DE2526594C2 - Verfahren zur Herstellung von L-Phenylglycin und zur Gewinnung von D-Phenylglycinamid - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von L-Phenylglycin und zur Gewinnung von D-Phenylglycinamid

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Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von L-Phenylglycin und zur Gewinnung von D-Phenylglycinamid durch enzymatisch« Spaltung von DL-Phenylglycinamid.
Racemisches Phenylglycin läßt sich in seine optisch aktiven Antipoden spalten mit Hilfe konventioneller Verfahren, die eine Salzbildung des Phenylglycins oder eines Derivats oder Vorprodukts desselben mit Hilfe einer Säure sowie eine selektive Kristallisation oder ein anderes Trennverfahren umfassen.
Aufgabe der Erfindung ist ein Verfahren zur optischen Spaltung von racemischem Phenylglycinamid, vorzugsweise über eine selektive enzymatische Hydrolyse.
Bekanntermaßen lassen sich Aminosäureamide mit Hilfe eines Enzyms selektiv hydrolysieren. Aromatische Aminosäureamide, wie Phenylalaninamid, können im allgemeinen durch die Wirkung von Enzymen, wie Papahi, Bromelain oder Physin hydrolysiert werden. Die Anmelderin aber hat gefunden, daß diese Enzyme keine Hydrolyse von Phenylglycinamid herbeiführen.
Es wurde nunmehr ein Verfahren zur Herstellung von L-Phenylglycin und zur Gewinnung von D-Phenylglycinamid gefunden, bei dem von racemischem Phenylglycinamid ausgegangen wird und wobei DL-Phenylglycinamid mit Leucinaminopeptidase hydrolysiert und D-Phenylglycinamid und L-Phenylglycin isoliert wird. Diese Isolierung kann mit jeder zweckmäßigen konventionellen Methode durchgeführt werden.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von L-Phenylglycin und zur Gewinnung von D-Phenylglycinamid ist dadurch gekennzeichnet, daß man das in DL-Phenylglycinamid enthaltene L-Phenylglycinamid in einer wässerigen Lösung bei einem pH-Wert zwischen 7 und 9,5 und einer Temperatur zwischen 20 und 40° C mittels Leucinaminopeptidase hydrolysiert und L-Phenylglycin sowie D-Phenylglycinamid auf übliche Weise isoliert.
Die Leucinaminopeptidase (Enzyme Commission Number 3.4.1.1.) führt in kurzer Zeit eine stark stereospezifische Hydrolyse des racemischen Amids herbei.
Die Reaktion kann unter bisher üblichen Bedingungen stattfinden, wie erwähnt z. B. in Dixon & Webb »Enzymes« Seite 247 (1965) für die Hydrolyse anderer racemischer Aminosäureamide mit Hilfe von Aminopeptidase-Enzyme. Die Temperatur wird zwischen 20 und 400C gehalten und die Reaktion findet in einer gepufferten wässerigen Lösung bei einem pH zwischen etwa 7 und 9,5 statt. Es können aktivierende Verbindungen wie Mangansalze und Magnesiumsalze eingemischt werden.
Das Aufarbeitungsverfahren zur Isolierung der Reaktionsprodukte D-Phenylglycinamid und L-Phenylglycin ist unabhängig von einer etwaigen Anwendung freier Aminopeptidase oder wasserunlöslicher Aminopeptidase. Da L-Phenylglycin schlecht wasserlöslich ist, wird man bei einem unlöslichen Enzym mit verdünnten Lösungen arbeiten müssen, um eine Kristallisation von L-Phenylglycin auf dem unlöslichen Enzym zu vermeiden. Bei beiden Ausführungsformen kann man das L-Phenylglycin mittels Extraktion, Kristallisation oder mit Hilfe
ίο von einem oder mehreren Ionenaustauschern trennen.
Das L-Phenylglycin kann als solches oder aber nach Racemisierung abgelassen werden. DL-Phenylglycin kann mit Hilfe einer Säure und eines Alkohols in das Salz von Phenylglycinalkylester umgesetzt werden, aus dem durch eine Behandlung mit Ammoniak DL-Phenylglycinamid erhalten wird, das wieder in den Prozeßgang zurückgeführt werden kann.
Das Ausgangsprodukt für das erfindun^gemäße Verfahren läßt sich auf bekannte Weise aus dtm Aminonitril von Phenylglycin durch saure Hydrolyse zu DL-Phenylglycinamidsalze herstellen, aus dem durch eine Behandlung mit einer äquivalenten Basenmenge das DL-Phenylglycinamid gewonnen wird.
Das bei der Aufarbeitung anfallende D-Phenylglycinamid kann mit einer Säure ohne Racemisierung zu D-Phenylglycinsalz hydrolysiert werden, indem man das Amid mit einer wässerigen Lösung einer starken Säure, wie Schwefelsäure, Salzsäure, Benzolsulfonsäure oder Toluolsulfonsäure erhitzt.
Dieses Salz kann mit Ammoniak behandelt werden, wonach D-Phenylglycin in freier Form auskristallisiert Die Erfindung umfaßt auch ein Verfahren zur Herstellung von D-Phenylglycin, bei dem DL-Phenylglycinamid mit Hilfe einer zweckmäßigen Aminopeptidase selektiv hydrolysiert wird mit anschließender Isolierung von D-Phenylglycinamid und Umsetzung dieses Amids in D-Phenylglycin oder ein saures Additionssalz desselben.
D-Phenylglycin dient unter anderem als Ausgangsstoff für die Herstellung von Λ-Aminobenzylpenicillin.
L-Phenylglycin ist z. B. ein Ausgangsstoff für L-Asparagyl-L-phenylglycinmethylester (Süßstoff).
Die Aminopeptidase kann in freier oder unlöslicher Form, etwa covalent an einen unlöslichen Träger gebunden, verwendet werden.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird anhand der nachstehenden Beispiele näher erläutert.
Beispiel 1
In einem mit einem Rührwerk versehenen Reaktionsgefäß werden bei Zimmertemperatur 3,0 mMol (560 mg) DL-Phenylglycinamid · HCl in 52,0 ml Pufferlösung (Borsäure-Kaliumchlorid-Natronlauge) mit einem pH von 9,0 gelöst. Nach Zusatz von 2,2 ml 0,125 molarer MgCb- und 0,1 ml 0,025 molarer MnCk-Lösung wird der pH mit Hilfe von 20 ml ca. 1 η Natronlauge auf einen Wert von 8,5 eingestellt. Anschließend werden dieser Lösung 0,4 mg Leucinaminopeptidase (80 mg Enzymsuspension Merck 25010, hergestellt aus Schweinenieren) beigegeben und wird das Gemisch 1,5 Stunden bei Zimmertemperatur und einem pH von 8,5 gerührt.
Eine dünnschichtchromatographische Untersuchung weist aus, daß das L-Phenylglycinamid völlig zu L-Phenylglycin hydrolysiert worden ist. Nach einer Reaktionszeit von weiteren 20 Stunden enthält das Reaktionsgemisch gemäß einer Aminosäureanalyse 0,40 Gew.-% L-Phenylglycin (Ausbeute 100%) und 0,39 Gew.-% D-Phenylglycinamid (Ausbeute 99,5%).
Beispiel 2
In einem mit einem Rührwerk versehenen Reaktionsgefäß wird eine Lösung von 323 mMol (6,0 g) DL-Phenylglycinamid - HCl, 300 mg MgCl2 und 1 mg MnCI2 in 80 ml Wasser mit Hilfe von 25 ml ca. 1 η Natronlauge auf ein pH von 8,1 gebracht Nach Zusatz von 13 rag Leucinaminopeptidase (300 mg Enzymsuspensi'on Merck 25010) zu dieser klaren Lösung wird 4 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt Das pH des Reaktionsgemisches wird während der Reaktion mit Hilfe von ca. 1 η Salzsäure und einem Autotitrierapparat auf einem Wert zwischen 8,1 und 9,1 gehalten. Nach dieser Zeit wird mit Salzsäure auf ein pH von 63 angesäuert; anschließend wird das Reaktionsgemisch auf eine Menge von 50 ml eingedampft (300C; 0,016 bar). Mittels Filtration wird das auskristallisierte L-Phenylglycin isoliert Es fallen 2,0 g L-Phenylglycin an (Ausbeute 833%).
Spezifische Drehung von L-Phenylglycin:
Literatur: Beilstein 14III, Seite 1188:
O] +1573° (2,6 Gew.-% I ICl; C= 1,6).
Selektivität: 993% L-Phenylglycin.
Dem Filtrat werden bei 100C 50 ml konzentrierte Salzsäure beigegeben; das dadurch auskristallisierte D-Phenylglycinamid · HQ wird ebenfalls mittels Filtration isoliert
Es fallen 23 g D-Phenylglycinamiü ■ HCl an (Ausbeute 83,6%).
Molare Drehung von D-Phenylg!ycinamid - HCl:
[M] - 1863° (Wasser; C= 0,8);
•Literatur: Beiistein 14III, Seite 1189:
[M] - 188° (Wasser; C= 0,8).
Selektivität: 993% D-Phenylglycinamid · HCl.
Eine Lösung von 500 mg des erhaltenen D-Phenylglycinamid · HCl in 20 ml 6 η Salzsäure wird IV2 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach Eindampfung des Reaktionsgemisches bis zur Trockne wird der Eindampfrückstand in 20 ml Wasser gelöst Eine dünnschichtchromatographische Untersuchung dieser Lösung zeigt, daß das D-Phenylglycinamid völlig in D-Phenylglycin umgesetzt wurde. Das pH der Lösung wird mit Hilfe von konzentriertem Ammoniak auf einen Wert von 63 eingestellt; das auskristallisierte D-Phenylglycin wird mit Hilfe eines Glasfilters filtriert und auf dem Filter mit 5 ml Wasser gewaschen.
Es fallen 035 g D-Phenylglycin an (Ausbeute 81%).
Spezifische Drehung dieses D-Phenylglycins:
O] -147ofc=0,6;2nHCl);
Literatur: Beilstein 14 III, Seite 1187:
O] -153Vc=0,6;2nHCl).
Selektivität: 98% D-Phenylglycin.
Beispiel 3
Eine Lösung von 5,0 mMol (930 mg) DL-Phenylglycinamid - HCL 50 mg MgCl2 und etwa 0,2 mg MnCI2 in 100 ml Wasser wird mit 1 η Natronlauge auf einen pH von 8,0 eingestellt Nach Beigabe von 250 mg covalent an 3-AminopropyltriethoxysiIyl Bio-GIass gebundener
ίο Leucinaminopeptidase (Merck 25010) mit einem Beladungsgrad von 03 Gew.-%, erhalten wie beschrieben in Biotechnology and Bioengineering VoL XVI, Seite 275—77, 1974, zu dieser Lösung, wird 18 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt Nach Filtration der an Glaspulver gebundenen Leucinaminopeptidase wird dab, Filtrat einer dünnschichtchromatographischen Untersuchung unterzogen. Es zeigt sich dabei, daß das DL-Phenylglycinamid durch die covalent an Glas gebundene Leucinaminopeptidase in äquimolekulare Meiigen L-Phenyiglycin und D-Phenylglycinamid umgesetzt wird.
Das Filtrat wird mit 1 η NaOH auf einem pH-Wert von 10,0 eingestellt und anschließend über 100 g Amberlite® IRC-50 Ionenaustauscher in der He-Form hinübergeführt.
Nach Hinüberleiten von 100 ml Wasser über dem Ionenaustauscher wird das Eluat unter Vakuum auf eine Menge von 15 ml eingedampft und wird das L-Phenylglycin mittels Filtration isoliert Es fallen 034 g dünnschichtchromatographisch reines L-Phenylglycin an (Ausbeute 90%).
Spezifische Drehung L-Phenylglycin:
O] +157° (2,6X3ew.-% HCl; C= 1,6);
35
Literatur: Beilstein 14 III, Seite 1188:
OJ +1573 (2,6 Gew.-% HCl; C= 1,6).
Selektivität: 99,8% L-Phenylglycin.
Das an das Amberlite® IRC-50 gebundene D-Phenylglycinamid wird mit Hilfe von 150 ml 0,5 η Schwefelsäure eluiert Das Eluat wird unter Vakuum auf 10 ml eingedampft und anschließend eine Stunde lang zum Sieden erhitzt Nach Abkühlung und Neutralisation mit konzentriertem wässerigem Ammoniak wird das auskristallisierte D-Phenylglycin mit Hilfe eines Glasfilters filtriert und auf dem Filter mit 5 ml Wasser gewaschen. Es fallen 033 g D-Phenylglycin an (Ausbeute 90%).
Gefundene spezifische Drehung:
O] -152°fc=0,6;2nHCl);
Literatur: Beilstein 14 III, Seite 1187:
[a] -153°ic=0,6;2nHCl).
Selektivität: 99,2% D-Phenylglycin.
Beispiel 4
In einem mit einem Rührwerk versehenen Reaktionsgefäß werden einer Lösung von 1,62 mMol (03 g) DL-Phenylglycinamid · HCl, 12 mg MgCl2 und 03 mg MnCl2 in 35,0 ml Pufferlösung (Borsäure-Kaliumchlorid-Natronlauge) unter ständigem Rühren bei Zimmer-
temperatur und einem pH von 8,1 0,5 mg Leucinaminopeptidase (Serva 27717; hergestellt aus Rinderaugen) beigegeben. Das pH des Reaktionsgemisches steigt innerhalb von 15 Minuten auf einen Wert von 8,6 an und bleibt dann konstant Eine dünnschichtchromatographisehe Untersuchung hat ausgewiesen, daß das Reaktionsgemisch nach 45 Minuten bzw. nach 4 Stunden aus äquimolekularen Mengen L-Phenylglycin und D-Phenylglycinamid besteht Eine Amkiosäureanalyse, ausgeführt nach einer Reaktionszeit von 6 Stunden, zeigt das glei- to ehe Resultat, nämlich:
035Gew.-% L-Phenylglycin
(Ausbeute 100%);
034Gew.-% D-Phenylglycinamid
(Ausbeute 99%).
20
30
40
45
50
55
60
65

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Verfahren zur Herstellung von L-Phenylglycin und zur Gewinnung von D-Phenyigiycinamid, dadurch gekennzeichnet, daß man das in DL-Phenylglycinamid enthaltene L-Phenylglycinamid in einer wässerigen Lösung bei einem pH-Wert zwischen 7 und 9,5 und einer Temperatur zwischen 20 und 400C mittels Leucinaminopeptidase hydrolysiert und L-Phenylglycin sowie D-Phenylglydnamid auf übliche Weise isoliert.
DE2526594A 1974-06-14 1975-06-13 Verfahren zur Herstellung von L-Phenylglycin und zur Gewinnung von D-Phenylglycinamid Expired DE2526594C2 (de)

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