DE2208800C3 - Verfahren zur Herstellung von 5-Aminolävulinsäurehydrochlorid - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 5-AminolävulinsäurehydrochloridInfo
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Description
Die Erfindung bezieh: sich auf ein Verfahren zur Herstellung von 5-Aminolävulinsäurehydrochlorid.
Die 5-Aminolävulinsäure ist ein Vorläufer von
Vitamin Bi2, Harn und Chlorophyll. Das 5-AminoIävulinsäurehydrochlorid
kann zur Biosynthese von Vitamin B|2 verwendet werden.
Bekannt ist ein Verfahren zur Herstellung von S-Aminolävulinsäurehydrochlorid (IV) aus einem GIycinderivat
und zwar 2-Phenyloxazolinon-(5) (I), durch Acylierung mit Bernsteinsäuremonomethylesterchlorid
(II) in 3-Methyipyridin und nachfolgende Hydrolyse
des 2-Phenyl-4-(3-carbomethoxypropionyl)-1,3-oxazoli-
non-(5) (III). Die Ausbeute an Endprodukt beträgt ca.
2,6% d.Th„ bezogen auf das als Ausgangsprodukt
verwendete 2-Phenyloxazolinon-(5) (W. R. H e a r η, Μ.
E. W i 1 d f e u e r, Analyt. Biochem_ 2,140[196I]).
C-CH2-CH2-COOCH3
C-CH1-CH7-COOCH,
O N
3-Methylpyridin \//
3-Methylpyridin \//
Uli)
HCl
H2C-C-CH2-CH2-COOH (IV)
I Il
H, N O- HCl
Die Ausbeute dieses Verfahrens ist gering; außerdem wird 2-Phenyloxazolinon-(5) verwendet, das sich rasch
zersetzt, so daß es jeweils frisch zubereitet eingesetzt werden muß.
Bekannt ist ferner ein Verfahren zur Herstellung von 5-Aminolävulinsäurehydrochlorid (IV) durch Acylierung
von 2-Phenyloxazolinon-(5) (I) mit Bernsteinsäuremonomethylesterchlorid
(II) in 4-Methylpyridin unter nachfolgender Hydrolyse des erhaltenen 2-Phenyl-4-(3-carbomethoxypropionyl)-l,3-oxazolinon-(5)
(III). Die Ausbeute beträgt 28 bis 29 Gew.-°/o (SU-PS 2 66 773). Nachteil dieses Verfahrens ist die niedrige Ausbeute an
Endprodukt, die Notwendigkeit der Verwendung des sich rasch zersetzenden 2-Phenyloxazolinon-(5) als
Ausgangsmaterial sowie die komplizierte Verfahrenstechnik bei der Abtrennung des Endprodukts.
Die folgende Tabelle gibt eine Übersicht über die bekannten Verfahren.
Verfahren
Reaktions-Medium
Temperatur Ausbeute an
5-Aminolävulin-
säurehydrochlorid
(IV)
(Gew.-%)
F.
3-Methylpyridin
4-Methylpyridin
4-Methylpyridin
00C Zimmertemp.
2,6
28-29
28-29
147-148
147-149
147-149
Zweck der vorliegenden Erfindung ist die Beseitigung der genannten Nachteile.
Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, durch Abänderung des Ausgangsmaterials die Ausbeute zu
steigern und das Verfahren zu vereinfachen.
Diese Aufgabe wurde dadurch gelöst, daß man bei dem Verfahren zur Herstellung von 5-Aminolävulinsäurehydrochlorid
durch Umsetzung von Bernsteinsäuremonomethylesterchlorid mit dem aus Glycin erhaltenen
Zwischenprodukt 2-Phenyl-4-(3-carbomethoxypropio-
nyl)-13-oxazolinon-(5) in 4-Methylpyridin, dessen Abtrennung
und nachfolgende Hydrolyse mit Salzsäure die Umsetzung des Bernsteinsäuremonomethylesterchlorids
erfindungsgemäß mit N-Benzoylglycin bei einer Temperatur von - 5 bis 0° C durchführt s
Das N-Benzoylglycin wird in 4-Methylpyrid ,m
Bernsteinsäuremonomethylesterchlorid bei einer ι emperatur
von -5 bis 00C acyliert. Das Reaktionsgemisch wird dann nach Beendigung der Zugabe 5 Stunden bei
dieser Temperatur gehalten. Dann wird das entstände- ι ο ne 2-Phenyl-4-{3-carbomethoxypropionyl)-1,3-oxazolinon-{5)
durch Sieden mit verdünnter (1:1) Salzsäure hydrolysiert, worauf das Endprodukt abgetrennt wird.
Die Abscheidung des Endproduktes führt man vorzugsweise durch Lösen des nach der Hydrolyse
erhaltenen Produktes in konzentrierter Salzsäure unter nachfolgender Fällung des Endproduktes mit Aceton
durch.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird auf folgende Weise durchgeführt.
N-Benzoylglycin wird in 4-Methylpyridin mit Bernsteinsäuremonomethylesterchlorid
wie im Beispiel angegeben acyliert und aufgearbeitet. Wenn das Produkt bei einer Temperatur über 165° C schmilzt, wird es der
Hydrolyse durch Aufkochen mit verdünnter (1 :1) Salzsäure unterzogen. Wenn der Schmelzpunkt unter
165°C liegt, so wird wie in Beispiel 1 beschrieben verfahren, danach wird der Schmelzpunkt bestimmt
(nach Literaturangaben 178-180°C). Je reiner das Zwischenprodukt (111) ist, desto höher ist die Qualität
des Endproduktes.
Die Isolierung des Endproduktes kann man nach bekannten Methoden durchführen.
Die Ausbeute an Endprodukt beträgt 55-57 Gew.-%.
Das erfindungsgemäße Verfahren ermöglicht es, die Anwendung des unbeständigen Ausgangsproduktes
2-Phenyloxazolinon-(5), das nur in frischbereiieter Form
verwendet werden soll und dessen Synthese eine Reihe von arbeitsaufwendigen Operationen verlangt, auszuschließen.
Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren ist dieses Produkt durch billiges N-Benzoylglycin ersetzt
worden.
Die folgenden Beispiele dienen der Erläuterung der vorliegenden Erfindung.
Der Lösung von 40 g N-Benzoylglycin in 200 ml 4-Methylpyridin, die in einen mit Thermometer,
Rührwerk und Tropftrichter versehenen und durch Eis und Salz gekühlten Dreihalskolben von 0,5 1 Inhalt
eingetragen worden ist, werden 56 ml Bernsteinsäuremonomethylesterchlorid
unter Rühren mit einer solchen Geschwindigkeit zugegeben, daß die Temperatur der
Reaktionsmasse im Bereich von -5 bis 00C (~2 Stunden) liegt
Nach Beendigung der Säurechloridzugabe rührt man die Reaktionsmasse weitere 5 Stunden bei dieser
Temperatur, dann gießt man dieselbe unter Rühren in ein Gemisch von 1 kg Eis mit 160 ml konzentrierter
Salzsäure.
Die ausgefallenen hochkarrnesinroten Kristalle werden
abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Eine kleine Probe Oxazolinon wird sorgfältig getrocknet; man
bestimmt den Schmelzpunkt Wenn das Produkt bei einer Temperatur unter 165° C schmilzt, so wird der
gesamte erhaltene Niederschlag ohne Trocknung gewaschen. Dazu trägt man ihn in einen mit Rührwerk
versehenen Kolben von 25OmI Inhalt ein, setzt 110 ml
Äthylacetat zu und rührt bei Raumtemperatur innerhalb von 30 Minuten, filtriert am Büchner-Trichter; den
ausgepreßten Rückstand wäscht man am Filter noch mit
50 ml Äthylacetat und trocknet die Probe, um den Schmelzpunkt zu bestimmen.
Das gewaschene Produkt schmilzt bei einer Temperatur von 176-1780C.
Die Ausbeute an nichtgewaschenem, an der Luft getrocknetem Oxazolinon macht 52,5 g (85 Gew.-%),
die an gewaschenem 41 g (65 Gew.-%) aus. Die erhaltene Paste von 2-Phenyl-4-(3-carbomethoxypropionyl)-13-oxazolinon-(5)
wird in einen Hinhalskolben von 1,51 Inhalt eingetragen und während 10 Stunden mit
1 1 verdünnter (1 :1) HCl unter Rückflußkühler gekocht. Nach Abkühlen auf 200C wird die ausgefallene
Benzoesäure abfiitriert, die Mutterlauge mit 20 g feinzerkleinerter Aktivkohle während 20 Min. gekocht,
die Kohle abfiltriert und die wäßrige Salzsäure im Vakuum abdestilliert.
Der so erhaltenen halbkristallinen Masse setzt man 20 ml konzentrierte HCl zu, erwärmt sie auf dem
Wasserbad, bis sie vollständig aufgelöst ist, und setzt 200 ml Aceton unter Rühren zu. Die ausgefallenen
Kristalle werden nach 30 Minuten abfiitriert, am Filter mit 10-20ml Aceton gewaschen und an der Luft
getrocknet. Die Ausbeute an 5-Aminolävulinsäurehydrochlorid
macht 19 g aus (51 Gew.-%, auf N-Benzoylglycin berechnet), F. 152-153° C.
Das Verfahren einschließlich der Hydrolysestufe, wird analog dem Beispiel 1 durchgeführt Die nach der
Hydrolyse erhaltene Reaktionslösung wird bis zur Trockne eingedampft, dem Rückstand wird Isopropanol
zugesetzt, die Kristalle werden abfiltriert, mit Isopropanol, dann mit Aceton gewaschen und an der Luft
getrocknet. Die Ausbeute an Produkt mit einem Schmelzpunkt von 139-145° C beträgt 59 Gew.-%, auf
N-Benzoylglycin berechnet
Dieses Produkt wird in Alkohol gelöst, die Kristalle werden mit Äther ausgefällt. Die Ausbeute an
Endprodukt mit einem Schmelzpunkt von 143-146° C beträgt 48 Gew.-%, auf N-Benzoylglycin berechnet.
Claims (1)
- Patentanspruch:Verfahren zur Herstellung von 5-Amino-lävulinsäure-hydrochlorid durch Umsetzung von Bernsteinsäuremonomethylesterchlorid mit einem aus Glycin hergestellten Zwischenprodukt in 4-Methylpyridin zu 2-Phenyl-4-(3-carbomethoxypropionyl)-l,3-oxazolinon-(5), dessen Isolierung und anschließende Hydrolyse mit Salzsäure, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung von Bernsteinsäuremonomethylesterchlorid mit N-Benzoylglycin bei einer Temperatur von -5 bis 0°C durchführt.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19722208800 DE2208800C3 (de) | 1972-02-24 | Verfahren zur Herstellung von 5-Aminolävulinsäurehydrochlorid | |
| US00230984A US3846490A (en) | 1972-02-24 | 1972-03-01 | Method of producing zeta-aminolevulinic acid hydrochloride |
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| DE19722208800 DE2208800C3 (de) | 1972-02-24 | Verfahren zur Herstellung von 5-Aminolävulinsäurehydrochlorid | |
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Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2208800A1 DE2208800A1 (de) | 1973-08-30 |
| DE2208800B2 DE2208800B2 (de) | 1977-04-07 |
| DE2208800C3 true DE2208800C3 (de) | 1977-11-24 |
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