、式IV−iにおいて、該波状結合は、前記モディファイアを介してのシステインへの結合点を示し;
環Dは、必要に応じて置換された基であり、該基は、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個〜2個のさらなるヘテロ原子を有する縮合した5員〜6員の単環式ヘテロアリール環、および独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜3個のさらなるヘテロ原子を有する縮合した4員〜7員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環から選択され;
環Eは、必要に応じて置換された基であり、該基は、フェニル、必要に応じて橋架けした3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環、および独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜3個のヘテロ原子を有する4員〜7員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環から選択され;
Y 1 は、CR 2 またはNであり;
各R’は独立して、水素、ハロ、または必要に応じて置換された基であり、該基は、C 1〜6 脂肪族、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択され;
qは0〜6であり;
各R 2 は独立して、−R、ハロゲン、−OR、−SR、−CN、−NO 2 、−SO 2 NR、−SO 2 R、−SOR、−C(O)R、−CO 2 R、−C(O)N(R) 2 、−NRC(O)R、−NRC(O)OR、−NRC(O)N(R) 2 、−NRSO 2 R、または−N(R) 2 であり;
各Rは独立して、水素または必要に応じて置換された基であり、該基は、C 1〜6 脂肪族、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択されるか;あるいは
同じ窒素上の2個のR基は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個〜2個のさらなるヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個〜4個のさらなるヘテロ原子を有する4員〜7員のヘテロアリール環を形成し;
各R a は独立して、水素または必要に応じて置換されたC 1〜6 脂肪族基であり;そして
Tは、共有結合、−O−、−S−、−N(R)−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−C(O)N(R)−、−N(R)C(O)−、−N(R)C(O)N(R)−、−S(O)−、−SO 2 −、−SO 2 N(R)−、−N(R)SO 2 −、または−N(R)SO 2 N(R)−である、
項目218に記載の結合体。
(項目225)
前記阻害剤部分は、式IV−b−i:
の阻害剤部分であり、式IV−b−iにおいて、該波状結合は、前記モディファイアを介してのシステインへの結合点を示し;
環Dは、必要に応じて置換された基であり、該基は、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個〜2個のさらなるヘテロ原子を有する縮合した5員〜6員の単環式ヘテロアリール環、および独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜3個のさらなるヘテロ原子を有する縮合した4員〜7員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環から選択され;
環Eは、必要に応じて置換された基であり、該基は、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環、および独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜3個のヘテロ原子を有する4員〜7員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環から選択され;
各R 2 は独立して、−R、ハロゲン、−OR、−SR、−CN、−NO 2 、−SO 2 NR、−SO 2 R、−SOR、−C(O)R、−CO 2 R、−C(O)N(R) 2 、−NRC(O)R、−NRC(O)OR、−NRC(O)N(R) 2 、−NRSO 2 R、または−N(R) 2 であるか;
あるいはR 2 は、該波状結合およびこれらが結合している原子と一緒になって、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環を形成し;
各Rは独立して、水素または必要に応じて置換された基であり、該基は、C 1〜6 脂肪族、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択されるか;あるいは
同じ窒素上の2個のR基は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個〜2個のさらなるヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個〜4個のさらなるヘテロ原子を有する4員〜7員のヘテロアリール環を形成し;そして
各R a は独立して、水素または必要に応じて置換されたC 1〜6 脂肪族基である、
項目218に記載の結合体。
(項目226)
前記阻害剤部分は、式V−i:
の阻害剤部分であり、式V−iにおいて、該波状結合は、前記モディファイアを介してのシステインへの結合点を示し;
環Fは、必要に応じて置換された基であり、該基は、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環、必要に応じて橋架けした7員〜10員の二環式の飽和、部分不飽和もしくはアリールの環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する8員〜10員の二環式ヘテロアリール環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する7員〜10員の二環式の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環から選択され;
qは0〜6であり;
各R 2 は独立して、−R、ハロゲン、−OR、−SR、−CN、−NO 2 、−SO 2 NR、−SO 2 R、−SOR、−C(O)R、−CO 2 R、−C(O)N(R) 2 、−NRC(O)R、−NRC(O)OR、−NRC(O)N(R) 2 、−NRSO 2 R、または−N(R) 2 であり;
各Rは独立して、水素または必要に応じて置換された基であり、該基は、C 1〜6 脂肪族、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択されるか;あるいは
同じ窒素上の2個のR基は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個〜2個のさらなるヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個〜4個のさらなるヘテロ原子を有する4員〜7員のヘテロアリール環を形成し;
R 10 は、水素、必要に応じて置換された基であり、該基は、C 1〜6 脂肪族、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択され;
R 11 は、水素、必要に応じて置換された基であり、該基は、C 1〜6 脂肪族、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択されるか;
あるいはR 10 とR 11 とは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環を形成し;
nは、1または2であり;
各R a は独立して、水素または必要に応じて置換されたC 1〜6 脂肪族基であり;そして
Tは、共有結合、−O−、−S−、−N(R)−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−C(O)N(R)−、−N(R)C(O)−、−N(R)C(O)N(R)−、−S(O)−、−SO 2 −、−SO 2 N(R)−、−N(R)SO 2 −、または−N(R)SO 2 N(R)−である、
項目218に記載の結合体。
(項目227)
前記阻害剤部分は、式V−c−i:
環F’は、必要に応じて置換された基であり、該基は、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環、必要に応じて橋架けした7員〜10員の二環式の飽和、部分不飽和もしくはアリールの環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する8員〜10員の二環式ヘテロアリール環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する7員〜10員の二環式の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環から選択され;
qは0〜6であり;
各R 2 は独立して、−R、ハロゲン、−OR、−SR、−CN、−NO 2 、−SO 2 NR、−SO 2 R、−SOR、−C(O)R、−CO 2 R、−C(O)N(R) 2 、−NRC(O)R、−NRC(O)OR、−NRC(O)N(R) 2 、−NRSO 2 R、または−N(R) 2 であり;
各Rは独立して、水素または必要に応じて置換された基であり、該基は、C 1〜6 脂肪族、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択されるか;あるいは
同じ窒素上の2個のR基は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個〜2個のさらなるヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個〜4個のさらなるヘテロ原子を有する4員〜7員のヘテロアリール環を形成し;
Y 2 は、CR’またはNであり;
各R’は独立して、水素、ハロ、または必要に応じて置換された基であり、該基は、C 1〜6 脂肪族、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択され;
R 10 は、水素、必要に応じて置換された基であり、該基は、C 1〜6 脂肪族、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択され;
R 11 は、水素、必要に応じて置換された基であり、該基は、C 1〜6 脂肪族、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択されるか;
あるいはR 10 とR 11 とは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環を形成し;
nは、1または2であり;
各R a は独立して、水素または必要に応じて置換されたC 1〜6 脂肪族基であり;そして
Tは、共有結合、−O−、−S−、−N(R)−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−C(O)N(R)−、−N(R)C(O)−、−N(R)C(O)N(R)−、−S(O)−、−SO 2 −、−SO 2 N(R)−、−N(R)SO 2 −、または−N(R)SO 2 N(R)−である、
項目218に記載の結合体。
(項目228)
前記阻害剤部分は、式VI−i:
の阻害剤部分であり、式VI−iにおいて、該波状結合は、前記モディファイアを介してのシステインへの結合点を示し;
環Gは、必要に応じて置換された基であり、該基は、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環、必要に応じて橋架けした7員〜10員の二環式の飽和、部分不飽和もしくはアリールの環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する8員〜10員の二環式ヘテロアリール環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する7員〜10員の二環式の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環から選択されるか;
あるいは環Gは存在せず、そして波状結合はTに結合しており;
Y 2 は、CR’またはNであり;
各R’は独立して、水素、ハロ、または必要に応じて置換された基であり、該基は、C 1〜6 脂肪族、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択され;
qは0〜6であり;
各R 2 は独立して、−R、ハロゲン、−OR、−SR、−CN、−NO 2 、−SO 2 NR、−SO 2 R、−SOR、−C(O)R、−CO 2 R、−C(O)N(R) 2 、−NRC(O)R、−NRC(O)OR、−NRC(O)N(R) 2 、−NRSO 2 R、または−N(R) 2 であり;
各Rは独立して、水素または必要に応じて置換された基であり、該基は、C 1〜6 脂肪族、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択されるか;あるいは
同じ窒素上の2個のR基は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個〜2個のさらなるヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個〜4個のさらなるヘテロ原子を有する4員〜7員のヘテロアリール環を形成し;
R 12 は、水素、必要に応じて置換された基であり、該基は、C 1〜6 脂肪族、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択され;
各R a は独立して、水素または必要に応じて置換されたC 1〜6 脂肪族基であり;そして
Tは、共有結合、−O−、−S−、−N(R)−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−C(O)N(R)−、−N(R)C(O)−、−N(R)C(O)N(R)−、−S(O)−、−SO 2 −、−SO 2 N(R)−、−N(R)SO 2 −、または−N(R)SO 2 N(R)−である、
項目218に記載の結合体。
(項目229)
Cys140のスルフヒドリル基に結合している前記モディファイアは:
から選択される、項目218に記載の結合体。
(項目230)
MK2キナーゼまたはその変異体の活性を生物学的サンプルにおいて阻害する方法であって、該生物学的サンプルを、項目1、26、60、81、108、127、143、152、169、または183のいずれか1項に記載の化合物と接触させる工程を包含する、方法。
(項目231)
MK2キナーゼ、またはその変異体の活性を、患者において阻害する方法であって、該患者に、項目1、26、60、81、108、127、143、152、169、または183のいずれか1項に記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。
(項目232)
前記MK2キナーゼまたはその変異体の活性が不可逆的に阻害される、項目231に記載の方法。
(項目233)
前記MK2キナーゼまたはその変異体の活性が、MK2のCys140を共有結合により修飾することによって不可逆的に阻害される、項目232に記載の方法。
(項目234)
MK2により媒介される障害、疾患、または状態の処置を必要とする患者において、MK2により媒介される障害、疾患、または状態を処置する方法であって、該患者に、項目1、26、60、81、108、127、143、152、169、または183のいずれか1項に記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。
(項目235)
前記障害、疾患、または状態は、自己免疫障害、慢性もしくは急性の炎症性障害、自己炎症性障害、新形成、心臓血管疾患または脳血管疾患である、項目234に記載の方法。
(項目236)
前記障害は、大腸炎、多発性硬化症、関節炎、関節リウマチ、変形性関節症、若年性関節炎、乾癬性関節炎、クリオピリン関連周期性症候群、マックル−ウェルズ症候群、家族性寒冷自己炎症症候群、新生児期発症多臓器系炎症性疾患、TNF受容体関連周期性症候群、急性膵臓炎、慢性膵臓炎、アテローム性動脈硬化症、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、1型真性糖尿病、2型真性糖尿病、糖尿病性網膜症、スティル病、多発性硬化症、脈管炎、サルコイドーシス、肺炎症、急性呼吸促迫症候群、滲出型および萎縮型の加齢黄斑変性、自己免疫性溶血症候群、自己免疫性肝炎、自己免疫性ニューロパシー、自己免疫性卵巣機能不全、自己免疫性精巣炎、自己免疫性血小板減少症、反応性関節炎、強直性脊椎炎、シリコーン移植物関連自己免疫疾患、シェーグレン症候群、家族性地中海熱、全身性エリテマトーデス、血管炎症候群、白斑、自己免疫疾患の続発性血液学的発現、薬剤誘発性自己免疫、橋本甲状腺炎、下垂体炎、特発性血小板減少性紫斑病、金属誘発性自己免疫、重症筋無力症、天疱瘡、自己免疫性難聴、グッドパスチャー症候群、グレーヴズ病、HW関連自己免疫症候群またはギラン−バレー病である、項目235に記載の方法。
(項目237)
前記障害は、敗血症、敗血症性ショック、内毒素ショック、内毒素誘導性中毒性ショック、グラム陰性敗血症、トキシックショック症候群、糸球体腎炎、腹膜炎、間質性膀胱炎、乾癬、アトピー性皮膚炎、高酸素症誘導性炎症、喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、脈管炎、対宿主性移植片病、同種移植拒絶、早期移植拒絶、再灌流障害、急性疼痛、慢性疼痛、神経因性疼痛、線維筋痛症、膵臓炎、慢性感染症、髄膜炎、脳炎、心筋炎、歯肉炎、手術後の外傷、組織傷害、外傷性脳損傷、肝炎、腸炎、静脈洞炎、ブドウ膜炎、眼の炎症、視神経炎、胃潰瘍、食道炎、腹膜炎、歯周炎、皮膚筋炎、胃炎、筋炎、多発性筋痛、肺炎または気管支炎である、項目235に記載の方法。
(項目238)
前記障害は、新脈管形成、多発性骨髄腫、白血病、B細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫、肥満細胞腫、リンパ腫、ホジキン病、骨のがん、口腔/咽頭のがん、食道のがん、喉頭のがん、胃のがん、腸管のがん、結腸のがん、直腸のがん、肺のがん、肝臓のがん、膵臓のがん、神経のがん、脳のがん、頭部および頚部のがん、咽喉のがん、卵巣のがん、子宮のがん、前立腺のがん、精巣のがん、膀胱のがん、腎臓のがん、乳房のがん、胆嚢のがん、子宮頚部のがん、甲状腺のがん、前立腺のがん;白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、B細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ヘアリーセルリンパ腫、マントル細胞リンパ腫 骨髄腫、バーキットリンパ腫;急性および慢性の骨髄性白血病、骨髄異形性症候群および前骨髄球性白血病;線維肉腫、横紋筋肉腫;神経膠星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫および神経鞘腫;黒色腫、セミノーマ、奇形癌、骨肉腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、甲状腺濾胞がんおよびカポージ肉腫、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、黒色腫、皮膚がん、奇形腫、横紋筋肉腫、神経膠腫、転移性障害または骨障害である、項目235に記載の方法。
(項目239)
前記障害は、アテローム性動脈硬化症、アテローム性冠動脈の再狭窄、急性冠動脈症候群、心筋梗塞、移植心冠動脈病変、脳卒中;炎症成分もしくはアポトーシス成分を伴う中枢神経系障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンティングトン病、筋萎縮性側索硬化症、脊髄外傷、ニューロン虚血または末梢神経障害である、項目235に記載の方法。
(項目240)
(a)少なくとも1用量の項目1、26、60、81、108、127、143、152、169、または183のいずれか1項に記載の化合物を投与された患者から得られた、1つまたは1つより多くの組織、細胞型、またはその溶解産物を提供する工程;
(b)該組織、細胞型、またはその溶解産物を、検出可能部分につなぎ止められてプローブ化合物を形成している項目1、26、60、81、108、127、143、152、169、または183のいずれか1項に記載の化合物と接触させて、該組織、細胞型、またはその溶解産物に存在する少なくとも1つのプロテインキナーゼを共有結合により修飾する工程;および
(c)該プローブ化合物によって共有結合により修飾された該プロテインキナーゼの量を測定して、該プローブ化合物による該プロテインキナーゼの占有率と比較した場合の、項目1、26、60、81、108、127、143、152、169、または183のいずれか1項に記載の該化合物による該プロテインキナーゼの占有率を決定する工程
を包含する方法。
(項目241)
前記プロテインキナーゼの占有率を増大させるように前記化合物の用量を調節する工程をさらに包含する、項目240に記載の方法。
(項目242)
前記プロテインキナーゼの占有率を低下させるように前記化合物の用量を調節する工程をさらに包含する、項目241に記載の方法。
(項目243)
前記測定する工程が、フローサイトメトリー、ウェスタンブロット、またはELISAのうちの1つによって行われる、項目242に記載の方法。
(項目244)
式I−p:
の化合物であって、式I−pにおいて:
T P は、二価のつなぎ止め部分であり;
R P は、検出可能部分であり;
環Aは、必要に応じて置換された基であり、該基は、
または3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環、必要に応じて橋架けした7員〜10員の二環式の飽和、部分不飽和もしくはアリールの環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する8員〜10員の二環式ヘテロアリール環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する7員〜10員の二環式の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環から選択され;
Y 1 は、CR 2 またはNであり;
Y 2 は、CR’またはNであり;
各R’は独立して、水素、ハロ、または必要に応じて置換された基であり、該基は、C 1〜6 脂肪族、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択され;
R 1 は弾頭基であり;
qは0〜6であり;
各R 2 は独立して、−R、ハロゲン、−OR、−SR、−CN、−NO 2 、−SO 2 NR、−SO 2 R、−SOR、−C(O)R、−CO 2 R、−C(O)N(R) 2 、−NRC(O)R、−NRC(O)OR、−NRC(O)N(R) 2 、−NRSO 2 R、または−N(R) 2 であり;
各Rは独立して、水素または必要に応じて置換された基であり、該基は、C 1〜6 脂肪族、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択されるか;あるいは
同じ窒素上の2個のR基は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個〜2個のさらなるヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個〜4個のさらなるヘテロ原子を有する4員〜7員のヘテロアリール環を形成し;
R 3 は、必要に応じて置換された基であり、該基は、C 1〜6 脂肪族、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択され;
R 4 は、必要に応じて置換された基であり、該基は、C 1〜6 脂肪族、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択されるか;
あるいはR 3 とR 4 とは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環を形成し;
各R a は独立して、水素または必要に応じて置換されたC 1〜6 脂肪族基であり;そして
Tは、共有結合、−O−、−S−、−N(R)−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−C(O)N(R)−、−N(R)C(O)−、−N(R)C(O)N(R)−、−S(O)−、−SO 2 −、−SO 2 N(R)−、−N(R)SO 2 −、または−N(R)SO 2 N(R)−である、
化合物。
(項目245)
式II−p:
の化合物であって、式II−pにおいて:
T P は、二価のつなぎ止め部分であり;
R P は、検出可能部分であり;
環Bは、必要に応じて置換された基であり、該基は、
または3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環、必要に応じて橋架けした7員〜10員の二環式の飽和、部分不飽和もしくはアリールの環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する8員〜10員の二環式ヘテロアリール環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する7員〜10員の二環式の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環から選択され;
Y 1 は、CR 2 またはNであり;
Y 2 は、CR’またはNであり;
各R’は独立して、水素、ハロ、または必要に応じて置換された基であり、該基は、C 1〜6 脂肪族、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択され;
R 1 は弾頭基であり;
qは0〜6であり;
各R 2 は独立して、−R、ハロゲン、−OR、−SR、−CN、−NO 2 、−SO 2 NR、−SO 2 R、−SOR、−C(O)R、−CO 2 R、−C(O)N(R) 2 、−NRC(O)R、−NRC(O)OR、−NRC(O)N(R) 2 、−NRSO 2 R、または−N(R) 2 であり;
各Rは独立して、水素または必要に応じて置換された基であり、該基は、C 1〜6 脂肪族、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択されるか;あるいは
同じ窒素上の2個のR基は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個〜2個のさらなるヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個〜4個のさらなるヘテロ原子を有する4員〜7員のヘテロアリール環を形成し;
R 6 は、水素、必要に応じて置換された基であり、該基は、C 1〜6 脂肪族、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択され;
R 7 は、水素、必要に応じて置換された基であり、該基は、C 1〜6 脂肪族、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択されるか;
あるいはR 6 とR 7 とは一緒になって、C 2〜6 アルキレンを形成し;
R 8 は、水素、必要に応じて置換された基であり、該基は、C 1〜6 脂肪族、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択され;
R 9 は、水素、必要に応じて置換された基であり、該基は、C 1〜6 脂肪族、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択されるか;
あるいはR 8 とR 9 とは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環を形成し;
各R a は独立して、水素または必要に応じて置換されたC 1〜6 脂肪族基であり;そして
Tは、共有結合、−O−、−S−、−N(R)−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−C(O)N(R)−、−N(R)C(O)−、−N(R)C(O)N(R)−、−S(O)−、−SO 2 −、−SO 2 N(R)−、−N(R)SO 2 −、または−N(R)SO 2 N(R)−である、
化合物。
(項目246)
式II−e−p:
の化合物であって、式II−e−pにおいて:
T P は、二価のつなぎ止め部分であり;
R P は、検出可能部分であり;
環B’は
、または必要に応じて置換された基であり、該基は、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環、必要に応じて橋架けした7員〜10員の二環式の飽和、部分不飽和もしくはアリールの環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する8員〜10員の二環式ヘテロアリール環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する7員〜10員の二環式の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環から選択され;
Y 1 は、CR 2 またはNであり;
Y 2 は、CR’またはNであり;
各R’は独立して、水素、ハロ、または必要に応じて置換された基であり、該基は、C 1〜6 脂肪族、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択され;
R 1 は弾頭基であり;
qは0〜6であり;
各R 2 は独立して、−R、ハロゲン、−OR、−SR、−CN、−NO 2 、−SO 2 NR、−SO 2 R、−SOR、−C(O)R、−CO 2 R、−C(O)N(R) 2 、−NRC(O)R、−NRC(O)OR、−NRC(O)N(R) 2 、−NRSO 2 R、または−N(R) 2 であり;
各Rは独立して、水素または必要に応じて置換された基であり、該基は、C 1〜6 脂肪族、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択されるか;あるいは
同じ窒素上の2個のR基は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個〜2個のさらなるヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個〜4個のさらなるヘテロ原子を有する4員〜7員のヘテロアリール環を形成し;
R 6 は、水素、必要に応じて置換された基であり、該基は、C 1〜6 脂肪族、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択され;
R 7 は、水素、必要に応じて置換された基であり、該基は、C 1〜6 脂肪族、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択されるか;
あるいはR 6 とR 7 とは一緒になって、C 2〜6 アルキレンまたはC 2〜6 アルケニレンを形成し;
R 8 は、水素、必要に応じて置換された基であり、該基は、C 1〜6 脂肪族、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択され;
R 9 は、水素、必要に応じて置換された基であり、該基は、C 1〜6 脂肪族、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択されるか;
あるいはR 8 とR 9 とは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環を形成し;
各R a は独立して、水素または必要に応じて置換されたC 1〜6 脂肪族基であり;そして
Tは、共有結合、−O−、−S−、−N(R)−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−C(O)N(R)−、−N(R)C(O)−、−N(R)C(O)N(R)−、−S(O)−、−SO 2 −、−SO 2 N(R)−、−N(R)SO 2 −、または−N(R)SO 2 N(R)−である、
化合物。
(項目247)
式III−p:
の化合物であって、式III−pにおいて:
T P は、二価のつなぎ止め部分であり;
R P は、検出可能部分であり;
環Cは、必要に応じて置換された基であり、該基は、
または3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環、必要に応じて橋架けした7員〜10員の二環式の飽和、部分不飽和もしくはアリールの環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する8員〜10員の二環式ヘテロアリール環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する7員〜10員の二環式の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環から選択され;
環C’は
であるか、または存在せず;
ここで環C’が存在しない場合、Tはベンゾ環に、Sに対してパラで結合し;
Y 1 は、CR 2 またはNであり;
Y 2 は、CR’またはNであり;
各R’は独立して、水素、ハロ、または必要に応じて置換された基であり、該基は、C 1〜6 脂肪族、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択され;
R 1 は弾頭基であり;
qは0〜6であり;
各R 2 は独立して、−R、ハロゲン、−OR、−SR、−CN、−NO 2 、−SO 2 NR、−SO 2 R、−SOR、−C(O)R、−CO 2 R、−C(O)N(R) 2 、−NRC(O)R、−NRC(O)OR、−NRC(O)N(R) 2 、−NRSO 2 R、または−N(R) 2 であり;
各Rは独立して、水素または必要に応じて置換された基であり、該基は、C 1〜6 脂肪族、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択されるか;あるいは
同じ窒素上の2個のR基は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個〜2個のさらなるヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個〜4個のさらなるヘテロ原子を有する4員〜7員のヘテロアリール環を形成し;
R 5 は、水素、必要に応じて置換された基であり、該基は、C 1〜6 脂肪族、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択され;
各R a は独立して、水素または必要に応じて置換されたC 1〜6 脂肪族基であり;そして
Tは、共有結合、−O−、−S−、−N(R)−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−C(O)N(R)−、−N(R)C(O)−、−N(R)C(O)N(R)−、−S(O)−、−SO 2 −、−SO 2 N(R)−、−N(R)SO 2 −、または−N(R)SO 2 N(R)−である、
化合物。
(項目248)
式III−d−p:
の化合物であって、式III−d−pにおいて:
T P は、二価のつなぎ止め部分であり;
R P は、検出可能部分であり;
環C”は、必要に応じて置換された基であり、該基は、
Y 1 は、CR 2 またはNであり;
Y 2 は、CR’またはNであり;
各R’は独立して、水素、ハロ、または必要に応じて置換された基であり、該基は、C 1〜6 脂肪族、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択され;
R 1 は弾頭基であり;
qは0〜6であり;
各R 2 は独立して、−R、ハロゲン、−OR、−SR、−CN、−NO 2 、−SO 2 NR、−SO 2 R、−SOR、−C(O)R、−CO 2 R、−C(O)N(R) 2 、−NRC(O)R、−NRC(O)OR、−NRC(O)N(R) 2 、−NRSO 2 R、または−N(R) 2 であり;
各Rは独立して、水素または必要に応じて置換された基であり、該基は、C 1〜6 脂肪族、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択されるか;あるいは
同じ窒素上の2個のR基は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個〜2個のさらなるヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個〜4個のさらなるヘテロ原子を有する4員〜7員のヘテロアリール環を形成し;
R 5 は、水素、必要に応じて置換された基であり、該基は、C 1〜6 脂肪族、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択され;
各R a は独立して、水素または必要に応じて置換されたC 1〜6 脂肪族基であり;そして
Tは、共有結合、−O−、−S−、−N(R)−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−C(O)N(R)−、−N(R)C(O)−、−N(R)C(O)N(R)−、−S(O)−、−SO 2 −、−SO 2 N(R)−、−N(R)SO 2 −、または−N(R)SO 2 N(R)−である、
化合物。
(項目249)
式IV−p:
の化合物であって、式IV−pにおいて:
T P は、二価のつなぎ止め部分であり;
R P は、検出可能部分であり;
環Dは、必要に応じて置換された基であり、該基は、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個〜2個のさらなるヘテロ原子を有する縮合した5員〜6員の単環式ヘテロアリール環、および独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜3個のさらなるヘテロ原子を有する縮合した4員〜7員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環から選択され;
環Eは、必要に応じて置換された基であり、該基は、フェニル、必要に応じて橋架けした3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環、および独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜3個のヘテロ原子を有する4員〜7員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環から選択され;
Y 1 は、CR 2 またはNであり;
各R’は独立して、水素、ハロ、または必要に応じて置換された基であり、該基は、C 1〜6 脂肪族、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択され;
R 1 は弾頭であり;
qは0〜6であり;
各R 2 は独立して、−R、ハロゲン、−OR、−SR、−CN、−NO 2 、−SO 2 NR、−SO 2 R、−SOR、−C(O)R、−CO 2 R、−C(O)N(R) 2 、−NRC(O)R、−NRC(O)OR、−NRC(O)N(R) 2 、−NRSO 2 R、または−N(R) 2 であり;
各Rは独立して、水素または必要に応じて置換された基であり、該基は、C 1〜6 脂肪族、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択されるか;あるいは
同じ窒素上の2個のR基は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個〜2個のさらなるヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個〜4個のさらなるヘテロ原子を有する4員〜7員のヘテロアリール環を形成し;
各R a は独立して、水素または必要に応じて置換されたC 1〜6 脂肪族基であり;そして
Tは、共有結合、−O−、−S−、−N(R)−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−C(O)N(R)−、−N(R)C(O)−、−N(R)C(O)N(R)−、−S(O)−、−SO 2 −、−SO 2 N(R)−、−N(R)SO 2 −、または−N(R)SO 2 N(R)−である、化合物。
(項目250)
式IV−b−p:
の化合物であって、式IV−b−pにおいて:
T P は、二価のつなぎ止め部分であり;
R P は、検出可能部分であり;
環Dは、必要に応じて置換された基であり、該基は、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個〜2個のさらなるヘテロ原子を有する縮合した5員〜6員の単環式ヘテロアリール環、および独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜3個のさらなるヘテロ原子を有する縮合した4員〜7員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環から選択され;
環Eは、必要に応じて置換された基であり、該基は、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環、および独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜3個のヘテロ原子を有する4員〜7員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環から選択され;
各Rは独立して、水素または必要に応じて置換された基であり、該基は、C 1〜6 脂肪族、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択されるか;あるいは
同じ窒素上の2個のR基は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個〜2個のさらなるヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個〜4個のさらなるヘテロ原子を有する4員〜7員のヘテロアリール環を形成し;
各R 2 は独立して、−R、ハロゲン、−OR、−SR、−CN、−NO 2 、−SO 2 R、−SOR、−C(O)R、−CO 2 R、−C(O)N(R) 2 、−NRC(O)R、−NRC(O)N(R) 2 、−NRSO 2 R、または−N(R) 2 であり;そして
各R a は独立して、水素または必要に応じて置換されたC 1〜6 脂肪族基である、
化合物。
(項目251)
式V−p:
の化合物であって、式V−pにおいて:
T P は、二価のつなぎ止め部分であり;
R P は、検出可能部分であり;
環Fは、必要に応じて置換された基であり、該基は、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環、必要に応じて橋架けした7員〜10員の二環式の飽和、部分不飽和もしくはアリールの環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する8員〜10員の二環式ヘテロアリール環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する7員〜10員の二環式の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環から選択され;
R 1 は弾頭であり;
qは0〜6であり;
各R 2 は独立して、−R、ハロゲン、−OR、−SR、−CN、−NO 2 、−SO 2 NR、−SO 2 R、−SOR、−C(O)R、−CO 2 R、−C(O)N(R) 2 、−NRC(O)R、−NRC(O)OR、−NRC(O)N(R) 2 、−NRSO 2 R、または−N(R) 2 であり;
各Rは独立して、水素または必要に応じて置換された基であり、該基は、C 1〜6 脂肪族、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択されるか;あるいは
同じ窒素上の2個のR基は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個〜2個のさらなるヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個〜4個のさらなるヘテロ原子を有する4員〜7員のヘテロアリール環を形成し;
R 10 は、水素、必要に応じて置換された基であり、該基は、C 1〜6 脂肪族、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択され;
R 11 は、水素、必要に応じて置換された基であり、該基は、C 1〜6 脂肪族、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択されるか;
あるいはR 10 とR 11 とは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環を形成し;
nは、1または2であり;
各R a は独立して、水素または必要に応じて置換されたC 1〜6 脂肪族基であり;そして
Tは、共有結合、−O−、−S−、−N(R)−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−C(O)N(R)−、−N(R)C(O)−、−N(R)C(O)N(R)−、−S(O)−、−SO 2 −、−SO 2 N(R)−、−N(R)SO 2 −、または−N(R)SO 2 N(R)−である、
化合物。
(項目252)
式V−c−p:
の化合物であって、式V−c−pにおいて:
T P は、二価のつなぎ止め部分であり;
R P は、検出可能部分であり;
環F’は、必要に応じて置換された基であり、該基は、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環、必要に応じて橋架けした7員〜10員の二環式の飽和、部分不飽和もしくはアリールの環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する8員〜10員の二環式ヘテロアリール環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する7員〜10員の二環式の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環から選択され;
R 1 は弾頭であり;
qは0〜6であり;
各R 2 は独立して、−R、ハロゲン、−OR、−SR、−CN、−NO 2 、−SO 2 NR、−SO 2 R、−SOR、−C(O)R、−CO 2 R、−C(O)N(R) 2 、−NRC(O)R、−NRC(O)OR、−NRC(O)N(R) 2 、−NRSO 2 R、または−N(R) 2 であり;
各Rは独立して、水素または必要に応じて置換された基であり、該基は、C 1〜6 脂肪族、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択されるか;あるいは
同じ窒素上の2個のR基は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個〜2個のさらなるヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個〜4個のさらなるヘテロ原子を有する4員〜7員のヘテロアリール環を形成し;
Y 2 は、CR’またはNであり;
各R’は独立して、水素、ハロ、または必要に応じて置換された基であり、該基は、C 1〜6 脂肪族、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択され;
R 10 は、水素、必要に応じて置換された基であり、該基は、C 1〜6 脂肪族、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択され;
R 11 は、水素、必要に応じて置換された基であり、該基は、C 1〜6 脂肪族、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択されるか;
あるいはR 10 とR 11 とは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環を形成し;
nは、1または2であり;
各R a は独立して、水素または必要に応じて置換されたC 1〜6 脂肪族基であり;そして
Tは、共有結合、−O−、−S−、−N(R)−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−C(O)N(R)−、−N(R)C(O)−、−N(R)C(O)N(R)−、−S(O)−、−SO 2 −、−SO 2 N(R)−、−N(R)SO 2 −、または−N(R)SO 2 N(R)−である、
化合物。
(項目253)
式VI−p:
の化合物であって、式VI−pにおいて:
T P は、二価のつなぎ止め部分であり;
R P は、検出可能部分であり;
環Gは、必要に応じて置換された基であり、該基は、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環、必要に応じて橋架けした7員〜10員の二環式の飽和、部分不飽和もしくはアリールの環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する8員〜10員の二環式ヘテロアリール環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する7員〜10員の二環式の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環から選択されるか;
あるいは環Gは存在せず、そしてR 1 はTに結合しており;
Y 2 は、CR’またはNであり;
各R’は独立して、水素、ハロ、または必要に応じて置換された基であり、該基は、C 1〜6 脂肪族、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択され;
R 1 は弾頭であり;
qは0〜6であり;
各R 2 は独立して、−R、ハロゲン、−OR、−SR、−CN、−NO 2 、−SO 2 NR、−SO 2 R、−SOR、−C(O)R、−CO 2 R、−C(O)N(R) 2 、−NRC(O)R、−NRC(O)OR、−NRC(O)N(R) 2 、−NRSO 2 R、または−N(R) 2 であり;
各Rは独立して、水素または必要に応じて置換された基であり、該基は、C 1〜6 脂肪族、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択されるか;あるいは
同じ窒素上の2個のR基は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個〜2個のさらなるヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個〜4個のさらなるヘテロ原子を有する4員〜7員のヘテロアリール環を形成し;
R 12 は、水素、必要に応じて置換された基であり、該基は、C 1〜6 脂肪族、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択され;
各R a は独立して、水素または必要に応じて置換されたC 1〜6 脂肪族基であり;そして
Tは、共有結合、−O−、−S−、−N(R)−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−C(O)N(R)−、−N(R)C(O)−、−N(R)C(O)N(R)−、−S(O)−、−SO 2 −、−SO 2 N(R)−、−N(R)SO 2 −、または−N(R)SO 2 N(R)−である、
化合物。
(項目254)
T P は:
から選択される、項目245〜253のいずれか1項に記載の化合物。
(項目255)
R P はビオチンである、項目245〜253のいずれか1項に記載の化合物。
(項目256)
R P はビオチンスルホキシドである、項目245〜253のいずれか1項に記載の化合物。
(項目257)
R P は放射性同位体である、項目245〜253のいずれか1項に記載の化合物。
(項目258)
R P は蛍光標識である、項目245〜253のいずれか1項に記載の化合物。
(項目259)
Claims (263)
- 式I:
環Aは、必要に応じて置換された基であり、該基は、
、または3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環、必要に応じて橋架けした7員〜10員の二環式の飽和、部分不飽和もしくはアリールの環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する8員〜10員の二環式ヘテロアリール環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する7員〜10員の二環式の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環から選択され;
Y1は、CR2またはNであり;
Y2は、CR’またはNであり;
各R’は独立して、水素、ハロ、または必要に応じて置換された基であり、該基は、C1〜6脂肪族、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択され;
R1は弾頭基であり;
qは0〜6であり;
各R2は独立して、−R、ハロゲン、−OR、−SR、−CN、−NO2、−SO2NR、−SO2R、−SOR、−C(O)R、−CO2R、−C(O)N(R)2、−NRC(O)R、−NRC(O)OR、−NRC(O)N(R)2、−NRSO2R、または−N(R)2であり;
各Rは独立して、水素または必要に応じて置換された基であり、該基は、C1〜6脂肪族、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択されるか;あるいは
同じ窒素上の2個のR基は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個〜2個のさらなるヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個〜4個のさらなるヘテロ原子を有する4員〜7員のヘテロアリール環を形成し;
R3は、必要に応じて置換された基であり、該基は、C1〜6脂肪族、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択され;
R4は、必要に応じて置換された基であり、該基は、C1〜6脂肪族、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択されるか;
あるいはR3とR4とは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環を形成し;
各Raは独立して、水素または必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族基であり;そして
Tは、共有結合、−O−、−S−、−N(R)−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−C(O)N(R)−、−N(R)C(O)−、−N(R)C(O)N(R)−、−S(O)−、−SO2−、−SO2N(R)−、−N(R)SO2−、または−N(R)SO2N(R)−である、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩。 - 環Aは、必要に応じて置換された3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された4員〜7員の複素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された5員〜6員の単環式ヘテロアリール環、必要に応じて橋架けした7員〜10員の二環式の飽和、部分不飽和もしくはアリールの環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する8員〜10員の二環式ヘテロアリール環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する7員〜10員の二環式の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環である、請求項1に記載の化合物。
- Y1はNである、請求項1に記載の化合物。
- Y1はCR2である、請求項1に記載の化合物。
- R2は、必要に応じて置換された基であり、該基は、C1〜6脂肪族、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択される、請求項5に記載の化合物。
- Y2はNである、請求項1に記載の化合物。
- Y2はCR’である、請求項1に記載の化合物。
- Y2はCHである、請求項9に記載の化合物。
- R’は、必要に応じて置換された基であり、該基は、C1〜6脂肪族、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択される、請求項9に記載の化合物。
- 各R2は独立して、−Rである、請求項1に記載の化合物。
- 各R2は独立して、−CH3、−F、−CF3、−OCH3、−OCF3、−OCH2CH2NMe2、または−OCH2CH2OCH3である、請求項1に記載の化合物。
- R3とR4とは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環を形成する、請求項1に記載の化合物。
- 各Raは独立して、水素である、請求項1に記載の化合物。
- Tは共有結合である、請求項1に記載の化合物。
- Tは、−N(R)−、−C(O)N(R)−、または−N(R)C(O)−である、請求項1に記載の化合物。
- 式II:
環Bは、必要に応じて置換された基であり、該基は、
、または3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環、必要に応じて橋架けした7員〜10員の二環式の飽和、部分不飽和もしくはアリールの環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する8員〜10員の二環式ヘテロアリール環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する7員〜10員の二環式の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環から選択され;
Y1は、CR2またはNであり;
Y2は、CR’またはNであり;
各R’は独立して、水素、ハロ、または必要に応じて置換された基であり、該基は、C1〜6脂肪族、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択され;
R1は弾頭基であり;
qは0〜6であり;
各R2は独立して、−R、ハロゲン、−OR、−SR、−CN、−NO2、−SO2NR、−SO2R、−SOR、−C(O)R、−CO2R、−C(O)N(R)2、−NRC(O)R、−NRC(O)OR、−NRC(O)N(R)2、−NRSO2R、または−N(R)2であり;
各Rは独立して、水素または必要に応じて置換された基であり、該基は、C1〜6脂肪族、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択されるか;あるいは
同じ窒素上の2個のR基は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個〜2個のさらなるヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個〜4個のさらなるヘテロ原子を有する4員〜7員のヘテロアリール環を形成し;
R6は、水素、必要に応じて置換された基であり、該基は、C1〜6脂肪族、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択され;
R7は、水素、必要に応じて置換された基であり、該基は、C1〜6脂肪族、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択されるか;
あるいはR6とR7とは一緒になって、C2〜6アルキレンを形成し;
R8は、水素、必要に応じて置換された基であり、該基は、C1〜6脂肪族、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択され;
R9は、水素、必要に応じて置換された基であり、該基は、C1〜6脂肪族、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択されるか;
あるいはR8とR9とは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環を形成し;
各Raは独立して、水素または必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族基であり;そして
Tは、共有結合、−O−、−S−、−N(R)−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−C(O)N(R)−、−N(R)C(O)−、−N(R)C(O)N(R)−、−S(O)−、−SO2−、−SO2N(R)−、−N(R)SO2−、または−N(R)SO2N(R)−であり;
ただし、Y1がCHであり;Y2がCHであり;R6、R7、R8、R9、およびRaの各々が水素であり;そしてTが共有結合である場合、(R2)qのうちの少なくとも1個は水素以外である、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩。 - 環Bは、必要に応じて置換された3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された4員〜7員の複素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された5員〜6員の単環式ヘテロアリール環、必要に応じて橋架けした7員〜10員の二環式の飽和、部分不飽和もしくはアリールの環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する8員〜10員の二環式ヘテロアリール環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する7員〜10員の二環式の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環である、請求項26に記載の化合物。
- Y1はNである、請求項26に記載の化合物。
- Y1はCR2である、請求項26に記載の化合物。
- R2は、必要に応じて置換された基であり、該基は、C1〜6脂肪族、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択される、請求項30に記載の化合物。
- Y2はNである、請求項26に記載の化合物。
- Y2はCR’である、請求項26に記載の化合物。
- Y2はCHである、請求項34に記載の化合物。
- R’は、必要に応じて置換された基であり、該基は、C1〜6脂肪族、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択される、請求項34に記載の化合物。
- 各R2は独立して、−Rである、請求項26に記載の化合物。
- 各R2は独立して、−CH3、−F、−CF3、−OCH3、−OCH2CH2CH2NH2、−OCH2CH2NMe2、または−OCH2CH2OCH3である、請求項26に記載の化合物。
- 各R2は独立して、ピペラジニル、ピペリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、またはピロリニルである、請求項26に記載の化合物。
- R6は水素である、請求項26に記載の化合物。
- R7は水素である、請求項26に記載の化合物。
- R6は水素であり、そしてR7は水素である、請求項26に記載の化合物。
- R6とR7とは一緒になって、C2〜6アルキレンを形成する、請求項26に記載の化合物。
- R8は水素である、請求項26に記載の化合物。
- R8は、必要に応じて置換された基であり、該基は、C1〜6脂肪族、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択される、請求項26に記載の化合物。
- R9は水素である、請求項26に記載の化合物。
- R9は、必要に応じて置換された基であり、該基は、C1〜6脂肪族、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択される、請求項26に記載の化合物。
- R8とR9とは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環を形成する、請求項26に記載の化合物。
- R8とR9とは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチルを形成する、請求項49に記載の化合物。
- 各Raは独立して、水素である、請求項26に記載の化合物。
- Tは共有結合である、請求項26に記載の化合物。
- Tは、−O−、−N(R)−、−C(O)N(R)−、または−N(R)C(O)−である、請求項26に記載の化合物。
- 式II−e:
環B’は、
;または必要に応じて置換された基であり、該基は、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環、必要に応じて橋架けした7員〜10員の二環式の飽和、部分不飽和もしくはアリールの環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する8員〜10員の二環式ヘテロアリール環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する7員〜10員の二環式の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環から選択され;
Y2は、CR’またはNであり;
各R’は独立して、水素、ハロ、または必要に応じて置換された基であり、該基は、C1〜6脂肪族、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択され;
R1は弾頭基であり;
qは0〜6であり;
各R2は独立して、−R、ハロゲン、−OR、−SR、−CN、−NO2、−SO2NR、−SO2R、−SOR、−C(O)R、−CO2R、−C(O)N(R)2、−NRC(O)R、−NRC(O)OR、−NRC(O)N(R)2、−NRSO2R、または−N(R)2であり;
各Rは独立して、水素または必要に応じて置換された基であり、該基は、C1〜6脂肪族、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択されるか;あるいは
同じ窒素上の2個のR基は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個〜2個のさらなるヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個〜4個のさらなるヘテロ原子を有する4員〜7員のヘテロアリール環を形成し;
R6は、水素、必要に応じて置換された基であり、該基は、C1〜6脂肪族、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択され;
R7は、水素、必要に応じて置換された基であり、該基は、C1〜6脂肪族、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択されるか;
あるいはR6とR7とは一緒になって、C2〜6アルキレンまたはC2〜6アルケニレンを形成し;
R8は、水素、必要に応じて置換された基であり、該基は、C1〜6脂肪族、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択され;
R9は、水素、必要に応じて置換された基であり、該基は、C1〜6脂肪族、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択されるか;
あるいはR8とR9とは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環を形成し;
各Raは独立して、水素または必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族基であり;そして
Tは、共有結合、−O−、−S−、−N(R)−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−C(O)N(R)−、−N(R)C(O)−、−N(R)C(O)N(R)−、−S(O)−、−SO2−、−SO2N(R)−、−N(R)SO2−、または−N(R)SO2N(R)−である、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩。 - 環B’は、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜3個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された4員〜7員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環、必要に応じて橋架けした7員〜10員の二環式の飽和、部分不飽和もしくはアリールの環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する8員〜10員の二環式ヘテロアリール環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する7員〜10員の二環式の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環である、請求項60に記載の化合物。
- Y2はNである、請求項60に記載の化合物。
- Y2はCR’である、請求項60に記載の化合物。
- Y2はCHである、請求項65に記載の化合物。
- R’は、必要に応じて置換された基であり、該基は、C1〜6脂肪族、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択される、請求項65に記載の化合物。
- 各R2は独立して、−Rである、請求項60に記載の化合物。
- R2は独立して、ピペラジニル、ピペリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、またはピロリニルである、請求項60に記載の化合物。
- R2は、−CH3、−F、−CF3、−OCH3、−OCH2CH2CH2NH2、または−OCH2CH2OCH3である、請求項60に記載の化合物。
- R6は水素であり、そしてR7は水素である、請求項60に記載の化合物。
- R6とR7とは一緒になって、C2〜6アルキレンを形成する、請求項60に記載の化合物。
- R6とR7とは一緒になって、C2〜6アルケニレンを形成する、請求項60に記載の化合物。
- R8は水素であり、そしてR9は水素である、請求項60に記載の化合物。
- 各Raは独立して、水素である、請求項60に記載の化合物。
- Tは共有結合である、請求項60に記載の化合物。
- Tは、−O−、−N(R)−、−C(O)N(R)−、または−N(R)C(O)−である、請求項60に記載の化合物。
- 式III:
環Cは、必要に応じて置換された基であり、該基は、
または3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環、必要に応じて橋架けした7員〜10員の二環式の飽和、部分不飽和もしくはアリールの環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する8員〜10員の二環式ヘテロアリール環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する7員〜10員の二環式の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環から選択され;
環C’は
であるか、または存在せず;
ここで環C’が存在しない場合、Tはベンゾ環に、Sに対してパラで結合し;
Y1は、CR2またはNであり;
Y2は、CR’またはNであり;
各R’は独立して、水素、ハロ、または必要に応じて置換された基であり、該基は、C1〜6脂肪族、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択され;
R1は弾頭基であり;
qは0〜6であり;
各R2は独立して、−R、ハロゲン、−OR、−SR、−CN、−NO2、−SO2NR、−SO2R、−SOR、−C(O)R、−CO2R、−C(O)N(R)2、−NRC(O)R、−NRC(O)OR、−NRC(O)N(R)2、−NRSO2R、または−N(R)2であり;
各Rは独立して、水素または必要に応じて置換された基であり、該基は、C1〜6脂肪族、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択されるか;あるいは
同じ窒素上の2個のR基は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個〜2個のさらなるヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個〜4個のさらなるヘテロ原子を有する4員〜7員のヘテロアリール環を形成し;
R5は、水素、必要に応じて置換された基であり、該基は、C1〜6脂肪族、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択され;
各Raは独立して、水素または必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族基であり;そして
Tは、共有結合、−O−、−S−、−N(R)−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−C(O)N(R)−、−N(R)C(O)−、−N(R)C(O)N(R)−、−S(O)−、−SO2−、−SO2N(R)−、−N(R)SO2−、または−N(R)SO2N(R)−である、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩。 - 環Cは、必要に応じて置換された3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された4員〜7員の複素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された5員〜6員の単環式ヘテロアリール環、必要に応じて橋架けした7員〜10員の二環式の飽和、部分不飽和もしくはアリールの環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する8員〜10員の二環式ヘテロアリール環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する7員〜10員の二環式の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環である、請求項81に記載の化合物。
- Y1はNである、請求項81に記載の化合物。
- Y1はCR2である、請求項81に記載の化合物。
- R2は、必要に応じて置換された基であり、該基は、C1〜6脂肪族、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択される、請求項85に記載の化合物。
- Y2はNである、請求項88に記載の化合物。
- Y2はCR’である、請求項81に記載の化合物。
- 環C’は存在しない、請求項81に記載の化合物。
- 各R2は独立して、−Rである、請求項81に記載の化合物。
- 各R2は、−CH3、−F、−CF3、−OCH3、−OCH2CH2NMe2、または−OCH2CH2OCH3である、請求項81に記載の化合物。
- R5は、必要に応じて置換された基であり、該基は、C1〜6脂肪族、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択される、請求項81に記載の化合物。
- R5は、必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族である、請求項95に記載の化合物。
- R5はメチルである、請求項96に記載の化合物。
- 各Raは独立して、水素である、請求項81に記載の化合物。
- Tは共有結合である、請求項81に記載の化合物。
- Tは、−O−、−N(R)−、−C(O)N(R)−、または−N(R)C(O)−である、請求項81に記載の化合物。
- 式III−d:
環C”は、必要に応じて置換された基であり、該基は、
、または3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環、必要に応じて橋架けした7員〜10員の二環式の飽和、部分不飽和もしくはアリールの環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する8員〜10員の二環式ヘテロアリール環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する7員〜10員の二環式の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環から選択され;
Y1は、CR2またはNであり;
Y2は、CR’またはNであり;
各R’は独立して、水素、ハロ、または必要に応じて置換された基であり、該基は、C1〜6脂肪族、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択され;
R1は弾頭基であり;
qは0〜6であり;
各R2は独立して、−R、ハロゲン、−OR、−SR、−CN、−NO2、−SO2NR、−SO2R、−SOR、−C(O)R、−CO2R、−C(O)N(R)2、−NRC(O)R、−NRC(O)OR、−NRC(O)N(R)2、−NRSO2R、または−N(R)2であり;
各Rは独立して、水素または必要に応じて置換された基であり、該基は、C1〜6脂肪族、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択されるか;あるいは
同じ窒素上の2個のR基は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個〜2個のさらなるヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個〜4個のさらなるヘテロ原子を有する4員〜7員のヘテロアリール環を形成し;
R5は、水素、必要に応じて置換された基であり、該基は、C1〜6脂肪族、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択され;
各Raは独立して、水素または必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族基であり;そして
Tは、共有結合、−O−、−S−、−N(R)−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−C(O)N(R)−、−N(R)C(O)−、−N(R)C(O)N(R)−、−S(O)−、−SO2−、−SO2N(R)−、−N(R)SO2−、または−N(R)SO2N(R)−である、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩。 - 環C”は、必要に応じて置換された3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された4員〜7員の複素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された5員〜6員の単環式ヘテロアリール環、必要に応じて橋架けした7員〜10員の二環式の飽和、部分不飽和もしくはアリールの環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する8員〜10員の二環式ヘテロアリール環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する7員〜10員の二環式の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環である、請求項108に記載の化合物。
- Y1はNである、請求項108に記載の化合物。
- Y1はCR2である、請求項108に記載の化合物。
- R2は、必要に応じて置換された基であり、該基は、C1〜6脂肪族、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択される、請求項112に記載の化合物。
- Y2はNである、請求項108に記載の化合物。
- Y2はCR’である、請求項108に記載の化合物。
- 各R2は独立して、−Rである、請求項108に記載の化合物。
- 各R2は、−F、−CF3、−OCH3、または−OCH2CH2OCH3である、請求項108に記載の化合物。
- R5は、必要に応じて置換された基であり、該基は、C1〜6脂肪族、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択される、請求項108に記載の化合物。
- R5は、必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族である、請求項120に記載の化合物。
- R5はメチルである、請求項120に記載の化合物。
- 各Raは独立して、水素である、請求項108に記載の化合物。
- Tは共有結合である、請求項108に記載の化合物。
- Tは、−O−、−N(R)−、−C(O)N(R)−、または−N(R)C(O)−である、請求項108に記載の化合物。
- 式IV:
環Dは、必要に応じて置換された基であり、該基は、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個〜2個のさらなるヘテロ原子を有する縮合した5員〜6員の単環式ヘテロアリール環、および独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜3個のさらなるヘテロ原子を有する縮合した4員〜7員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環から選択され;
環Eは、必要に応じて置換された基であり、該基は、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環、および独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜3個のヘテロ原子を有する4員〜7員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環から選択され;
Y1は、CR2またはNであり;
各R’は独立して、水素、ハロ、または必要に応じて置換された基であり、該基は、C1〜6脂肪族、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択され;
R1は弾頭であり;
qは0〜6であり;
各R2は独立して、−R、ハロゲン、−OR、−SR、−CN、−NO2、−SO2NR、−SO2R、−SOR、−C(O)R、−CO2R、−C(O)N(R)2、−NRC(O)R、−NRC(O)OR、−NRC(O)N(R)2、−NRSO2R、または−N(R)2であり;
各Rは独立して、水素または必要に応じて置換された基であり、該基は、C1〜6脂肪族、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択されるか;あるいは
同じ窒素上の2個のR基は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個〜2個のさらなるヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個〜4個のさらなるヘテロ原子を有する4員〜7員のヘテロアリール環を形成し;
各Raは独立して、水素または必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族基であり;そして
Tは、共有結合、−O−、−S−、−N(R)−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−C(O)N(R)−、−N(R)C(O)−、−N(R)C(O)N(R)−、−S(O)−、−SO2−、−SO2N(R)−、−N(R)SO2−、または−N(R)SO2N(R)−である、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩。 - 環Dは、必要に応じて置換された、縮合したイミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、ピリミジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、2H−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、4H−キノリジニル、またはキノキサリニルである、請求項127に記載の化合物。
- 環Eは、必要に応じて置換されたフェニルである、請求項127に記載の化合物。
- Y1はNである、請求項127に記載の化合物。
- Y1はCR2である、請求項127に記載の化合物。
- Y1はCHである、請求項127に記載の化合物。
- 各R2は独立して、−Rである、請求項127に記載の化合物。
- 各R2は、−F、−CF3、−OCH3、−OCH2CH2CH2NH2、または−OCH2CH2OCH3である、請求項127に記載の化合物。
- 各Raは独立して、水素である、請求項127に記載の化合物。
- Tは共有結合である、請求項127に記載の化合物。
- Tは、−O−、−N(R)−、−C(O)N(R)−、または−N(R)C(O)−である、請求項127に記載の化合物。
- 式IV−b:
環Dは、必要に応じて置換された基であり、該基は、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個〜2個のさらなるヘテロ原子を有する縮合した5員〜6員の単環式ヘテロアリール環、および独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜3個のさらなるヘテロ原子を有する縮合した4員〜7員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環から選択され;
環Eは、必要に応じて置換された基であり、該基は、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環、および独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜3個のヘテロ原子を有する4員〜7員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環から選択され;
R1は弾頭であり;
各R2は独立して、−R、ハロゲン、−OR、−SR、−CN、−NO2、−SO2NR、−SO2R、−SOR、−C(O)R、−CO2R、−C(O)N(R)2、−NRC(O)R、−NRC(O)OR、−NRC(O)N(R)2、−NRSO2R、または−N(R)2であり;
各Rは独立して、水素または必要に応じて置換された基であり、該基は、C1〜6脂肪族、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択されるか;あるいは
同じ窒素上の2個のR基は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個〜2個のさらなるヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個〜4個のさらなるヘテロ原子を有する4員〜7員のヘテロアリール環を形成し;そして
各Raは独立して、水素または必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族基である、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩。 - 環Dは、必要に応じて置換された、縮合したイミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、ピリミジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、2H−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、4H−キノリジニル、またはキノキサリニルである、請求項143に記載の化合物。
- 環Eは、必要に応じて置換されたフェニルである、請求項143に記載の化合物。
- 各R2は独立して、−Rである、請求項143に記載の化合物。
- 各R2は、−F、−CH3、−CF3、−OCH3、−OCH2CH2CH2NH2、または−OCH2CH2OCH3である、請求項143に記載の化合物。
- 各Raは独立して、水素である、請求項143に記載の化合物。
- 式V:
環Fは、必要に応じて置換された基であり、該基は、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環、必要に応じて橋架けした7員〜10員の二環式の飽和、部分不飽和もしくはアリールの環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する8員〜10員の二環式ヘテロアリール環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する7員〜10員の二環式の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環から選択され;
R1は弾頭基であり;
qは0〜6であり;
各R2は独立して、−R、ハロゲン、−OR、−SR、−CN、−NO2、−SO2NR、−SO2R、−SOR、−C(O)R、−CO2R、−C(O)N(R)2、−NRC(O)R、−NRC(O)OR、−NRC(O)N(R)2、−NRSO2R、または−N(R)2であり;
各Rは独立して、水素または必要に応じて置換された基であり、該基は、C1〜6脂肪族、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択されるか;あるいは
同じ窒素上の2個のR基は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個〜2個のさらなるヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個〜4個のさらなるヘテロ原子を有する4員〜7員のヘテロアリール環を形成し;
R10は、水素、必要に応じて置換された基であり、該基は、C1〜6脂肪族、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択され;
R11は、水素、必要に応じて置換された基であり、該基は、C1〜6脂肪族、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択されるか;
あるいはR10とR11とは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環を形成し;
nは、1または2であり;
各Raは独立して、水素または必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族基であり;そして
Tは、共有結合、−O−、−S−、−N(R)−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−C(O)N(R)−、−N(R)C(O)−、−N(R)C(O)N(R)−、−S(O)−、−SO2−、−SO2N(R)−、−N(R)SO2−、または−N(R)SO2N(R)−である、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩。 - 環Fは、必要に応じて置換されたフェニルである、請求項152に記載の化合物。
- 環Fは、必要に応じて置換された3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された4員〜7員の複素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された5員〜6員の単環式ヘテロアリール環、必要に応じて橋架けした7員〜10員の二環式の飽和、部分不飽和もしくはアリールの環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する8員〜10員の二環式ヘテロアリール環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する7員〜10員の二環式の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環である、請求項152に記載の化合物。
- R2は−Rである、請求項152に記載の化合物。
- R2は、メチル、エチル、プロピル、i−プロピル、直鎖もしくは分枝鎖のブチル、直鎖もしくは分枝鎖のペンチル、直鎖もしくは分枝鎖のヘキシル、F、Cl、Br、またはIである、請求項156に記載の化合物。
- R2は、−F、−CF3、−OCH3、−OCH2CH2CH2NH2、または−OCH2CH2OCH3である、請求項156に記載の化合物。
- R10は水素であり、そしてR11は水素である、請求項152に記載の化合物。
- R10とR11とは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環を形成する、請求項152に記載の化合物。
- R10とR11とは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルを形成する、請求項161に記載の化合物。
- 各Raは独立して、水素である、請求項152に記載の化合物。
- Tは共有結合である、請求項152に記載の化合物。
- Tは、−N(R)−、−C(O)−、−C(O)N(R)−、または−N(R)C(O)−である、請求項152に記載の化合物。
- 式V−c:
環F’は、必要に応じて置換された基であり、該基は、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環、必要に応じて橋架けした7員〜10員の二環式の飽和、部分不飽和もしくはアリールの環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する8員〜10員の二環式ヘテロアリール環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する7員〜10員の二環式の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環から選択され;
R1は弾頭基であり;
qは0〜6であり;
各R2は独立して、−R、ハロゲン、−OR、−SR、−CN、−NO2、−SO2NR、−SO2R、−SOR、−C(O)R、−CO2R、−C(O)N(R)2、−NRC(O)R、−NRC(O)OR、−NRC(O)N(R)2、−NRSO2R、または−N(R)2であり;
各Rは独立して、水素または必要に応じて置換された基であり、該基は、C1〜6脂肪族、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択されるか;あるいは
同じ窒素上の2個のR基は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個〜2個のさらなるヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個〜4個のさらなるヘテロ原子を有する4員〜7員のヘテロアリール環を形成し;
Y2は、CR’またはNであり;
各R’は独立して、水素、ハロ、または必要に応じて置換された基であり、該基は、C1〜6脂肪族、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択され;
R10は、水素、必要に応じて置換された基であり、該基は、C1〜6脂肪族、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択され;
R11は、水素、必要に応じて置換された基であり、該基は、C1〜6脂肪族、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択されるか;
あるいはR10とR11とは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環を形成し;
nは、1または2であり;
各Raは独立して、水素または必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族基であり;そして
Tは、共有結合、−O−、−S−、−N(R)−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−C(O)N(R)−、−N(R)C(O)−、−N(R)C(O)N(R)−、−S(O)−、−SO2−、−SO2N(R)−、−N(R)SO2−、または−N(R)SO2N(R)−である、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩。 - 環Fは、必要に応じて置換されたフェニルである、請求項169に記載の化合物。
- 環Fは、必要に応じて置換された3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された4員〜7員の複素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された5員〜6員の単環式ヘテロアリール環、必要に応じて橋架けした7員〜10員の二環式の飽和、部分不飽和もしくはアリールの環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する8員〜10員の二環式ヘテロアリール環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する7員〜10員の二環式の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環である、請求項169に記載の化合物。
- R2は−Rである、請求項169に記載の化合物。
- R2は、メチル、エチル、プロピル、i−プロピル、直鎖もしくは分枝鎖のブチル、直鎖もしくは分枝鎖のペンチル、直鎖もしくは分枝鎖のヘキシル、F、Cl、Br、またはIである、請求項173に記載の化合物。
- R2は、−F、−CF3、−OCH3、−OCH2CH2CH2NH2、または−OCH2CH2OCH3である、請求項173に記載の化合物。
- Y2はNである、請求項169に記載の化合物。
- Y2は、CR’であり、そしてR’は独立して、水素、ハロ、または必要に応じて置換された基であり、該基は、C1〜6脂肪族、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択される、請求項177に記載の化合物。
- R10は水素であり、そしてR11は水素である、請求項169に記載の化合物。
- R10とR11とは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環を形成する、請求項169に記載の化合物。
- R10とR11とは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルを形成する、請求項176に記載の化合物。
- 各Raは独立して、水素である、請求項169に記載の化合物。
- Tは共有結合である、請求項169に記載の化合物。
- Tは、−N(R)−、−C(O)−、−C(O)N(R)−、または−N(R)C(O)−である、請求項169に記載の化合物。
- 式VI:
環Gは、必要に応じて置換された基であり、該基は、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環、必要に応じて橋架けした7員〜10員の二環式の飽和、部分不飽和もしくはアリールの環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する8員〜10員の二環式ヘテロアリール環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する7員〜10員の二環式の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環から選択されるか;
あるいは環Gは存在せず、そしてR1はTに結合しており;
Y2は、CR’またはNであり;
各R’は独立して、水素、ハロ、または必要に応じて置換された基であり、該基は、C1〜6脂肪族、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択され;
R1は弾頭基であり;
qは0〜6であり;
各R2は独立して、−R、ハロゲン、−OR、−SR、−CN、−NO2、−SO2NR、−SO2R、−SOR、−C(O)R、−CO2R、−C(O)N(R)2、−NRC(O)R、−NRC(O)OR、−NRC(O)N(R)2、−NRSO2R、または−N(R)2であり;
各Rは独立して、水素または必要に応じて置換された基であり、該基は、C1〜6脂肪族、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択されるか;あるいは
同じ窒素上の2個のR基は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個〜2個のさらなるヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個〜4個のさらなるヘテロ原子を有する4員〜7員のヘテロアリール環を形成し;
R12は、水素、必要に応じて置換された基であり、該基は、C1〜6脂肪族、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択され;
各Raは独立して、水素または必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族基であり;そして
Tは、共有結合、−O−、−S−、−N(R)−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−C(O)N(R)−、−N(R)C(O)−、−N(R)C(O)N(R)−、−S(O)−、−SO2−、−SO2N(R)−、−N(R)SO2−、または−N(R)SO2N(R)−である、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩。 - 環Gは、必要に応じて置換されたフェニルである、請求項183に記載の化合物。
- R2は−Rである、請求項183に記載の化合物。
- R2は、−F、−CF3、−OCH3、−OCH2CH2CH2NH2、または−OCH2CH2OCH3である、請求項183に記載の化合物。
- R12は水素である、請求項183に記載の化合物。
- R12は、必要に応じて置換された基であり、該基は、C1〜6脂肪族、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択される、請求項183に記載の化合物。
- 各Raは独立して、水素である、請求項183に記載の化合物。
- Tは共有結合である、請求項183に記載の化合物。
- Tは、−N(R)−、−C(O)N(R)−、または−N(R)C(O)−である、請求項183に記載の化合物。
- R1は−L−Yであり、ここで:
Lは、共有結合、または二価のC1〜8の飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでLの1個、2個、または3個のメチレン単位は、シクロプロピレン、−NR−、−N(R)C(O)−、−C(O)N(R)−、−N(R)SO2−、−SO2N(R)−、−O−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−S−、−SO−、−SO2−、−C(=S)−、−C(=NR)−、−N=N−、または−C(=N2)−によって必要に応じて独立して置き換えられており;
Yは、水素、必要に応じてオキソ、ハロゲン、もしくはCNで置換されたC1〜6脂肪族、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個〜3個のヘテロ原子を有する3員〜10員の単環式もしくは二環式の、飽和、部分不飽和、もしくはアリールの環であり、ここで該環は、−Q−Z、オキソ、NO2、ハロゲン、CN、またはC1〜6脂肪族から独立して選択される1個〜4個の基で置換されており、ここで:
Qは、共有結合、または二価のC1〜6の飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでQの1個または2個のメチレン単位は、−NR−、−S−、−O−、−C(O)−、−SO−、または−SO2−によって必要に応じて独立して置き換えられており;そして
Zは、水素、または必要に応じてオキソ、ハロゲン、もしくはCNで置換されたC1〜6脂肪族である、
請求項1、26、60、81、108、127、143、152、169、および183のいずれか1項に記載の化合物。 - R1は−L−Yであり、ここで:
Lは、二価のC2〜8の直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでLは、少なくとも1個の二重結合を有し、そしてLの1個または2個のさらなるメチレン単位は、−NRC(O)−、−C(O)NR−、−N(R)SO2−、−SO2N(R)−、−S−、−S(O)−、−SO2−、−OC(O)−、−C(O)O−、シクロプロピレン、−O−、−N(R)−、または−C(O)−によって必要に応じて独立して置き換えられており;
Yは、水素、必要に応じてオキソ、ハロゲン、NO2、もしくはCNで置換されたC1〜6脂肪族、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個〜3個のヘテロ原子を有する3員〜10員の単環式もしくは二環式の、飽和、部分不飽和、もしくはアリールの環であり、ここで該環は、1個〜4個のRe基で置換されており;そして
各Reは独立して、−Q−Z、オキソ、NO2、ハロゲン、CN、適切な脱離基、または必要に応じてオキソ、ハロゲン、NO2、もしくはCNで置換されたC1〜6脂肪族から選択され、ここで:
Qは、共有結合、または二価のC1〜6の飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでQの1個または2個のメチレン単位は、−N(R)−、−S−、−O−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−SO−、または−SO2−、−N(R)C(O)−、−C(O)N(R)−、−N(R)SO2−、または−SO2N(R)−によって必要に応じて独立して置き換えられており;そして
Zは、水素、または必要に応じてオキソ、ハロゲン、NO2、もしくはCNで置換されたC1〜6脂肪族である、
請求項1、26、60、81、108、127、143、152、169、および183のいずれか1項に記載の化合物。 - Lは、二価のC2〜8の直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでLは、少なくとも1個の二重結合を有し、そしてLの少なくとも1個のメチレン単位は、−C(O)−、−NRC(O)−、−C(O)NR−、−N(R)SO2−、−SO2N(R)−、−S−、−S(O)−、−SO2−、−OC(O)−、または−C(O)O−によって置き換えられており、そしてLの1個または2個のさらなるメチレン単位は、シクロプロピレン、−O−、−N(R)−、または−C(O)−によって必要に応じて独立して置き換えられており;そして
Yは、水素、または必要に応じてオキソ、ハロゲン、NO2、もしくはCNで置換されたC1〜6脂肪族である、
請求項198に記載の化合物。 - Lは、二価のC2〜8の直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでLは、少なくとも1個の二重結合を有し、そしてLの少なくとも1個のメチレン単位は、−C(O)−によって置き換えられており、そしてLの1個または2個のさらなるメチレン単位は、シクロプロピレン、−O−、−N(R)−、または−C(O)−によって必要に応じて独立して置き換えられている、請求項198に記載の化合物。
- Lは、二価のC2〜8の直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでLは、少なくとも1個の二重結合を有し、そしてLの少なくとも1個のメチレン単位は、−OC(O)−によって置き換えられている、請求項200に記載の化合物。
- Lは、−NRC(O)CH=CH−、−NRC(O)CH=CHCH2N(CH3)−、−NRC(O)CH=CHCH2O−、−CH2NRC(O)CH=CH−、−NRSO2CH=CH−、−NRSO2CH=CHCH2−、−NRC(O)(C=N2)−、−NRC(O)(C=N2)C(O)−、−NRC(O)C(=CH2)CH2−、−CH2NRC(O)−、−CH2CH2NRC(O)−、または−CH2NRC(O)シクロプロピレン−であり;ここでRは、Hまたは必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族であり;そしてYは、水素、または必要に応じてオキソ、ハロゲン、NO2、もしくはCNで置換されたC1〜6脂肪族である、請求項200に記載の化合物。
- Lは、−NHC(O)CH=CH−、−NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)−、−NHC(O)CH=CHCH2O−、−NHSO2CH=CH−、−NHSO2CH=CHCH2−、−NHC(O)(C=N2)−、−NHC(O)(C=N2)C(O)−、または−NHC(O)C(=CH2)CH2−である、請求項202に記載の化合物。
- Lは、二価のC2〜8の直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでLは、少なくとも1個のアルキリデニル二重結合を有し、そしてLの少なくとも1個のメチレン単位は、−C(O)−、−NRC(O)−、−C(O)NR−、−N(R)SO2−、−SO2N(R)−、−S−、−S(O)−、−SO2−、−OC(O)−、または−C(O)O−によって置き換えられており、そしてLの1個または2個のさらなるメチレン単位は、シクロプロピレン、−O−、−N(R)−、または−C(O)−によって必要に応じて独立して置き換えられている、請求項198に記載の化合物。
- R1は−L−Yであり、ここで:
Lは、二価のC2〜8の直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでLは、少なくとも1個の三重結合を有し、そしてLの1個または2個のさらなるメチレン単位は、−NRC(O)−、−C(O)NR−、−N(R)SO2−、−SO2N(R)−、−S−、−S(O)−、−SO2−、−OC(O)−、または−C(O)O−によって必要に応じて独立して置き換えられており、
Yは、水素、必要に応じてオキソ、ハロゲン、NO2、もしくはCNで置換されたC1〜6脂肪族、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個〜3個のヘテロ原子を有する3員〜10員の単環式もしくは二環式の、飽和、部分不飽和、もしくはアリールの環であり、ここで該環は、1個〜4個のRe基で置換されており;そして
各Reは独立して、−Q−Z、オキソ、NO2、ハロゲン、CN、適切な脱離基、または必要に応じてオキソ、ハロゲン、NO2、もしくはCNで置換されたC1〜6脂肪族から選択され、ここで:
Qは、共有結合、または二価のC1〜6の飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでQの1個または2個のメチレン単位は、−N(R)−、−S−、−O−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−SO−、または−SO2−、−N(R)C(O)−、−C(O)N(R)−、−N(R)SO2−、または−SO2N(R)−によって必要に応じて独立して置き換えられており;そして
Zは、水素、または必要に応じてオキソ、ハロゲン、NO2、もしくはCNで置換されたC1〜6脂肪族である、
請求項1、26、60、81、108、127、143、152、169、および183のいずれか1項に記載の化合物。 - Yは、水素、または必要に応じてオキソ、ハロゲン、NO2、もしくはCNで置換されたC1〜6脂肪族である、請求項205に記載の化合物。
- Lは、−C≡C−、−C≡CCH2N(イソプロピル)−、−NHC(O)C≡CCH2CH2−、−CH2−C≡C−CH2−、−C≡CCH2O−、−CH2C(O)C≡C−、−C(O)C≡C−、または−CH2OC(=O)C≡C−である、請求項205に記載の化合物。
- R1は−L−Yであり、ここで:
Lは、二価のC2〜8の直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでLの1個のメチレン単位は、シクロプロピレンによって置き換えられており、そしてLの1個または2個のさらなるメチレン単位は独立して、−NRC(O)−、−C(O)NR−、−N(R)SO2−、−SO2N(R)−、−S−、−S(O)−、−SO2−、−OC(O)−、または−C(O)O−によって置き換えられており;
Yは、水素、必要に応じてオキソ、ハロゲン、NO2、もしくはCNで置換されたC1〜6脂肪族、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個〜3個のヘテロ原子を有する3員〜10員の単環式もしくは二環式の、飽和、部分不飽和、もしくはアリールの環であり、ここで該環は、1個〜4個のRe基で置換されており;そして
各Reは独立して、−Q−Z、オキソ、NO2、ハロゲン、CN、適切な脱離基、または必要に応じてオキソ、ハロゲン、NO2、もしくはCNで置換されたC1〜6脂肪族から選択され、ここで:
Qは、共有結合、または二価のC1〜6の飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでQの1個または2個のメチレン単位は、−N(R)−、−S−、−O−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−SO−、または−SO2−、−N(R)C(O)−、−C(O)N(R)−、−N(R)SO2−、または−SO2N(R)−によって必要に応じて独立して置き換えられており;そして
Zは、水素、または必要に応じてオキソ、ハロゲン、NO2、もしくはCNで置換されたC1〜6脂肪族である、
請求項1、26、60、81、108、127、143、152、169、および183のいずれか1項に記載の化合物。 - Yは、水素、または必要に応じてオキソ、ハロゲン、NO2、もしくはCNで置換されたC1〜6脂肪族である、請求項208に記載の化合物。
- R1は−L−Yであり、ここで:
Lは、共有結合、−C(O)−、−N(R)C(O)−、または二価のC1〜8の飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり;そして
Yは、以下の(i)〜(xvii):
(i)オキソ、ハロゲン、NO2、もしくはCNで置換されたC1〜6アルキル;
(ii)必要に応じてオキソ、ハロゲン、NO2、もしくはCNで置換されたC2〜6アルケニル;または
(iii)必要に応じてオキソ、ハロゲン、NO2、もしくはCNで置換されたC2〜6アルキニル;または
(iv)酸素もしくは窒素から選択される1個のヘテロ原子を有する飽和3員〜4員複素環式環であって、ここで該環は、1個〜2個のRe基で置換されているもの;または
(v)酸素もしくは窒素から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する飽和5員〜6員複素環式環であって、ここで該環は、1個〜4個のRe基で置換されているもの;または
(vi)
(vii)飽和3員〜6員炭素環式環であって、ここで該環は、1個〜4個のRe基で置換されているもの;または
(viii)独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個〜3個のヘテロ原子を有する部分不飽和3員〜6員単環式環であって、ここで該環は、1個〜4個のRe基で置換されているもの;または
(ix)部分不飽和3員〜6員炭素環式環であって、ここで該環は、1個〜4個のRe基で置換されているもの;
(x)
;または
(xi)独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する部分不飽和4員〜6員複素環式環であって、ここで該環は、1個〜4個のRe基で置換されているもの;または
(xii)
(xiii)0個〜2個の窒素を有する6員芳香環であって、ここで該環は、1個〜4個のRe基で置換されているもの;または
(xiv)
であって、ここで各Reは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの;または
(xv)独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜3個のヘテロ原子を有する5員ヘテロアリール環であって、ここで該環は、1個〜3個のRe基で置換されているもの;または
(xvi)
(xvii)独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個〜3個のヘテロ原子を有する8員〜10員の二環式の飽和、部分不飽和、もしくはアリールの環であって、ここで該環は、1個〜4個のRe基で置換されているもの
から選択され;ここで
各R基は独立して、水素または必要に応じて置換された基であり、該基は、C1〜6脂肪族、フェニル、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択され;
各Reは独立して、−Q−Z、オキソ、NO2、ハロゲン、CN、適切な脱離基、または必要に応じてオキソ、ハロゲン、NO2、もしくはCNで置換されたC1〜6脂肪族から選択され、ここで:
Qは、共有結合、または二価のC1〜6の飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでQの1個または2個のメチレン単位は、−N(R)−、−S−、−O−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−SO−、または−SO2−、−N(R)C(O)−、−C(O)N(R)−、−N(R)SO2−、または−SO2N(R)−によって必要に応じて独立して置き換えられており;そして
Zは、水素、または必要に応じてオキソ、ハロゲン、NO2、もしくはCNで置換されたC1〜6脂肪族である、
請求項1、26、60、81、108、127、143、152、169、および183のいずれか1項に記載の化合物。 - Lは、共有結合、−CH2−、−NH−、−C(O)−、−CH2NH−、−NHCH2−、−NHC(O)−、−NHC(O)CH2OC(O)−、−CH2NHC(O)−、−NHSO2−、−NHSO2CH2−、−NHC(O)CH2OC(O)−、または−SO2NH−である、請求項210に記載の化合物。
- Lは共有結合である、請求項211に記載の化合物。
- R1は−L−Yであり、ここで:
Lは、共有結合、または二価のC1〜8の飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでLの1個、2個、または3個のメチレン単位は、−N(R)C(O)−、−N(R)SO2−、−O−、−C(O)−、または−SO2−によって必要に応じて独立して置き換えられており;そして
Yは、水素、または必要に応じてオキソ、ハロゲン、N(R)2、NO2、もしくはCNで置換されたC1〜6脂肪族である、
請求項1、26、60、81、108、127、143、152、169、および183のいずれか1項に記載の化合物。 - 請求項1、26、60、81、108、127、143、152、169、および183のいずれか1項に記載の化合物、ならびに薬学的に受容可能なアジュバント、キャリア、またはビヒクルを含む、組成物。
- システイン残基Cys140を有するMK2キナーゼを含む結合体であって、該Cys140は、阻害剤に不可逆的に共有結合しており、その結果、該キナーゼの阻害が維持される、結合体。
- 前記結合体は、式A:
Cys140−モディファイア−阻害剤部分
A
の結合体であり、式Aにおいて:
該モディファイアは、弾頭基と、前記MK2キナーゼのCys140との共有結合から生じる二価の基であり;
該弾頭基は、Cys140に共有結合することが可能な官能基であり;そして
該阻害剤部分は、該MK2キナーゼの活性部位に結合する部分である、
請求項218に記載の結合体。 - 前記阻害剤部分は、式I−i:
環Aは、必要に応じて置換された基であり、該基は、
、または3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環、必要に応じて橋架けした7員〜10員の二環式の飽和、部分不飽和もしくはアリールの環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する8員〜10員の二環式ヘテロアリール環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する7員〜10員の二環式の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環から選択され;
Y1は、CR2またはNであり;
Y2は、CR’またはNであり;
各R’は独立して、水素、ハロ、または必要に応じて置換された基であり、該基は、C1〜6脂肪族、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択され;
qは0〜6であり;
各R2は独立して、−R、ハロゲン、−OR、−SR、−CN、−NO2、−SO2NR、−SO2R、−SOR、−C(O)R、−CO2R、−C(O)N(R)2、−NRC(O)R、−NRC(O)OR、−NRC(O)N(R)2、−NRSO2R、または−N(R)2であり;
各Rは独立して、水素または必要に応じて置換された基であり、該基は、C1〜6脂肪族、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択されるか;あるいは
同じ窒素上の2個のR基は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個〜2個のさらなるヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個〜4個のさらなるヘテロ原子を有する4員〜7員のヘテロアリール環を形成し;
R3は、必要に応じて置換された基であり、該基は、C1〜6脂肪族、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択され;
R4は、必要に応じて置換された基であり、該基は、C1〜6脂肪族、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択されるか;
あるいはR3とR4とは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環を形成し;
各Raは独立して、水素または必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族基であり;そして
Tは、共有結合、−O−、−S−、−N(R)−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−C(O)N(R)−、−N(R)C(O)−、−N(R)C(O)N(R)−、−S(O)−、−SO2−、−SO2N(R)−、−N(R)SO2−、または−N(R)SO2N(R)−である、
請求項218に記載の結合体。 - 前記阻害剤部分は、式II−i:
環Bは、必要に応じて置換された基であり、該基は、
、または3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環、必要に応じて橋架けした7員〜10員の二環式の飽和、部分不飽和もしくはアリールの環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する8員〜10員の二環式ヘテロアリール環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する7員〜10員の二環式の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環から選択され;
Y1は、CR2またはNであり;
Y2は、CR’またはNであり;
各R’は独立して、水素、ハロ、または必要に応じて置換された基であり、該基は、C1〜6脂肪族、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択され;
qは0〜6であり;
各R2は独立して、−R、ハロゲン、−OR、−SR、−CN、−NO2、−SO2NR、−SO2R、−SOR、−C(O)R、−CO2R、−C(O)N(R)2、−NRC(O)R、−NRC(O)OR、−NRC(O)N(R)2、−NRSO2R、または−N(R)2であり;
各Rは独立して、水素または必要に応じて置換された基であり、該基は、C1〜6脂肪族、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択されるか;あるいは
同じ窒素上の2個のR基は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個〜2個のさらなるヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個〜4個のさらなるヘテロ原子を有する4員〜7員のヘテロアリール環を形成し;
R6は、水素、必要に応じて置換された基であり、該基は、C1〜6脂肪族、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択され;
R7は、水素、必要に応じて置換された基であり、該基は、C1〜6脂肪族、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択されるか;
あるいはR6とR7とは一緒になって、C2〜6アルキレンを形成し;
R8は、水素、必要に応じて置換された基であり、該基は、C1〜6脂肪族、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択され;
R9は、水素、必要に応じて置換された基であり、該基は、C1〜6脂肪族、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択されるか;
あるいはR8とR9とは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環を形成し;
各Raは独立して、水素または必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族基であり;そして
Tは、共有結合、−O−、−S−、−N(R)−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−C(O)N(R)−、−N(R)C(O)−、−N(R)C(O)N(R)−、−S(O)−、−SO2−、−SO2N(R)−、−N(R)SO2−、または−N(R)SO2N(R)−である、
請求項218に記載の結合体。 - 前記阻害剤部分は、式II−e−i:
環B’は、必要に応じて置換された基であり、該基は、
または3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環、必要に応じて橋架けした7員〜10員の二環式の飽和、部分不飽和もしくはアリールの環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する8員〜10員の二環式ヘテロアリール環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する7員〜10員の二環式の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環から選択され;
Y2は、CR’またはNであり;
各R’は独立して、水素、ハロ、または必要に応じて置換された基であり、該基は、C1〜6脂肪族、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択され;
qは0〜6であり;
各R2は独立して、−R、ハロゲン、−OR、−SR、−CN、−NO2、−SO2NR、−SO2R、−SOR、−C(O)R、−CO2R、−C(O)N(R)2、−NRC(O)R、−NRC(O)OR、−NRC(O)N(R)2、−NRSO2R、または−N(R)2であり;
各Rは独立して、水素または必要に応じて置換された基であり、該基は、C1〜6脂肪族、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択されるか;あるいは
同じ窒素上の2個のR基は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個〜2個のさらなるヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個〜4個のさらなるヘテロ原子を有する4員〜7員のヘテロアリール環を形成し;
R6は、水素、必要に応じて置換された基であり、該基は、C1〜6脂肪族、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択され;
R7は、水素、必要に応じて置換された基であり、該基は、C1〜6脂肪族、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択されるか;
あるいはR6とR7とは一緒になって、C2〜6アルキレンまたはC2〜6アルケニレンを形成し;
R8は、水素、必要に応じて置換された基であり、該基は、C1〜6脂肪族、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択され;
R9は、水素、必要に応じて置換された基であり、該基は、C1〜6脂肪族、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択されるか;
あるいはR8とR9とは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環を形成し;
各Raは独立して、水素または必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族基であり;そして
Tは、共有結合、−O−、−S−、−N(R)−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−C(O)N(R)−、−N(R)C(O)−、−N(R)C(O)N(R)−、−S(O)−、−SO2−、−SO2N(R)−、−N(R)SO2−、または−N(R)SO2N(R)−である、
請求項218に記載の結合体。 - 前記阻害剤部分は、式III−i:
環Cは、必要に応じて置換された基であり、該基は、
または3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環、必要に応じて橋架けした7員〜10員の二環式の飽和、部分不飽和もしくはアリールの環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する8員〜10員の二環式ヘテロアリール環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する7員〜10員の二環式の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環から選択され;
Y1は、CR2またはNであり;
環C’は
であるか、または存在せず;
Y2は、CR’またはNであり;
ここで環Aが存在しない場合、Tはベンゾ環に、Sに対してパラで結合し;
各R’は独立して、水素、ハロ、または必要に応じて置換された基であり、該基は、C1〜6脂肪族、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択され;
qは0〜6であり;
各R2は独立して、−R、ハロゲン、−OR、−SR、−CN、−NO2、−SO2NR、−SO2R、−SOR、−C(O)R、−CO2R、−C(O)N(R)2、−NRC(O)R、−NRC(O)OR、−NRC(O)N(R)2、−NRSO2R、または−N(R)2であり;
各Rは独立して、水素または必要に応じて置換された基であり、該基は、C1〜6脂肪族、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択されるか;あるいは
同じ窒素上の2個のR基は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個〜2個のさらなるヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個〜4個のさらなるヘテロ原子を有する4員〜7員のヘテロアリール環を形成し;
R5は、水素、必要に応じて置換された基であり、該基は、C1〜6脂肪族、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択され;
各Raは独立して、水素または必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族基であり;そして
Tは、共有結合、−O−、−S−、−N(R)−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−C(O)N(R)−、−N(R)C(O)−、−N(R)C(O)N(R)−、−S(O)−、−SO2−、−SO2N(R)−、−N(R)SO2−、または−N(R)SO2N(R)−である、
請求項218に記載の結合体。 - 前記阻害剤部分は、式III−d−i:
環C”は、必要に応じて置換された基であり、該基は、
、または3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環、必要に応じて橋架けした7員〜10員の二環式の飽和、部分不飽和もしくはアリールの環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する8員〜10員の二環式ヘテロアリール環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する7員〜10員の二環式の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環から選択され;
Y1は、CR2またはNであり;
Y2は、CR’またはNであり;
各R’は独立して、水素、ハロ、または必要に応じて置換された基であり、該基は、C1〜6脂肪族、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択され;
qは0〜6であり;
各R2は独立して、−R、ハロゲン、−OR、−SR、−CN、−NO2、−SO2NR、−SO2R、−SOR、−C(O)R、−CO2R、−C(O)N(R)2、−NRC(O)R、−NRC(O)OR、−NRC(O)N(R)2、−NRSO2R、または−N(R)2であり;
各Rは独立して、水素または必要に応じて置換された基であり、該基は、C1〜6脂肪族、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択されるか;あるいは
同じ窒素上の2個のR基は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個〜2個のさらなるヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個〜4個のさらなるヘテロ原子を有する4員〜7員のヘテロアリール環を形成し;
R5は、水素、必要に応じて置換された基であり、該基は、C1〜6脂肪族、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択され;
各Raは独立して、水素または必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族基であり;そして
Tは、共有結合、−O−、−S−、−N(R)−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−C(O)N(R)−、−N(R)C(O)−、−N(R)C(O)N(R)−、−S(O)−、−SO2−、−SO2N(R)−、−N(R)SO2−、または−N(R)SO2N(R)−である、
請求項218に記載の結合体。 - 前記阻害剤部分は、式IV−i:
環Dは、必要に応じて置換された基であり、該基は、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個〜2個のさらなるヘテロ原子を有する縮合した5員〜6員の単環式ヘテロアリール環、および独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜3個のさらなるヘテロ原子を有する縮合した4員〜7員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環から選択され;
環Eは、必要に応じて置換された基であり、該基は、フェニル、必要に応じて橋架けした3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環、および独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜3個のヘテロ原子を有する4員〜7員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環から選択され;
Y1は、CR2またはNであり;
各R’は独立して、水素、ハロ、または必要に応じて置換された基であり、該基は、C1〜6脂肪族、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択され;
qは0〜6であり;
各R2は独立して、−R、ハロゲン、−OR、−SR、−CN、−NO2、−SO2NR、−SO2R、−SOR、−C(O)R、−CO2R、−C(O)N(R)2、−NRC(O)R、−NRC(O)OR、−NRC(O)N(R)2、−NRSO2R、または−N(R)2であり;
各Rは独立して、水素または必要に応じて置換された基であり、該基は、C1〜6脂肪族、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択されるか;あるいは
同じ窒素上の2個のR基は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個〜2個のさらなるヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個〜4個のさらなるヘテロ原子を有する4員〜7員のヘテロアリール環を形成し;
各Raは独立して、水素または必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族基であり;そして
Tは、共有結合、−O−、−S−、−N(R)−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−C(O)N(R)−、−N(R)C(O)−、−N(R)C(O)N(R)−、−S(O)−、−SO2−、−SO2N(R)−、−N(R)SO2−、または−N(R)SO2N(R)−である、
請求項218に記載の結合体。 - 前記阻害剤部分は、式IV−b−i:
環Dは、必要に応じて置換された基であり、該基は、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個〜2個のさらなるヘテロ原子を有する縮合した5員〜6員の単環式ヘテロアリール環、および独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜3個のさらなるヘテロ原子を有する縮合した4員〜7員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環から選択され;
環Eは、必要に応じて置換された基であり、該基は、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環、および独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜3個のヘテロ原子を有する4員〜7員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環から選択され;
各R2は独立して、−R、ハロゲン、−OR、−SR、−CN、−NO2、−SO2NR、−SO2R、−SOR、−C(O)R、−CO2R、−C(O)N(R)2、−NRC(O)R、−NRC(O)OR、−NRC(O)N(R)2、−NRSO2R、または−N(R)2であるか;
あるいはR2は、該波状結合およびこれらが結合している原子と一緒になって、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環を形成し;
各Rは独立して、水素または必要に応じて置換された基であり、該基は、C1〜6脂肪族、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択されるか;あるいは
同じ窒素上の2個のR基は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個〜2個のさらなるヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個〜4個のさらなるヘテロ原子を有する4員〜7員のヘテロアリール環を形成し;そして
各Raは独立して、水素または必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族基である、
請求項218に記載の結合体。 - 前記阻害剤部分は、式V−i:
環Fは、必要に応じて置換された基であり、該基は、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環、必要に応じて橋架けした7員〜10員の二環式の飽和、部分不飽和もしくはアリールの環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する8員〜10員の二環式ヘテロアリール環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する7員〜10員の二環式の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環から選択され;
qは0〜6であり;
各R2は独立して、−R、ハロゲン、−OR、−SR、−CN、−NO2、−SO2NR、−SO2R、−SOR、−C(O)R、−CO2R、−C(O)N(R)2、−NRC(O)R、−NRC(O)OR、−NRC(O)N(R)2、−NRSO2R、または−N(R)2であり;
各Rは独立して、水素または必要に応じて置換された基であり、該基は、C1〜6脂肪族、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択されるか;あるいは
同じ窒素上の2個のR基は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個〜2個のさらなるヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個〜4個のさらなるヘテロ原子を有する4員〜7員のヘテロアリール環を形成し;
R10は、水素、必要に応じて置換された基であり、該基は、C1〜6脂肪族、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択され;
R11は、水素、必要に応じて置換された基であり、該基は、C1〜6脂肪族、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択されるか;
あるいはR10とR11とは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環を形成し;
nは、1または2であり;
各Raは独立して、水素または必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族基であり;そして
Tは、共有結合、−O−、−S−、−N(R)−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−C(O)N(R)−、−N(R)C(O)−、−N(R)C(O)N(R)−、−S(O)−、−SO2−、−SO2N(R)−、−N(R)SO2−、または−N(R)SO2N(R)−である、
請求項218に記載の結合体。 - 前記阻害剤部分は、式V−c−i:
環F’は、必要に応じて置換された基であり、該基は、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環、必要に応じて橋架けした7員〜10員の二環式の飽和、部分不飽和もしくはアリールの環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する8員〜10員の二環式ヘテロアリール環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する7員〜10員の二環式の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環から選択され;
qは0〜6であり;
各R2は独立して、−R、ハロゲン、−OR、−SR、−CN、−NO2、−SO2NR、−SO2R、−SOR、−C(O)R、−CO2R、−C(O)N(R)2、−NRC(O)R、−NRC(O)OR、−NRC(O)N(R)2、−NRSO2R、または−N(R)2であり;
各Rは独立して、水素または必要に応じて置換された基であり、該基は、C1〜6脂肪族、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択されるか;あるいは
同じ窒素上の2個のR基は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個〜2個のさらなるヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個〜4個のさらなるヘテロ原子を有する4員〜7員のヘテロアリール環を形成し;
Y2は、CR’またはNであり;
各R’は独立して、水素、ハロ、または必要に応じて置換された基であり、該基は、C1〜6脂肪族、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択され;
R10は、水素、必要に応じて置換された基であり、該基は、C1〜6脂肪族、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択され;
R11は、水素、必要に応じて置換された基であり、該基は、C1〜6脂肪族、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択されるか;
あるいはR10とR11とは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環を形成し;
nは、1または2であり;
各Raは独立して、水素または必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族基であり;そして
Tは、共有結合、−O−、−S−、−N(R)−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−C(O)N(R)−、−N(R)C(O)−、−N(R)C(O)N(R)−、−S(O)−、−SO2−、−SO2N(R)−、−N(R)SO2−、または−N(R)SO2N(R)−である、
請求項218に記載の結合体。 - 前記阻害剤部分は、式VI−i:
環Gは、必要に応じて置換された基であり、該基は、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環、必要に応じて橋架けした7員〜10員の二環式の飽和、部分不飽和もしくはアリールの環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する8員〜10員の二環式ヘテロアリール環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する7員〜10員の二環式の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環から選択されるか;
あるいは環Gは存在せず、そして波状結合はTに結合しており;
Y2は、CR’またはNであり;
各R’は独立して、水素、ハロ、または必要に応じて置換された基であり、該基は、C1〜6脂肪族、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択され;
qは0〜6であり;
各R2は独立して、−R、ハロゲン、−OR、−SR、−CN、−NO2、−SO2NR、−SO2R、−SOR、−C(O)R、−CO2R、−C(O)N(R)2、−NRC(O)R、−NRC(O)OR、−NRC(O)N(R)2、−NRSO2R、または−N(R)2であり;
各Rは独立して、水素または必要に応じて置換された基であり、該基は、C1〜6脂肪族、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択されるか;あるいは
同じ窒素上の2個のR基は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個〜2個のさらなるヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個〜4個のさらなるヘテロ原子を有する4員〜7員のヘテロアリール環を形成し;
R12は、水素、必要に応じて置換された基であり、該基は、C1〜6脂肪族、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択され;
各Raは独立して、水素または必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族基であり;そして
Tは、共有結合、−O−、−S−、−N(R)−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−C(O)N(R)−、−N(R)C(O)−、−N(R)C(O)N(R)−、−S(O)−、−SO2−、−SO2N(R)−、−N(R)SO2−、または−N(R)SO2N(R)−である、
請求項218に記載の結合体。 - MK2キナーゼまたはその変異体の活性を生物学的サンプルにおいて阻害する方法であって、該生物学的サンプルを、請求項1、26、60、81、108、127、143、152、169、または183のいずれか1項に記載の化合物と接触させる工程を包含する、方法。
- MK2キナーゼ、またはその変異体の活性を、患者において阻害する方法であって、該患者に、請求項1、26、60、81、108、127、143、152、169、または183のいずれか1項に記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。
- 前記MK2キナーゼまたはその変異体の活性が不可逆的に阻害される、請求項231に記載の方法。
- 前記MK2キナーゼまたはその変異体の活性が、MK2のCys140を共有結合により修飾することによって不可逆的に阻害される、請求項232に記載の方法。
- MK2により媒介される障害、疾患、または状態の処置を必要とする患者において、MK2により媒介される障害、疾患、または状態を処置する方法であって、該患者に、請求項1、26、60、81、108、127、143、152、169、または183のいずれか1項に記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。
- 前記障害、疾患、または状態は、自己免疫障害、慢性もしくは急性の炎症性障害、自己炎症性障害、新形成、心臓血管疾患または脳血管疾患である、請求項234に記載の方法。
- 前記障害は、大腸炎、多発性硬化症、関節炎、関節リウマチ、変形性関節症、若年性関節炎、乾癬性関節炎、クリオピリン関連周期性症候群、マックル−ウェルズ症候群、家族性寒冷自己炎症症候群、新生児期発症多臓器系炎症性疾患、TNF受容体関連周期性症候群、急性膵臓炎、慢性膵臓炎、アテローム性動脈硬化症、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、1型真性糖尿病、2型真性糖尿病、糖尿病性網膜症、スティル病、多発性硬化症、脈管炎、サルコイドーシス、肺炎症、急性呼吸促迫症候群、滲出型および萎縮型の加齢黄斑変性、自己免疫性溶血症候群、自己免疫性肝炎、自己免疫性ニューロパシー、自己免疫性卵巣機能不全、自己免疫性精巣炎、自己免疫性血小板減少症、反応性関節炎、強直性脊椎炎、シリコーン移植物関連自己免疫疾患、シェーグレン症候群、家族性地中海熱、全身性エリテマトーデス、血管炎症候群、白斑、自己免疫疾患の続発性血液学的発現、薬剤誘発性自己免疫、橋本甲状腺炎、下垂体炎、特発性血小板減少性紫斑病、金属誘発性自己免疫、重症筋無力症、天疱瘡、自己免疫性難聴、グッドパスチャー症候群、グレーヴズ病、HW関連自己免疫症候群またはギラン−バレー病である、請求項235に記載の方法。
- 前記障害は、敗血症、敗血症性ショック、内毒素ショック、内毒素誘導性中毒性ショック、グラム陰性敗血症、トキシックショック症候群、糸球体腎炎、腹膜炎、間質性膀胱炎、乾癬、アトピー性皮膚炎、高酸素症誘導性炎症、喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、脈管炎、対宿主性移植片病、同種移植拒絶、早期移植拒絶、再灌流障害、急性疼痛、慢性疼痛、神経因性疼痛、線維筋痛症、膵臓炎、慢性感染症、髄膜炎、脳炎、心筋炎、歯肉炎、手術後の外傷、組織傷害、外傷性脳損傷、肝炎、腸炎、静脈洞炎、ブドウ膜炎、眼の炎症、視神経炎、胃潰瘍、食道炎、腹膜炎、歯周炎、皮膚筋炎、胃炎、筋炎、多発性筋痛、肺炎または気管支炎である、請求項235に記載の方法。
- 前記障害は、新脈管形成、多発性骨髄腫、白血病、B細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫、肥満細胞腫、リンパ腫、ホジキン病、骨のがん、口腔/咽頭のがん、食道のがん、喉頭のがん、胃のがん、腸管のがん、結腸のがん、直腸のがん、肺のがん、肝臓のがん、膵臓のがん、神経のがん、脳のがん、頭部および頚部のがん、咽喉のがん、卵巣のがん、子宮のがん、前立腺のがん、精巣のがん、膀胱のがん、腎臓のがん、乳房のがん、胆嚢のがん、子宮頚部のがん、甲状腺のがん、前立腺のがん;白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、B細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ヘアリーセルリンパ腫、マントル細胞リンパ腫 骨髄腫、バーキットリンパ腫;急性および慢性の骨髄性白血病、骨髄異形性症候群および前骨髄球性白血病;線維肉腫、横紋筋肉腫;神経膠星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫および神経鞘腫;黒色腫、セミノーマ、奇形癌、骨肉腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、甲状腺濾胞がんおよびカポージ肉腫、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、黒色腫、皮膚がん、奇形腫、横紋筋肉腫、神経膠腫、転移性障害または骨障害である、請求項235に記載の方法。
- 前記障害は、アテローム性動脈硬化症、アテローム性冠動脈の再狭窄、急性冠動脈症候群、心筋梗塞、移植心冠動脈病変、脳卒中;炎症成分もしくはアポトーシス成分を伴う中枢神経系障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンティングトン病、筋萎縮性側索硬化症、脊髄外傷、ニューロン虚血または末梢神経障害である、請求項235に記載の方法。
- (a)少なくとも1用量の請求項1、26、60、81、108、127、143、152、169、または183のいずれか1項に記載の化合物を投与された患者から得られた、1つまたは1つより多くの組織、細胞型、またはその溶解産物を提供する工程;
(b)該組織、細胞型、またはその溶解産物を、検出可能部分につなぎ止められてプローブ化合物を形成している請求項1、26、60、81、108、127、143、152、169、または183のいずれか1項に記載の化合物と接触させて、該組織、細胞型、またはその溶解産物に存在する少なくとも1つのプロテインキナーゼを共有結合により修飾する工程;および
(c)該プローブ化合物によって共有結合により修飾された該プロテインキナーゼの量を測定して、該プローブ化合物による該プロテインキナーゼの占有率と比較した場合の、請求項1、26、60、81、108、127、143、152、169、または183のいずれか1項に記載の該化合物による該プロテインキナーゼの占有率を決定する工程
を包含する方法。 - 前記プロテインキナーゼの占有率を増大させるように前記化合物の用量を調節する工程をさらに包含する、請求項240に記載の方法。
- 前記プロテインキナーゼの占有率を低下させるように前記化合物の用量を調節する工程をさらに包含する、請求項241に記載の方法。
- 前記測定する工程が、フローサイトメトリー、ウェスタンブロット、またはELISAのうちの1つによって行われる、請求項242に記載の方法。
- 式I−p:
TPは、二価のつなぎ止め部分であり;
RPは、検出可能部分であり;
環Aは、必要に応じて置換された基であり、該基は、
または3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環、必要に応じて橋架けした7員〜10員の二環式の飽和、部分不飽和もしくはアリールの環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する8員〜10員の二環式ヘテロアリール環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する7員〜10員の二環式の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環から選択され;
Y1は、CR2またはNであり;
Y2は、CR’またはNであり;
各R’は独立して、水素、ハロ、または必要に応じて置換された基であり、該基は、C1〜6脂肪族、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択され;
R1は弾頭基であり;
qは0〜6であり;
各R2は独立して、−R、ハロゲン、−OR、−SR、−CN、−NO2、−SO2NR、−SO2R、−SOR、−C(O)R、−CO2R、−C(O)N(R)2、−NRC(O)R、−NRC(O)OR、−NRC(O)N(R)2、−NRSO2R、または−N(R)2であり;
各Rは独立して、水素または必要に応じて置換された基であり、該基は、C1〜6脂肪族、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択されるか;あるいは
同じ窒素上の2個のR基は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個〜2個のさらなるヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個〜4個のさらなるヘテロ原子を有する4員〜7員のヘテロアリール環を形成し;
R3は、必要に応じて置換された基であり、該基は、C1〜6脂肪族、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択され;
R4は、必要に応じて置換された基であり、該基は、C1〜6脂肪族、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択されるか;
あるいはR3とR4とは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環を形成し;
各Raは独立して、水素または必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族基であり;そして
Tは、共有結合、−O−、−S−、−N(R)−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−C(O)N(R)−、−N(R)C(O)−、−N(R)C(O)N(R)−、−S(O)−、−SO2−、−SO2N(R)−、−N(R)SO2−、または−N(R)SO2N(R)−である、
化合物。 - 式II−p:
TPは、二価のつなぎ止め部分であり;
RPは、検出可能部分であり;
環Bは、必要に応じて置換された基であり、該基は、
または3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環、必要に応じて橋架けした7員〜10員の二環式の飽和、部分不飽和もしくはアリールの環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する8員〜10員の二環式ヘテロアリール環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する7員〜10員の二環式の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環から選択され;
Y1は、CR2またはNであり;
Y2は、CR’またはNであり;
各R’は独立して、水素、ハロ、または必要に応じて置換された基であり、該基は、C1〜6脂肪族、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択され;
R1は弾頭基であり;
qは0〜6であり;
各R2は独立して、−R、ハロゲン、−OR、−SR、−CN、−NO2、−SO2NR、−SO2R、−SOR、−C(O)R、−CO2R、−C(O)N(R)2、−NRC(O)R、−NRC(O)OR、−NRC(O)N(R)2、−NRSO2R、または−N(R)2であり;
各Rは独立して、水素または必要に応じて置換された基であり、該基は、C1〜6脂肪族、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択されるか;あるいは
同じ窒素上の2個のR基は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個〜2個のさらなるヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個〜4個のさらなるヘテロ原子を有する4員〜7員のヘテロアリール環を形成し;
R6は、水素、必要に応じて置換された基であり、該基は、C1〜6脂肪族、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択され;
R7は、水素、必要に応じて置換された基であり、該基は、C1〜6脂肪族、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択されるか;
あるいはR6とR7とは一緒になって、C2〜6アルキレンを形成し;
R8は、水素、必要に応じて置換された基であり、該基は、C1〜6脂肪族、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択され;
R9は、水素、必要に応じて置換された基であり、該基は、C1〜6脂肪族、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択されるか;
あるいはR8とR9とは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環を形成し;
各Raは独立して、水素または必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族基であり;そして
Tは、共有結合、−O−、−S−、−N(R)−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−C(O)N(R)−、−N(R)C(O)−、−N(R)C(O)N(R)−、−S(O)−、−SO2−、−SO2N(R)−、−N(R)SO2−、または−N(R)SO2N(R)−である、
化合物。 - 式II−e−p:
TPは、二価のつなぎ止め部分であり;
RPは、検出可能部分であり;
環B’は
、または必要に応じて置換された基であり、該基は、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環、必要に応じて橋架けした7員〜10員の二環式の飽和、部分不飽和もしくはアリールの環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する8員〜10員の二環式ヘテロアリール環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する7員〜10員の二環式の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環から選択され;
Y1は、CR2またはNであり;
Y2は、CR’またはNであり;
各R’は独立して、水素、ハロ、または必要に応じて置換された基であり、該基は、C1〜6脂肪族、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択され;
R1は弾頭基であり;
qは0〜6であり;
各R2は独立して、−R、ハロゲン、−OR、−SR、−CN、−NO2、−SO2NR、−SO2R、−SOR、−C(O)R、−CO2R、−C(O)N(R)2、−NRC(O)R、−NRC(O)OR、−NRC(O)N(R)2、−NRSO2R、または−N(R)2であり;
各Rは独立して、水素または必要に応じて置換された基であり、該基は、C1〜6脂肪族、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択されるか;あるいは
同じ窒素上の2個のR基は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個〜2個のさらなるヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個〜4個のさらなるヘテロ原子を有する4員〜7員のヘテロアリール環を形成し;
R6は、水素、必要に応じて置換された基であり、該基は、C1〜6脂肪族、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択され;
R7は、水素、必要に応じて置換された基であり、該基は、C1〜6脂肪族、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択されるか;
あるいはR6とR7とは一緒になって、C2〜6アルキレンまたはC2〜6アルケニレンを形成し;
R8は、水素、必要に応じて置換された基であり、該基は、C1〜6脂肪族、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択され;
R9は、水素、必要に応じて置換された基であり、該基は、C1〜6脂肪族、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択されるか;
あるいはR8とR9とは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環を形成し;
各Raは独立して、水素または必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族基であり;そして
Tは、共有結合、−O−、−S−、−N(R)−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−C(O)N(R)−、−N(R)C(O)−、−N(R)C(O)N(R)−、−S(O)−、−SO2−、−SO2N(R)−、−N(R)SO2−、または−N(R)SO2N(R)−である、
化合物。 - 式III−p:
TPは、二価のつなぎ止め部分であり;
RPは、検出可能部分であり;
環Cは、必要に応じて置換された基であり、該基は、
または3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環、必要に応じて橋架けした7員〜10員の二環式の飽和、部分不飽和もしくはアリールの環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する8員〜10員の二環式ヘテロアリール環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する7員〜10員の二環式の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環から選択され;
環C’は
であるか、または存在せず;
ここで環C’が存在しない場合、Tはベンゾ環に、Sに対してパラで結合し;
Y1は、CR2またはNであり;
Y2は、CR’またはNであり;
各R’は独立して、水素、ハロ、または必要に応じて置換された基であり、該基は、C1〜6脂肪族、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択され;
R1は弾頭基であり;
qは0〜6であり;
各R2は独立して、−R、ハロゲン、−OR、−SR、−CN、−NO2、−SO2NR、−SO2R、−SOR、−C(O)R、−CO2R、−C(O)N(R)2、−NRC(O)R、−NRC(O)OR、−NRC(O)N(R)2、−NRSO2R、または−N(R)2であり;
各Rは独立して、水素または必要に応じて置換された基であり、該基は、C1〜6脂肪族、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択されるか;あるいは
同じ窒素上の2個のR基は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個〜2個のさらなるヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個〜4個のさらなるヘテロ原子を有する4員〜7員のヘテロアリール環を形成し;
R5は、水素、必要に応じて置換された基であり、該基は、C1〜6脂肪族、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択され;
各Raは独立して、水素または必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族基であり;そして
Tは、共有結合、−O−、−S−、−N(R)−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−C(O)N(R)−、−N(R)C(O)−、−N(R)C(O)N(R)−、−S(O)−、−SO2−、−SO2N(R)−、−N(R)SO2−、または−N(R)SO2N(R)−である、
化合物。 - 式III−d−p:
TPは、二価のつなぎ止め部分であり;
RPは、検出可能部分であり;
環C”は、必要に応じて置換された基であり、該基は、
または3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環、必要に応じて橋架けした7員〜10員の二環式の飽和、部分不飽和もしくはアリールの環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する8員〜10員の二環式ヘテロアリール環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する7員〜10員の二環式の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環から選択され;
Y1は、CR2またはNであり;
Y2は、CR’またはNであり;
各R’は独立して、水素、ハロ、または必要に応じて置換された基であり、該基は、C1〜6脂肪族、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択され;
R1は弾頭基であり;
qは0〜6であり;
各R2は独立して、−R、ハロゲン、−OR、−SR、−CN、−NO2、−SO2NR、−SO2R、−SOR、−C(O)R、−CO2R、−C(O)N(R)2、−NRC(O)R、−NRC(O)OR、−NRC(O)N(R)2、−NRSO2R、または−N(R)2であり;
各Rは独立して、水素または必要に応じて置換された基であり、該基は、C1〜6脂肪族、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択されるか;あるいは
同じ窒素上の2個のR基は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個〜2個のさらなるヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個〜4個のさらなるヘテロ原子を有する4員〜7員のヘテロアリール環を形成し;
R5は、水素、必要に応じて置換された基であり、該基は、C1〜6脂肪族、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択され;
各Raは独立して、水素または必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族基であり;そして
Tは、共有結合、−O−、−S−、−N(R)−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−C(O)N(R)−、−N(R)C(O)−、−N(R)C(O)N(R)−、−S(O)−、−SO2−、−SO2N(R)−、−N(R)SO2−、または−N(R)SO2N(R)−である、
化合物。 - 式IV−p:
TPは、二価のつなぎ止め部分であり;
RPは、検出可能部分であり;
環Dは、必要に応じて置換された基であり、該基は、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個〜2個のさらなるヘテロ原子を有する縮合した5員〜6員の単環式ヘテロアリール環、および独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜3個のさらなるヘテロ原子を有する縮合した4員〜7員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環から選択され;
環Eは、必要に応じて置換された基であり、該基は、フェニル、必要に応じて橋架けした3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環、および独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜3個のヘテロ原子を有する4員〜7員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環から選択され;
Y1は、CR2またはNであり;
各R’は独立して、水素、ハロ、または必要に応じて置換された基であり、該基は、C1〜6脂肪族、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択され;
R1は弾頭であり;
qは0〜6であり;
各R2は独立して、−R、ハロゲン、−OR、−SR、−CN、−NO2、−SO2NR、−SO2R、−SOR、−C(O)R、−CO2R、−C(O)N(R)2、−NRC(O)R、−NRC(O)OR、−NRC(O)N(R)2、−NRSO2R、または−N(R)2であり;
各Rは独立して、水素または必要に応じて置換された基であり、該基は、C1〜6脂肪族、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択されるか;あるいは
同じ窒素上の2個のR基は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個〜2個のさらなるヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個〜4個のさらなるヘテロ原子を有する4員〜7員のヘテロアリール環を形成し;
各Raは独立して、水素または必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族基であり;そして
Tは、共有結合、−O−、−S−、−N(R)−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−C(O)N(R)−、−N(R)C(O)−、−N(R)C(O)N(R)−、−S(O)−、−SO2−、−SO2N(R)−、−N(R)SO2−、または−N(R)SO2N(R)−である、
化合物。 - 式IV−b−p:
TPは、二価のつなぎ止め部分であり;
RPは、検出可能部分であり;
環Dは、必要に応じて置換された基であり、該基は、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個〜2個のさらなるヘテロ原子を有する縮合した5員〜6員の単環式ヘテロアリール環、および独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜3個のさらなるヘテロ原子を有する縮合した4員〜7員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環から選択され;
環Eは、必要に応じて置換された基であり、該基は、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環、および独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜3個のヘテロ原子を有する4員〜7員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環から選択され;
各Rは独立して、水素または必要に応じて置換された基であり、該基は、C1〜6脂肪族、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択されるか;あるいは
同じ窒素上の2個のR基は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個〜2個のさらなるヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個〜4個のさらなるヘテロ原子を有する4員〜7員のヘテロアリール環を形成し;
各R2は独立して、−R、ハロゲン、−OR、−SR、−CN、−NO2、−SO2R、−SOR、−C(O)R、−CO2R、−C(O)N(R)2、−NRC(O)R、−NRC(O)N(R)2、−NRSO2R、または−N(R)2であり;そして
各Raは独立して、水素または必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族基である、
化合物。 - 式V−p:
TPは、二価のつなぎ止め部分であり;
RPは、検出可能部分であり;
環Fは、必要に応じて置換された基であり、該基は、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環、必要に応じて橋架けした7員〜10員の二環式の飽和、部分不飽和もしくはアリールの環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する8員〜10員の二環式ヘテロアリール環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する7員〜10員の二環式の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環から選択され;
R1は弾頭であり;
qは0〜6であり;
各R2は独立して、−R、ハロゲン、−OR、−SR、−CN、−NO2、−SO2NR、−SO2R、−SOR、−C(O)R、−CO2R、−C(O)N(R)2、−NRC(O)R、−NRC(O)OR、−NRC(O)N(R)2、−NRSO2R、または−N(R)2であり;
各Rは独立して、水素または必要に応じて置換された基であり、該基は、C1〜6脂肪族、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択されるか;あるいは
同じ窒素上の2個のR基は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個〜2個のさらなるヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個〜4個のさらなるヘテロ原子を有する4員〜7員のヘテロアリール環を形成し;
R10は、水素、必要に応じて置換された基であり、該基は、C1〜6脂肪族、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択され;
R11は、水素、必要に応じて置換された基であり、該基は、C1〜6脂肪族、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択されるか;
あるいはR10とR11とは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環を形成し;
nは、1または2であり;
各Raは独立して、水素または必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族基であり;そして
Tは、共有結合、−O−、−S−、−N(R)−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−C(O)N(R)−、−N(R)C(O)−、−N(R)C(O)N(R)−、−S(O)−、−SO2−、−SO2N(R)−、−N(R)SO2−、または−N(R)SO2N(R)−である、
化合物。 - 式V−c−p:
TPは、二価のつなぎ止め部分であり;
RPは、検出可能部分であり;
環F’は、必要に応じて置換された基であり、該基は、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環、必要に応じて橋架けした7員〜10員の二環式の飽和、部分不飽和もしくはアリールの環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する8員〜10員の二環式ヘテロアリール環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する7員〜10員の二環式の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環から選択され;
R1は弾頭であり;
qは0〜6であり;
各R2は独立して、−R、ハロゲン、−OR、−SR、−CN、−NO2、−SO2NR、−SO2R、−SOR、−C(O)R、−CO2R、−C(O)N(R)2、−NRC(O)R、−NRC(O)OR、−NRC(O)N(R)2、−NRSO2R、または−N(R)2であり;
各Rは独立して、水素または必要に応じて置換された基であり、該基は、C1〜6脂肪族、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択されるか;あるいは
同じ窒素上の2個のR基は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個〜2個のさらなるヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個〜4個のさらなるヘテロ原子を有する4員〜7員のヘテロアリール環を形成し;
Y2は、CR’またはNであり;
各R’は独立して、水素、ハロ、または必要に応じて置換された基であり、該基は、C1〜6脂肪族、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択され;
R10は、水素、必要に応じて置換された基であり、該基は、C1〜6脂肪族、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択され;
R11は、水素、必要に応じて置換された基であり、該基は、C1〜6脂肪族、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択されるか;
あるいはR10とR11とは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環を形成し;
nは、1または2であり;
各Raは独立して、水素または必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族基であり;そして
Tは、共有結合、−O−、−S−、−N(R)−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−C(O)N(R)−、−N(R)C(O)−、−N(R)C(O)N(R)−、−S(O)−、−SO2−、−SO2N(R)−、−N(R)SO2−、または−N(R)SO2N(R)−である、
化合物。 - 式VI−p:
TPは、二価のつなぎ止め部分であり;
RPは、検出可能部分であり;
環Gは、必要に応じて置換された基であり、該基は、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環、必要に応じて橋架けした7員〜10員の二環式の飽和、部分不飽和もしくはアリールの環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する8員〜10員の二環式ヘテロアリール環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する7員〜10員の二環式の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環から選択されるか;
あるいは環Gは存在せず、そしてR1はTに結合しており;
Y2は、CR’またはNであり;
各R’は独立して、水素、ハロ、または必要に応じて置換された基であり、該基は、C1〜6脂肪族、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択され;
R1は弾頭であり;
qは0〜6であり;
各R2は独立して、−R、ハロゲン、−OR、−SR、−CN、−NO2、−SO2NR、−SO2R、−SOR、−C(O)R、−CO2R、−C(O)N(R)2、−NRC(O)R、−NRC(O)OR、−NRC(O)N(R)2、−NRSO2R、または−N(R)2であり;
各Rは独立して、水素または必要に応じて置換された基であり、該基は、C1〜6脂肪族、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択されるか;あるいは
同じ窒素上の2個のR基は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個〜2個のさらなるヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個〜4個のさらなるヘテロ原子を有する4員〜7員のヘテロアリール環を形成し;
R12は、水素、必要に応じて置換された基であり、該基は、C1〜6脂肪族、フェニル、3員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択され;
各Raは独立して、水素または必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族基であり;そして
Tは、共有結合、−O−、−S−、−N(R)−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−C(O)N(R)−、−N(R)C(O)−、−N(R)C(O)N(R)−、−S(O)−、−SO2−、−SO2N(R)−、−N(R)SO2−、または−N(R)SO2N(R)−である、
化合物。 - RPはビオチンである、請求項245〜253のいずれか1項に記載の化合物。
- RPはビオチンスルホキシドである、請求項245〜253のいずれか1項に記載の化合物。
- RPは放射性同位体である、請求項245〜253のいずれか1項に記載の化合物。
- RPは蛍光標識である、請求項245〜253のいずれか1項に記載の化合物。
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