CH413825A

CH413825A - Verfahren zur Herstellung von neuen Aminen

Info

Publication number: CH413825A
Application number: CH1094762A
Authority: CH
Inventors: Kurt Dr Adank; Daniel Dr Prins
Original assignee: Geigy Ag J R
Priority date: 1962-09-14
Filing date: 1962-09-14
Publication date: 1966-05-31
Also published as: US3452095A; US3389177A; GB1009365A

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen Aminen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Aminen mit wertvollen pharmakologischon Eigenschaiton.

Es wurde iiberraschenderweise gefunden, dass Derivate des Dibenzo [a, e] cycloöctens entsprechend der Formel I,
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in welcher Ri und R2 unabhängig voneinander Was serstoff oder einen niederen Alkylrest, und R3 und R4 einen niederen Alkylrest bedeuten, wobei R2 mit R4 und R3 mit R4 zu einem niederen Alkylenrest mit mindestens 3 Kettengliedem verbunden sein können, sowie ihre Salze mit anorganischen oder organischen Säuren wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen.

Die Verfahrensprodukte wirken insbeson- dere erschlaffend auf die glatte Muskulatur und zei- gen sich dabei dem Papavedn berlegen.

Das erfindungsgemässe Verfahren ist nun dadurch gekennzeichnet, dass man einer Verbindung der Formel II,
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mit einer metallorganischen Verbindung, die als or ganischen Bestandteil den Rest der Formel III,
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enthält, in welcher Ri, R2, R3 und R4 die oben ange gebene Bedeutung haben, insbesondere mit einem entsprechenden Magnesiumhalogenid in einem ätherartigen Lösungsmittel, umsetzt, das Reaktionsprodukt zur freien Hydroxylverbindung der Formel IV,
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hydrolysiert und die erhaltene.

Verbindung der For mel IV wasserabspaltenden Bedingungen aussetzt und gew nschtenfalls eine der Formel I entsprechen- do Verbindung in ein Salz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt.

Als metallorganische Verbindungen mit dem Rest der Formel III als organischem Bestandteil kommen insbesondere magnesiumorganische, lithiumorganische und zinkorganische Verbindungen in Betracht.

Vorzugsweise werden die organischen Magnesiumhalogenide verwendet, welche in DiÏthylÏther, Tetra hydrofuran oder einem anderen ätherartigen Lö- sungsmittel in bekannter Weise, sei es z. B. unter Anätzen der Magnesiumspäne mit einem reaktionsfähigen Halogenid oder unter Verwendung von Gil man-Legierung, hergestellt werden. Zu den erhalte- nen Lösungen werden die Ausgangsstoffe der For- mel II als solche in fein pulversisierter Fonn in dem zur Bildung der metallorganischen Verbindung ver wendeten oder einem anderen inerten Lösungsmittel wie Benzol zugefugt und vorzugsweise bei Raumtemperatur oder massig erhöhten Temperaturen umgesetzt.

Die bei der Umsetzung unmittelbar entstand- denen Metallverbindungen von tertiären Hydroxyl- verbindungen werden anschliessend hydrolysiert, z. B. mit eiskalter wÏssriger Ammoniumchloridlösung, und die freien Hydroxylverbindungen abgetrennt, z. B. durch Aufnehmen in den üblichen inerten, mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmitteln wie Diäthyl- äther, Benzol, ¯thylacetat oder Chloroform. Durch Extraktion der erhaltenen L¯sungen mit organischen oder anorganischen, wässrigen Säuren werden die gewünschten Reaktionsprodukto von noch vorhande- nen Ausgangsstoffen sowie nichtbasischen Nebenpro dukten, welche z.

B. auf die Aktivierung der Metalle mit niederen Alkyljodiden oder-bromiden zurückzu- führen sind, befreit.

Geeignete metallorganische Verbindungen mit einem Rest der Formel II als organischem Bestand- teil sind z. B. die aus &gamma;-Dimethylamino-propylchlorid, &gamma;-DiÏthylamino-propylchlorid, y-Pyrrolidinyl-(l)-propylchlorid, y-Pipiridino-propylchlorid, y-HexamethyleniminoWpropylchlorid, y-Dimethylaminoss-methyl-propylchlorid, y-Piperidinoss-methyl-propylchlorid,
1-Methyl-pyrro, lidinyl-(2)-äthylchlorid,
1-Methyl-piperidyl-(2)-äthylchlorid, sowie den entsprechenden Bromiden erhältlichen or- ganischen Magnesiumhalogenide.

Die Wasserabspaltung als anschliessende weitere Reaktionsstufe kann auf verschiedene Weise durchgeführt werden, z. B. durch Kochen der tertiären Hy droxylverbindungen in Salzsäure-Essigsäure-Gemisch oder in konz. wässrig-alkoholischer SalzsÏure.

Gewünschtenfalls werden die nach dem vorge nannten Verfahren erhaltenen Verbindungen der Formell in ihre Salze überführt. Zur Salzbildung dienen vorzugsweise Säuren, die in den praktisch in Frage kommenden Mengen pharmakologisch unbe denklich sind, wie beispielsweise SalzsÏure, BromwasserstoffsÏure, SchwefelsÏure, PhosphorsÏure, MethansulfonsÏure, ¯thandisulfonsÏure, ¯-Hydroxy äthansulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, Milch- säure, BernsteinsÏure, Fumarsäure, MaleinsÏure, ¯pfelsÏure, WeinsÏure, Citronensäure, Benzoesäure, Salicylsäure und Mandelsäure. Zum Zwecke der Reinigung durch Umkristallisation können aber auch Salze von solchen Säuren hergestellt werden, die als Arzneimittelkomponenten nicht blich sind.

In den nachfolgenden Beispielen sind die Tem peraturen in Celsiusgraden angogeben.

Beispiel 1
Zu 15 g Magnesium-Spänen in 250 ml abs. Äther gibt man 3, 5 ml Athylbromid und einige Körnchen Jod. Sobald die nach kurzer Zeit einsetzende Reaktion etwas abklingt, tropft man innerhalb 11/2 Stunden 73 g y-Dimethylamino-propylchlorid in 200 ml abs. Ather zu. Wenn die exotherme Reaktion abklingt, werden nochmals 2-3 ml Sithylbromid zuge- f gt und das Reaktionsgemisch anschliessend 2 Stunden unter Rückfluss gekocht, wobei sich die Magnesiumspäne fast vollständig auflösen.

Zur siedenden Lösung tropft man dann 44 g 5, 6, 11, 12-Tetrahydro-dibenzo [a, e] cycloöcten-5-on in 700 ml abs. Äther und hÏlt das Ganze anschliessend 6 Stunden unter Rückfluss. Nach dem Abkühlen wird es auf eine Mischung von Eis und gesättigter Am monchloridlösung gegossen. Die ätherische Schicht wird abgetrennt und die wässrige Phase noch zweimal mit Ather ausgezogen. Die vereinigten AtheTIb- sungen werden mit Wasser gewaschen und anschliessend mit verdünnter Essigsäure ausgezogen. Die es sigsaure Lösung der basischen Anteile wird mit konz. Ammoniak alkalisch gestellt und mit Äther gründlich ausgezogen.

Nach Trocknen der Atherlösungen und Eindampfen derselben bleibt ein zÏhflüssiges 01 zurück, das beim Versetzen mit Petrol- äther kristallisiert. Nach Umkristallisieren aus Ben zol-Petroläther schmilzt das 5- (y-Dimethylamino-pro- pyl)-5-hydroxy-5, 6, 11, 12-tetrahydro-dibenzo [a, e]-cy- cloocten bei 110-112 . Das mit äthanolischer Salzsäure hergestellte Hydrochlorid schmilzt bei 196 198 .

In analoger Weise erhält man unter Verwendung von 82 g &gamma;-Dimethylamino-¯-methyl-propylchlorid das 5-(y-Dimethylamino-ss-methyl-propyl)-5-hydroxy- 5, 6, 11, 12-tetrahydro-dibenzo-[a,e]-cyclo¯cten und sein Hydrochlorid.

Beispiel 2
Zu 4, 6 g Magnesium in 80 ml abs. Ather wird 1 ml Athylbromid und 1 Kristall Jod gegeben, worauf die Reaktion sofort beginnt. Zu dieser Reaktions- l¯sung werden 30 g y-Chlorpropylpiperidin (herge- stellt nach A. Marxer, Helv. Chim. Acta 24, 215E (1941)) getropft, wobei sich nach und nach eine dick-breiige farblose Masse abscheidet. Bei Nachlassen der Reaktion wird nochmals 1 ml Athylbromid zugefügt und anschliessend das Reaktionsgemisch 2 J/2 Stunden unter Rückfluss gekocht. Darauf werden 13, 2 g 5, 6, 11, 12-Tetrahydro-dibenzo [a, e] cycloöcten- 5-on in 260 ml abs. Ather zugetropft, wobei die dickbreiige Masse nach und nach verschwindet.

Anschliessend wird das Ganze ca. 15 Stunden unter Rückfluss gekocht und nach dem Erkalten analog Beispiel 1 aufgearbeitet.

Man erhält das 5- (y-Piperidino-propyl)-5-hydr- oxy-5, 6, 11, 12-tetrahydro-dibenzo [a, e] cycloöcten als farblose Kristalle, Smp. 87-88 (aus Petroläther).

Das mit Ïthanolischer SalzsÏure hergestellte Hydrochlorid schmilzt bei 240-242 (aus, ¯thanol).

In analoger Weise wird unter Verwendung von : 30 g 1-Methyl-piperidyl-(2)-äthylchlorid das 5- [1'- Melthyl-piperidyl-(2')-äthyl]-5-hydroxy-5, 6, 11, 12-te- trahydro-dibenzo [a, e]-cycloöcten, unter Verwendung von 33 g y- [4-Methyl-piperazinyl- (l)]-propylchlorid das 5- [y- (4'-Methyl-piperazinyl- (1')-propyl]-5-hydr- oxy-5, 6, 11, 12-tetrahydro-dibenzo [a, e] cycloöcten und unter Verwendung von 40 g y- [4-Benzyl-piperazinyl- (l)]-propylchlorid das 5- [y- (4'-Benzyl-piperazinyl- (1))-propyl]-5-hydroxy-5, 6, 11,12-tetrahydro-dibenzo [a,

e]cyclo¯cten.

Beispiel 3 31 g der nach Beispiel 1 hergestellten Base werden in einer Mischung von 100ml konz. Salzsäure und 400 ml Eisessig 3 Stunden unter Rückfluss gekocht. Anschliessend wird das L¯sungsmittelgemisch im Vakuum abdestilliert und der Rückstand mit Wasser versetzt und mit konz. Ammoniak k alkalisch gestellt. Die ausgeschiedenen basischen Anteile werden in Äther aufgenommen, die Atherlösung getrocknet und der ¯ther abdestilliert. Es bleibt ein gelbliches 01 zurück.

Bei der Destillation erhält man das 5-(&gamma;- Dimethylamino-propyliden)-5, 6, 11, 12-tetrahydro-di- benzo [a, e] cycloöcten vom Kpo, oos149-153 , nD 1, 5632. Das in Athanol mit äthanolischer Salzsäure hergestellte Hydrochlorid kristallisiert aus Aceton in farblosen Prismen, die bei 108-110 schmelzen.

Nach gutem Trocknen liegt der Schmelzpunkt bei 156-158 .

Bei der analogen Behandlung der weiteren ger mÏss Beispielen 1 und 2 hergestellten Hydroxylver- bindungen erhält man das 5- (&gamma;-Dimethylamino-¯-me- thyl-propyliden)-5, 6, 11, 12-tetrahydro-dibenzo [a, e] cy cloöcten, das 5- [l'-Methyl-piperidyl- (2')-äthyliden]- 5, 6, 11, 12-tetrahydro-dibenzo [a, e] cycloöcten, das 5 [&gamma;

-(4'-Methyl-piperazinyl-(1))-propyliden]-5,6,11, 12 tetrahydro-dibenzo [a, e] cycloöcten und das 5- [y- (4'- Benzyl-piperazinyl-(1)-propyliden]-5, 6, 11, 12-dihy dro-dibenzo [a, e]-cycloöcten.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen Aminen der Formel 1I, EMI3.1 in welcher R, und R2 unabhängig voneinander Was serstoff oder eine niedere Alkylgruppe, und R3 und R4 eine niedere Alkylgruppe bedeuten, wobei R2 mit R4 und R3 mit R4 zu einer niederen Alkylengruppe mit mindestens 3 Kettengliedern verbunden sein können, sowie ihrer Salze mit anorganischen oder or ganischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II, EMI3.2 mit einer metallorganischen Verbindung, die als organischen Bestandteil den Rest der Formel III, EMI3.3 enthalt, m einem atherartigen Lösungsmittel umsetzt,

das Reaktionsprodukt zur freien Hydroxylverbindung der Formel IV, EMI3.4 hydrolysiert und die erhaltene Verbindung der Formel IV wasserabspaltenden Bedingungen aussetzt.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, gekennzeich- net durch die Verwendung von Magnesiumhylogenid- Verbindungen als metallorganische Verbindungen.

2. Verfahren nach Patentanspruch, gekennzeich- net durch die Verwendung von einer Mischung kon zentrierter Salzsäure und Bisessig als wasserabspal- tendes Mittel.

3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I durch Behandlung mit einer organischen Saum in ein Salz überführt.

4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I durch Behandlung mit einer anorganischen SÏure in ein Salz berf hrt.