<Desc/Clms Page number 1>
Verfahren zur Herstellung von Xanthenen bzw. Thiaxanthenen
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von Xanthenen und Thiaxanthenen der allgemeinen Formel (I) :
EMI1.1
in welcher X Sauerstoff oder Schwefel ist, sowohl R als auch Y Wasserstoff, ein Halogenatom, eine Methoxyoder eine Alkylmercaptogruppe und sowohl RI als auch R2 Wasserstoff oder eine Methylgruppe darstellen, wobei mindestens eines der Symbole RI 1 und R 2 eine Methylgruppe bezeichnet oder R 1 und R zusammen mit dem Stickstoffatom einen gesättigten fünfgliedrigen oder sechsgliedrigen heterocyclischen Ring, wie z. B. Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin, Piperazin, N'-Alkylpiperazin, N'-Oxyalkylpiperazin oder N'-Acyloxyalkylpiperazin oder deren saure Additionssalze darstellen.
Das Verfahren zeichnet sich gegen- über andern dadurch aus, dass man von billigen und leicht verfügbaren Rohstoffen ausgeht.
Verschiedene der Verbindungen nach der Formel (I) waren bisher unbekannt ; wenn dieselben im Xanthen- oder Thiaxanthenring asymmetrisch substituiert werden, können die Verbindungen in einer cis-und in einer trans-Form vorkommen, die bereits in verschiedenen Fällen isoliert wurden. Diese Verbindungen haben wertvolle pharmakodynamische Eigenschaften ; so haben sie beispielsweise eine ausgesprochene depressorische Wirkung auf das zentrale Nervensystem sowie einen antiemetischen Effekt.
Bei Tierversuchen zeigten die Verbindungen eine starke beruhigende Wirkung und die Fähigkeit, die motorische Aktivität erheblich herabzusetzen, ohne gleichzeitigen hypnotischen Effekt. Die Verbindungen potenzieren weiterhin die Wirkung der Barbiturate und Analgetica, verlängern dieselbe und setzen die Körperwärme herab ; ausserdem setzen sie auch den Blutdruck herab und zeigen einen spasmolytischen sowie einen deutlichen Antiepinephrin-Effekt.
Bei Tierversuchen hat sich in einigen Fällen erwiesen, dass diese pharmakodynamischen Effekte, welche die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Verbindungen mit dem N- (3'-Dimethylamino)-
EMI1.2
<Desc/Clms Page number 2>
Dem erfindungsgemässen Verfahren zufolge werden Xanthene und Thiaxanthene der Formel (I) oder deren saure Additionssalze hergestellt, indem man Xanthene oder Thiaxanthene, die in der 9-Stellung durch eine Hydroxylgruppe substituiert sind und die allgemeine Formel (II) :
EMI2.1
haben, in welcher R, X und Y die gleiche Bedeutung haben wie zuvor, mit Entwässerungsmitteln in einer
EMI2.2
EMI2.3
EMI2.4
EMI2.5
als freie Base oder in Form eines sauren Additionssalzes isoliert werden ; falls die betreffende Base oder das saure Additionssalz ein Isomerengemisch bildet, können-falls es gewünscht wird-die einzelnen Isomere nach bekannten Methoden isoliert werden.
Bei einer besonderen Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens werden Verbindungen der Formel (I), die einen N'-substituierten Piperazinring haben, in der Weise hergestellt, dass man eine Verbindung der Formel (III) mit Piperazin umsetzt, worauf der gewünschte Substituent an dem sekundären Stickstoffatom durch Behandlung mit einem Alkylierungsmittel oder durch Umsetzung mit einemAlkylen- oxyd eingeführt wird.
Die Xanthene und Thiaxanthene der Formel (II), welche in der 9-Stellung eine Hydroxylgruppe haben und als Ausgangsstoffe verwendet werden, waren bisher unbekannt. Zweckmässigerweise werden sie in der Weise hergestellt, dass man das entsprechende Xanthon oder Thiaxanthon mit einem Allylmagnesiumhalogenid in Äther umsetzt, worauf der resultierende Magnesiumkomplex hydrolysiert wird.
Auch die Reaktionsprodukte der Formel (III), welche aus den erwähnten Ausgangsstoffen durch Entwässerung gebildet werden, sind Verbindungen, die bisher unbekannt waren.
Der Erfindung zufolge wird die Entwässerung zweckmässig in der Weise ausgeführt, dass man ein Xanthen oder Thiaxanthen der Formel (II), welches in 9-Stellung eine Hydroxylgruppe hat, mit einer Säure behandelt oder mit einer Verbindung, welche fähig ist, in dem betreffenden Reaktionsgemisch, möglichst mit dem darin enthaltenen Wasser, eine Säure zu bilden. Vorteilhafterweise verwendet man eine starke Säure, wie z. B. einen Halogenwasserstoff oder Schwefelsäure, oder aber eine Verbindung, welche fähig ist, in dem betreffenden Reaktionsgemisch, möglichst mit dem darin enthaltenen Wasser, eine starke Säure zu bilden, weil dabei die Entwässerung besonders schnell und glatt vor sich geht. Beispiele für derartige Verbindungen sind die Halogenide anorganischer Säuren, wie z. B.
Thionylchlorid, Sulfurylchlorid und Phosphorsäurehalogenide, beispielsweise Phosphoroxychlorid und Phosphortrichlorid, ferner die Halogenide organischer Säuren, wie z. B. Acetylchlorid und Benzoylchlorid, sowie Säureanhydride, wie z. B. Schwefeltrioxyd.
Auch schwächere Säuren oder Verbindungen, welche in dem betreffenden Reaktionsgemisch, möglichst mit dem darin enthaltenen Wasser, schwächere Säuren bilden, können recht gut für die erfindungsgemässe Entwässerung verwendet werden. Als Beispiele seien hier erwähnt : Die Phosphorsäuren, Trichloressigsäure, Dichloressigsäure, Monochloressigsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Citronensäure, Borsäure und Borsäure-triacetat.
<Desc/Clms Page number 3>
Die erwähnte Entwässerung kann in vielen Fällen selbst mit geringen Mengen der erwähnten Säuren oder Verbindungen durchgeführt werden. Bei einer besonders zweckmässigen Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens wird zur Entwässerung eine Säure oder eine Verbindung der erwähnten Art in einem Anteil verwendet, der erheblich kleiner ist als das Äquivalent des Anteils des hydroxylsubstituierten Xanthens oder Thiaxanthens. Dadurch wird die Bildung sonst gegebenenfalls auftretender Nebenprodukte beschränkt, insbesondere bei höheren Temperaturen, z. B. durch Polymerisation des sich aus der Entwässerung ergebenden Reaktionsproduktes der Formel (III) oder durch die Addition eines Halogenwasserstoffes, welcher zur Entwässerung zu einer Doppelbindung der aliphatischen Kohlenstoffkette in 9-Stellung verwendet wurde.
Eine Addition dieser Art kann eintreten, wenn der Halogenwasserstoff in höheren Konzentrationen verwendet wird.
Man hat weiterhin festgestellt, dass die Entwässerung aussergewöhnlich schnell und glatt vor sich geht, wenn sie der Erfindung zufolge in Gegenwart eines besonderen Mittels, wie z. B. Essigsäureanhydrid, welches fähig ist, das durch die Reaktion frei gewordene Wasser zu binden, ausgeführt wird.
Ebenso kann es der Erfindung zufolge vorteilhaft sein, die Entwässerung in Gegenwart eines Lösungsmittels durchzuführen. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind die Kohlenwasserstoffe, insbesondere aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol und Toluol, ferner halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie z. B. Chloroform, dann Alkanole, wie z. B. Methanol und Äthanol, ferner Äther und Essigsäure.
Die erfindungsgemässe Entwässerung geht in vielen Fällen selbst bei Zimmertemperatur glatt vor sich, insbesondere in den Fällen, wo die Entwässerung durch eine starke Säure erfolgt oder durch eine Verbindung, die in der Lage ist, eine solche starke Säure in dem betreffenden Reaktionsgemisch, gegebenenfalls mit dem darin enthaltenen Wasser, zu bilden, wobei die Säure bzw. die Verbindung in einer Menge verwendet wird, die der Menge des hydroxyl-substituierten Xanthens oder Thiaxanthens ungefähr äquivalent oder auch grösser ist ; es kann sogar zweckmässig sein, die Entwässerung unter Abkühlen durchzuführen, um die Bildung von Nebenprodukten einzuschränken.
Um eine angemessene Reaktionsdauer zu bekommen, kann es in anderen Fällen zweckmässig sein, die Kühlung des Reaktionsgemisches fortfallen zu lassen oder die Entwässerung bei erhöhter Temperatur vorzunehmen, beispielsweise in der Nähe des Siedepunktes eines bei der Entwässerung verwendeten Lösungsmittels.
Es ist ein wesentlicher technischer Vorteil des erfindungsgemässen Verfahrens, dass selbst bei solchen erhöhten Temperaturen keine wesentlichen Mengen an Nebenprodukten gebildet werden, wenn die Entwässerung mittels einer Säure erfolgt oder mittels einer Verbindung, die fähig ist, in dem betreffenden Reaktionsgemisch, gegebenenfalls mit dem darin enthaltenen Wasser, eine Säure zu bilden, wobei die Säure bzw. die Verbindung in einer Menge verwendet wird, die erheblich kleiner ist als das Äquivalent des hydroxyl-substituierten Xanthens oder Thiaxanthens.
Wie bereits erwähnt wurde, können die Xanthenole und Thiaxanthenole der Formel (II) veranlasst werden, Wasser abzuspalten, wenn man sie mit Säuren oder mit Verbindungen, welche Säuren bilden können, umsetzt, u. zw. in Mengen, die erheblich kleiner sind als das Äquivalent des betreffenden Xanthenols bzw. Thiaxantenols, d. h. also in katalytischen Mengen. Es kann angenommen werden, dass bei dieser Modifikation des erfindungsgemässen Verfahrens die Wasserstoffionen in dem Reaktionsgemisch die Entwässerung katalytisch fördern.
Gemäss der Erfindung kann jedoch das Entwässerungsmittel beispielsweise ein Säurehalogenid, wie z. B. Thionylchlorid, sein, u. zw. in einer Menge, die derjenigen des Xanthenols oder Thiaxanthenols äquivalent ist, sowie in Gegenwart eines tertiären Amins, wie z. B. Pyridin oder Triäthylamin. Natürlich kommt in diesem Falle wegen des basischen Mediums eine Katalyse durch Wasserstoffionen nicht in Frage.
EMI3.1
EMI3.2
EMI3.3
EMI3.4
EMI3.5
sichtlich des bei der Reaktion verwendeten Amins so konzentriert wie möglich ist, wie z. B. Dimethylamin, auszuführen. Bei einer besonders zweckmässigen Modifikation des erfindungsgemässen Verfahrens
EMI3.6
EMI3.7
EMI3.8
<Desc/Clms Page number 4>
Die bei der Reaktion mit dem Amin angewandte Reaktionstemperatur kann innerhalb weiter Grenzen schwanken ; zufriedenstellende Ausbeuten erhält man sowohl bei Zimmertemperatur, als auch bei erhöhten Temperaturen.
Ein mit den niedrigeren Temperaturen verbundener Vorteil ist der, dass man die Verbindungen der Formel (I) in einem besonders zufriedenstellenden Reinheitsgrad erhält.
Werden die Verbindungen der Formel (I) in der Form ihrer sauren Additionssalze isoliert, dann werden vorzugsweise Säuren verwendet, deren Anionen in therapeutischen Dosen ungiftig sind. Beispiele für solche saure Additionssalze sind die Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Phosphate, Nitrate, Acetate : Lactate, Maleate, Citrate, Tartrate, Succinate und Oxalate.
Wenn die Verbindungen der Formel (I) und (III) in dem Xanthen- oder Thiaxanthenring asymetrisch substituiert sind, können sie als Gemische der cis- und trans-Isomere erhalten werden. Dem erfindunggemässen Verfahren zufolge ist es zweckmässig, diese Gemische in die einzelnen Isomeren zu trennen, da die letzteren in der Regel abweichende pharmakodynamische Effekte hervorrufen.
Beispielsweise zeigen die isomeren Formen von 2-Chlor-9- (3'-dimethylaminopropyliden)-thiaxanthen und von 2-Methoxy- 9- (3'-dimethylaminopropyliden)-thiaxanthen pharmakodynamische Effekte in wechselndem Grade, wobei das Isomer, welches als die freie Base den höheren Schmelzpunkt hat, bei Tierversuchen in der Lage war, die motorische Aktivität erheblich stärker einzuschränken als das entsprechende Isomer, welches als die freie Base den niedrigeren Schmelzpunkt hat. Aus praktischen Gründen werden die Isomere mit den höheren Schmelzpunkten der freien Basen als trans-Isomere, diejenigen mit den niedrigeren Schmelzpunkten als cis-Isomere bezeichnet.
Die Trennung der Isomere voneinander wird nach dem erfindunggemässen Verfahren zweckmässigerweise durch eine fraktionierte Kristallisation ausgeführt, welche bei den Verbindungen der Formel (I) mit den freien Basen, ebenso gut aber mit deren sauren Additionssalzen vorgenommen werden kann, da es in der Regel möglich ist, ein Lösungsmittel zu finden, in welchem die Isomere in angemessener Weise verschieden löslich sind.
So kann beispielsweise die Verbindung von der Formel (I), in welcher X Schwefel, R ein Chloratom in der 2-Stellung und Y ein Wasserstoffatom ist, sowohl RI als auch R2 Methylgruppen sind, als ein Isomerengemisch erhalten werden, welches getrennt werden kann, beispielsweise durch die Kristallisation eines Gemisches der Basen aus Petroläther, wobei die trans-Form in diesem Lösungsmittel schwächer löslich ist als die cis-Form.
Es ist hier zu bemerken, dass Thiaxanthene sehr oft in Übereinstimmung mit der Nomenklatur, wie sie in den "Chemical Abstracts" verwendet wird, benannt werden. Diese-Nomenklatur unterscheidet sich von der hier verwendeten dadurch, dass das Schwefelatom in dem Thiaxanthenringsystem die Zahl 5 und das Kohlenstoffatom, welches die beiden Benzolkerne miteinander verbindet, die Zahl 10 erhalten hat.
Die nachstehenden Beispiele dienen der Erläuterung des erfindungsgemässen Verfahrens.
Beispiel 1 : 288 g 2-Chlor-9-allyl-thiaxanthenol- (9) mit einem Schmelzpunkt von 77 bis 780 C, hergestellt durch den Zusatz von 2-Chlorthiaxanthon zu einer ätherischen Lösung von Allyl-magnesiumbromid mit anschliessender Hydrolyse, werden in 21 wasserfreien Äthers aufgelöst, worauf man 360 g
EMI4.1
Beispiel 2 : 27 g 2-Chlor-9- (propen-3-yliden-l)-thiaxanthen, hergestellt wie in Beispiel 1, werden in 60 g wasserfreien Piperidins aufgelöst ; das Gemisch wird 8 Stunden lang bei 120 C erhitzt. Der Piperi- din-Überschuss wird im Vakuum abdestilliert, der Rückstand wird in Äther aufgelöst, die ätherische Lösung wird mit Wasser gewaschen und mit verdünnter Essigsäure extrahiert.
Durch Neutralisieren der essigsauren Lösung mittels verdünnter Natronlauge wird 2-Chlor-9- (3'-N-piperidinylpropyliden)-thiaxanthen abgetrennt. Dieses Thiaxanthen wird mit Äther extrahiert, die ätherische Lösung wird mittels Kaliumkarbonat getrocknet und eingedampft, der Rückstand wird in 100 ml Äthanol gelöst. Die Äthanollösung
<Desc/Clms Page number 5>
EMI5.1
ineingedampft ; der Rückstand wird in Wasser gelöst, worauf die wässerige Lösung mittels verdünnter Natronlauge neutralisiert wird. Die sich ausscheidende Base wird mit Äther extrahiert, die Ätherphase wird getrocknet und eingedampft, und der Rückstand wird in 20 ml Äthanol aufgelöst. Die Äthanollösung wird
EMI5.2
C245 C unter Zersetzen schmilzt.
35 g der Base werden in 200 ml Methanol aufgelöst. Es werden 5 g Äthylenoxyd zugesetzt, worauf man das Gemisch bei Zimmertemperatur 3 Stunden lang stehen lässt. Hernach wird das Reaktionsgemisch auf etwa 100 ml eingedampft ; nach dem Abkühlen wird eine Lösung von Chlorwasserstoff in Methanol zugesetzt. Dadurch kristallisiert das Dihydrochlorid des 2-Chlor-9- [3'- (N'-2-oxyäthylpiperazin-N)-pro- pyliden]-thiaxanthens aus. Nach Umkristallisieren aus Äthanol schmilzt dasselbe bei 250-260 C unter Zersetzung.
26 g der vorerwähnten Base werden in einem Gemisch aus 50 ml einer 20% igen Lösung von Formaldehyd in Methanol und 5 g Ameisensäure gelöst. Das Gemisch wird 4 Stunden lang am Rückfluss auf einem Dampfbade gekocht, worauf es im Vakuum eingedampft wird. Der Rückstand wird in 200 ml Aceton gelöst ; man fügt eine Lösung wasserfreien Chlorwasserstoffs in Äther tropfenweise hinzu bis keine weitere Kristallisation mehr stattfindet. Dadurch erhält man das Dihydrochlorid des 2-Chlor-9- [3'- (N'-methyl- piperazin-N)-propyliden]-thiaxanthens.
Beispiel 4 : Bei Verwendung von 50 g N-Methylpiperazin an Stelle des Piperazins in Beispiel 3 erhält man 2-Chlor-9- [3'- (N'-methyl-N-piperazin)-propyliden]-thiaxanthen in der gleichen Weise als einen hellgelben Dicksaft, welcher in Äther löslich und in Methanol schwach löslich ist. Durch den Zusatz wasserfreien Chlorwasserstoffs zu einer Lösung der Base in Aceton erhält man das entsprechende Dihydrochlorid als eine weisse kristalline Substanz, welche in Wasser leicht löslich ist. Nach Umkristallisieren aus Äthanol schmilzt dieselbe bei 250-260 C unter Zersetzung. Das entsprechende Maleat ist eine weisse kristalline Substanz, welche in Wasser, Äthanol, Aceton und Äther schwach löslich ist. Der nicht sehr genau festliegende Schmelzpunkt liegt bei ungefähr 220 C (unter Zersetzung).
Beispiel 5 : Bei Verwendung von 50 g N-2-Oxyäthylpiperazin an Stelle des Piperazins in Beispiel 3 und bei Extrahieren der Base mit Chloroform an Stelle von Äther erhält man 2-Chlor-9- [3'- (N'-2-oxy- äthylpiperazin-N)-propyliden]-thiaxanthen als einen farblosen Dicksaft, der in Äther schwach, in Methanol leicht löslich ist. Durch den Zusatz von wasserfreiem Chlorwasserstoff zu einer Lösung der Base in Äthanol erhält man das entsprechende Dihydrochlorid als eine weisse kristalline Substanz, welche in Wasser leicht löslich ist. Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol schmilzt dasselbe bei 250-260 C unter Zersetzung.
10 g dieses Dihydrochlorids werden in dem kleinstmöglichen Volumen Essigsäure bei 600 C gelöst ; 10 ml Acetylchlorid werden zugesetzt, worauf das Gemisch 10 min. lang auf einem Dampfbade erhitzt wird. Durch Eindampfen im Vakuum auf ein kleines Volumen und bei Zusatz von 100 ml Aceton kristalli-
EMI5.3
bromid mit anschliessender Hydrolyse des erhaltenenMagnesiumkomplexes mit kalter verdünnter Salzsäure wird das 9-Allyl-thiaxanthenol- (9) in der üblichen Weise hergestellt und durch Eindampfen der ätherischen Lösung als Dicksaft isoliert ; nach Auskristallisieren aus Petroläther schmilzt es bei 520 C.
25 g dieser Verbindung werden mit 15 g Thionylchlorid, gelöst in 50 ml Äther, wie es in Beispiel 1 beschrieben ist, behandelt, worauf zunächst 35 g Triäthylamin in 300 ml wasserfreien Äthers zugesetzt werden. Das erhaltene 9- (Propen-3-yliden-l)-thiaxanthen wird als ein gelber Dicksaft isoliert und in 40 ml wasserfreien Dimethylamins aufgelöst. Die Lösung lässt man 48 Stunden lang bei Zimmertemperatur stehen, worauf das überschüssige Dimethylamin abdestilliert wird ; der Rückstand wird aufgearbeitet wie es in Beispiel 1 beschrieben ist. Hiedurch erhält man 18 g 9- (3'-Dimethylaminopropyliden)-thiaxanthen als ein gelbes Öl.
Das entsprechende Hydrochlorid wird durch den Zusatz wasserfreienChlorwasserstoffs
<Desc/Clms Page number 6>
zu einer wasserfreien ätherischen Lösung der Base gebildet ; nach Umkristallisieren aus Äthanol erhält man dasselbe als eine weisse kristalline Substanz mit einem Schmelzpunkt von 160 bis 161 C.
Beispiel 7 : Durch Umsetzen von 23 g des 9- (Propen-3-yliden-2)-thiaxanthens, hergestellt gemäss Beispiel 6, mit 50 g Piperazin in der in Beispiel 3 angegebenen Weise erhält man 9- (3'-Piperazinpropyliden)- thiaxanthen in der Form eines Öles. Durch Auflösen der freien Base in Äthanol und den Zusatz von Oxalsäure erhält man das Oxalat als eine weisse kristalline Substanz, welche bei 2400 C unter Zersetzung schmilzt. Das Oxalat ist in Äthanol fast unlöslich, in Wasser schwach löslich.
Das N'-Methyl-Derivat der freien Base kann in der folgenden Weise hergestellt werden : 50 ml einer 20%igen Lösung von Formaldehyd in Methanol vermischt mit 5 g Ameisensäure dienen zum Auflösen von 22 g der Base. Das Gemisch wird 4 Stunden lang am Rückfluss auf einem Dampfbade gekocht und danach im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in Aceton gelöst. Durch den tropfenweisen Zusatz einer Lösung wasserfreien Chlorwasserstoffs in Äther erhält man 9- (N'-Methyl-3-piperazinpropyliden)- thiaxanthen in Form des Dihydrochlorids, welches bei 265-275 C unter Zersetzung schmilzt.
Das entsprechende N'-Oxyäthyl-Derivat kann, wie dies in Beispiel 3 angegeben ist, durch Umsetzen der Base mit Äthylenoxyd hergestellt werden ; man erhält es als ein Dihydrochlorid, welches bei etwa 240 0 C unter Zersetzung schmilzt. Das Dihydrochlorid ist in Wasser leicht, in Äthanol, Chloroform und Aceton jedoch nur schwach löslich ; es kann aus 96%igem Äthanol umkristallisiert werden.
Beispiel 8 : 360 g Diphenyl-disulfid-dicarbonsäure werden in 2, 5 1 konzentrierter Schwefelsäure bei 50 C gelöst, worauf im Verlauf von 15 min. unter Rühren 800 g Thioanisol tropfenweise zugesetzt werden. Das Gemisch wird unter Rühren eine Stunde lang auf 80-90 C erhitzt. Beim Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in 15 1 Eiswasser gegossen ; das resultierende Reaktionsgemisch wird mit Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wird mit verdünnter Ammoniumhydroxyd-Lösung gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet, mit aktivierter Kohle behandelt und eingedampft. Das dabei erhaltene 2-Methyl mercapto-thiaxanthon wird mit Allylmagnesiumbromid in Äther umgesetzt.
Durch die anschliessende Hydrolyse des resultierenden Magnesiumkomplexes erhält man 2-Methylmercapto-9-allyl-thiaxanthenol- (9) als einen gelben Dicksaft, welcher beim Abkühlen keine Kristalle bildet. 30 g dieser Substanz werden mit 15 g Thionylchlorid in ätherischer Lösung in Gegenwart von 35 g Triäthylamin umgesetzt. Hiedurch
EMI6.1
produkt wird in gleicher Weise aufgearbeitet wie es in Beispiel 1 beschrieben ist, wobei man 2-Methyl- mercapto-9- (3'-dimethylaminopropyliden)-thiaxanthen als ein gelbes Öl erhält. Das entsprechende Hydrochlorid erhält man durch Zusatz einer Lösung wasserfreien Chlorwasserstoffs in Äther zu einer Lösung der Base in Benzol ; es schmilzt, nach Umkristallisieren aus Isopropanol, bei 167, 5 C.
Die weisse kristalline Substanz löst sich in Äthanol, ist aber in Wasser nur schwach löslich.
Beispiel 9 : Wenn man in Beispiel 8 an Stelle von 800 g Thioanisol 1000 g n-Bu1 : ylphenylsulfid verwendet, erhält man 2-n-Butylmercaptothiaxanthon als eine gelbe kristalline Substanz mit einem Schmelzpunkt von 63 bis 66 C. Durch Umsetzen dieser Substanz mit Allylmagnesiumbromid mit anschliessender Hydrolyse des resultierenden Magnesiumkomplexes erhält man 2-n-Butylmercapto-9-allyl-thiaxanthenol- (9) als einen gelben Dicksaft. 32 g dieser Substanz werden mit 15 g Thionylchlorid in ätherischer Lösung in Gegenwart von 35 g Triäthylamin umgesetzt. Geht man wie in Beispiel 8 vor, dann erhält man 2-n-Butyl- mercapto-9- (3'-dimethylaminopropyliden)-thiaxanthen als ein hellgelbes Öl.
Das entsprechende Hydrochlorid erhält man durch Zusatz einer Lösung wasserfreien Chlorwasserstoffs in Äther zu einer Lösung der Base in Aceton. Bei längerem Stehenlassen kristallisiert das Hydrochlorid aus ; es ist eine weisse kristalline
EMI6.2
löslich. Durch dreimaliges Umkristallisieren des bei 130-145 C schmelzenden Hydrochlorids aus Isopropanol erhält man ein Hydrochlorid, welches bei 156, 5-158 0 C schmilzt. Durch weiteres Uml, ristalli- sieren wird der Schmelzpunkt nicht weiter erhöht. Aus der Mutterlauge der ersten Umkristallisation wird durch Zusatz von Äther ein Hydrochlorid ausgefällt.
Durch die dreimalige Umkristallisation dieses Hydrochlorids aus Benzol erhält man ein Hydrochlorid, welches mit dem vorher in diesem Beispiel erwähnten isomer ist ; es schmilzt bei 152, 5-1540 C.
Ein Gemisch gleicher Teile der beiden isomeren Hydrochloride schmilzt bei 129-1340 C. Die den beiden isomeren Hydrochloriden entsprechenden Basen erhält man als farblose Öle.
Beispiel 10 : 100 g 2-Chlor-9-allyl-thiaxanthenol- (9) werden in 100 ml Toluol gelöst ; bei einer Temperatur von 350 C setzt man 1 ml Acetylchlorid hinzu. Nach 5-10 min. setzt eine Reaktion ein, durch welche die Temperatur um etwa 10 C erhöht und das Reaktionsgemisch sehr trübe wird. Nach weiterem Stehenlassen während 10-15 min. wird das Gemisch in einen Autoklaven überführt, und nach Abkühlen auf 0 C werden unter Rühren vorsichtig 150 ml flüssigen Dimethylamins zugesetzt.
Der Autoklav wird verschlossen und 16 Stunden lang auf 1000 C erhitzt. Hierauf wird der Autoklav entleert und das Dimethylamin wird aus dem Reaktionsgemisch entfernt, indem man das letztere auf etwa 100 C erhitzt. Dem Rückstand wird bis zur sauren Reaktion Essigsäure zugefügt und hernach werden 3-4 Volumina Äther zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird wiederholt mit Wasser extrahiert und die vereinigten wässerigen Extrakte werden so lange mit Natronlauge versetzt, bis eine basische Reaktion auftritt.
Hiebei scheidet sich ein Öl ab, das durch Extraktion mit Äther, Trocknen und Eindampfen der ätherischen
<Desc/Clms Page number 7>
Lösung im Vakuum isoliert wird. Das isolierte Öl wird in Aceton gelöst, worauf zur Neutralisation unter Rühren eine Lösung von Chlorwasserstoff in Aceton zugesetzt wird. Nach Stehenlassen wird ein kristallines Gemisch der beiden isomeren Formen von 2-Chlor-9- (3'-dimethylaminopropyliden)-thiaxanthen in Form ihrer Hydrochloride abfiltriert. Die Gesamtausbeute beträgt 69 g. Das Gemisch der Hydrochloride wird in Wasser gelöst, worauf die wässerige Lösung mit Natronlauge neutralisiert wird. Das sich abscheidende Öl wird mit Äther extrahiert, die ätherische Lösung getrocknet und der Äther abgedampft, worauf der Rückstand in 200 ml Petroläther gelöst wird.
Beim Abkühlen kristallisieren 19 g des hochschmelzenden
EMI7.1
(3'-dimethylaminopropyliden)-thiaxanthen,dimethylaminopropyliden)-thiaxanthen, welches bei 94-96 C schmilzt.
Beispiel 12 : 33, 3 g (0, 1 Mol) 2-Brom-9-allyl-thiaxanthenol- (9) mit einem Schmelzpunkt von 55 bis 56 C, hergestellt durch Zusatz von 2-Brom-thiaxanthen zu einer Lösung von Allylmagnesiumbromid in Äther mit anschliessender Hydrolyse, werden in 30 ml Toluol gelöst ; bei einer Temperatur von 300 C wird ein Gemisch von 12 ml Essigsäureanhydrid und 0, 1 ml konzentrierter Schwefelsäure zugesetzt.
Das Gemisch wird geschüttelt und dann bei Zimmertemperatur eine Stunde lang stehen gelassen, worauf es wie in Beispiel 10 behandelt wird, jedoch unter Verwendung von 50 ml Dimethylamin anstatt 150 ml.
Das überschüssige Dimethylamin wird abgedampft ; der Rückstand wird in Äther gelöst und mit verdünnter Essigsäure extrahiert. Aus der essigsauren Lösung wird die Base mit verdünnter Natronlauge ausgefällt ; sie wird mit Äther extrahiert, worauf die ätherische Lösung getrocknet und eingedampft wird. Der Rückstand wird in 50 ml Petroläther gelöst und gekühlt, wobei 9, 2 g einer Base mit einem Schmelzpunkt von 89 bis 920 C auskristallisieren. Nach Umkristallisieren aus Äthanol erhält man 7, 5 g einer Base mit
EMI7.2
der ersten Kristallisation der Base auf ein Volumen von 15 ml und anschliessendem Kühlen kristallisieren 6, 1 g einer Base aus, welche bei 53-57 C schmilzt. Nach dem Umkristallisieren aus Methanol erhält
EMI7.3
Beispiel 13 : 28, 4 g (0, 1 Mol) 2-Methoxy-9-allyl-thiaxanthenol- (9), hergestellt durch Zusatz von 2-Methoxy-thiaxanthon zu einer Lösung von Allylmagnesiumbromid in Äther mit anschliessender Hydrolyse, werden in 30 ml Chloroform gelöst, worauf man eine Lösung von 25 g Borsäure-triacetat in 30 ml Chloroform zusetzt. Die Lösung nimmt eine leuchtend rote Farbe an, welche aber, beim Stehenlassen, nach einiger Zeit verschwindet. Nachdem man das Reaktionsgemisch bei Zimmertemperatur eine Stunde lang hat stehen lassen, wird es im Vakuum eingedampft ; der Rückstand wird mit 50 ml Dimethylamin behandelt, wie es in Beispiel 12 beschrieben wurde. Nach dem Abdampfen des überschüssigen Dimethylamins wird der Rückstand in Äther aufgelöst und mit verdünnter Essigsäure extrahiert.
Aus der essigsauren Lösung wird die Base mit verdünnter Natronlauge ausgefällt ; sie wird mit Äther extrahiert, worauf die ätherische Lösung getrocknet wird. Die Tartrate werden aus der ätherischen Lösung durch Neutralisieren mit einer Lösung von Weinsäure in Äthanol ausgeschieden, sie werden in der kleinstmöglichen Menge siedenden Wassers gelöst. Beim Abkühlen kristallisiert ein in Wasser schwach lösliches Tartrat aus, es enthält Kristallwasser und hat daher keinen gut definierten Schmelzpunkt ; dieser liegt bei 120-130 0 C.
Dieses Tartrat stellt eines der beiden isomeren 2-Methoxy-9- (3'-dimethylaminopropyliden)-thiaxanthene dar. Die Base wird durch Lösen des Tartrats in Wasser, Ausfällen mit verdünnter Natronlauge, Extrahieren mit Äther und Trocknen sowie Abdampfen des Äthers aus der Ätherphase isoliert. Beim Lösen des Rückstandes in 50 ml Petroläther und Kühlen kristallisieren 14 g der Base mit einem Schmelzpunkt von 76 bis 77 C aus. Das Hydrochlorid wird aus Aceton umkristallisiert und schmilzt bei 172-173 C.
Aus der wässerigen Mutterlauge von der Kristallisation des Tartrats erhält man eine weitere Menge an Tartrat, welches in kristalliner Form anfällt. Die Base wird durch verdünnte Natronlauge ausgefällt und mit Äther extrahiert, worauf die ätherische Lösung getrocknet und eingedampft und der Rückstand in 25 ml absoluten Äthanols gelöst wird. Die Äthanollösung wird mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol versetzt, wobei 12 g eines Hydrochlorids mit einem Schmelzpunkt von 178 bis 180 C auskristallisieren. Nach der Umkristallisation aus Äthanol erhält man 10 g eines Hydrochlorids, das bei 180-1810 C schmilzt. Dieses Hydrochlorid stellt das andere der beiden isomeren 2-Methoxy-9- (3'-dimethylamino- propyliden)-thiaxanthene dar.
Beispiel 14 : 29g (0, 1 Mol) 2-Chlor-9-allyl-thiaxanthenol- (9) werden in 500ml Toluol gelöst.
Nach dem Zusatz von 10 g Borsäure wird das Gemisch am Rückfluss 3 Stunden lang zum Sieden erhitzt.
<Desc/Clms Page number 8>
Hernach wird das Toluol im Vakuum abdestilliert und der Rückstand wird mit 50 ml Dimethylamin behandelt, wie es in Beispiel 12 beschrieben wurde. Durch Aufarbeiten des Reaktionsgemisches wie in Beispiel 10 erhält man 10, 2 g eines Gemisches der Hydrochloride der beiden isomeren 2-Chlor-9- (3'-di- methylaminopropyliden)-thiaxanthene.
Beispiel 15 : 30g (0, 1 Mol) 2-Methylmercapto-9-allyl-thiaxanthenol- (9) werden in 30ml Toluol gelöst ; die Lösung wird auf 105 - 1100 C erhitzt. Dann werden 0, 4 g Oxalsäure zugesetzt, wodurch eine kräftige Reaktion unter Aufkochen des Lösungsmittels und Bildung einer milchigen Trübung eintritt. Nach min. wird das Reaktionsgemisch gekühlt und mit 50 ml Dimethylamin behandelt, wie es in Beispiel 12 beschrieben ist. Die Base wird nach der Vorschrift von Beispiel 10 isoliert ; sie wird in Benzol aufgelöst und mittels einer Lösung von wasserfreiem Chlorwasserstoff in Äther neutralisiert, wobei das Hydrochlorid des 2-Methylmercapto-9- (3'-dimethylaminopropyliden)-thiaxanthens auskristallisiert.
Nach dem Umkristallisieren aus Isopropanol erhält man 19 g eines Hydrochlorids mit einem Schmelzpunkt von 166 bis 167 C.
Beispiel 16 : 29g 2-Chlor-9-allyl-thiaxanthenol- (9) werden in 30ml Toluol gelöst, worauf 0, 6ml Trichloressigsäure zugesetzt werden. Das Gemisch wird auf 40 C erhitzt, wobei eine Trübung auftritt. Nachdem man das Reaktionsgemisch bei Zimmertemperatur eine Stunde lang hat stehen lassen, werden 100 ml Pyrrolidin hinzugesetzt, worauf des Gemisch am Rückfluss auf einem Dampfbade 16 Stunden lang erhitzt wird. Das überschüssige Pyrrolidin wird im Vakuum abgedampft, der Rückstand in Äther gelöst, und die ätherische Lösung wird mit verdünnter Essigsäure extrahiert. Die Base wird aus der essigsauren Lösung mit Natronauge ausgefällt und mit Äther extrahiert ; die Ätherphase wird getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in 50 ml Äthanol gelöst.
Die Äthanollösung wird mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol neutralisiert, wobei 12 g eines Hydrochlorids, das in Äthanol schwach löslich ist und bei 244-248 C unter Zersetzen schmilzt, auskristallisieren. Dieses Hydrochlorid stellt eines der beiden isomeren2-Chlor-9- (3'-N-pyrrolidinylpropyliden)- thiaxanthene dar. Die entsprechende Base schmilzt bei 69-71 C.
Die Mutterlauge wird auf ein Volumen von etwa 10 ml eingedampft ; 20 ml Äther werden hinzugefügt, wobei 4 g eines Hydrochlorids auskristallisieren, das beim Umkristallisieren aus Wasser bei 180-182 C schmilzt. Dieses Hydrochlorid stellt das andere Isomer des 2-Chlor-9- (3'-N-pyrrolidinylpropyliden)- thiaxanthens dar ; die entsprechende Base schmilzt bei 85-86 C.
Beispiel 17 : 29 g 2-Chlor-9-allyl-thiaxanthenol- (9) werden in 30 ml Äthanol gelöst ; 5 g wasserfreier Citronensäure werden zugesetzt und das Reaktionsgemisch wird 5 Minuten lang auf einem Dampfbade erhitzt. Hiebei scheidet sich 2-Chlor-9- (propen-3-yliden)-thiaxanthen als ein Öl ab. Das Reaktionsgemisch wird gekühlt und mit 50 ml Dimethylamin behandelt, wie es in Beispiel 12 beschrieben ist. Als Ausbeute erhält man 3, 6 g Hydrochloride eines Gemisches der beiden isomeren 2-Chlor-9- (3'-dimethylamino- propyliden)-thiaxanthene.
Beispiel 18 : 100g 2-Chlor-9-allyl-thiaxanthenol- (9) werden in 100 ml Äthanol gelöst. Das Gemisch wird bis zum Sieden erhitzt, worauf man 0, 25 ml konzentrierter Salzsäure hinzusetzt, wobei, unter Aufkochen und Abscheiden eines Öls, eine Reaktion stattfindet. Nach 15 sec. wird das Reaktionsgemisch in Eis gekühlt, worauf es in einem Autoklaven 16 Stunden lang mit 150 ml wasserfreien Methylamins bei 900 C behandelt wird. Das überschüssige Methylamin wird abgedampft, der Rückstand in Äther gelöst und die ätherische Lösung mit verdünnter Essigsäure extrahiert. Die Base wird aus der essigsauren Lösung mit verdünnter Natronlauge ausgefällt und mit Äther extrahiert. Die Ätherphase wird über Kaliumkarbonat getrocknet und eingedampft, worauf der Rückstand in 300 ml Äthanol gelöst wird.
Die Base wird mit einer Lösung wasserfreien Chlorwasserstoffs in Äther neutralisiert. Beim Stehenlassen und
EMI8.1
Isomere.
Beispiel 19 : 28, 4 g (0, 1 Mol) 2-Methoxy-9-allyl-thiaxanthenol- (9) werden in 25ml Toluol gelöst, worauf bei einer Temperatur von 35 C ein Gemisch aus 10 g Essigsäureanhydrid und 0, 2 g Acetylchlorid zugesetzt wird. Das Gemisch lässt man einige Zeit lang stehen, worauf eine Reaktion einsetzt, wie sie in Beispiel 11 beschrieben ist. Nach vollendeter Reaktion werden 50 g wasserfreien Piperazins und 5 ml Äthanol hinzugesetzt ; das Reaktionsgemisch wird dann am Rückfluss 16 Stunden lang bei 125 C erhitzt.
Das dabei in Form der freien Base erhaltene 2-Methoxy-9- (3'-N-piperazinylpropyliden)-thiaxanthen wird, wie in Beispiel 3, als ein gelbes Öl in einer Ausbeute von 27 g isoliert. Die Base wird in 200 ml Äthanol gelöst und mit einer Lösung von Maleinsäure in Äthanol neutralisiert. Das Maleat wird als eine weisse kristalline Substanz mit einem Schmelzpunkt von 158 bis 1600 C isoliert.
Beispiel 20 : Verwendet man in Beispiel 19 an Stelle des Piperazins 10 g N-Methylpiperazin, dann erhält man 2-Methoxy-9- [3'- (N-methyl)-piperazinylpropyliden]-thiaxanthen in Form der freien Base als einen gelben Dicksaft in einer Ausbeute von 25 g. Durch Lösen der Base in 200 ml Äthanol und Herabsetzen des pH-Wertes auf 4 mittels einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol erhält man weisse Kristalle von Dihydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 233 bis 236 C.
<Desc/Clms Page number 9>
Beispiel 21 : 35 g (0, 1 Mol) 2-Methoxy-9- (3'-N-Piperazinylpropyliden)-thiaxanthen werden in 250 ml Äthanol gelöst. Dann werden 4, 8 g Äthylenoxyd (0, 11 Mol) zugesetzt ; das Gemisch lässt man bei Zimmertemperatur 5 Stunden lang stehen, worauf das Reaktionsgemisch auf die Hälfte seines ursprünglichen Volumens eingedampft wird. Das Gemisch wird durch eine Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol auf einen pH-Wert von 4 gebracht. Dadurch kristallisiert das schwach lösliche Dihydrochlorid von 2-Methoxy-9- [3'- (N'-2-oxyäthyl) -piperazinylpropyliden]-thiaxanthen als eine weisse Substanz mit einem Schmelzpunkt von 242 bis 245 C aus.
Beispiel 22 : 27 g (0, 1 Mol) 2-Chlor-9-allyl-xanthenol- (9), hergestellt als ein gelbes Öl durch den Zusatz von 2-Chlor-xanthon zu einer Lösung von Allylmagnesiumbromid in Äther, Hydrolyse des Reaktionsgemisches mit einer gesättigten wässerigen Lösung von Ammoniumchlorid und Eindampfen der Ätherphase werden in 25 ml Toluol gelöst. Unter Einhaltung der Arbeitsvorschrift von Beispiel 19 wird ein Gemisch aus 10 g Essigsäureanhydrid und 0, 2 g Acetylchlorid zugesetzt. Nach vollendeter Reaktion wird das Gemisch in einem Autoklaven 16 Stunden lang mit 50 ml wasserfreien Dimethylamins bei 90 bis 95 C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird wie in Beispiel 1 behandelt, wobei man 2-Chlor-9- (3'-dimethylaminopropyliden)-xanthen in Form der freien Base als ein hellgelbes Öl in einer Ausbeute von 24 g erhält.
Durch Auflösen der Base in Petroläther und Kühlen erhält man dieselbe als eine weisse kristalline
EMI9.1
Hydrochlorid entsprechende Base erhält man durch Lösen des Hydrochlorids in Wasser, Alkalischmachen der Lösung mit Natriumhydroxyd, Extrahieren mit Äther, Trocknen der Ätherphase, Abdampfen des Äthers, Auflösen des Rückstandes in 50 ml Petroläther und Stehenlassen der Lösung bei-30 C. Man erhält die Base als eine weisse kristalline Substanz mit einem Schmelzpunkt von 37 bis 39 C in einer Ausbeute von 12 g. Diese Base stellt eines der beiden Isomere von 2-Methoxy-9- (3'-dimethylaminopropyliden)-xanthen dar. Das entsprechende Hydrochlorid schmilzt, nach Umkristallisieren aus Äthanol, bei 197-198 C.
Die Mutterlauge von der Kristallisation der vorerwähnten 16 g Hydrochlorid wird auf ein Volumen von etwa 20 ml eingedampft und gekühlt, wobei ein Hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 184 bis 190 C auskristallisiert. Die Mutterlauge des letzteren wird bis zur Trockne eingedampft, der Rückstand in Wasser gelöst und die Base mit verdünnter Natronlauge ausgefällt. Die Base wird mit Äther extrahiert, die Ätherphase über Kaliumkarbonat getrocknet und der Äther abgedampft. Der Rückstand wird in 10 ml Äthanol gelöst und mit einer Lösung von Oxalsäure in Äthanol neutralisiert. Das sich ausscheidende Oxalat wird abfiltriert ; es schmilzt, nach dem Umkristallisieren aus Wasser, bei 1650 C. Ausbeute : 3 g.
Das Oxalat wird in die entsprechende Base umgewandelt, wie es oben für das Hydrochlorid beschrieben wurde ; man erhält es als ein farbloses Öl, das keine Kristalle bildet. Die Base wird in einem Gemisch von 5 ml Äthanol und 5 ml Äther gelöst und mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äther neutralisiert. Das sich dabei ausscheidende Hydrochlorid wird abfiltriert und schmilzt bei 150-151 C. Dieses letztere, sowie das Oxalat mit einem Schmelzpunkt von 165 C, stellen das andere der isomeren 2-Methoxy-9- (3'-dimethylaminopropyliden)xanthene dar.
EMI9.2
Dihydrochlorid als eine weisse Substanz mit einem Schmelzpunkt von 240 bis 2500 C aus.
Beispiel 25 : 28, 1 g (0, 1 Mol) 2, 7-Dichlorthiaxanthon, welches durch Chlorieren von 2-Chlor-thiaxanthon in Eisessig hergestellt wird und nach Umkristallisieren aus Chlorform bei 250-251 C schmilzt, werden mit Allylmagnesiumbromid umgesetzt. Die Hydrolyse des erhaltenen Magnesiumkomplexes ergibt eine Ausbeute von 19, 5 g 2, 7-Dichlor-9-allyl-thiaxanthenol- (9), welches, nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch von Äther und Petroläther zu gleichen Teilen bei 113-115 C schmilzt. Einer Lösung von 19, 5 g 2, 7-Dichlor-9-allyl-thiaxanthenol- (9) in 25 ml Toluol wird bei einer Temperatur von 35 C unter Rühren ein Gemisch aus 10 g Essigsäureanhydrid und 0, 2 g Acetylchlorid zugesetzt.
Das Gemisch lässt man einige Zeit stehen, worauf eine Reaktion einsetzt wie sie in Beispiel 11 beschrieben ist. Nach vollendeter Reaktion lässt man das Reaktionsgemisch abkühlen, wobei 15, 6 g 2, 7-Dichlor-9- (propen-3- yliden-l)-thiaxanthen als eine weisse Substanz mit einem Schmelzpunkt von 120 bis 124 C auskristallisieren. 10 g dieser Substanz werden 10 Stunden lang in einem Autoklaven bei 100 C mit 20 g Dimethylamin behandelt. Nach Abdampfen des Dimethylamins und Umkristallisieren des Rückstandes aus Petroläther erhält man 8, 6 g 2, 7-Dichlor-9- (3'-dimethylaminopropyliden)-thiaxanthen mit einem Schmelzpunkt von 100 bis 101 C. Das entsprechende Hydrochlorid schmilzt bei 229-231 C.