CN110156623B - 一种制备碘佛醇的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种制备碘佛醇的方法，以化合物Ⅰ：[5‑羟基乙酰胺基]‑N,N'‑双(2,3‑二羟丙基)‑2,4,6‑三碘‑1,3‑苯二甲酰胺，氯乙醇或其类似物为原料，以磷酸氢二钠或磷酸氢二钾为敷酸剂，在溶剂中反应，反应完成后经后处理得碘佛醇。通过缓冲碱磷酸氢二钠或磷酸氢二钾作为缚酸剂，反应条件相对温和，克服了反应过程中的pH不稳定的缺点，所以本发明制备碘佛醇杂质少且小，特别是烷氧基杂质，可以控制在0.5％以下，收率高，可达90‑98％，绿色环保，操作简单。
Description
技术领域
本发明涉及化学合成技术领域，具体涉及一种制备碘佛醇的方法。
背景技术
碘佛醇是一种新型的含三碘低渗非离子型造影剂。该造影剂的商品名称为碘维索尔。本品主要用于各种血管放射学造影检查，包括:脑血管造影、周围动脉造影、内脏动脉、肾动脉和主动脉造影，心血管造影包括冠状动脉造影、动脉及静脉性数字减影血管造影等。本品还可用于静脉性尿路造影以及CT增强检查(包括头部和体部CT)等。
碘佛醇目前主要有两种制备方法。第一种是采用[5-羟基乙酰胺基]-N,N'-双(2,3-二羟丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺和氯乙醇(或类似物)。反应方程式如下：
这条工艺路线为主要工艺路线，如2016年江苏恒瑞医药股份有限公司的侯宪山等人的发明专利CN201610913770.4，采用此法在碱金属氢氧化物和硼酸钠形成新的活性较小的碱制备碘佛醇。这种方法比单纯用碱金属的氢氧化物效果好很多，其缺点是硼酸钠很容易和氯乙醇反应形成烷氧基硼酸，使氯乙醇的消耗量变大，时间长了以后还容易形成其他杂质，导致杂质比较多，对精制溶剂要求比较高，选择不好容易质量不合格。
第二种是采用[5-羟基乙酰胺基]-N,N'-双(2,3-二羟丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺和氯乙醇(或类似物)在氢氧化钡的作用下，制备碘佛醇。反应方程式如下：
这条工艺路线是由湖北天舒药业有限公司的刘运龙2018年发明，其专利申请号为CN201811238639.8，优点是碱非常单一，碱性比氢氧化钠、氢氧化钾温和，所以收率有一定提高，但是不是很大。缺点是，碱使用量大，形成的氯化钡和氢氧化钡混合后且难于回收套用。所以生产成本也提高很多，也造成了资源的浪费。
发明内容
本发明的目的是提供一种操作简便、杂质少且小、收率高的制备碘佛醇的方法，以解决现有技术的不足。
本发明采用以下技术方案：
一种制备碘佛醇的方法，以化合物Ⅰ：[5-羟基乙酰胺基]-N,N'-双(2,3-二羟丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺，氯乙醇或其类似物为原料，以磷酸氢二钠或磷酸氢二钾为敷酸剂，在溶剂中反应，反应完成后经后处理得碘佛醇。
进一步地，反应pH控制在12-13。
进一步地，氯乙醇类似物包括溴乙醇、碘乙醇或环氧乙烷。
进一步地，溶剂包括水、甲醇或四氢呋喃。
进一步地，所述化合物Ⅰ、敷酸剂、氯乙醇或其类似物的投料摩尔比为1：0.9-1.3：0.9-1.3。
进一步地，所述反应于10-50℃温度下进行12-36h，包含滴加原料的时间。
进一步地，先在反应容器中加入化合物Ⅰ、溶剂、部分敷酸剂，开启搅拌并升温至反应温度，待搅拌均匀后，缓慢滴加氯乙醇或或其类似物和溶剂的混合溶液，并同时滴加剩余敷酸剂控制反应pH，反应结束后经后处理得碘佛醇。
进一步地，后处理包括中和、过滤、除盐和结晶。
本发明的有益效果：
本发明以[5-羟基乙酰胺基]-N,N'-双(2,3-二羟丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺与氯乙醇或其类似物为原料，在磷酸氢二钠或磷酸氢二钾作用下反应制得。通过缓冲碱磷酸氢二钠或磷酸氢二钾作为缚酸剂，反应条件相对温和，克服了反应过程中的pH不稳定的缺点，所以本发明制备碘佛醇杂质少且小，特别是烷氧基杂质，可以控制在0.5％以下，收率高，可达90-98％，绿色环保，操作简单。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做更进一步地解释。下列实施例仅用于说明本发明，但并不用来限定本发明的实施范围。
一种制备碘佛醇的方法，以化合物Ⅰ：[5-羟基乙酰胺基]-N,N'-双(2,3-二羟丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺，氯乙醇或其类似物为原料，氯乙醇类似物包括溴乙醇、碘乙醇或环氧乙烷，以磷酸氢二钠或磷酸氢二钾为敷酸剂，所述化合物Ⅰ、敷酸剂、氯乙醇或其类似物的投料摩尔比为1：0.9-1.3：0.9-1.3，在水、甲醇或四氢呋喃等溶剂中于10-50℃下反应12-36h(包含滴加原料的时间)，反应pH控制在12-13，反应完成后经中和、过滤、除盐和结晶等后处理得化合物II：碘佛醇。
化合物Ⅰ结构式如下：
反应方程式如下：
具体操作如下：先在反应容器中加入化合物Ⅰ、溶剂、部分敷酸剂，开启搅拌并升温至反应温度，待搅拌均匀后，缓慢滴加氯乙醇或或其类似物和溶剂的混合溶液，并同时滴加剩余敷酸剂控制反应pH，反应结束后经中和、过滤、除盐和结晶等后处理得碘佛醇。
实施例1：碘佛醇的制备
在1000mL的反应釜中，加入200mL的甲醇，磷酸氢二钠10.6g(0.075mol)，化合物Ⅰ76.3g(0.1mol)，开启搅拌，升温到30℃，搅拌均匀后，开始缓慢滴加氯乙醇甲醇溶液(氯乙醇8.85g(0.11mol)和100ml甲醇)，同时滴加30wt％的磷酸氢二钠溶液16.5g(0.035mol)，控制反应体系pH在12-13，6h滴加完成。保温反应24h。降温到室温后，用稀盐酸中和，过滤，滤液过阴阳离子交换树脂(西安蓝晓科技有限公司特种树脂工厂，阳离子交换树脂D101，阴离子交换树脂D201)脱盐，滤液浓缩后用甲醇重结晶3次得到碘佛醇76.7g，HPLC≥99.5％，收率95％。
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实施例2：碘佛醇的制备
在1000mL的反应釜中，加入200mL的甲醇，磷酸氢二钾13.1g(0.075mol)，化合物Ⅰ76.3g(0.1mol)，开启搅拌，升温到35℃，搅拌均匀后，开始缓慢滴加氯乙醇甲醇溶液(氯乙醇8.85g(0.11mol)和100ml甲醇)，同时滴加30wt％的磷酸氢二钾溶液20.9g(0.036mol)，控制反应体系pH在12-13，6h滴加完成。保温反应28h。降温到室温后，用稀盐酸中和，过滤，滤液过阴阳离子交换树脂(同实施例1)脱盐，滤液浓缩后用甲醇重结晶3次得到碘佛醇78.6g，HPLC≥99.5％，收率97.4％。
实施例3：碘佛醇的制备
在1000mL的反应釜中，加入200mL的水，磷酸氢二钾11.8g(0.068mol)，化合物Ⅰ76.3g(0.1mol)，开启搅拌，升温到25℃，搅拌均匀后，开始缓慢滴加氯乙醇水溶液(氯乙醇9.66g(0.12mol)和100ml水)，同时滴加30wt％的磷酸氢二钾溶液34.2g(0.059mol)，控制反应体系pH在12-13，6h滴加完成。保温反应30h。降温到室温后，用稀盐酸中和，过滤，滤液过阴阳离子交换树脂(同实施例1)脱盐，滤液浓缩后用水重结晶3次得到碘佛醇79g，HPLC≥99.5％，收率98％。
实施例4：碘佛醇的制备
在1000mL的反应釜中，加入200mL的四氢呋喃，磷酸氢二钠10.6g(0.075mol)，化合物Ⅰ76.3g(0.1mol)，开启搅拌，升温到30℃，搅拌均匀后，开始缓慢滴加氯乙醇四氢呋喃溶液(氯乙醇8.85g(0.11mol)和100ml四氢呋喃)，同时滴加30wt％的磷酸氢二钠溶液16.5g(0.035mol)，控制反应体系pH在12-13，6h滴加完成。保温反应24h。降温到室温后，用稀盐酸中和，过滤，滤液过阴阳离子交换树脂(同实施例1)脱盐，滤液浓缩后用四氢呋喃重结晶3次得到碘佛醇74.2g，HPLC≥99.5％，收率92％。
实施例5：碘佛醇的制备
在1000mL的反应釜中，加入200mL的甲醇，磷酸氢二钾13.1g(0.075mol)，化合物Ⅰ76.3g(0.1mol)，开启搅拌，升温到40℃，搅拌均匀后，开始缓慢滴加氯乙醇甲醇溶液(氯乙醇8.85g(0.11mol)和100ml甲醇)，同时滴加30wt％的磷酸氢二钾溶液20.9g(0.036mol)，控制反应体系pH在12-13，6h滴加完成。保温反应20h。降温到室温后，用稀盐酸中和，过滤，滤液过阴阳离子交换树脂(同实施例1)脱盐，滤液浓缩后用甲醇重结晶3次得到碘佛醇74.6g，HPLC≥99.5％，收率92.5％。
实施例6：碘佛醇的制备
在1000mL的反应釜中，加入200mL的甲醇，磷酸氢二钠10.6g(0.075mol)，化合物Ⅰ76.3g(0.1mol)，开启搅拌，升温到20℃，搅拌均匀后，开始缓慢滴加氯乙醇甲醇溶液(氯乙醇9.25g(0.115mol)和100ml甲醇)，同时滴加30wt％的磷酸氢二钠溶液20.8g(0.044mol)，控制反应体系pH在12-13，6h滴加完成。保温反应14h。降温到室温后，用稀盐酸中和，过滤，滤液过阴阳离子交换树脂(同实施例1)脱盐，滤液浓缩后用甲醇重结晶3次得到碘佛醇72.6g，HPLC≥99.5％，收率90％。
实施例7：碘佛醇的制备
在1000mL的反应釜中，加入200mL的水，磷酸氢二钾13.1g(0.075mol)，化合物Ⅰ76.3g(0.1mol)，开启搅拌，升温到25℃，搅拌均匀后，开始缓慢滴加氯乙醇水溶液(氯乙醇7.81g(0.097mol)和100ml水)，同时滴加30wt％的磷酸氢二钾溶液20.3g(0.035mol)，控制反应体系pH在12-13，6h滴加完成。保温反应20h。降温到室温后，用稀盐酸中和，过滤，滤液过阴阳离子交换树脂(同实施例1)脱盐，滤液浓缩后用水重结晶3次得到碘佛醇73.4g，HPLC≥99.5％，收率91％。
实施例8：碘佛醇的制备
在1000mL的反应釜中，加入200mL的甲醇，磷酸氢二钠10.6g(0.075mol)，化合物Ⅰ76.3g(0.1mol)，开启搅拌，升温到30℃，搅拌均匀后，开始缓慢滴加溴乙醇甲醇溶液(溴乙醇15.0g(0.12mol)和100ml甲醇)，同时滴加30wt％的磷酸氢二钠溶液16.5g(0.035mol)，控制反应体系pH在12-13，6h滴加完成。保温反应24h。降温到室温后，用稀盐酸中和，过滤，滤液过阴阳离子交换树脂(同实施例1)脱盐，滤液浓缩后用甲醇重结晶3次得到碘佛醇75.8g，HPLC≥99.5％，收率94％。
实施例9：碘佛醇的制备
在1000mL的反应釜中，加入200mL的甲醇，磷酸氢二钾13.1g(0.075mol)，化合物Ⅰ76.3g(0.1mol)，开启搅拌，升温到35℃，搅拌均匀后，开始缓慢滴加环氧乙烷甲醇溶液(环氧乙烷4.84g(0.11mol)和100ml甲醇)，同时滴加30wt％的磷酸氢二钾溶液23.2g(0.040mol)，控制反应体系pH在12-13，6h滴加完成。保温反应28h。降温到室温后，用稀盐酸中和，过滤，滤液过阴阳离子交换树脂(同实施例1)脱盐，滤液浓缩后用甲醇重结晶3次得到碘佛醇76.7g，HPLC≥99.5％，收率95％。
实施例10：碘佛醇的制备
在1000mL的反应釜中，加入200mL的甲醇，磷酸氢二钠10.6g(0.075mol)，化合物Ⅰ76.3g(0.1mol)，开启搅拌，升温到30℃，搅拌均匀后，开始缓慢滴加碘乙醇甲醇溶液(碘乙醇18.92g(0.11mol)和100ml甲醇)，同时滴加30wt％的磷酸氢二钠溶液19g(0.040mol)，控制反应体系pH在12-13，6h滴加完成。保温反应30h。降温到室温后，用稀盐酸中和，过滤，滤液过阴阳离子交换树脂(同实施例1)脱盐，滤液浓缩后用甲醇重结晶3次得到碘佛醇77.5g，HPLC≥99.5％，收率96％。
Claims (1)
1.一种制备碘佛醇的方法，其特征在于，以化合物Ⅰ：[5-羟基乙酰胺基]-N,N'-双(2,3-二羟丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺，氯乙醇、溴乙醇、碘乙醇或环氧乙烷为原料，以磷酸氢二钠或磷酸氢二钾为敷酸剂，在溶剂中反应，溶剂包括水、甲醇或四氢呋喃，反应完成后经后处理得碘佛醇；
所述化合物Ⅰ，敷酸剂，氯乙醇、溴乙醇、碘乙醇或环氧乙烷的投料摩尔比为1：0.9-1.3：0.9-1.3；
具体操作如下：先在反应容器中加入化合物Ⅰ、溶剂、部分敷酸剂，开启搅拌并升温至反应温度，待搅拌均匀后，缓慢滴加氯乙醇、溴乙醇、碘乙醇或环氧乙烷和溶剂的混合溶液，并同时滴加剩余敷酸剂控制反应pH在12-13，反应于10-50℃温度下进行12-36h，包含滴加原料的时间，反应结束后经后处理得碘佛醇，后处理包括中和、过滤、除盐和结晶。
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