CN104262242B - 原位生成碘代试剂法合成3,5-二碘-4-氨基吡啶 - Google Patents

原位生成碘代试剂法合成3,5-二碘-4-氨基吡啶 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种3,5‑二碘‑4‑氨基吡啶原位生成碘代试剂合成方法，以4‑氨基吡啶、碘化盐、碘酸钾、亚氯酸钠为主要反应原料。反应过程中，氧化剂缓慢将碘化盐氧化为反应需要的碘，即原位生成碘的方式反应得到目标产物3,5‑二碘‑4‑氨基吡啶。与现有公开技术相比，该工艺路线具有反应选择性高、所得产品品质好、碘化试剂价格便宜、工艺操作过程简单等特点。

Description

原位生成碘代试剂法合成3,5-二碘-4-氨基吡啶
技术领域
本发明涉及一种碘代氨基吡啶的合成方法，特别是3,5-二碘-4-氨基吡啶的合成方法。
背景技术
3,5-二碘-4-氨基吡啶由于其同时含有碘取代基和活性氨基取代基，而在医药中间体、精细化工、农药、化学试剂等领域用途广泛。近年来，有诸多文献报道了3,5-二碘-4-氨基吡啶的用途。例如，文献（Chemistry - A European Journal; vol. 18; nb. 5;(2012); p. 1306 - 1310）公布了采用3,5-二碘-4-氨基吡啶为重要中间体合成了具有氧化还原活性的偶氮化合物衍生物。文献（Journal of the American Chemical Society;vol. 126; nb. 9; (2004); p. 2807 - 2819）公布了采用3,5-二碘-4-氨基吡啶与多种炔基化合物发生炔基化反应。文献（Tetrahedron Letters; vol. 48; nb. 11; (2007); p.1983 - 1986）公布了采用3,5-二碘-4-氨基吡啶为重要中间体合成了具有潜在催化活性，并与DMAP有类似结构的三元杂环化合物。文献（Russian Journal of Organic Chemistry;vol. 39; nb. 11; (2003); p. 1613 - 1617）公布了采用3,5-二碘-4-氨基吡啶与连二炔基化合物在碘化亚铜催化下发生偶联反应。
目前3,5-二碘-4-氨基吡啶的合成方法文献报道较少，具有代表性的方法有如下几种。方法一，文献(Tetrahedron Letters; vol. 48; nb. 11; (2007); p. 1983 –1986)及文献(Journal of Organic Chemistry; vol. 77; nb. 11; (2012); p.5006 –5016)公布了采用4-氨基吡啶为起始原料，采用碘单质为碘化试剂，碘化钾为催化剂，水为溶剂，加入碳酸钠形成的碱性水溶液为反应介质，在回流条件下，进行反应合成3,5-二碘-4-氨基吡啶。前述两篇文献报道的采用该类方法3,5-二碘-4-氨基吡啶收率分别为：70%、6%。该方法采用水溶液，碘在水溶液中溶解性不好，而且反应在回流条件下进行，反应过程中碘单质极易升华，然后凝华在冷凝管中，在回流条件下，升华的碘也不易回到反应溶液中，不仅影响反应过程正常进行，而且极易堵塞冷凝管，存在安全隐患。另外，世界专利WO2005/105814报道了与前述两篇文献类似的方法，同样采用4-氨基吡啶、碘单质、碘化钾为起始原料，水为溶剂，加入碳酸钠形成的碱性水溶液为反应介质，在回流条件下，进行反应合成3,5-二碘-4-氨基吡啶，但是该文献报道主要得到的是单碘代化合物(3-碘-4-氨基吡啶)，3,5-二碘-4-氨基吡啶的收率极低，文献未公布具体数据。
方法二，早期文献（Journal fuer Praktische Chemie (Leipzig); vol. 4; nb.8; (1959); p. 156, 165） Singh, Satwinder; Das, Goutam; Singh, Om V.; Han,Hyunsoo等公布了采用3,5-二氯-4-氨基吡啶为主要起始原料，并加入碘和碘化钾为反应试剂，以醋酸为溶剂，进行卤素交换反应，合成3,5-二碘-4-氨基吡啶。该方法收率极低，属于早期的合成方法，没有任何工业化应用价值。
方法三，早期美国专利（US2064945(1931年)）公布了采用4-氨基吡啶为主要起始原料，并加入氯化碘为碘化试剂，以20%盐酸为溶剂，进行碘化反应，合成3,5-二碘-4-氨基吡啶。该方法由于使用氯化碘为碘化试剂，不仅价格高，而且氯化碘极不稳定，且反应收率低，与方法二同样属于早期的合成方法，没有任何工业化应用价值。
综上所述，现有技术存在采用特殊碘化试剂合成困难且价格昂贵的缺点(方法三)，或者起始原材料不易得，价格较高，反应收率低(方法二)，或者存在碘化试剂碘单质极易升华，不仅影响反应过程正常进行，而且极易堵塞冷凝管，存在安全隐患(方法一)等缺点，使得现有技术存在这样或者那样规模化生产需要解决的诸多技术问题。
发明内容
本发明的目的在于提供一种主要起始原料价格便宜、反应步骤少、碘化试剂价格便宜、选择性好、收率高的3,5-二碘-4-氨基吡啶合成方法。
本发明采用技术方案如下：
一种3,5-二碘-4-氨基吡啶的合成工艺，所采用的主要原料为4-氨基吡啶、碘化盐、碘酸钾、亚氯酸钠。
本发明显著技术特征为：碘化试剂为碘化盐（碘化钾、碘化钠、碘化铯中的一种），并采用碘酸钾、亚氯酸钠的混合物在反应过程中，缓慢将碘化盐氧化为反应需要的碘，即原位生成碘的方式。避免了文献方法一在水溶液中使用碘单质存在升华的问题。同时，原位生成碘的碘活性显著高于反应初始加入碘单质的活性。碘酸钾、亚氯酸钠与碘化盐在酸性条件下进行反应，原位产生碘并进一步形成碘代化合物反应机理如下所述：
本发明合成3,5-二碘-4-氨基吡啶代表性化学反应过程如下：
上述3,5-二碘-4-氨基吡啶的合成具体工艺步骤为：
在反应瓶中，依次加入混合溶剂、4-氨基吡啶、碘化盐、碘酸钾，搅拌充分后，缓慢滴加一定量浓盐酸，滴加完后继续搅拌一段时间，然后再缓慢滴加亚氯酸钠的水溶液，滴加完后继续搅拌反应，高效液相色谱中控监测反应结束后，反应液用水稀释，加入萃取剂，萃取多次，分相，有机相依次用含硫代硫酸钠的食盐水洗涤一次、用含碳酸氢钠的食盐水洗涤一次，分相，无水硫酸镁干燥，减压脱除溶剂，得到灰色固体3,5-二碘-4-氨基吡啶，该固体进一步用溶剂重结晶纯化后得到白色结晶状固体。
所述反应中，混合溶剂为四氢呋喃、乙醇、甲醇、异丙醇、正丙醇、丁醇、乙腈与水组成的混合溶剂，优选为甲醇与水组成的混合溶剂。
所述反应中，4-氨基吡啶与碘酸钾摩尔比优选为1:0.6～1.5。
所述反应中，4-氨基吡啶与亚氯酸钠摩尔比优选为1:0.2～1.0。
所述反应中，碘化盐为碘化钠、碘化钾、碘化铯，优选为碘化钾。
所述反应中，4-氨基吡啶与碘化盐用量摩尔比优选为1:0.7～2。
所述反应中，反应温度优选为10～40℃。
与现有公开技术相比，本发明具有如下显著优点：
1、采用碘酸钾、亚氯酸钠的混合物氧化反应体系中的碘化盐而原位产生碘，直接参加反应，不存在反应体系中大量碘在高温下升华、凝华堵塞冷凝管的问题。
2、反应步骤少、工艺操作过程简单。
3、采用价格便宜的碘化盐作为碘化试剂，碘化试剂价格便宜，易于实现3,5-二碘-4-氨基吡啶的工业化生产。
4、主要起始原料4-氨基吡啶属于大宗有机化工原料，价格便宜。
5、反应选择性高、所得产品品质好。
因此，综上所述本发明具有良好的经济效益和社会效益。
具体实施方式：
实施例1
在反应瓶中，依次加入500 mL甲醇、3000 mL水、4-氨基吡啶94.11g（1.0 mol）、碘化钾224.10g（1.35 mol）、碘酸钾149.80g（0.70 mol），20℃下缓慢滴加浓盐酸160mL，滴加耗时3小时，滴加完后继续搅拌反应1小时，再滴入含亚氯酸钠17.73g（0.20mol）的50mL水溶液，滴加完后继续搅拌反应0.5小时，高效液相色谱中控监测反应结束后，反应液用4000mL水稀释，分三次加入萃取剂三氯甲烷6000mL，合并后的有机相依次用含硫代硫酸钠的食盐水洗涤一次、含碳酸氢钠的食盐水洗涤一次，分相，无水硫酸镁干燥，减压脱出溶剂三氯甲烷，得到灰色3,5-二碘-4-氨基吡啶粗产品，粗产品用乙醇和水的混合溶剂重结晶，得到白色结晶状固体318.23g，收率92.0%，液相相对含量99.1%，熔点132～134℃。1HNMR(400MHz,CDCl3) δppm 8.43(s, 2H, ArH2/6), 5.14(s, br, 2H, NH2)。13CNMR(400 MHz, CDCl3) δppm 156.39，151.71, 80.27。
实施例2
实施例1所述反应中，碘化钠201.02g（1.35 mol）替代碘化钾224.10g（1.35 mol），其他操作同实施例1。
按照实施例1进行操作，得到白色结晶状固体3,5-二碘-4-氨基吡啶303.36g，收率87.7%，液相相对含量98.3%。
实施例3
实施例1所述反应中，碘酸钾用量为256.80g（1.20 mol），其他操作同实施例1。
按照实施例1进行操作，得到白色结晶状固体3,5-二碘-4-氨基吡啶315.47g，收率91.2%，液相相对含量98.9%。
实施例4
实施例1所述反应中，碘酸钾用量为107.00g（0.50 mol），其他操作同实施例1。
按照实施例1进行操作，得到白色结晶状固体3,5-二碘-4-氨基吡啶285.72g，收率82.6%，液相相对含量96.0%。
实施例5
实施例1所述反应中，碘化钾307.10g（1.85 mol），其他操作同实施例1。
按照实施例1进行操作，得到白色结晶状固体3,5-二碘-4-氨基吡啶324.46g，收率93.8%，液相相对含量99.3%。
实施例6
实施例1所述反应中，亚氯酸钠用量为0，其他操作同实施例1。
按照实施例1进行操作，得到白色结晶状固体3,5-二碘-4-氨基吡啶248.01g，收率71.7%，液相相对含量95.8%。

Claims (4)

1.3,5-二碘-4-氨基吡啶的合成方法，其特征在于以4-氨基吡啶、碘化盐、碘酸钾、亚氯酸钠为主要反应原料，反应过程中，碘酸钾、亚氯酸钠缓慢将碘化盐氧化为反应需要的碘，即原位生成碘的方式反应得到目标产物3,5-二碘-4-氨基吡啶，化学反应过程如下：
具体工艺步骤为：在反应瓶中，依次加入混合溶剂、4-氨基吡啶、碘化盐、碘酸钾，搅拌充分后，缓慢滴加一定量浓盐酸，滴加完后继续搅拌一段时间，然后再缓慢滴加亚氯酸钠的水溶液，滴加完后继续搅拌反应，高效液相色谱中控监测反应结束后，反应液用水稀释，加入萃取剂，萃取多次，分相，有机相依次用含硫代硫酸钠的食盐水洗涤一次、用含碳酸氢钠的食盐水洗涤一次，分相，无水硫酸镁干燥，减压脱出溶剂，得到灰色固体3,5-二碘-4-氨基吡啶，该固体进一步用溶剂重结晶纯化后得到白色结晶状固体，4-氨基吡啶与碘酸钾摩尔比为1:0.6～1.5，4-氨基吡啶与亚氯酸钠摩尔比为1:0.2～1.0，4-氨基吡啶与碘化盐用量摩尔比为1:0.7～2。
2.根据权利要求1所述的3,5-二碘-4-氨基吡啶的合成方法其特征在于，混合溶剂为四氢呋喃、乙醇、甲醇、异丙醇、正丙醇、丁醇、乙腈与水组成的混合溶剂。
3.根据权利要求1所述的3,5-二碘-4-氨基吡啶的合成方法其特征在于，碘化盐为碘化钠、碘化钾、碘化铯。
4.根据权利要求1所述的3,5-二碘-4-氨基吡啶的合成方法其特征在于，反应温度为10～40℃。
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