CN106810460A - 一种4‑[2‑(二甲基氨基)乙氧基]苄胺的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种4‑[2‑(二甲基氨基)乙氧基]苄胺的制备方法，对羟基苯乙酰胺与二甲胺基氯乙烷反应得4‑[2‑(二甲氨基)乙氧基]苯乙酰胺，所述4‑[2‑(二甲氨基)乙氧基]苯乙酰胺再进一步与次氯酸钠反应进行Hofmann重排，得所述4‑[2‑(二甲基氨基)乙氧基]苄胺。本发明所述的4‑[2‑(二甲基氨基)乙氧基]苄胺的制备方法，该合成路线短，原料易得且价格低廉，反应温和便于操作，同时反应收率高，质量稳定，便于工业化生产。

Description

一种4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苄胺的制备方法
技术领域
本发明属于有机化合物合成技术领域，具体地，涉及一种4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苄胺的制备方法。
背景技术
4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苄胺是新型胃动力药盐酸依托发利的重要中间体。文献报导伊托必利的多种合成方法，其中，第一种（如图1所示），以对羟基苯甲醛为原料，经二溴乙烷醚化、二甲胺胺化、与氨缩合和氢化制备4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苄胺。第二种（如图2所示），以4-[2-(溴代)乙氧基]苯甲醛为原，经二甲胺取代、肟化、还原制备4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苄胺。第三种（如图3所示），以对羟基苯甲醛为原料，经二甲氨基氯乙烷醚化、肟化、氢化制备4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苄胺。综合上述3条路线，均不同程度的存在合成路线长，收率低，质量差，反应危险性高高等缺点。
因此，上述问题亟待解决。
发明内容
发明目的：针对现有技术中存在的不足，本发明提供了一种4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苄胺的制备方法，解决现有技术工艺中工艺路线长，收率低，产品质量差，反应危险性高不易控制等缺点，使其更适合工业化生产要求。
技术方案：本发明提供了一种4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苄胺的制备方法，对羟基苯乙酰胺与二甲胺基氯乙烷反应得4-[2-(二甲氨基)乙氧基]苯乙酰胺，所述4-[2-(二甲氨基)乙氧基]苯乙酰胺再进一步与次氯酸钠反应进行Hofmann重排，得所述4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苄胺。本发明所述的4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苄胺的制备方法，该合成路线短，原料易得且价格低廉，反应温和便于操作，同时反应收率高，质量稳定，便于工业化生产。
进一步的，上述的4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苄胺的制备方法，以对羟基苯乙酰胺为起始原料，加入溶剂、催化剂和缚酸剂，与二甲胺基氯乙烷于40-60℃反应8-12小时，反应得4-[2-(二甲氨基)乙氧基]苯乙酰胺；再将4-[2-(二甲氨基)乙氧基]苯乙酰胺溶于二氯乙烷中，滴加次氯酸钠溶液，次氯酸钠滴加完毕，升温保温后分出有机相，浓缩得4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苄胺，应温度0-60℃，反应时间5-10小时。
进一步的，上述的4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苄胺的制备方法，所述4-[2-(二甲氨基)乙氧基]苯乙酰胺溶于二氯乙烷中，搅拌使其全部溶解，并冷却至0℃，滴加次氯酸钠溶液；滴加过程中，始终保持体系温度小于5℃，滴加结束，保持小于5℃下搅拌2小时；然后缓慢升温至35-60℃，并在该温度下搅拌3-8小时，搅拌结束，冷却至室温静置分层，分出有机相。
进一步的，上述的4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苄胺的制备方法，所述有机相用水洗涤两次，经无水硫酸镁干燥，减压浓缩至干，得所述4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苄胺。
进一步的，上述的4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苄胺的制备方法，所述对羟基苯乙酰胺和二甲胺基氯乙烷的摩尔比为1：1.05-1.3。
进一步的，上述的4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苄胺的制备方法，所述4-[2-(二甲氨基)乙氧基]苯乙酰胺和次氯酸钠的摩尔比为1：1.1-1.2。
进一步的，上述的4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苄胺的制备方法，所述次氯酸钠的有效氯含量为10%。
进一步的，上述的4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苄胺的制备方法，所述缚酸剂为无水碳酸钾。
进一步的，上述的4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苄胺的制备方法，所述溶剂为丙酮。
进一步的，上述的4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苄胺的制备方法，所述催化剂为碘化钾。
有益效果：与现有技术相比，本发明具有以下优点：本发明所述的4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苄胺的制备方法，本发明优点为原工艺流程短，收率高，质量好，原料易得且价格低廉，反应温和便于操作，同时反应收率高，质量稳定，便于工业化生产。
附图说明
图1为本发明所述的第一种现有技术的4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苄胺的合成路线图；
图2为本发明所述的第二种现有技术的4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苄胺的合成路线图；
图3为本发明所述的第三种现有技术的4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苄胺的合成路线图；
图4为本发明所述4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苄胺的合成路线图。
具体实施方式
下面将通过几个具体实施例，进一步阐明本发明，这些实施例只是为了说明问题，并不是一种限制。
实施例1
如图4所示的4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苄胺的合成路线，在1000ml的反应瓶中将加入400ml丙酮、无水碳酸钾97g(0.70mol)，对羟基苯乙酰胺81 g(0.53mol)，碘化钾2g，升温至45℃，搅拌条件下保持45-60℃缓慢滴加二甲胺基氯乙烷63.5g(0.59mol)，滴加结束，保持45-60℃，保温10小时，保温结束冷却至常温，滤除盐分，滤液钠压浓缩至干，得4-[2-(二甲氨基)乙氧基]苯乙酰胺114.5g(0.51mol)，收率96.2%，上述中间体中加入500ml二氯甲烷，搅拌使其全部溶解，并冷却至0℃左右，开始滴加次氯酸钠溶液（有效氯含量10%）200g（0.56mol），滴加过程中，始终保持体系温度小于5℃，滴加结束，保持小于5℃下搅拌2小时，然后缓慢升温至55-60℃，并在此温度下搅拌8小时，搅拌结束，冷却至室温静置分层，有机相用水洗涤两次，经无水硫酸镁干燥，减压浓缩至干，得淡黄色油状液体4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苄胺 95.2g(0.49mol)，总收率92.5%，HPLC纯度99.56%。(流动相：700毫升水；甲醇200毫升。检测波长：240nm，流速1.0ml/min，样品0.01克，用流动相稀释至25毫升，进样量5µl）
实施例2
如图4所示的4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苄胺的合成路线，在1000ml的反应瓶中将加入500ml丙酮、无水碳酸钾100g(0.72mol)，对羟基苯乙酰胺70 g(0.46mol)，碘化钾2g，升温至45℃，搅拌条件下保持40-50℃缓慢滴加二甲胺基氯乙烷64.5g(0.60mol)，滴加结束，保持40-50℃，保温8小时，保温结束冷却至常温，滤除盐分，滤液钠压浓缩至干，得4-[2-(二甲氨基)乙氧基]苯乙酰胺97.8g(0.44mol)，收率95.6%，上述中间体中加入300ml二氯甲烷，搅拌使其全部溶解，并冷却至0℃左右，开始滴加次氯酸钠溶液（有效氯含量10%）185g（0.52mol），滴加过程中，始终保持体系温度小于5℃，滴加结束，保持小于5℃下搅拌2小时，然后缓慢升温至35-40℃，并在此温度下搅拌5小时，搅拌结束，冷却至室温，静置分层，有机相用水洗涤两次，经无水硫酸镁干燥，减压浓缩至干，得淡黄色油状液体4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苄胺 81.3g(0.42mol)，总收率91.3%，HPLC纯度99.33%。(流动相：700毫升水；甲醇200毫升。检测波长：240nm，流速1.0ml/min，样品0.01克，用流动相稀释至25毫升，进样量5µl）
实施例3
如图4所示的4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苄胺的合成路线，在1000ml的反应瓶中将加入400ml丙酮、无水碳酸钾97g(0.70mol)，对羟基苯乙酰胺81 g(0.53mol)，碘化钾2g，升温至40℃，搅拌条件下保持40-60℃缓慢滴加二甲胺基氯乙烷61.2g(0.56mol)，滴加结束，保持40-60℃，保温12小时，保温结束冷却至常温，滤除盐分，滤液钠压浓缩至干，得4-[2-(二甲氨基)乙氧基]苯乙酰胺111.1g(0.5mol)，收率95.2%，上述中间体中加入500ml二氯甲烷，搅拌使其全部溶解，并冷却至0℃左右，开始滴加次氯酸钠溶液（有效氯含量10%）218.2g（0.61mol），滴加过程中，始终保持体系温度小于5℃，滴加结束，保持小于5℃下搅拌2小时，然后缓慢升温至40-45℃，并在此温度下搅拌3小时，搅拌结束，冷却至室温静置分层，有机相用水洗涤两次，经无水硫酸镁干燥，减压浓缩至干，得淡黄色油状液体4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苄胺 93.2g(0.48mol)，总收率90.3%，HPLC纯度99.47%。(流动相：700毫升水；甲醇200毫升。检测波长：240nm，流速1.0ml/min，样品0.01克，用流动相稀释至25毫升，进样量5µl）
以上所述仅是发明的几个实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离发明原理的前提下，还可以做出若干改进，这些改进也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苄胺的制备方法，其特征在于：对羟基苯乙酰胺与二甲胺基氯乙烷反应得4-[2-(二甲氨基)乙氧基]苯乙酰胺，所述4-[2-(二甲氨基)乙氧基]苯乙酰胺再进一步与次氯酸钠反应进行Hofmann重排，得所述4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苄胺。
2.根据权利要求1所述的4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苄胺的制备方法，其特征在于：以对羟基苯乙酰胺为起始原料，加入溶剂、催化剂和缚酸剂，与二甲胺基氯乙烷于40-60℃反应8-12小时，反应得4-[2-(二甲氨基)乙氧基]苯乙酰胺；再将4-[2-(二甲氨基)乙氧基]苯乙酰胺溶于二氯乙烷中，滴加次氯酸钠溶液，次氯酸钠滴加完毕，升温保温后分出有机相，浓缩得4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苄胺，应温度0-60℃，反应时间5-10小时。
3.根据权利要求2所述的4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苄胺的制备方法，其特征在于：所述4-[2-(二甲氨基)乙氧基]苯乙酰胺溶于二氯乙烷中，搅拌使其全部溶解，并冷却至0℃，滴加次氯酸钠溶液；滴加过程中，始终保持体系温度小于5℃，滴加结束，保持小于5℃下搅拌2小时；然后缓慢升温至35-60℃，并在该温度下搅拌3-8小时，搅拌结束，冷却至室温静置分层，分出有机相。
4.根据权利要求3所述的4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苄胺的制备方法，其特征在于：所述有机相用水洗涤两次，经无水硫酸镁干燥，减压浓缩至干，得所述4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苄胺。
5.根据权利要求2所述的4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苄胺的制备方法，其特征在于：所述对羟基苯乙酰胺和二甲胺基氯乙烷的摩尔比为1：1.05-1.3。
6.根据权利要求2所述的4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苄胺的制备方法，其特征在于：所述4-[2-(二甲氨基)乙氧基]苯乙酰胺和次氯酸钠的摩尔比为1：1.1-1.2。
7.根据权利要求1或2或6所述的4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苄胺的制备方法，其特征在于：所述次氯酸钠的有效氯含量为10%。
8.根据权利要求2所述的4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苄胺的制备方法，其特征在于：所述缚酸剂为无水碳酸钾。
9.根据权利要求2所述的4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苄胺的制备方法，其特征在于：所述溶剂为丙酮。
10.根据权利要求2所述的4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苄胺的制备方法，其特征在于：所述催化剂为碘化钾。
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