CN112778151B - 一种5-氨基-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酸杂质的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种式(1)5‑氨基‑2,4,6‑三碘‑1,3‑苯二甲酸杂质成分5‑氨基‑2,4‑二碘‑1,3‑苯二甲酸的制备方法。通过对5‑氨基‑2,4,6‑三碘‑1,3‑苯二甲酸杂质的制备，为5‑氨基‑2,4,6‑三碘‑1,3‑苯二甲酸杂质的定性及定量分析提供标准品，从而提高5‑氨基‑2,4,6‑三碘‑1,3‑苯二甲酸的产品质量，对保障以5‑氨基‑2,4,6‑三碘‑1,3‑苯二甲酸为母环结构的非离子型碘造影剂药物的质量具有重要指导意义。本发明提供了一种快速高效的制备5‑氨基‑2,4‑二碘‑1,3‑苯二甲酸的方法，填补相关合成领域的空白。

Description

一种5-氨基-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酸杂质的制备方法
技术领域
本发明属于药物化学领域，更具体地说是涉及一种5-氨基-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酸制备过程中的杂质5-氨基-2,4-二碘-1,3-苯二甲酸的制备方法。
背景技术
自1895年威廉·伦琴(Wilhelm C.Roentgen)在偶然间发现X-射线显影以来，X-射线放射成相技术逐渐演变为当代医学成像的基础。尽管在过去的几十年中，超声波和磁共振成像(MRI)技术在医学诊断中的应用出现了爆炸性增长，但在所有成像诊断中，仍然有75-80％的病例需要使用X-射线，尤其是CT增强成像，而X-射线造影剂在此类诊断中起到了至关重要的作用。
随着人们对X-射线造影剂的深入研究，发现高原子序数的元素可用作对比增强剂。1924年，碘化钠作为第一种水溶性造影剂成功地实现股动脉造影，为碘成为X-射线技术的主要对比剂原子奠定了基础。X-射线碘造影剂的发展，大致可以分为初期的碘造影剂、离子型造影剂和非离子型造影剂。
目前，非离子型碘造影剂因其含碘量高、水溶性好、等渗、化学性质稳定、生物兼容性良好和不良反应少等优点在医学诊断上的应用最为广泛，具有代表性的有碘海醇、碘帕醇、碘佛醇、碘美普尔、碘普罗胺和碘克沙醇等。
上述几种非离子型碘造影剂均是以5-氨基-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酸为基础化学结构进行修饰而制得。采用5-氨基-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酸作为中间体合成非离子型碘造影剂具有步骤少、产率高、产品纯度高等优点，此合成路线被国内外碘造影剂生产厂家普遍采用。
在合成5-氨基-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酸的工艺中碘化反应是其关键步骤。碘化反应在此过程中分步进行，首先是一碘化反应、二碘化反应，最后才是三碘化反应。当反应至终点时，在反应液中仍会剩余微量的不完全碘化产物，而绝大部分不完全碘化产物为5-氨基-2,4-二碘-1,3-苯二甲酸，5-氨基-2-碘-1,3-苯二甲酸几乎不存在。
Figure BDA0002959002850000011
在医药(原料药、中间体)生产中，对医药起始物料、中间体的纯度及含量要求都很高，无论起始物料还是中间体均需要符合相应的质量标准。5-氨基-2,4-二碘-1,3-苯二甲酸作为5-氨基-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酸的关键反应中间体，在产品检测中被认定为杂质，但国内外对其在5-氨基-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酸的检测分析中均未有明确的质量标准。
主要原因有以下两点：首先是目前为止国内外均没有专属地合成5-氨基-2,4-二碘-1,3-苯二甲酸的文献报道，没有制备方法可参考，增大了制备难度；再则是分离困难，若是从反应母液中分离纯化，因其溶解度、分离度等问题导致分离纯化困难。
5-氨基-2,4-二碘-1,3-苯二甲酸作为相关物质，在5-氨基-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酸质量研究、分析方法研究、分离纯化工艺研究等方面均有使用需求，所以开发简便高效地合成5-氨基-2,4-二碘-1,3-苯二甲酸的方法无论是在理论上还是实际应用上都具有重要意义。
发明内容
本发明所述制备的杂质为在5-氨基-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酸制备过程中分离出的一种杂质化合物，即5-氨基-2,4-二碘-1,3-苯二甲酸，该杂质为不完全碘代副产物，与5-氨基-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酸具有极其相似的结构及性质，增加了分离纯化的难度，且目前为止尚未有该杂质的制备报道。
基于以上原因，为了解决现有合成技术中的诸多不足，本发明人对式(1)所示的化合物5-氨基-2,4-二碘-1,3-苯二甲酸的化学合成方法进行了深入研究，在付出大量创造性劳动后，提供了一种简便高效地制备5-氨基-2,4-二碘-1,3-苯二甲酸的方法，色谱纯度可达97％以上。
Figure BDA0002959002850000021
本发明为实现上述目的，采用以下技术方案实现：
本发明的合成路线如下所示：
Figure BDA0002959002850000031
在水溶液中，于钯碳、无机碱存在下，以5-氨基-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酸为起始原料，使用硼氢化试剂作为还原剂在C-4位或C-6位发生选择性还原脱碘反应得到5-氨基-2,4-二碘异酞酸(式1)，经酸溶液酸化析晶得到式(1)化合物粗品，最后通过重结晶法纯化得到5-氨基-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酸杂质成分式(1)化合物。
优选地，5-氨基-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酸杂质成分(1)化合物的制备方法，包括以下步骤：
(1)还原脱碘反应：向装有机械搅拌器的洁净反应瓶中加入5-氨基-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酸和去离子水，开启搅拌使混合均匀，将反应体系降温至5-10℃，分批加入无机碱使5-氨基-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酸完全溶解并将反应体系维持在5-10℃，溶解澄清后加入钯碳，将反应体系降温至1-5℃，滴加硼氢化试剂碱溶液，维持体系温度为1-5℃，滴加0.5h，滴加完毕后继续在1-5℃反应4.5h；
(2)淬灭反应：反应液进行减压过滤分离钯碳(过滤过程中维持反应液温度为1-5℃)，用去离子水淋洗滤饼；滤液转移至结晶瓶中，开启搅拌，缓慢滴加酸溶液至滤液中去除剩余的硼氢化试剂，至不再有气泡产生；
(3)析晶：将滤液降温至1-5℃，向滤液中滴加酸溶液析晶，至不再有明显沉淀析出(pH值维持在1-2)，在1-5℃保温0.5h；减压过滤，用去离子水淋洗滤饼，抽滤至干，60℃干燥，得5-氨基-2,4-二碘-1,3-苯二甲酸粗品；
(4)重结晶：将得到的5-氨基-2,4-二碘-1,3-苯二甲酸粗品转移至结晶瓶中，加入甲醇，开启搅拌，升温至回流，使5-氨基-2,4-二碘-1,3-苯二甲酸粗品完全溶解，保温0.5h；自然冷却降温析晶，当温度降至20-25℃，滴加去离子水使进一步析晶，体系维持20-25℃，滴加时间0.5h；去离子滴加完毕后，继续降温至0-5℃，保温0.5h；减压过滤，用10％甲醇水溶液淋洗滤饼，抽滤至干，60℃干燥，得5-氨基-2,4-二碘-1,3-苯二甲酸纯品。
本发明中，以上步骤中步骤(1)所述的原料5-氨基-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酸为已知物，可通过供应商购买或按照已知文献合成获得。
在本发明的所述合成方法中，所述无机碱为氢氧化物、碱金属的碳酸盐、碱金属的磷酸盐、碱金属的C1-4醇盐化合物或碱金属的乙酸盐中的一种或多种。
进一步优选地，所述无机碱为氢氧化钠(NaOH)、氢氧化钾(KOH)、碳酸钠(Na2CO3)、碳酸钾(K2CO3)、碳酸铯(Cs2CO3)、磷酸钾(K3PO4)、甲醇钠(MeONa)、乙酸钠(AcONa)或乙酸钾(AcOK)中的一种或多种。
最优选地，所述无机碱为氢氧化钠。
在本发明的所述合成方法中，所述催化剂为钯碳，其钯含量为0.5-10％，优选为0.5％、5％和10％，最优选的为10％。
在本发明的所述合成方法中，所述硼氢化试剂为硼氢化钠、硼氢化钾、四丁基硼氢化铵、氰基硼氢化钠或三异丙氧基硼氢化钾中的一种或多种。
最优选地，所述硼氢化试剂为硼氢化钠。
在本发明的所述合成方法中，所述酸溶液为盐酸溶液、氢溴酸溶液、硫酸溶液、磷酸溶液、硝酸溶液或乙酸溶液中的一种或多种。
进一步优选地，所述酸溶液为盐酸溶液，其浓度为6mol/L-12mol/L。
最优选地，所述酸溶液为6mol/L盐酸溶液。
在本发明的所述合成方法中，所述5-氨基-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酸与钯碳的重量比例为1:0.001～1:0.01，该范围包括了其中的任何子区间范围。
在本发明的所述合成方法中，所述5-氨基-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酸与无机碱的摩尔比例为1:2～1:5，该范围包括了其中的任何子区间范围。
在本发明的所述合成方法中，所述5-氨基-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酸与硼氢化试剂的摩尔比例为1:1～1:3，该范围包括了其中的任何子区间范围，也包括了其中的任何具体点值。
在本发明的所述合成方法中，所述硼氢化试剂碱溶液中硼氢化试剂与无机碱的摩尔比例为1:1～1:3，该范围包括了其中的任何子区间范围，也包括了其中的任何具体点值。
在本发明的所述合成方法中，所述反应温度为1-5℃，非限定性地，例如可为1、2、3、4或5℃。
在本发明的所述合成方法中，结束反应后的后处理包括淬灭和析晶，其中所述析晶温度为1-5℃，非限定性地，例如可为1、2、3、4或5℃。
在本发明的所述合成方法中，所述重结晶方法中5-氨基-2,4-二碘-1,3-苯二甲酸粗品与甲醇的重量体积比例(W/V)为1:3～1:10，该范围包括了其中的任何子区间范围，也包括了其中的任何具体点值。
进一步地，甲醇与去离子水的体积比例(V/V)为1:0.1～1:1，该范围包括了其中的任何子区间范围，也包括了其中的任何具体点值。
更进一步地，析晶温度为20-25℃，保温析晶温度为0-5℃，非限定性地，例如析晶温度可为20、21、22、23、24或25℃。
根据实施例之一，本发明所述的5-氨基-2,4-二碘-1,3-苯二甲酸的制备方法，包括以下步骤：
实施例1:向装有机械搅拌器的洁净反应瓶中加入5-氨基-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酸(50g)和去离子水(300mL)，开启搅拌使混合均匀，将反应体系降温至5-10℃，分批加入氢氧化钠(7.2g)使5-氨基-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酸完全溶解并将反应体系维持在5-10℃，溶解澄清后加入钯碳(0.25g)，将反应体系降温至1-5℃，滴加硼氢化钠(3.4g)碱溶液，维持体系温度为1-5℃，滴加0.5h，滴加完毕后继续在1-5℃反应4.5h。反应结束，将反应液进行减压过滤分离钯碳，用去离子水淋洗滤饼；滤液转移至结晶瓶中，开启搅拌，缓慢滴加盐酸溶液(6mol/L)至滤液中去除剩余的硼氢化钠，至不再有气泡产生。将滤液降温至1-5℃，向滤液中滴加盐酸溶液(6mol/L)析晶，至不再有明显沉淀析出，在1-5℃保温0.5h；减压过滤，用去离子水淋洗滤饼，抽滤至干，60℃干燥，得5-氨基-2,4-二碘-1,3-苯二甲酸粗品(34.5g)。将粗品转移至结晶瓶中，加入甲醇(140mL)，开启搅拌，升温至回流，使5-氨基-2,4-二碘-1,3-苯二甲酸粗品完全溶解，保温0.5h；自然冷却降温析晶，当温度降至20-25℃，滴加去离子水(70mL)使进一步析晶，体系维持20-25℃，滴加时间0.5h；去离子滴加完毕后，继续降温至0-5℃，保温0.5h；减压过滤，用10％甲醇水溶液淋洗滤饼，抽滤至干，60℃干燥，得5-氨基-2,4-二碘-1,3-苯二甲酸纯品。
本发明通过选择5-氨基-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酸为原料，使用合适的催化剂，通过硼氢化试剂和碱的共同作用合成得到了5-氨基-2,4-二碘-1,3-苯二甲酸，所述方法具有诸多优点，例如后处理简单、操作简便、可放大生产、产物的产率和纯度较高，本发明的方法为5-氨基-2,4-二碘-1,3-苯二甲酸的制备提供了理论与技术指导。
具体实施方式
通过以下具体实施例对本发明作进一步的说明，但不作为本发明的限制。
实施例1:向装有机械搅拌器的洁净反应瓶中加入5-氨基-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酸(50g，89.5mmol)和去离子水(300mL)，开启搅拌使混合均匀，将反应体系降温至5-10℃，分批加入氢氧化钠(7.2g,170.9mmol)使5-氨基-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酸完全溶解并将反应体系维持在5-10℃，溶解澄清后加入钯碳(10％)(0.25g，0.5w％)。将反应体系降温至1-5℃，滴加硼氢化钠(3.4g,89.5mmol)碱溶液(3.6g氢氧化钠溶解于100mL去离子水中，冷却至室温加入硼氢化钠，溶解)，维持体系温度为1-5℃，滴加0.5h，滴加完毕后继续在1-5℃反应4.5h。反应结束，将反应液进行减压过滤分离钯碳(过滤过程中维持反应液温度为1-5℃)，用去离子水淋洗滤饼；滤液转移至结晶瓶中，开启搅拌，缓慢滴加盐酸溶液(6mol/L)至滤液中去除剩余的硼氢化钠，至不再有气泡产生。将滤液降温至1-5℃，向滤液中滴加盐酸溶液(6mol/L)析晶，至不再有明显沉淀析出(pH值维持在1-2)，在1-5℃保温0.5h；减压过滤，用去离子水淋洗滤饼，抽滤至干，60℃干燥，得5-氨基-2,4-二碘-1,3-苯二甲酸粗品(34.5g)。将粗品转移至结晶瓶中，加入甲醇(140mL)，开启搅拌，升温至回流，使5-氨基-2,4-二碘-1,3-苯二甲酸粗品完全溶解，保温0.5h；自然冷却降温析晶，当温度降至20-25℃，滴加去离子水(70mL)使进一步析晶，体系维持20-25℃，滴加时间0.5h；去离子滴加完毕后，继续降温至0-5℃，保温0.5h；减压过滤，用10％甲醇水溶液淋洗滤饼，抽滤至干，60℃干燥，得5-氨基-2,4-二碘-1,3-苯二甲酸纯品(类白色固体，31.4g，产率81％，HPLC纯度>97％)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δ13.50(s,2H),6.96(s,1H),5.76(s,2H)；13C NMR(DMSO-d6,125MHz)δ170.3,168.6,149.1(2C),139.2,113.2,82.4,70.9.HRMS-ESI(m/z):C8H4I2NO4，calcd:[M-H]-431.8235；found 431.8234.
实施例2:向装有机械搅拌器的洁净反应瓶中加入5-氨基-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酸(50g，89.5mmol)和去离子水(300mL)，开启搅拌使混合均匀，将反应体系降温至5-10℃，分批加入氢氧化钾(10.7g,170.9mmol，纯度≥90％)使5-氨基-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酸完全溶解并将反应体系维持在5-10℃，溶解澄清后加入钯碳(10％)(0.25g，0.5w％)。将反应体系降温至1-5℃，滴加硼氢化钠(3.4g,89.5mmol)碱溶液(5.4g氢氧化钾溶解于100mL去离子水中，冷却至室温加入硼氢化钠，溶解)，维持体系温度为1-5℃，滴加0.5h，滴加完毕后继续在1-5℃反应4.5h。反应结束，将反应液进行减压过滤分离钯碳(过滤过程中维持反应液温度为1-5℃)，用去离子水淋洗滤饼；滤液转移至结晶瓶中，开启搅拌，缓慢滴加盐酸溶液(6mol/L)至滤液中去除剩余的硼氢化钠，至不再有气泡产生。将滤液降温至1-5℃，向滤液中滴加盐酸溶液(6mol/L)析晶，至不再有明显沉淀析出(pH值维持在1-2)，在1-5℃保温0.5h；减压过滤，用去离子水淋洗滤饼，抽滤至干，60℃干燥，得5-氨基-2,4-二碘-1,3-苯二甲酸粗品(33.0g)。将粗品转移至结晶瓶中，加入甲醇(132mL)，开启搅拌，升温至回流，使5-氨基-2,4-二碘-1,3-苯二甲酸粗品完全溶解，保温0.5h；自然冷却降温析晶，当温度降至20-25℃，滴加去离子水(66mL)使进一步析晶，体系维持20-25℃，滴加时间0.5h；去离子滴加完毕后，继续降温至0-5℃，保温0.5h；减压过滤，用10％甲醇水溶液淋洗滤饼，抽滤至干，60℃干燥，得5-氨基-2,4-二碘-1,3-苯二甲酸纯品(类白色固体，30.2g，产率78％，HPLC纯度>97％)。
实施例3:向装有机械搅拌器的洁净反应瓶中加入5-氨基-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酸(50g，89.5mmol)和去离子水(300mL)，开启搅拌使混合均匀，将反应体系降温至5-10℃，分批加入氢氧化钠(7.2g,170.9mmol)使5-氨基-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酸完全溶解并将反应体系维持在5-10℃，溶解澄清后加入钯碳(10％)(0.25g，0.5w％)。将反应体系降温至1-5℃，滴加硼氢化钾(4.8g,89.5mmol)碱溶液(3.6g氢氧化钠溶解于100mL去离子水中，冷却至室温加入硼氢化钾，溶解)，维持体系温度为1-5℃，滴加0.5h，滴加完毕后继续在1-5℃反应4.5h。反应结束，将反应液进行减压过滤分离钯碳(过滤过程中维持反应液温度为1-5℃)，用去离子水淋洗滤饼；滤液转移至结晶瓶中，开启搅拌，缓慢滴加盐酸溶液(6mol/L)至滤液中去除剩余的硼氢化钾，至不再有气泡产生。将滤液降温至1-5℃，向滤液中滴加盐酸溶液(6mol/L)析晶，至不再有明显沉淀析出(pH值维持在1-2)，在1-5℃保温0.5h；减压过滤，用去离子水淋洗滤饼，抽滤至干，60℃干燥，得5-氨基-2,4-二碘-1,3-苯二甲酸粗品(35.0g)。将粗品转移至结晶瓶中，加入甲醇(140mL)，开启搅拌，升温至回流，使5-氨基-2,4-二碘-1,3-苯二甲酸粗品完全溶解，保温0.5h；自然冷却降温析晶，当温度降至20-25℃，滴加去离子水(70mL)使进一步析晶，体系维持20-25℃，滴加时间0.5h；去离子滴加完毕后，继续降温至0-5℃，保温0.5h；减压过滤，用10％甲醇水溶液淋洗滤饼，抽滤至干，60℃干燥，得5-氨基-2,4-二碘-1,3-苯二甲酸纯品(类白色固体，30.9g，产率80％，HPLC纯度>97％)。
试验例
无机碱的筛选：除将其中的无机碱分别替换为如下所示的碱外，以与实施例1相同的方式而分别筛选了试验例1-5，所使用无机碱和相应产物的产率及HPLC纯度如下表所示。
Figure BDA0002959002850000081
还原剂筛选：除将其中的还原剂分别替换为如下所示的还原剂与实施例1相同的方式而分别筛选了试验例6-8还原剂和相应产物的产率及HPLC纯度如下表所示。
Figure BDA0002959002850000082
5-氨基-2,4-二碘-1,3-苯二甲酸的应用：5-氨基-2,4-二碘-1,3-苯二甲酸是评价5-氨基-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酸质量的重要指标，本单位将其限度被控制在0.5％以下，这要求有充足的标准品来做一系列的分析方法开发与验证，本发明的可以有效的解决目前5-氨基-2,4-二碘-1,3-苯二甲酸获取难的问题。
虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对其做一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。

Claims (7)

1.式1所示的5-氨基-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酸杂质的制备方法，包括以下步骤：
Figure FDA0003854428290000011
在水溶液中，于钯碳、无机碱存在下，以5-氨基-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酸为起始原料，使用硼氢化试剂作为还原剂在C-4位或C-6位发生选择性还原脱碘反应得到5-氨基-2,4-二碘异酞酸，经酸溶液酸化析晶得到式(1)化合物粗品，最后通过重结晶法纯化得到5-氨基-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酸杂质成分式(1)化合物，
其中，所述无机碱为氢氧化物、碱金属的碳酸盐、碱金属的磷酸盐、碱金属的C1-4醇盐化合物或碱金属的乙酸盐，
其中，所述硼氢化试剂为硼氢化钠、硼氢化钾、四丁基硼氢化铵、氰基硼氢化钠或三异丙氧基硼氢化钾。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：
(1)还原脱碘反应：向装有机械搅拌器的洁净反应瓶中加入5-氨基-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酸和去离子水，开启搅拌使混合均匀，将反应体系降温至5-10℃，分批加入无机碱使5-氨基-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酸完全溶解并将反应体系维持在5-10℃，溶解澄清后加入钯碳，将反应体系降温至1-5℃，滴加硼氢化试剂碱溶液，维持体系温度为1-5℃，滴加0.5h，滴加完毕后继续在1-5℃反应4.5h；
(2)淬灭反应：反应液进行减压过滤分离钯碳，用去离子水淋洗滤饼；滤液转移至结晶瓶中，开启搅拌，缓慢滴加酸溶液至滤液中去除剩余的硼氢化试剂，至不再有气泡产生；
(3)析晶：将滤液降温至1-5℃，向滤液中滴加酸溶液析晶，至不再有明显沉淀析出，在1-5℃保温0.5h；减压过滤，用去离子水淋洗滤饼，抽滤至干，60℃干燥，得5-氨基-2,4-二碘-1,3-苯二甲酸粗品；
(4)重结晶：将得到的5-氨基-2,4-二碘-1,3-苯二甲酸粗品转移至结晶瓶中，加入甲醇，开启搅拌，升温至回流，使5-氨基-2,4-二碘-1,3-苯二甲酸粗品完全溶解，保温0.5h；自然冷却降温析晶，当温度降至20-25℃，滴加去离子水使进一步析晶，体系维持20-25℃，滴加时间0.5h；去离子滴加完毕后，继续降温至0-5℃，保温0.5h；减压过滤，用10％甲醇水溶液淋洗滤饼，抽滤至干，60℃干燥，得5-氨基-2,4-二碘-1,3-苯二甲酸纯品。
3.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：所述钯碳，其钯含量为0.5％～10％。
4.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：所述酸溶液为盐酸溶液、氢溴酸溶液、硫酸溶液、磷酸溶液、硝酸溶液或乙酸溶液。
5.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：所述5-氨基-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酸与钯碳的重量比例为1:0.001～1:0.01。
6.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：所述5-氨基-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酸与硼氢化试剂的摩尔比例为1:1～1:3。
7.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述硼氢化试剂碱溶液中硼氢化试剂与无机碱的摩尔比例为1:1～1:3，
所述重结晶方法中5-氨基-2,4-二碘-1,3-苯二甲酸粗品与甲醇的重量体积比例(W/V)为1:3～1:10，甲醇与去离子水的体积比例(V/V)为1:0.1～1:1，析晶温度为20-25℃，保温析晶温度为0-5℃。
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