CN110105233A - 一种制备5-氨基-2,4,6-三碘间苯二甲酸的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及制备碘化的苯胺的方法，具体的，取碘化金属盐或碘化氢与碘含氧酸或其盐反应，再与式(I)所示化合物在极性溶剂和酸性条件下进行碘化反应，纯化，得到式(II)所示的5‑氨基‑2,4,6‑三碘间苯二甲酸。后者是可用于合成广泛应用于医学成像的含碘造影剂的中间体。本发明制备方法原料稳定、工艺简单且产率优异，可实现大规模工业生产，便于工业推广应用。
Description
技术领域
本发明涉及5-氨基-2,4,6-三碘间苯二甲酸的合成方法，属于非离子型造影剂工业化生产工艺技术领域。
背景技术
含碘造影剂是众所周知的广泛应用于X射线成像诊断技术的一类药物，其包括碘海醇、碘美普尔、碘帕醇、碘普罗胺、碘佛醇、碘克沙醇等。它们的共同的特征化学结构都共有一个三碘化的芳族核，从而使对比效果增强。
然而碘在自然界中的丰度有限，这决定了可以作为碘化试剂用于合成造影剂的碘化合物相对比较昂贵。因此开发出一种高收率并合理的碘化试剂消耗量的碘化工艺，对大规模工业化生产5-氨基-2,4,6-三碘间苯二甲酸以及造影剂本身都具有重大的意义：
在目前用于制备上面造影剂的工业方法中，碘化工艺的开发首先是从选择一种碘化试剂体系入手。由于此反应遵循为人熟知的亲电取代机理，故需要寻找等效于正一价碘离子(I+)的试剂体系。经典方案是使用IX(碘的正一价卤化物)作为碘化试剂，这类化合物中最具有工业化价值的是氯化碘(IC1)。
但这类工艺通常需要预先制取IC1，在碘化反应容器之外还要另行安排制备和存储ICl的耐腐蚀容器，导致生产成本高且工序复杂。同时，所引入的碱金属卤化物使得产物具有较高的含盐量，增加了后处理的麻烦。另外，反应过程中酸度快速上升，使碘化反应难以反应完全，也这对生产设备的耐腐蚀性提出了严峻挑战。同时还会产生较多的二碘代副产物。此外，还容易产生芳环二碘代或氯代的杂质。
为了从根本上消除氯元素带来的不利影响，新型的无氯碘化试剂体系的开发变得十分地必要。
碘元素作为卤素，需要用强有力的氧化手段达到正一价。除了制备一卤化碘以外，电化学手段也可以达到这一目的。专利US20100331567(Bracco Research USA Inc.)公布了通过电化学手段制备三碘代芳香化合物的方法，这一方法的本质是让单质碘在电极上失去电子从而在体系中引入I+，进而进攻底物得到所需碘化产物：
由于工业生产规模的电解槽的设计并不如传统反应釜容易，加上副产物较多，这一电化学方法在实现大规模工业化生产前尚需克服许多问题。
专利W02010121904(Bracco Imaging Spa)公布了运用氧化剂活化碘单质直接碘化5-氨基异酞酸制备5-氨基三碘异酞酸的工艺。该工艺的优选的氧化剂是HIO3：
该专利申请认为此反应的机理是，有效的碘化试剂是由碘分子产生的I+，同时伴生的不能参与碘化的I-被氧化剂重新转变成分子碘，甚至更高的氧化态，又可以作为碘化试剂进攻底物。如此达到碘分子被活化，直接碘化底物得到所需产品的目的。但该专利也有不足的地方，其将碘过早的加入，在加热时有部分碘升华从而不能充分运用碘源，不能使资源得到充分的利用，加入的碘粒径太大导致反应时间延长，粒径太细的碘由于易升华给运输和储存带来了不便。
电化学方法和氧化剂活化碘分子的方法，本质上都是用氧化手段使得碘分子原位生成I+作为碘化试剂，从根本上消除了前文中所述氯代杂质的引入的问题。
因此，现在急需一种稳定、安全、经济、易于生产工艺放大的可行的高纯度三碘化的3,5-二取代的苯胺的制备方法。
发明内容
针对上述问题，本发明提供了一种新型的高纯度3,5-二取代的-2,4,6-三碘苯胺(II)的制备方法，
本发明高纯度3,5-二取代的-2,4,6-三碘苯胺(II)的制备方法，反应步骤如下：
取碘化金属盐或碘化氢与碘含氧酸或其盐反应，再与式(I)所示化合物或其盐在极性溶剂和酸性条件下进行碘化反应，纯化，得到式(II)所示的5-氨基-2,4,6-三碘间苯二甲酸。
本发明方法中：反应步骤为碘化金属盐或碘化氢与碘含氧酸或其盐先反应，再进行碘化反应。在实际操作中并不限于必须先将碘化金属盐或碘化氢与碘含氧酸或其盐先混合，也可以先将式(I)所示化合物或者其盐、极性溶剂与碘化金属盐或碘化氢先混合，再加入酸和碘含氧酸或其盐，也可以先将式(I)所示化合物或者其盐、极性溶剂与酸混合，再加入碘化金属盐或碘化氢，最后加入碘含氧酸或其盐等等，只要能够满足反应步骤为碘化金属盐或碘化氢与碘含氧酸或其盐先反应，再进行碘化反应，均属于本申请保护的范围。
进一步地，所述碘化金属盐为碱金属碘化盐，选自碘化钠、碘化钾，优选碘化钾。
进一步地，所述碘含氧酸为碘酸或高碘酸；所述碘含氧酸盐为碘酸盐或高碘酸盐，优选为碱金属的碘酸盐或高碘酸盐，更优选为碱金属的碘酸盐，最优选为碘酸钾。
进一步地，所述碘化金属盐或碘化氢与碘含氧酸或其盐的摩尔比是1:0.5～1:0.7；
和/或，所述碘化金属盐或碘化氢与碘含氧酸或其盐反应的温度为20℃～110℃；优选地：反应温度60℃～90℃，优选为70℃～80℃，最优选70℃～75℃；所述碘化金属盐或碘化氢与碘含氧酸或其盐反应在酸性条件下反应，所述酸性条件是pH小于等于4.0,优选pH小于0.5。
进一步地，所述碘化金属盐或碘化氢与式(I)所示化合物之间的摩尔比是2:1～2.3:1。
进一步地，所述极性溶剂选自水、醇醚类溶剂或它们的混合溶液；所述醇醚类溶剂为C1-C4的低级醇、二氧六环、二醇类化合物或它们的混合物，所述C1-C4的低级醇为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇或叔丁醇，所述二醇类化合物为乙二醇、丙二醇或丁二醇；所述极性溶剂优选为水、C1-C4的低级醇与水的混合物、二氧六环与水的混合物或二醇类化合物与水的混合物，更优选为水；
所述酸性条件是在酸的存在下形成的，所述酸选自硫酸、磷酸、硝酸、碘酸、甲磺酸、三氟乙酸或它们的混合物，优选为硫酸或含有硫酸的混合酸，更优选为硫酸。
进一步地，极性溶剂的用量相对于式(I)化合物的质量比(w/w)为25/1至5/1，优选为10/1至8/1。
进一步地，所述酸性条件是pH小于等于4.0，优选pH小于0.5。
进一步地，所述碘化反应在20℃～110℃下反应2～20h；优选地：反应温度60℃～90℃，优选为70℃～80℃，最优选70℃～75℃。
进一步地，上述方法的操作步骤如下：
(1)将式(I)所示化合物或者其盐、极性溶剂加入反应瓶中，加入酸调节反应体系为酸性后，向反应体系中加入碘化金属盐或碘化氢；
(2)向反应体系中加入碘含氧酸或其盐，在20℃～110℃下反应2～20h，纯化；
或，
(1’)将式(I)所示化合物或者其盐、极性溶剂加入反应瓶中，向反应体系中加入碘化金属盐或碘化氢后，加入酸调节反应体系为酸性；
(2’)向反应体系中加入碘含氧酸或其盐，在20℃～110℃下反应2～20h，纯化；
或，
(1”)将极性溶剂加入反应瓶中，加入酸调节反应体系为酸性后，将碘化金属盐或碘化氢与碘含氧酸或其盐加入混合；
(2”)向反应体系中加入式(I)所示化合物或者其盐，在20℃～110℃下反应2～20h，纯化。
进一步地，步骤(1)、(1’)或(1”)中，体系的酸性为小于等于4.0，进一步优选pH小于0.5。
进一步地，所述纯化的方式是：加酸或者不加酸，过滤、水洗，干燥。
进一步地，所述加酸是加酸至pH小于0.5。
试验结果证明，本发明通过使用性能稳定但反应活性更低的碘化金属盐或碘化氢为碘化试剂，而非反应活性较高的ICl或碘单质，与碘含氧酸或其盐构成的新的碘化体系，克服了现有技术的主要缺点,可以实现高产率和高纯度的合成三碘化的3,5-二取代的苯胺，原位产生碘，生成的碘能够以更细的粒径悬浮于反应体系中，具有更大的比表面积从而使反应速度大幅提高，从而更充分地完成碘化反应，产率较现有技术更高，取得了预料不到的技术效果，可见本发明碘化体系的优异性。
本发明稳定、安全、经济、易于生产工艺放大，可实现大规模工业生产。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
具体实施方式
本发明所用原料和仪器均为已知产品，通过购买市售产品所得。
其中，实验所用物料来源：
| 名称 | 规格 | 来源 |
| 5-氨基间苯二甲酸 | 工业 | 上海蓝润化工 |
| 碘酸钾 | 工业 | 成都科龙化工 |
| 碘化钾 | 工业 | 成都科龙化工 |
| 硫酸 | 分析 | 成都科龙化工 |
| 亚硫酸氢钠 | 工业 | 成都科龙化工 |
实施例1
在250mL3颈圆底烧瓶中，加入5-氨基间苯二甲酸(Ⅰ)(9.060g，50mmol))固体和85ml纯化水，用98％H2SO4(19.6g，200mmol)调pH＜0.5，加入固体KI(17.430g，105mmol)，油浴加热，在30-35℃加热混合物，向反应瓶中分批加入KIO3(11.235g，52.5mmol)。在70-75℃反应5h以后，自然冷却至室温，在搅拌下加入20％(w/w)的亚硫酸氢钠溶液(6g，11.5mmol)淬灭反应液，过滤；,纯化水洗涤固体，并干燥，得到5-氨基-2,4,6-三碘间苯二甲酸(Ⅱ)(26.612g，47.7mmol)，为浅褐色固体，收率为95.3％。通过HPLC检测，纯度＞99.9％，最大单杂小于0.1％，满足工业生产的5-氨基-2,4,6-三碘间苯二甲酸的分析规范。
实施例2
在250mL3颈圆底烧瓶中，加入5-氨基间苯二甲酸(Ⅰ)钠盐在H2O中的溶液，其对应着10％(w/w)的酸(90.6g溶液；50mmol))，并用98％H2SO4(29.4g，300mmol)在pH＜0.5进行酸化；然后加入固体KI(17.43g，105mmol)，油浴加热，在75-80℃加热混合物。向反应瓶中分批加入KIO3(11.235g，52.5mmol)，并保温反应3h。然后自然冷却至室温，在搅拌下加入20％(w/w)的亚硫酸氢钠溶液(6g，11.5mmol))淬灭反应液，过滤；用纯化水洗涤固体，并干燥，得到5-氨基-2,4,6-三碘间苯二甲酸(II))(26.210g，46.9mmol)，为浅褐色固体，收率为93.8％。通过HPLC检测，纯度＞99.8％，最大单杂小于0.1％，满足工业生产的5-氨基-2,4,6-三碘间苯二甲酸的分析规范。
实施例3
在250mL3颈圆底烧瓶中，加入5-氨基间苯二甲酸(Ⅰ)(9.060g，50mmol))固体和85ml纯化水，并用50％H2SO4(18g，91.8mmol)酸化至pH为4.0。然后，将混合物加热至45-50℃，并加入固体KI(17.015g，102.5mmol)。在20分钟内，分批加入固体KIO3(11.235g，52.5mmol)，将得到的混合物加热至70-75℃，并在该温度维持4小时。然后在1.5h内将另外的50％H2SO4(36g，183.6mmol)加入粗悬浮液中(至pH＜0.5)，将得到的悬浮液冷却至室温。在搅拌下加入20％(w/w)的亚硫酸氢钠溶液(12g，23.0mmol))淬灭反应液。然后过滤固体，用纯化水(20ml)洗涤，并干燥，得到5-氨基-2,4,6-三碘间苯二甲酸(II))(24.210g，43.4mmol)，为淡粉红色的固体，收率为86.7％。通过HPLC检测，纯度＞99.7％，最大单杂小于0.2％，满足工业生产的5-氨基-2,4,6-三碘间苯二甲酸的分析规范。
实施例4
在250mL3颈圆底烧瓶中，加入5-氨基间苯二甲酸(Ⅰ)(9.060g，50mmol))固体和80ml纯化水，并用50％H2SO4(18g，91.8mmol)酸化至pH为2.5。然后，将混合物加热至35-45℃，并加入固体KI(16.6g，100mmol)。将固体KIO3(10.7g，50mmol)用50ml纯化水溶解，20分钟内滴加入反应瓶中，然后将混合物加热至70-75℃，并在该温度维持4小时。然后在1.5h内将另外的50％H2SO4(36g，183.6mmol)加入粗悬浮液中(至pH＜0.5)，将得到的悬浮液冷却至室温。在搅拌下加入20％(w/w)的亚硫酸氢钠溶液(6g，11.5mmol)淬灭反应液。然后过滤固体，用纯化水(20ml)洗涤，并干燥，得到5-氨基-2,4,6-三碘间苯二甲酸(II)(23.205g，41.6mmol)，为淡粉红色的固体，产率83.1％。通过HPLC检测，纯度＞99.6％，最大单杂小于0.2％，满足工业生产的5-氨基-2,4,6-三碘间苯二甲酸的分析规范。
实施例5
在250mL3颈圆底烧瓶中，加入5-氨基间苯二甲酸(Ⅰ)(9.060g，50mmol)固体和85ml纯化水，用98％H2SO4(19.6g，200mmol)调pH为＜0.5，加入固体KI(17.430g，105mmol)，油浴加热，在35℃加热混合物，向反应瓶中分批加入KIO3(11.235g，52.5mmol)。在50-60℃反应5h以后，自然冷却至室温，并过滤；用纯化水洗涤固体，干燥，得到5-氨基-2,4,6-三碘间苯二甲酸(Ⅱ)(24.210g，43.35mmol)，为棕色的固体，收率为86.7％。通过HPLC检测，纯度＞99.3％，最大单杂＞0.4％，满足工业生产的5-氨基-2,4,6-三碘间苯二甲酸的分析规范。
实施例6
在250mL3颈圆底烧瓶中，加入5-氨基间苯二甲酸(Ⅰ)(9.060g，50mmol)固体和85ml纯化水，用98％H2SO4(19.6g，200mmol)调pH＜0.5，加入固体KI(17.430g，105mmol)，油浴加热，在30-35℃加热混合物，向反应瓶中分批加入KIO3(11.235g，52.5mmol)。在60-70℃反应5h以后，自然冷却至室温，在搅拌下加入20％(w/w)的亚硫酸氢钠溶液(6g，11.5mmol)淬灭反应液，过滤；,纯化水洗涤固体，并干燥，得到5-氨基-2,4,6-三碘间苯二甲酸(Ⅱ)(25.215g，45.15mmol)，为浅褐色固体，收率为90.3％。通过HPLC检测，纯度＞99.5％，最大单杂＞0.2％，满足工业生产的5-氨基-2,4,6-三碘间苯二甲酸的分析规范。
实施例7
在250mL3颈圆底烧瓶中，加入5-氨基间苯二甲酸(Ⅰ)(9.060g，50mmol)固体，并用50％H2SO4(18g，91.8mmol)酸化至pH为2.5。然后，将混合物加热至35-45℃，并加入固体KI(16.6g，100mmol)。将固体KIO3(10.7g，50mmol)用50ml纯化水溶解，20分钟内滴加入反应瓶中，然后将混合物加热至80-90℃，并在该温度维持4小时。然后在1.5h内将另外的50％H2SO4(36g，183.6mmol)加入粗悬浮液中(至pH＜0.5)，将得到的悬浮液冷却至室温。在搅拌下加入20％(w/w)的亚硫酸氢钠溶液(6g，11.5mmol)。然后过滤固体，用纯化水(20ml)洗涤，并干燥，得到5-氨基-2,4,6-三碘间苯二甲酸(II)(23.512g，42.1mmol)，为淡粉红色的固体，产率84.2％。通过HPLC检测，纯度＞99.2％，最大单杂＞0.2％，满足工业生产的5-氨基-2,4,6-三碘间苯二甲酸的分析规范。
实施例8
在250mL3颈圆底烧瓶中，加入5-氨基间苯二甲酸(Ⅰ)(9.060g，50mmol)固体和85ml纯化水，用98％H2SO4(19.6g，200mmol)调pH＜0.5，加入固体KI(17.430g，105mmol)，油浴加热，在35℃加热混合物，向反应瓶中分批加入KIO3(11.235g，52.5mmol)。在50-60℃反应5h以后，自然冷却至室温，并过滤；用纯化水洗涤固体，干燥，得到5-氨基-2,4,6-三碘间苯二甲酸(Ⅱ)(21.446g，38.4mmol)，为棕色的固体，收率为76.8％。通过HPLC检测，纯度＞98.3％，最大单杂＜0.9％，满足工业生产的5-氨基-2,4,6-三碘间苯二甲酸的分析规范。
实施例9
在20L玻璃反应釜中，加入7.2l纯化水和5-氨基间苯二甲酸(Ⅰ)(0.800kg，4.415mol)固体，并用98％H2SO4(1.730kg，17.660mol)酸化至pH＜0.5。然后，将混合物加热至35-45℃，并加入固体KI(1.539kg，9.272mol)。分批加入KIO3(0.992kg，4.635mol)固体于反应釜中，然后将混合物加热至70-80℃，并在该温度维持5小时。自然冷却至室温。搅拌下加入20％(w/w)的亚硫酸氢钠溶液(617g，1.187mol)。然后过滤固体，用纯化水(500ml)洗涤，并干燥，得到5-氨基-2,4,6-三碘间苯二甲酸(II)(2.325kg，4.163mol)，为淡粉红色的固体，产率94.3％。通过HPLC检测，纯度＞99.8％，最大单杂小于0.1％，满足工业生产的5-氨基-2,4,6-三碘间苯二甲酸的分析规范。
综上，本发明可以有效制备纯的目标化合物—式(II)所示化合物。以式(I)所示化合物为原料，使用性能稳定的碘化金属盐或碘化氢和碘含氧酸或其盐的碘化体系，可以达到高产率和高纯度的合成三碘化的3,5-二取代的苯胺，不需要其他任何纯化步骤就能得到符合药典要求的三碘化化合物。可见，本发明的方法具有稳定安全、产品纯度高、成本低等优点，有效地解决了现有技术制备三碘化的3,5-二取代的苯胺存在的问题，可实现大规模工业生产，便于工业推广应用。
Claims (13)
1.一种制备式(II)所示3,5-二取代的-2,4,6-三碘苯胺的方法，其特征在于，反应步骤如下：
取碘化金属盐或碘化氢与碘含氧酸或其盐反应，再与式(I)所示化合物或其盐在极性溶剂和酸性条件下进行碘化反应，纯化，得到式(II)所示的5-氨基-2,4,6-三碘间苯二甲酸。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述碘化金属盐为碱金属碘化盐，选自碘化钠、碘化钾，优选碘化钾。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述碘含氧酸为碘酸或高碘酸；所述碘含氧酸盐为碘酸盐或高碘酸盐，优选为碱金属的碘酸盐或高碘酸盐，更优选为碱金属的碘酸盐，最优选为碘酸钾。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述碘化金属盐或碘化氢与碘含氧酸或其盐的摩尔比是1:0.5～1:0.7；
和/或，所述碘化金属盐或碘化氢与碘含氧酸或其盐反应的温度为20℃～110℃；优选地：反应温度60℃～90℃，优选为70℃～80℃，最优选70℃～75℃；所述碘化金属盐或碘化氢与碘含氧酸或其盐反应在酸性条件下反应，所述酸性条件是pH小于等于4.0,优选pH小于0.5。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述碘化金属盐或碘化氢与式(I)所示化合物之间的摩尔比是2:1～2.3:1。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述极性溶剂选自水、醇醚类溶剂或它们的混合溶液；所述醇醚类溶剂为C1-C4的低级醇、二氧六环、二醇类化合物或它们的混合物，所述C1-C4的低级醇为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇或叔丁醇，所述二醇类化合物为乙二醇、丙二醇或丁二醇；所述极性溶剂优选为水、C1-C4的低级醇与水的混合物、二氧六环与水的混合物或二醇类化合物与水的混合物，更优选为水；
所述酸性条件是在酸的存在下形成的，所述酸选自硫酸、磷酸、硝酸、碘酸、甲磺酸、三氟乙酸或它们的混合物，优选为硫酸或含有硫酸的混合酸，更优选为硫酸。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：极性溶剂的用量相对于式(I)化合物的质量比(w/w)为25/1至5/1，优选为10/1至8/1。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述酸性条件是pH小于等于4.0，优选pH小于0.5。
9.根据权利要求1-8任一项所述的方法，其特征在于：所述碘化反应在20℃～110℃下反应2～20h；优选地：反应温度60℃～90℃，优选为70℃～80℃，最优选70℃～75℃。
10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：操作步骤如下：
(1)将式(I)所示化合物或者其盐、极性溶剂加入反应瓶中，加入酸调节反应体系为酸性后，向反应体系中加入碘化金属盐或碘化氢；
(2)向反应体系中加入碘含氧酸或其盐，在20℃～110℃下反应2～20h，纯化；
或，
(1’)将式(I)所示化合物或者其盐、极性溶剂加入反应瓶中，向反应体系中加入碘化金属盐或碘化氢后，加入酸调节反应体系为酸性；
(2’)向反应体系中加入碘含氧酸或其盐，在20℃～110℃下反应2～20h，纯化；
或，
(1”)将极性溶剂加入反应瓶中，加入酸调节反应体系为酸性后，将碘化金属盐或碘化氢与碘含氧酸或其盐加入混合；
(2”)向反应体系中加入式(I)所示化合物或者其盐，在20℃～110℃下反应2～20h，纯化。
11.根据权利要求10所述的方法，其特征在于：步骤(1)、(1’)或(1”)中，体系的酸性为小于等于4.0，进一步优选pH小于0.5。
12.根据权利要求10或11所述的方法，其特征在于：所述纯化的方式是：加酸或者不加酸，过滤、水洗，干燥。
13.根据权利要求12所述的方法，其特征在于：加酸是加酸至pH小于0.5。
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