-
Verfahren zur Herstellung von DL-Threonin Die Erfindung bezieht sich
auf die Synthese von DL-Threonin. Threonin ist das Racemat der -Amino-,B-oxybuttersäure
mit threo-Konfiguration, während das stereoisomere Racemat mit allo-Konfiguration
als Allothreonin bekannt ist.
-
Es ist bekannt, daß os-Amino-ß-oxybuttersäure in ziemlich guter Gesamtausbeute
aus relativ billigen Ausgangsmaterialien hergestellt werden kann. Diese Verfahren
sind jedoch für die Herstellung unbefriedigend, weil das erhaltene Produkt ein Gemisch
von Threonin und Allothreonin ist. Die Isolierung des Threonins aus diesem Gemisch
ist ziemlich schwierig und kostspielig.
-
Ferner ist es bekannt, Kupferglycinat mit etwa 6 Mol Acetaldehyd
in wäßriger Lösung zu einem Gemisch aus Kupferthreoninat und Kupferallothreoninat
umzusetzen und hieraus ein Gemisch aus Threonin und Allothreonin zu gewinnen, indem
man das Kupfer durch Schwefelwasserstoff oder Kationenaustauscher abtrennt und dann
zu der Lösung Methylalkohol gibt.
-
Auch dieses Verfahren hat den Nachteil, daß man das Threonin nicht
in reiner Form erhält. Hier schafft die Erfindung Abhilfe. Nach dem Verfahren der
Erfindung ist es möglich, das threo-Diastereoisomere in hoher Reinheit darzustellen.
-
Die erfindungsgemäße Synthese verläuft über Bis-(acetaldehyd)-bis-(threoninat)-kupfer,
das unter Entfernung von Acetaldehyd und Kupfer in reines Threonin übergeführt werden
kann. Bis-(glycinat)-kupfer wird in Gegenwart eines alkalischen Katalysators mit
wenigstens 4 Mol Acetaldehyd pro Mol Bis-(glycinat)-kupfer zu Bis-(acetaldehyd)-bis-(threoninat)-kupfer
umgesetzt und das Produkt in reiner Form isoliert. Die Reaktion wird durchgeführt,
indem man die Reaktionsteilnehmer in dem oben angegebenen Verhältnis in ein Lösungsmittel,
z. B. Wasser, Methanol, Äthanol und Mischungen davon, einbringt, welches einen alkalischen
Katalysator, z. B. Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat,
enthält, und die Mischung wenige Stunden auf eine Temperatur von 50 bis 80°C erwärmt.
Statt dessen kann man auch die erforderliche Menge Acetaldehyd in zwei oder mehr
Teilen zu der Reaktionsmischung zugeben, während die Reaktion abläuft.
-
Das entstandene Bis-(acetaldehyd)-bis-(threoninat)-kupfer ist in
Wasser relativ unlöslich, während die entsprechende Allothreonin-Verbindung in Wasser
löslich ist. Wenn die Reaktion in Wasser durchgeführt wird, kann die Isolierung
der genannten Koordinationsverbindung des Threonins in reiner Form bewirkt werden,
indem man sie aus der Reaktionsmischung auskristallisieren läßt.
-
Die Reaktion in einem organischen Lösungsmittel, wie Methanol und
Äthanol, führt ebenfalls zur Bildung einer Lösung sowohl von Bis-(acetaldehyd)-bis-(threoninat)-kupfer
als auch seines allo-Isomeren in diesem Lösungsmittel. Wenn die Lösung zur Trockene
eingedampft und der Rückstand mit Wasser extrahiert wird, läßt sich Bis-(acetaldehyd)-bis-(threoninat)-kupfer
durch Filtrieren abtrennen, während die Allothreonin-Verbindung im Filtrat gelöst
ist. Freies gereinigtes Threonin läßt sich herstellen, indem man Kupfer und Acetaldehyd
aus dem Zwischenprodukt entfernt. Diese Stufe läßt sich leicht durchführen, indem
man Schwefelwasserstoff in eine wäßrige Suspension des Zwischenproduktes einleitet.
Die behandelte Mischung wird dann filtriert, um Kupfersulfid zu entfernen, und das
Filtrat wird konzentriert. Gibt man eine große Menge absoluten Methylalkohols zu
diesem Konzentrat hinzu, kristallisiert reines Threonin aus.
-
Man kann aber auch für dieses Verfahren ein Kationenaustauscherharz
verwenden. So erhält man freies Threonin, indem man eine Lösung des Zwischenproduktes
in wäßrigem Ammoniak durch eine Säule eines Kationenaustauscherharzes, z. B. Amberlite
IR 120 (Handelsname), durchleitet, welches vorher mit wäßrigem Ammoniak behandelt
wurde, die durchgelaufene
Lösung konzentriert und absoluten Methylalkohol
zu setzt.
-
Beispiel 1 Eine Suspension von 105 g (0,5 Mol) Bis-(glycinat)-kupfer
in 850 ccm Methanol wird in eine Lösung von 10g Kaliumhydroxyd in 180 ccm Methanol
eingebracht. Zu dem Gemisch werden 140 ccm (2,5 Mol) Acetaldehyd hinzugegeben, und
dann wird die Mischung unter Rühren~1 Stunde auf 60"C erwärmt.
-
Beim Fortschreiten der Reaktion verschwinden die Teilchen des Bis-(glycinat)-kupfers.
Die Mischung wird zur Entfernung unlöslicher Stoffe filtriert. Zu dem Filtrat werden
11 g Essigsäure hinzugegeben, und das Gemisch wird unter vermindertem Druck zur
Trockene gebracht. Der Rückstand wird mit 150 ccm Wasser extrahiert, mit Wasser
gewaschen und getrocknet.
-
Man erhält 92,7 g Bis-(acetaldehyd)-bis-(threoninat)-kupfer, die praktisch
kein Diastereoisomeres der allo-Konfiguration enthalten.
-
Analyse für C12HO8N2Cu: Gefunden ... C 36,87, H 6,06, N 7,48, CO 16,39;
berechnet ... C 37,13, H 6,24, N 7,23, CO 16,39.
-
Dieses Produkt wird in 500 ccm Wasser, die 1,2 g Essigsäure enthalten,
suspendiert. In diese Suspension wird Schwefelwasserstoff eingeleitet, bis die blaue
Farbe der Suspension verschwindet. Die entstandene Lösung wird filtriert, um den
Niederschlag zu entfernen, und das Filtrat wird auf ein Fünftel des Ausgangsvolumens
eingeengt. Zu dem Konzentrat werden 400 ccm Methanol hinzugegeben, und das kristallisierte
DL-Threonin wird gesammelt. Nach dem Umkristallisieren des Produktes aus verdünntem
Methanol erhält man 48,4g DL-Threonin, das sich bei 237"C zersetzt. Die biologische
Untersuchung zeigt, daß das Produkt zu 100°lo aus DL-Threonin besteht, und auf dem
Papierchromatogramm erscheint kein Allothreoninfleck.
-
Beispiel 2 Eine Suspension von 58 g (0,25 Mol) Bis-(glycinat)-kupfer
in 600 ccm Wasser, 150 ccm 40/ger wäßriger Lösung von Kaliumhydroxyd und 67 g (1,5
Mol) Acetaldehyd wird unter Rühren 1 Stunde auf 62"C erwärmt.
-
Die Reaktionsmischung wird zur Entfernung unlöslicher Stoffe filtriert.
Zu dem Filtrat werden 6,5 g Essigsäure und 44 g (1 Mol) Acetaldehyd unter Umrühren
hinzugegeben. Man läßt die Mischung stehen, bis Kristallisation eingetreten ist.
Man filtriert ab, wäscht mit Wasser, trocknet und erhält 30 g Bis-(acetaldehyd)-bis-(threoninat)-kupfer;
das Produkt zeigt sich von der Allothreonin-Verbindung praktisch frei. Nach Behandlung
des Produktes wie im Beispiel 1 wurden 15,5 g reines DL-Threonin erhalten.
-
Beispiel 3 Eine Suspension von 58 g (0,25 Mol) Bis-(glycinat)-kupfer
in 200 ccm Wasser, 100 ccm 40/,der wäßriger Lösung von Kaliumhydroxyd und 67 g (1,5
Mol) Acetaldehyd wird unter Umrühren 1 Stunde auf 62°C erwärmt. Die Reaktionsteilnehmer
lösen sich zu Anfang vollständig auf, nach Abschluß der Reaktion
trennt sich jedoch
ein Teil des Reaktionsproduktes ab.
-
Zu dem Gemisch werden 4,5 g Essigsäure und 22 g (0,5 Mol) Acetaldehyd
unter Umrühren hinzugegeben.
-
Man läßt die Mischung stehen, bis Kristallisation eingetreten ist.
Man filtriert, wäscht mit Wasser und trocknet. Dabei erhält man 52 g Bis-(acetaldehyd)-bis-(threoninat)-kupfer,
dessen Gehalt an dem Isomeren der threo-Konfiguration zu 90°/0 bestimmt wird. Die
Extraktion des Produktes mit Wasser führt in einer Ausbeute von 40 g zu 1000/0indem
Bis-(acetaldehyd)-bis-(threoninat)-kupfer. Nach Behandlung des Produktes wie inm
Beispiel 1 wurden 21 g reines DL-Threonin erhalten.