CN103755628A - 2-氨基-3-碘-5-溴吡啶的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种2-氨基-3-碘-5-溴吡啶的合成方法，减少了NBS的用量，同时抑制了副产物的生成，缩短了反应时间，并且以滴加的方式加入NBS，是一个适合于工业化生产的方法；再用KIO3和KI作为碘化试剂制备2-氨基-3-碘-5-溴吡啶，不仅得到纯度较高的2-氨基-3-碘-5-溴吡啶，并且还将同时产生的滤液进行回收利用，提高了整体的利用率。本发明适用于5-溴-3-碘-2-氨基吡啶的制备，更进一步的可以用于酪氨酸激酶抑制剂、CRAC抑制剂以及Fabl抑制剂的制备。

Description

2-氨基-3-碘-5-溴吡啶的合成方法
技术领域
本发明属于药物合成领域，涉及一种2-氨基-3-碘-5-溴吡啶的合成方法。
背景技术
2-氨基-5-溴吡啶和2-氨基-3-碘-5-溴吡啶是重要的化工医药中间体，其中，2-氨基-5-溴吡啶可以用于合成PI3激酶抑制剂、卤代吡啶基和噻唑基硫脲化合物、氨基吡啶衍生物选择性多巴胺D3受体激动剂以及合成咪唑并[1,2-a]吡啶化合物VEGFR-2抑制剂等药物，还用于合成治疗自身免疫性疾病、炎症性疾病、心血管疾病、神经退行性疾病、过敏症等多种疾病的药物。而2-氨基-3-碘-5-溴吡啶可以用于合成酪氨酸激酶抑制剂，来治疗癌症或防止癌细胞的扩散，包括乳腺癌、结肠癌、前列腺癌、肺癌、胃癌、卵巢癌、子宫内膜癌、肾癌、肝癌、甲状腺癌、子宫癌、食道癌、鳞状细胞癌、白血病、骨肉瘤、黑色素瘤、成胶质细胞瘤、成神经细胞瘤；可以用于合成CRAC抑制剂，治疗自身免疫疾病和炎症性疾病。可以作为抗疟药物的结构活性中心；可以作为有丝分裂激酶抑制剂的结构支架，在细胞内实现有效的选择性调节；还可以作为Fabl抑制剂，高效抑制细菌的生长。
但是现有合成技术在合成2-氨基-5-溴吡啶的过程中不可避免的会出现3,5-二溴代物。同时产物的提纯与分离困难，需采用柱层析的方法。《精细石油化工》中的“2-氨基-5-溴吡啶的合成”采用2-氨基吡啶为原料经醋酐氨基保护、液溴为溴化试剂，再用40%氢氧化钠溶液水解制得2-氨基-5-溴吡啶，收率为65%。但是反应中要用到液溴、醋酐等特殊试剂，过程中还需要对原料的氨基进行保护及脱保护操作，使产品收率降低。另外由于液溴的选择性不高，使产品中既含有杂质2-氨基-3-溴吡啶，又含有2-氨基-3,5-二溴吡啶。
世界专利WO2013126608A1中采用把NBS分批加入到2-氨基吡啶丙酮溶液的方法进行制备，并用柱层析的方法分离产品2-氨基-5-溴吡啶与杂质3,5-二溴吡啶和副产品丁二酰亚胺，不适合工业化。
    世界专利WO2011073263A1中采用将碘化钾水溶液滴加到碘酸钾与2-氨基-5-溴吡啶的硫酸溶液中的方法进行制备，后处理采用萃取的方法将产品与原料同时萃取出来，加重了后面分离的工作量。同时现有技术在合成2-氨基-3-碘-5-溴吡啶的过程中均存在着反应不完全，反应原料与产物分离复杂的问题。因此，提供一种既能提高反应收率又能将未反应的原料与产物的分离方法是非常重要的。
发明内容
本发明要解决的技术问题，是提供一种2-氨基-3-碘-5-溴吡啶的合成方法，减少了NBS的用量，同时抑制了副产物的生成，缩短了反应时间，并且以滴加的方式加入NBS，是一个适合于工业化生产的方法；再用KIO3和KI作为碘化试剂制备2-氨基-3-碘-5-溴吡啶，不仅得到纯度较高的2-氨基-3-碘-5-溴吡啶，并且还将同时产生的滤液进行回收利用，提高了整体的利用率。
为解决上述技术问题，本发明所采取的技术方案是：
一种2-氨基-3-碘-5-溴吡啶的制备方法，采用2-氨基吡啶为原料，NBS作为溴化试剂制备2-氨基-5-溴吡啶；然后再用KIO3和KI作为碘化试剂制备2-氨基-3-碘-5-溴吡啶，反应过程如下：
Figure 525097DEST_PATH_IMAGE001
。
作为本发明的一种限定，它按照以下步骤顺序进行：
1）将2-氨基吡啶溶解在丙酮中，降温至-10～-5℃，在搅拌下于0.5-1.5h内缓慢滴加NBS的丙酮溶液，滴加完毕后继续反应1～2h，后除去丙酮并回收利用，得到的棕黄色粉末I，分散到水II中，室温搅拌1-2h后，过滤，所得固体重结晶后得到白色颗粒状结晶，即2-氨基-5-溴吡啶，收率为95-98%，纯度为99.0%；
2）将2-氨基-5-溴吡啶加入到2M硫酸中，搅拌下将碘酸钾缓慢加入，后升温至90-100 ℃，在1-2h内滴加完毕碘化钾溶液，反应2-3h，反应完毕后降至室温，用质量分数为20-30%氢氧化钠溶液调节pH为8.5-9.5，析出固体，降温至10 ℃，过滤，滤液III回收，滤饼水洗后重结晶，即得2-氨基-3-碘-5-溴吡啶，收率为90-95%，纯度为99.5%。
作为上述限定的进一步限定，所述步骤1）中2-氨基吡啶与NBS的反应摩尔比为1：1.00-1.05。
在反应过程中原料与NBS的摩尔量之比应控制在1：1-1.05之内，因为采用的是将NBS配制成溶液后滴加的加料方式，因此较现有技术使用NBS的量减少，并且采用重结晶的方法，不仅减少了二溴代物的生成，并且最终制得的2-氨基-5-溴吡啶收率和纯度均有所提高，其中的NBS的用量为其中重要的影响因素，若NBS的用量过低则会造成原料反应不完全，而用量过高则不仅造成了浪费而且还会产生大量的杂质二溴代物。NBS滴加速度对反应的影响也比较大，速度过快，会导致局部浓度过高，杂质二溴代物的含量明显增加，速度过慢导致反应时间过长，不利于工业化生产。
作为上述限定的另一种限定，所述步骤1）中的棕黄色粉末I与水II的质量比为1：1.5-2.5。水II主要是用于溶解反应过程中所产生的丁二酰亚胺，剩余少量未能除去的丁二酰亚胺可通过后处理过程重结晶除去。
作为上述限定的第三种限定，所述步骤1）中的重结晶试剂为75-95%的乙醇。
作为上述限定的第四种限定，所述步骤2）中的2-氨基-5-溴吡啶、碘酸钾和碘化钾的反应摩尔比为1：0.5-0.6：0.5-0.7。
作为上述限定的第五种限定，所述步骤2）中的碘化钾的质量分数为30-40%。
在2-氨基-3-碘-5-溴吡啶的制备过程中，碘化钾的质量分数对反应影响较大，质量分数过大会造成反应体系中碘浓度过高，容易升华，从而造成反应原料剩余过多。质量分数过低则会导致使反应时间过长，不利于工业化生产。
作为上述限定的第六种限定，所述步骤2）中的2-氨基-5-溴吡啶与2M硫酸的质量比为1：8-12。
碘酸钾加入到硫酸溶液中形成碘酸，碘化钾滴加到硫酸中后形成碘化氢，碘化氢与碘酸反应生成碘，一分子碘与一分子2-氨基-5-溴吡啶反应生成一分子2-氨基-3-碘-5-溴吡啶和一分子碘化氢，一分子碘化氢继续和碘酸反应生成碘，如此循环。
作为上述限定的第七种限定，所述步骤2）中的滤液III采用乙酸乙酯萃取3次，得到2-氨基-5-溴吡啶的收率为5-10%。
作为上述限定的第八种限定，所述步骤2）中的重结晶方法中的溶剂是乙醇、叔丁醇和水的混合物，体积比为70-90：5-10：5-20。
由于采用了上述的技术方案，本发明与现有技术相比，所取得的技术进步在于：
本发明减少了NBS的用量，同时抑制了副产物的生成，缩短了反应时间，并且以滴加的方式加入NBS，是一个适合于工业化生产的方法；再用KIO3和KI作为碘化试剂制备2-氨基-3-碘-5-溴吡啶，不仅得到纯度较高的2-氨基-3-碘-5-溴吡啶，并且还将同时产生的滤液进行回收利用，提高了整体的利用率。
本发明适用于2-氨基-3-碘-5-溴吡啶的制备，更进一步的可以用于酪氨酸激酶抑制剂、CRAC抑制剂以及Fabl抑制剂的制备。
本发明下面将结合说明书附图与具体实施例作进一步详细说明。
附图说明
图1为本发明实施例1制得的2-氨基-5-溴吡啶的1H NMR图；
图2为本发明实施例1制得的2-氨基-3-碘-5-溴吡啶的1H NMR图；
图3为本发明实施例1制得的2-氨基-5-溴吡啶的高效液相图；
图4为本发明实施例1制得的2-氨基-3-碘-5-溴吡啶的高效液相图。
具体实施方式
实施例１  一种2-氨基-3-碘-5-溴吡啶的制备方法
一种2-氨基-3-碘-5-溴吡啶的制备方法，采用2-氨基吡啶为原料，NBS作为溴化试剂制备2-氨基-5-溴吡啶；然后再用KIO3和KI作为碘化试剂制备2-氨基-3-碘-5-溴吡啶，反应过程如下：
Figure 911079DEST_PATH_IMAGE002
。
按照以下步骤顺序进行：
1）将10g的2-氨基吡啶溶解在50mL丙酮中，降温至-8℃，缓慢加溶解在150mL丙酮中的18.95g（2-氨基吡啶与NBS的摩尔比为1:1）NBS，约1h加毕后反应2h，后除去丙酮并回收利用，得到28.9g棕黄色粉末I，分散到43 mL水II（棕黄色粉末I与水II的质量比为1：1.5）中，室温搅拌1h后，过滤，所得固体用80%乙醇重结晶后，得到17.5g白色颗粒状结晶，即2-氨基-5-溴吡啶，氢谱核磁图如图1所示，收率为95%，纯度为99.0%，其HPLC图如图3所示；1H NMR (DMSO-d6): δ = 7.94 (IH, d), 7.61 (IH, dd), 6.43 (IH, d), 6.10 (2H, brs)。
HPLC色谱条件为：色谱柱为 Nucleosil 5 C18；柱温 为20℃；检测波长为245nm；
流动相由体积比为60：40的乙腈和水组成；流速为1mL/min，进样量为5μL。
2）将上述10 g 2-氨基-5-溴吡啶加入到100 mL的2M硫酸（2-氨基-5-溴吡啶与2M硫酸的质量比为1：10）中，搅拌下将6.2 g的碘酸钾缓慢加入，后升温至90 ℃，在2h内滴加完毕5.7g碘化钾溶解在10mL水中的溶液（2-氨基-5-溴吡啶、碘酸钾和碘化钾的反应摩尔比为1：0.5：0.6），反应2-3h，反应完毕后降至室温，用氢氧化钠调节pH为8，析出固体，降温至10 ℃，搅拌1 h后过滤，滤液III采用乙酸乙酯萃取3次，得到2-氨基-5-溴吡啶的收率为5%；滤饼水洗后采用体积比为85:5:10的乙醇、叔丁醇和水进行重结晶，即得16 g的2-氨基-3-碘-5-溴吡啶，其氢谱核磁图如图2所示，收率为93%，纯度为99.5%，其HPLC图如图4所示；1H NMR (CDC13): δ= 8.06 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.96 (s, 2H)。
HPLC色谱条件为：色谱柱为 Nucleosil 5 C18；柱温 为20℃；检测波长为245nm；
流动相由体积比为40：60的乙腈和水组成；流速为1mL/min，进样量为5μL。
实施例2-6   2-氨基-3-碘-5-溴吡啶的制备方法
实施例2-6分别为一种2-氨基-3-碘-5-溴吡啶的制备方法，与实施例1的不同之处仅在于制备方法中所涉及的技术参数不同，具体如下表所示：
 
Figure 690816DEST_PATH_IMAGE003
Figure 554867DEST_PATH_IMAGE004
实施例7    2-氨基-5-溴吡啶的制备中反应温度的选择
反应温度对于2-氨基-5-溴吡啶的制备有至关重要的作用，如果反应温度较高的话会导致反应不完全，同时生成的二溴代产物较多，具体筛选过程如下所示：
Figure 556190DEST_PATH_IMAGE005
实施例8    2-氨基-5-溴吡啶的制备过程中重结晶试剂的选择
在2-氨基-5-溴吡啶的重结晶过程中，对于重结晶试剂的选择是经过反复筛选最终确定的，具体过程如下所示：
Figure 847494DEST_PATH_IMAGE006
由上表可以看出使用醇类重结晶试剂的效果较好，但是由于甲醇的毒性较大，在使用过程中对于操作人员的危害较大，更加不利于工业化生产，因此选择乙醇作为重结晶试剂，但是由上表可以看出乙醇的浓度不同，其重结晶的效果也不同，因此对乙醇的浓度进行了筛选，具体如下表所示：
Figure 52210DEST_PATH_IMAGE007
实施例9    2-氨基-3-碘-5-溴吡啶的制备
反应温度对与反应是否彻底影响较大，温度过高会导致碘挥发严重，致使反应不完全，原料剩余较多，为后面的分离工作带来负担；反应温度过低同样会导致反应不完全，使原料和产物的分离难度增加，其条件实验结果如下所示：
Figure 479474DEST_PATH_IMAGE008
实施例10    2-氨基-3-碘-5-溴吡啶的制备过程中重结晶试剂的选择
由于现有技术中对于2-氨基-3-碘-5-溴吡啶的提纯方法仅为柱层析的方法，较为繁琐并且提纯的收率较低，因此选择重结晶的方法对其进行提纯，而重结晶试剂的选择是非常重要的，具体结果如下表所示：
Figure 617194DEST_PATH_IMAGE009
由上表看出，使用两种重结晶试剂时2-氨基-3-碘-5-溴吡啶的收率和纯度有所提高，其中的使用两种醇类试剂时最为明显，如V（95%乙醇：叔丁醇）=1:1，后又对三种重结晶试剂进行提纯，发现纯度较两种重结晶试剂有很大的提高，对乙醇、叔丁醇与水的比例进行了筛选，结果如下：
   以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非是对本发明作其它形式的限制，任何熟悉本专业的技术人员可能利用上述技术内容作为启示加以变更或改型为等同变化的等效实施例。但是凡是未脱离本发明技术方案内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所作出的简单修改，等同变化与改型，仍属于本发明权利要求的保护范围。

Claims (10)

1.一种2-氨基-3-碘-5-溴吡啶的制备方法，其特征在于：采用2-氨基吡啶为原料，NBS作为溴化试剂制备2-氨基-5-溴吡啶；然后再用KIO3和KI作为碘化试剂制备2-氨基-3-碘-5-溴吡啶，反应过程如下：
。
2.根据权利要求1所述的2-氨基-3-碘-5-溴吡啶的制备方法，其特征在于它按照以下步骤顺序进行：
1）将2-氨基吡啶溶解在丙酮中，降温至-10～-5℃，在搅拌下于0.5-1.5h内缓慢滴加NBS的丙酮溶液，滴加完毕后继续反应1～2h，后除去丙酮并回收利用，得到的棕黄色粉末I，分散到水II中，室温搅拌1-2h后，过滤，所得固体重结晶后得到白色颗粒状结晶，即2-氨基-5-溴吡啶，收率为95-98%，纯度为99.0%；
2）将2-氨基-5-溴吡啶加入到2M硫酸中，搅拌下将碘酸钾缓慢加入，后升温至90-100 ℃，在1-2h内滴加完毕碘化钾溶液，反应2-3h，反应完毕后降至室温，用质量分数为20-30%氢氧化钠溶液调节pH为8.5-9.5，析出固体，降温至10 ℃，过滤，滤液III回收，滤饼水洗后重结晶，即得2-氨基-3-碘-5-溴吡啶，收率为90-95%，纯度为99.5%。
3.根据权利要求2所述的2-氨基-3-碘-5-溴吡啶的制备方法，其特征在于：所述步骤1）中2-氨基吡啶与NBS的反应摩尔比为1：1.00-1.05。
4.根据权利要求2所述的2-氨基-3-碘-5-溴吡啶的制备方法，其特征在于：所述步骤1）中的棕黄色粉末I与水II的质量比为1：1.5-2.5。
5.根据权利要求2所述的2-氨基-5-溴吡啶的制备方法，其特征在于：所述步骤1）中的重结晶试剂为75-95%的乙醇。
6.根据权利要求2所述的2-氨基-3-碘-5-溴吡啶的制备方法，其特征在于：所述步骤2）中的2-氨基-5-溴吡啶、碘酸钾和碘化钾的反应摩尔比为1：0.5-0.6：0.5-0.7。
7.根据权利要求2所述的2-氨基-3-碘-5-溴吡啶的制备方法，其特征在于：所述步骤2）中的碘化钾的质量分数为30-40%。
8.根据权利要求2所述的2-氨基-3-碘-5-溴吡啶的制备方法，其特征在于：所述步骤2）中的2-氨基-5-溴吡啶与2M硫酸的质量比为1：8-12。
9.根据权利要求2所述的2-氨基-3-碘-5-溴吡啶的制备方法，其特征在于：所述步骤2）中的滤液III采用乙酸乙酯萃取3次，得到2-氨基-5-溴吡啶的收率为5-10%。
10.根据权利要求2所述的2-氨基-3-碘-5-溴吡啶的合成方法，其特征在于：所述步骤2）中的重结晶方法中的溶剂是乙醇、叔丁醇和水的混合物，体积比为70-90：5-10：5-20。
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