AT166231B - Verfahren zur Herstellung von neuen basischen Thioacetaten - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung von neuen basischen Thioacetaten 
Spasmolytisch wirkende basische Acetate   sin@   durch die schweizerische Patentschrift Nr. 240908 bekannt geworden. 



   Es wurde nun   gefunden, dass   sich N-disubsti-   stituierte   Aminoalkylthiole der allgemeinen Formel 
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 worin Z eine Polymethylenkette von 2 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, welche eine oder mehrere Alkylsubstituenten tragen können und wo die am N-Atom haftenden Alkylgruppen direkt oder durch ein O-Atom mit dem N-Atom eine Piperidino-oder Morpholinogruppe bilden können, mit Diphenyl-chlor-acetyl-chlorid oder Diphenylchlor-acetyl-bromid nach an sich üblichen Methoden umsetzen. Die Reaktion wird zweckmässig in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt. Dabei entstehen N-disubstituierte   Aminoalkyl-diaryl-chlor-thioacetate.   



   Ferner wurde gefunden, dass die N-disubstituierten   Aminoalkyl-diaryl-chlor-thioacetate   mit Wasser oder Alkohol unter Abspaltung von Chlorwasserstoff reagieren, wobei Thioacetate erhalten werden, in welchen das Chlor durch die OR-Gruppe-worin R Wasserstoff oder Alkyl ist-ersetzt wird. 



   Die neuen Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel 
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 worin X Chlor, Hydroxyl oder alkyliertes Hydroxyl bedeutet. Z hat die bereits erläuterte Bedeutung. 



   Die nach dem Verfahren gewonnenen Basen sind schwer löslich in Wasser. Sie lösen sich in den üblichen organischen Lösungsmitteln. 



  Mit Säuren bilden sie wasserlösliche Salze. 



   Die neuen Verbindungen weisen krampflösende Wirkungen auf. 



   Beispiel 1 : Eine Lösung von 11   Gew.-Teilen   Diphenyl-chlor-acetyl-chlorid in 50 Raumteilen Benzol wird zu einer Lösung von    5. 5 Gew. - Teilen   ss-Diäthylaminoäthylthiol in 50 Raumteilen Benzol gegeben, worauf eine stark exothermische Reaktion erfolgt und das Hydrochlorid des ss-Diäthylaminoäthyl-diphenylchlorthioacetats sich als eine weisse, kristalline, feste Masse abscheidet. Nach dem Stehen über Nacht bei Raumtemperatur wird das Hydrochlorid abfiltriert und aus Aceton kristallisiert, sein Schmelzpunkt liegt bei'60'C. 



   1-3 Gew.-Teile des Hydrochlorids werden in 12 Raumteilen Wasser gelöst und die Lösung während zehn Minuten auf dem kochenden Wasserbad erhitzt. Die gekühlte Lösung wird dann mit einer 2-n-Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht, worauf   -Diäthylanünoäthyl-di-   phenyl-oxy-thioacetat in fester Form ausfällt. 



  Durch Kristallisation aus einer Mischung von Benzol und Petroläther vom Siedepunkt 60-80'C erhält man die Verbindung mit einem Schmelzpunkt von   111-112'C.   



   Beispiel 2. Ähnlich wie in Beispiel 1 werden 3 Gew.-Teile Diphenyl-chloracetylchlorid in 30 Raumteilen Benzol mit    1.   Gew.-Teilen 
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  Es hat einen Schmelzpunkt von   233  C.   



   Beispiel 3 :   2#2 Gew.-Teile &gamma;-Piperidino-   propylthiol in 25 Raumteilen Benzol werden einer Lösung von   3, 7 Gew. - Teilen Diphenyl-   chlor-acetyl-chlorid in 25 Raumteilen Benzol zugesetzt. Da beim Stehen nur wenig ausfällt, werden 50 Raumteile Petroläther vom Siedepunkt   60-80  C allmählich   zugegeben, worauf sich das Hydrochlorid des   (-Piperidinopropyl-   
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 bei 143  C. 



   Beispiel 4 :   7#5 Gew.-Teile ss-Diäthylamino-   äthyl-diphenyl-chlor-thioacetat-hydrochlorid werden in 100 Raumteilen Äthylalkohol und 3 Raumteilen Pyridin gelöst und die Lösung während sechs Stunden unter Rückfluss erhitzt. 

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 Der Alkohol und das Pyridin werden abdestilliert und der Rückstand in Eiswasser gegossen. Die Lösung wird mit Natriumhydroxyd phenolphthalein-alkalisch gemacht und die ausgeschiedene Base mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung wird mit Wasser gewaschen und mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Beim Verdampfen des Äthers wird der Rückstand bei   190-192     C 0. 2 mm   destilliert. Das Hydro- 
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   Beispiel 5 : 2   Gew.-Teile   des im Beispiel 3 beschriebenen Hydrochlorids   des Y-Piperidino-   propyl-diphenyl-chlor-thioacetats werden in 50 Raumteilen Wasser gelöst und während 30 Minuten auf 90-100" C erhitzt. Die Lösung wird dann gekühlt und mit einer Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht. Zu der ätherischen Lösung des Niederschlages wird alkoholische Salzsäure gegeben. Das entstehende Hydrochlorid des   &gamma;-Piperidino-propyl-diphenyl-   hydroxy-thioacetats hat einen Schmelzpunkt von 189 bis   190  C.   



   Beispiel 6 :   3-9 Gew.-Teile   Diphenyl-chloracetyl-chlorid werden mit   2-2 Gew.-Teilen-i-Di-   äthylaminopropylthiol umgesetzt. Es entsteht 
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 1   Gew.-Teil dieses Hydrochlorids   wird in 50 Raumteilen Wasser gelöst und auf dem Dampfbad während zehn Minuten erhitzt. Beim Kühlen und Alkalischmachen mit Natriumhydroxydlösung wird ein halbfestes Produkt abgeschieden, das in Äther aufgenommen wird. Diese Lösung wird gut getrocknet und mit einer ätherischen Lösung von Salzsäure versetzt. Das ausfallende Hydrochlorid   des-j-Diäthylamino-   propyl-diphenyl-hydroxy-thioacetats wird abgetrennt. Es hat einen Schmelzpunkt von 162 bis 164'C, doch wird es auch mit einem Schmelzpunkt von 144 bis 145  C erhalten. 



   Beispiel 7 :   7#2 Gew.-Teile &gamma;-Morpholino-   propylthiol werden mit 10 Gew.-Teilen Diphenylchlor-acetyl-chlorid in Benzollösung umgesetzt. 



  Das gebildete Hydrochlorid ist sehr hygroskopisch. 



  Es wird in Wasser gelöst. Die Lösung wird während kurzer Zeit auf dem Dampfbad erhitzt, gekühlt und mit einer Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht. Man erhält das (-Morpholinopropyl-diphenyl-hydroxy-thioacetat, welches nach dem Umkristallisieren aus einer Mischung von Benzol und Petroläther (Kochpunkt 40-60 C) einen Schmelzpunkt von 114 bis    155'C   aufweist. Sein Hydrochlorid hat einen Schmelzpunkt von 184 bis   185 u C.   
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 din werden während 24 Stunden unter   Rückfluss   auf dem Dampfbad erhitzt.

   Bei der Destillation   werden -Piperidinoisopropylthiol,   eine Flüssigkeit vom Kochpunkt   88-96 Ú C   bei 18-20   mm,   erhalten. 
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 25 Raumteilen trockenem Benzol zugegeben, woraufss-Piperidinoisopropyl-diphenyl-chlor-thioacetat-hydrochlorid als kristalline Masse ausfällt. 



  Sie wird abfiltriert und gut mit Benzol gewaschen. 



  Ihr Schmelzpunkt liegt bei 142-144 C. 



   2 Gew.-Teile des Hydrochlorids werden in 40 Raumteilen Wasser während zehn Minuten auf dem Dampfbad erhitzt und dann abgekühlt, wobei sich das Hydrochlorid   des",-Piperidino-   isopropyl-diphenyl-hydroxy-thioacetats ausscheidet. Es wird aus einer Mischung von Äthylalkohol und Äther umkristallisiert und hat dann einen Schmelzpunkt von 195 bis   197  C.   



   Beispiel 9 : 4   Gew.-Teile &gamma;-Piperidino-   propyl-diphenyl-chlor-thioacetat-hydrochlorid (erhalten nach Beispiel 3) werden in 40 Raumteilen Äthylalkohol und 2 Raumteilen Pyridin gelöst. Die Lösung wird während drei Stunden unter Rückfiuss erhitzt. Hernach wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand zuerst mit Äther und dann mit 2-n-Chlorwasserstoffsäure extrahiert. Aus dem wässerigen Teil wird eine kristalline Masse abgetrennt. Nach dem Trocknen und Umkristallisieren aus Äthanol und Äther hat   das &gamma;-Piperidinopropyl-diphenyl-äthoxy-thio-   acetat-hydrochlorid einen Schmelzpunkt von 147 bis 148  C. 
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 Natriumhydroxydlösung in einer StickstoffAtmosphäre während zehn Minuten bei 60-70 C hergestellt.

   Das Thiol, welches sich als Öl ausscheidet, wird mit 100 Raumteilen Benzol in zwei Teilen extrahiert und die Lösung, nach dem Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat, mit einer Lösung von   3-8 Gew.-Teilen   Diphenylchlor-acetyl-chlorid in 20 Raumteilen Benzol gemischt. Die sich rasch bildende Abscheidung wird in 10 Raumteilen Petroläther (Kochpunkt 
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 gelassen. Das   a-Diäthyl-aminebutyl-diphenyl-   chlor-thioacetat-hydrochlorid schmilzt bei   165-167    C. 



   Beispiel 11 :   11#5 Gew.-Teile #-Piperidino-   amyl-chlorid-hydrochlorid und   3-9 Gew.-Teile   Thioharnstoff in 20 Raumteilen Äthanol werden unter Rückflusskühlung während 18 Stunden erhitzt. Es wird eine klare Lösung erhalten, von welcher das Lösungsmittel abdestilliert wird. 



  Der Rückstand wird durch Zugabe von Benzol und Alkohol und erneute Abdestillierung eines Teils des Lösungsmittels getrocknet. Der dicke, nicht kristallisierende Sirup besteht aus rohem   #-Piperidinoamyl-isothiouronium -chlorid-hydro-   chlorid. 9 Gew.-Teile dieser letzteren Verbindung werden in 20 Raumteilen Wasser gelöst und mit    4, 76   Raumteilen einer   50% igen   Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht. Daraufhin wird das Reaktionsgemisch während fünf Minuten auf   60  C   erhitzt. Das sich abscheidende Öl 

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 wird mit Äther extrahiert, die Ätherlösung mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und der Äther abdestilliert. Durch Destillieren erhält 
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   154 C/20 mm Hg.   



   Zu einer Lösung von   37 Gew.-Teilen   Diphenylchlor-acetyl-chlorid in 20 Raumteilen Benzol werden 2-6 Gew.-Teile des, wie oben angegeben, hergestellten   m-Piperidinoamyl-thiols   in 10 Raumteilen Benzol zugegeben ; das Gemisch wird erwärmt, worauf sich eine kristalline Substanz abzuscheiden anfängt. Nach Stehenlassen über Nacht bei 3  C wird das so erhaltene reine Hydrochlorid des   Diphenyl-chlor-essigsäure- (M-   Piperidinoamyl-thiol-) esters vom Schmelzpunkt   149-150'C abfiltriert.   



   Beispiel 12 :   2#5 Gew.-Teile #-Piperidino-   amyl-diphenyl-chlor-thioacetat-hydrochlorid, hergestellt nach Beispiel 11, werden in 50 Raumteilen Wasser gelöst und während 15 Minuten auf   1000 C   erhitzt. Nach Kühlung wird das Gemisch mit einer Lösung von 2-n-Natriumhydroxyd 
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 Schmelzpunkt von 118 bis 119  C aufweist. 



   PATENTANSPRÜCHE :   1. Verfahren zur Herstellung von neuen basischen Thioacetaten der allgemeinen Formel   
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 worin X Chlor, Hydroxyl oder alkyliertes Hydroxyl, Zeine Polymethylenkette von 2 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, welche einen oder mehrere Alkylsubstituenten tragen, und worin die am N-Atom haftenden Alkylgruppen direkt oder durch ein O-Atom mit dem N-Atom eine Piperidino-oder Morpholinogruppe bilden können, dadurch gekennzeichnet, dass N-disubstituierte Amino-alkyl-thiole der allgemeinen Formel 
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 mit einem Diphenyl-chlor-acetylhalogenid umgesetzt und gegebenenfalls die erhaltenen Chlorverbindungen mit Wasser oder Alkohol behandelt werden.

Claims (1)

1. 2. Ausführungsform des Verfahrens gemäss Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass N-disubstituierte Aminoalkylthiole der allgemeinen Formel EMI3.5 worin Z eine Methylenkette von 2 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, die einen oder mehrere Alkylsubstituenten tragen können urd worin die am N-Atom haftenden Alkylgruppen direkt oder durch ein O-Atom mit dem N-Atom eine Piperidinogruppe bilden können, mit einem Diphenyl-chlor-acetyl-halogenid umgesetzt und die erhaltenen Chlorverbindungen gegebenenfalls mit Wasser oder Alkohol behandelt werden.

   3. Verfahren gemäss Anspruch 2, dadurch EMI3.6 erhaltene Chlorverbindung zur Bildung von ss-Diäthyl-aminoäthyldiphenyl-hydroxy-th@oacetat mit Wasser erhitzt wird.