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Verfahren zur Herstellung von d-Lysergsäure-1, 3-dioxytrimethylenämid-(2)
In dem Patent 659 o85 ist ein Verfahren zur Herstellung von Lysergsäureamiden beschrieben,
das darin besteht, Lysergsäureazide mit einem primären oder sekundären Amin zu kondensieren.
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Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung
von .d-Lysergsäure-i, 3-dioxytrimethylenamid-(2), welches dadurch gekennzeichnet
ist, daß man d-Isolysergsäureazid mit i, 3-Dioxy-2-aminopropan umsetzt und die erhaltene
Isoverbindung durch Behandeln mit einer Säure in das d - Lysergsäure - i, 3 - dioxytrimethylenamid-
(2) umlagert.
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Die neue Verbindung besitzt ähnliche physiologische Eigenschaften
wie das bisher als am meisten wirksam bekannte Mutterkomalkaloid (Ergobasin, Ergonovin);
verglichen
mit letzterem ist die neue Verbindung ungefähr t omal
leichter in Wasser löslich. Diese Eigenschaft hat eine geringe Haftfestigkeit im
Organismus zur Folge. Die Gefahr einer Kumulation ist also viel kleiner als bei
den bekannten Alkaloiden. Damit sind die Grundlagen für die Anwendung des neuen
synthetischen Alkaloids auch als We4enmittel gegeben, was einen bedeutenden Fortschritt
auf diesem Gebiete bedeutet. Beispiel 2 g d-Isolysergsäurehydrazid werden auf bekannte
Weise in salzsaurer Lösung bei o° mit Natriumnitrit in das Azid übergeführt, die
saure Lösung mit Natriumbicarbonat neutralisiert, das Azid mit 300 ccm Äther
ausgezogen und die ätherische Lösung 1/.1 Stunde bei o° mit frisch geglühter Pottasche
getrocknet. Zu der frisch bereiteten Azidlösung gießt man eine Lösung von z g i,
3-Dioxy-2-a.minopropan in i o ccm Alkohol. Es entsteht eine milchige Trübung, die
sich bald in Kristalle auflöst. Man läßt über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Nach
dieser Zeit haben sich 1,8 ,g d-Isolysergsäure-i, 3-dioxytrimethylenamid-(2) (Oxyergobasinin)
in derben, gelben Kristallen abgeschieden. Durch Eindampfen der ätherischen Mutterlauge
werden weitere o, 15 9 gewonnen. Nach einmaligem Umkristallisieren aus heißem
Alkohol, aus dem sich die neue Verbindung in prächtigen, schräg abgeschnittenen
Prismen abscheidet, ist das Amid analysenrein, F. = 23 i ° (kort.) unter Zersetzung.
[a] i° = -(- 445" (c = 0,7 in Pyridin). Das neue Alkaloid ist in Wasser, Alkohol
und. in den meisten organischen Lösungsmitteln schwer löslich, ziemlich leicht löslich
dagegen in Pyridin. Die Elementaranalyse .ergibt: C-= 66,8o; H = 6,86; N = i2,32%.
Für C19 H23 03N3 berechnen sich C = 66,82%; H = 6,790%; N =i2,32%. d-Isolysergsäureazid
wird durch Behandeln von d-Isolysergsäurehydrazid, welches nach den Angaben des
Patents 656741 erhältlich ist, mit salpetriger Säure hergestellt.
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Die Umlagerung in die entsprechende Verbindung der physiologisch aktiven
Lysergsäurereihe kann erfolgen durch Behandeln der obengenannten Verbindung mit
Säuren, wie Essigsäure, Phosphorsäure, oder Alkalien, wie Natrium- und Kaliumhydroxyd.
Sie kann z. B. wie folgt ausgeführt werden: 2 g d-Isolysergsäure-i, 3-dioxytrimethylenamid-(2)
werden in 300 ccm wasserfreiem Alkohol heiß gelöst, 2 ccm 860%ige wäßrige
Phosphorsäure zugetropft und 45 Minuten unter Durchleiten von Stickstoff unter Rückiluß
gekocht. Dann wird der Alkohol im Vakuum bis auf ioo ccm abgedampft und das ausgefallene
Phosphat durch Zusatz von ioo ccm Wasser gelöst. Nach Zugabe von 30,9 festem
Kaliumcarbonat wird mit 21 und dann noch zweimal mit je 11 Äther ausgezogen
und der ätherische Auszug mit Natriumsulfat getrocknet. Der Rückstand der Ätherlösung
(i,9 g) besteht aus einem Gemisch von d- Lysergsäure- i, 3-dioxytrimethylenamid-(2)
und d - Isolysergsäure - i, 3 - dioxytrimethylenamid-(2). Beim Verreiben mit io
ccm wasserfreiem Alkohol kristallisiert der größte Teil der unveränderten Isoverbindung
aus. Der Rückstand der alkoholischen Mutterlauge wird zweimal mit je io ccm Wasser
ausgezogen, wodurch sich das in Wasser sehr leicht lösliche Lysergsäureamid herauslösen
läßt. Ausbeute o,5 g. Zur weiteren Reinigung der Verbindung ist die Überführung
in ein Salz einer organischen oder anorganischen Säure, z. B. in das saure Oxalat,
geeignet. Man löst z. B. 0,75 g der rohen -Base in io ccm heißem 95%igem
Alkohol und gibt dazu eine heiße Lösung von o,28 g kristallisierter Oxalsäure in
der gleichen Menge 950'oigem Alkohol. Das saure Oxalat des d-Lysergsäure-i, 3-dioxytrimethylenamids-(2)
kristallisiert sogleich in feinen Nadeln aus. [a] n = '-, 55'# (c =o,6 in Wasser).
Die Elementaranalyse ergibt folgende Werte: C = 58,21; H = 6,42;N = 9,67010. Berechnet
für C21 H25 07 Nj:
C = 58,44 H = 5,84: N = 9,7500. Die freie Base gibt die
Kellersche und von U rksche Farbreaktion (s. z. B. I_. R o s e n -t li a 1 e r,
Der Nachweis organischer Verbindungen, 1923, S. 679, und G. Barger. Handbuch
der experiment. Pharmakologie. Ergänzungswerk, 6. Band, S:93).
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Will man die Umlagerung durch Behandeln mit Alkali vornehmen, so kann
man z. B. wie folgt arbeiten: i g der Isoly sergsäureverbindung wird in ioo ccm
kochendem Alkohol gelöst. Die rasch abgekühlte Lösung versetzt man mit 5 ccm 4 n
Kalilauge (in 50%igem Alkohol) und läßt dann i Stunde bei Raumtemperatur im Dunkeln
stehen. Das Alkali wird hierauf durch Sättigen mit Kohlensäure in Carbonat übergeführt.
Nach dem Verdünnen mit i oo ccm Äther trocknet man den Ansatz durch Zugabe von trockenem
Kaliumcarbon.at. Der Rückstand der alkoholisch ätherischen Lösung wird, wie es bei
der Umlagerung mit Phosphorsäure beschrieben ist, in die beiden Isomeren zerlegt
und das d-Lysergsäure-i, 3-dioxytrimethylenamid-(2) über das Oxalat gereinigt.
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Die aus dem Oxalat aus wäßriger Lösung durch Sättigen mit festem Kaliumcarbonat
und
Ausziehen mit viel Äther in Freiheit gesetzte Base ist in Wasser sehr leicht löslich.
Ebenso ist sie leicht löslich in Alkoholen und in Aceton, sehr wenig löslich dagegen
in Benzol. Beim vorsichtigen Verdünnen der konzentrierten methanolischen Lösung
mit Chloroform werden blättrige Kristalle erhalten, in denen Chloroform als Kristalllösungsmittel
gebunden ist und die bei I25° (korr.) unter Aufschäumen schmelzen.