CN107325045A - 一种2‑溴‑5‑碘吡啶‑3‑胺的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种2‑溴‑5‑碘吡啶‑3‑胺的合成方法。主要解决其有效合成方法缺乏的技术问题。本发明合成方法包括以下步骤：2‑氨基‑3‑硝基吡啶在水和醋酸的混合液中，在浓硫酸的催化作用下，和高碘酸钠、碘生成化合物1；化合物1在重氮化反应条件下，和氢溴酸、亚硝酸钠、溴化亚铜反应，生成化合物2；化合物2在乙醇和水的混合液中和氯化铵，铁粉反应，硝基被还原成氨基，生成目标化合物3；反应式如下：

Description

一种2-溴-5-碘吡啶-3-胺的合成方法
技术领域
本发明涉及到2-溴-5-碘吡啶-3-胺的合成。
背景技术
2-溴-5-碘吡啶-3-胺（CAS：1138444-06-0）作为非常重要的医药中间体，在制药行业中得到广泛应用。迄今为止，其相关的合成方法未见公开报道。
2003年至今，只有F.I.Carroll以专利的形式发表了化合物1 和2 的合成方法（US6,538,010 B1）； 但是产率较低，化合物1的产率只有79%，化合物2的产率只有23%。
发明内容
本发明的目的是提供一种2-溴-5-碘吡啶-3-胺的合成方法，主要解决其有效合成方法缺乏的技术问题。
本发明技术方案为：一种2-溴-5-碘吡啶-3-胺的合成方法，其特征是包括以下步骤：第一步，2-氨基-3-硝基吡啶在水和醋酸的混合液中，在浓硫酸的催化作用下，和高碘酸钠、碘反应，生成化合物1；第二步，化合物1在重氮化反应条件下，和氢溴酸、亚硝酸钠、溴化亚铜反应，生成化合物2；第三步，化合物2在乙醇和水的混合液中和氯化铵，铁粉反应，硝基被还原成氨基，生成目标化合物3。
合成线路如下：
。
第一步反应温度为60-120℃，优选90℃，反应时间为30-90分钟，优选60分钟；碘的用量为0.4-0.6当量，优选0.5当量；第二步反应在0℃时加入亚硝酸钠水溶液，第三步反应为室温过夜。
本发明的有益效果是：本发明在原有方法的基础上，增加了碘的用量和改变后处理方法以后，得到高纯度的化合物1，产率提高了19%； 在重氮化条件下，Carroll室温下加入了亚硝酸钠水溶液，得到23%的化合物2，考虑到重氮盐对温度的敏感性，加入亚硝酸钠溶液的温度被控制在0℃，同时大大减少了亚硝酸钠的用量，化合物2的产率提高到45%。
具体实施方式
实施例1：
步骤1：
向250毫升三口烧瓶中加入2-氨基-3-硝基吡啶（10.0 g, 72.0 mmol），醋酸（44 mL）和水（10 mL）。90℃时加入高碘酸（3.28 g, 14.4 mmol）和质量百分浓度为98%的浓硫酸（1.3mL）；搅拌10分钟后，加入碘（9.1 g, 36.0 mmol），此温度下继续搅拌60分钟。冷却至室温后，反应液加入饱和硫代硫酸钠水溶液（100 mL）；过滤分离，固体用饱和食盐水（50 mL x2）和石油醚（50 mL x 2）洗涤。粗产物在石油醚和乙酸乙酯混合液（体积比：5:1）中重结晶，得到黄色固体，高纯度的化合物1（17.57 g, 69.1 mmol, 96%）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.58 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.05 (br s, 2H) ppm。 LC-MS (ESI): m/z 265.6[M+H]+；
步骤2：
向250毫升三口烧瓶中加入化合物1（4.00 g, 15.0 mmol）和氢溴酸（48%. 40 mL）。0℃时滴加亚硝酸钠溶液（溶于 20 mL 水, 2.07 g, 30.0 mmol），并搅拌10 分钟，然后室温时分别加入溴化亚铜（2.74 g, 19.5 mol）和水（20 mL）；室温搅拌过夜。反应液中加入水（40mL）和氨水（40 mL），乙酸乙酯萃取（50 mL x 3）；有机相合并，饱和食盐水（50 mL）洗涤，无水硫酸钠干燥。滤液旋干，粗产物用硅胶柱色谱分离（石油醚:乙酸乙酯体积比 = 20:1），得到黄色固体，化合物2(2.25 g, 6.98 mmol, 45%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δH 8.79(d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 2.0 Hz, 1H) ppm。LC-MS (ESI): m/z 329.02 [M+H]+；
步骤3：
向100 毫升三口烧瓶中加入化合物2（1.40 g, 4.3 mmol），铁粉（0.718 g, 12.8mmol），氯化铵（0.28 g, 5.3 mmol）乙醇（7 mL）和水（14 mL）；反应液室温搅拌过夜。乙酸乙酯萃取（30 mL x 3）；有机相合并，饱和食盐水（30 mL）洗涤，无水硫酸钠干燥。滤液旋干，粗产物用硅胶柱色谱分离（石油醚:乙酸乙酯体积比 = 20:1），得到黄色固体，目标化合物3(1.13 g, 3.9 mmol, 85%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.74 (d, J = 2.0 Hz, 1H),7.41 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.74 (br s, 2H) ppm。 LC-MS (ESI): m/z 299.1 [M+H]+。
实施例2：第一步反应温度60℃，反应时间为90分钟，碘用量为0.6当量；其余同实施例1。
实施例3：第一步反应温度120℃，反应时间为30分钟，碘用量为0.4当量；其余同实施例1。

Claims (6)

1.一种2-溴-5-碘吡啶-3-胺的合成方法, 其特征是包括以下步骤：第一步，2-氨基-3-硝基吡啶在水和醋酸的混合液中，在浓硫酸的催化作用下，和高碘酸钠、碘生成化合物1；第二步，化合物1在重氮化反应条件下，和氢溴酸、亚硝酸钠、溴化亚铜反应，生成化合物2；第三步，化合物2在乙醇和水的混合液中和氯化铵，铁粉反应，硝基被还原成氨基，生成目标化合物3；合成线路如下：
。
2.根据权利要求1所述的一种2-溴-5-碘吡啶-3-胺的合成方法， 其特征是第一步碘的加入量为0.4-0.6当量。
3. 根据权利要求1所述的一种2-溴-5-碘吡啶-3-胺的合成方法， 其特征是第一步在60-120℃下反应。
4. 根据权利要求1所述的一种2-溴-5-碘吡啶-3-胺的合成方法， 其特征是第一步反应30-90分钟。
5. 根据权利要求1所述的一种2-溴-5-碘吡啶-3-胺的合成方法， 其特征是第二步在0℃下加入亚硝酸钠水溶液。
6. 根据权利要求1所述的一种2-溴-5-碘吡啶-3-胺的合成方法， 其特征是第三步室温反应过夜。
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