DE950550C - Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Phenylcycloalkenylpropanolen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten PhenylcycloalkenylpropanolenInfo
- Publication number
- DE950550C DE950550C DEB24040A DEB0024040A DE950550C DE 950550 C DE950550 C DE 950550C DE B24040 A DEB24040 A DE B24040A DE B0024040 A DEB0024040 A DE B0024040A DE 950550 C DE950550 C DE 950550C
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- parts
- phenylcycloalkenylpropanols
- basic substituted
- ether
- solution
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000002642 lithium compounds Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 2
- 125000000467 secondary amino group Chemical class [H]N([*:1])[*:2] 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Natural products C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 7
- -1 pyr rolidine compound Chemical class 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 5
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 5
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 5
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N bromobenzene Chemical compound BrC1=CC=CC=C1 QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- QCHFTSOMWOSFHM-WPRPVWTQSA-N (+)-Pilocarpine Chemical compound C1OC(=O)[C@@H](CC)[C@H]1CC1=CN=CN1C QCHFTSOMWOSFHM-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCHFTSOMWOSFHM-UHFFFAOYSA-N SJ000285536 Natural products C1OC(=O)C(CC)C1CC1=CN=CN1C QCHFTSOMWOSFHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001088 anti-asthma Effects 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- GCGYREODZIZPLJ-UHFFFAOYSA-N azepan-1-ium;chloride Chemical compound Cl.C1CCCNCC1 GCGYREODZIZPLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229960001416 pilocarpine Drugs 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000002048 spasmolytic effect Effects 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- ROLMZTIHUMKEAI-UHFFFAOYSA-N 4,5-difluoro-2-hydroxybenzonitrile Chemical compound OC1=CC(F)=C(F)C=C1C#N ROLMZTIHUMKEAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000002921 anti-spasmodic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 description 1
- 229940124575 antispasmodic agent Drugs 0.000 description 1
- ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N azepane Chemical compound C1CCCNCC1 ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N dimethylacetone Natural products CCC(=O)CC FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N dimethylamine hydrochloride Natural products CNC(C)C XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N dimethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CNC IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000074 effect on parkinson Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000001272 neurogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N phenyllithium Chemical compound [Li]C1=CC=CC=C1 NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000015277 pork Nutrition 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 238000001226 reprecipitation Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000007659 semicarbazones Chemical class 0.000 description 1
- 238000010583 slow cooling Methods 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/092—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings with aromatic radicals attached to the chain
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
- Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Phenylcycloalkenylpropanolen
Es ist bekannt, daß man i-Phenyl-i-cyclohexyl- 3-N-piperidyl-i-propanol oder die entsprechende Pyr- rolidinverbindung erhält, wenn man i-Phexiyl-3-N-pi- peridyl-i-propanon oder die entsprechende Pyrrolidin- verbindung mit Cyclohexyhnagnesiumhalogenid um- setzt (vgl. Denton, Lawsen, Neier und Turner: J. Am. Chem. Soc., Bd. 71, 1949, S. 2050, 2053, 2054 Ruddy and Buckley: J. Am. Chem. Soc., Bd. 72, 1950, S. 718; Adamson: J. Chem. Soc., 1949, S. 144, und 195o, S.885; Adamson upd Billinghurst: J. Chem. Soc., 1950, S. 1039, und Adamson, Barret und Wilkinson: J. Chem. Soc., i951, S. 52). - Geeignete Ausgangsstoffe sind beispielsweise 4l-'_ Cyclopropenyl-; 41,2-Cyclobutenyl-; dl#2-Cyclopentenyl-; 41,2-Cyclohexenyl-; 41,2-Cycloheptenyl- oder 41,2-Cyclooktenylmethylketon. Man erhält sie in guten Ausbeuten, z. B. durchUmlagerüngderentsprechenden Äthinylcycloalkanole, mit organischen oder anorganischen Säuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Oxalsäure, Phosphorsäure oder Schwefelsäure, bei erhöhter Temperatur.
- .Erfindungsgemäß kondensiert man in der ersten Stufe die Cycloalkenylmethylketone mit Formaldehyd und organischen Basen oder ihren mineralsauren Salzen, z. B. dem Hydrochlorid, zweckmäßig bei erhöhter Temperatur, gegebenenfalls auch in wäßrigen oder organischen Lösungen. Die Ausgangsstoffe werden zweckmäßig einige Stunden am Rückflußkühler erhitzt, wobei man mit Vorteil geringe Mengen anorganischer Säuren, z. B. Chlorwasserstoffsäure, zusetzt. Den Formaldehyd kann man dabei sowohl in wäßriger konzentrierter Lösung als auch in Form von Formaldehydspendern, wie Paraformaldehyd, verwenden.
- Geeignete Amine sind z. B. Dimethylamin, Diäthylamin, Pyrrolidin, Piperidin, Hexamethylenimin oder Morpholin.
- Die Überführung der erhaltenen basisch substituierten dl°2-i-Cycloalkenyl-i-propanone in die i-Phenyl-41,2-i-Cycloalkenylpropanole erfolgt in bekannter Weise durch Umsetzen mit metallorganischen Phenylabkömmlingen, wobei man die Grignardverbindung, besonders gut aber die Lithiumverbindung verwenden kann.
- Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen sind als solche oder in Form ihrer Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder ihrerquaternären Ammoniumverbindungen, welche gut wasserlöslich sind, ausgezeichnete Spasmolytika, vor allem für Krämpfe rein neurogenen Ursprungs. Sie wirken sowohl an der glatten Muskulatar des Darms als auch bei den durch.einPilocarpinaerosol asthmatisch gemachten Meerschweinchen. Daneben besteht eine starke Wirkung bei der Parkinsonschen Erkrankung. Sie zeigen auch eine lang andauernde Wirksamkeit und gute Verträglichkeit.
- Die in den folgenden Beispielen angegebenen Teile sind Gewichtsteile. Beispiel i 8o Teile d1,2-Cyclohexenylmethylketon erhitzt man unter Rühren mit- 86 Teilen Piperidinhydrochlorid, 2,9 Teilen Paraformaldehyd und 1,65 Teilen konzentrierter Salzsäure i Stunde zum Sieden unter Rückflußkühlung. Dann fügt man weitere 19,5 Teile Paraformaldehyd zu und kocht die Lösung noch zwei weitere Stunden, filtriert sie noch heiß von nicht umgesetzten Anteilen ab und versetzt das Filtrat mit i5o Teilen siedendem Aceton. Beim langsamen Erkalten kristallisiert das Hydrochlorid des i-Cyclohexenyl-3-N-piperidyl-i-propanons in großen farblosen Kristallen aus, die nach dem Umfällen aus einem GemischvonAlkoholundÄtherbei 186 bis 187° schmelzen. Das Hydrochlorid löst man in Wasser, macht die Lösung alkalisch und nimmt die ausgeschiedene Base in Äther auf, trocknet die Ätherlösung über geglühtem Kaliumcarbonat und verdampft das Lösungsmittel. Die Destillation des Rückstandes bei einem Druck 'von o,6 mm Hg ergibt 88 Teile 41,2-i-Cyclohexenyl-3-N-piperidyl-i-propanon (Kp.o,s = 105 bis io7°).
- Zu einer Grignardlösung aus 133 Teilen Brombenzol und 20,5 Teilen Magnesium in 35o Teilen absolutem Äther läßt man langsam unter Rühren und Eiskühlung 88 Teile d1,2-i-Cyclohexenyl-3-N-piperidyl-i-propanon, die in 16o Teilen absolutem Benzol gelöst sind, einfließen und erhitzt das Gemisch nach Zugabe des gesamten Ketons 2 Stunden zum Sieden unter Rückflußkühlung, kühlt es dann mit Eis und hydrolysiert es mit gesättigter wäßriger Ammoniumchloridlösung. Die organischen Anteile werden in Benzol aufgenommen, die Benzollösung wird über Kaliumcarbonat getrocknet und das Lösungsmittel imVakuum verdampft. AusdemRückstand erhältman ioTeilebei Kp. "4 = 105 bis 115° siedendes, nicht umgesetztes Keton zurück. Als Rückstand verbleiben 98 Teile eines sehr viskosen Öles, das beim Stehen über Nacht vollständig kristallisiert. Das entstandene d1,2-i-Cyclohexenyl-i-phenyl-3-N-piperidyl-i-propanol schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Alkohol bei 95 bis g6° und siedet bei Kp.p,4 = 169 bis 175°; Ausbeute: 87 Teile, das sind 83 °/o der Theorie, bezogen auf umgesetztes Keton. Das Hydrochlorid schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Alkohol bei 2z2 bis 223° und das Methyljodid bei 172,5 bis 174°. Beispiel 2 Man erhitzt 74 Teile Hexamethyleniminhydrochlorid mit 62 Teilen d1,2-Cyclohexenyhnethylketon und 57 Teilen 4o°/oiger wäßriger Formaldehydlösung unter Rühren eine Stunde auf dem Wasserbad. Nach dem Erkalten verdünnt man das Gemisch mit Wasser, macht es mit verdünnter Salzsäure kongosauer und zieht die wäßrige Lösung mit Äther zur Entfernung von nicht umgesetztem Keton aus. Die wäßrige Lösung macht man mit konzentrierter Natronlauge alkalisch, nimmt die Ketobase in Äther auf, wäscht die Ätherlösung mit Wasser und trocknet sie über geglühtem Kaliumcarbonat. Nach dem Verdampfen des Äthers erhält man durch Destillation @im Vakuum 77 Teile d 1- 2-i-Cyclohexenyl-3-N-hexamethylenimino-i-propanon, das bei Kp. o,, = 115 bis i2o° siedet. Das Hydrochlorid schmilzt bei 175,5 bis 177°.
- Zu einer Grignardlösung aus 134 Teilen Brombenzol und 2o Teilen Magnesium in 33o Teilen absolutem Äther läßt man langsam unter Eiskühlung und Rühren iooTeiled 1, 2-i-Cyclohexenyl-3-N-hexamethyleniminoi -propanon, gelöst in 24o Teilen absolutem Äther, einfließen. Man rührt das Gemisch i Stunde bei Zimmertemperatur, destilliert dann Zoo Teile absoluten Äther ab und ersetzt ihn durch die gleiche Menge absolutes Benzol, kocht die Lösung noch zwei weitere Stunden unter Rückfluß, kühlt sie mit Eis ab und hydrolysiert das Reaktionsgemisch mit gesättigter Ammoniumchloridlösung. Die organische Schicht wird abgetrennt und die wäßrige Lösung mit Benzol ausgezogen. Nach dem Waschen mit Wasser trocknet man die vereinigten organischen Lösungen über Kaliumcarbonat und verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Aus dem Rückstand destilliert man bei einem Druck von o,6 mm Hg 16 Teile nicht umgesetztes basisches Keton ab. Man erhält 9g Teile einer höhersiedenden Fraktion, aus der nach dem Lösen in -absolutem Äther mit gasförmigem oder in Alkohol gelöstem Chlorwasserstoff das Hydrochlorid des d1,2-i-Cyclohexenyl - i - phenyl - 3 - N - hexamethyleniminoi-propanols mit einem Schmelzpunkt von 182 bis x84° gefällt wird. Beispiel 3 ioo Teile Äthinylcyclooktanol erhitzt- man in verdünnter Ameisensäure am Rückflußkühler bis zum beginnenden Sieden. Nach Entfernen der Wärmequelle erfolgt die Umlagerung unter heftigem Sieden und gleichzeitiger Dunkelfärbung des Reaktionsgemisches. Ist die Hauptreaktion abgeklungen, kocht man die Lösung noch kurze Zeit unter Rückfluß, destilliert die verdünnte Ameisensäure im Vakuum ab, verdünnt den Rückstand mit Äther, wäscht die Ätherlösung neutral und trocknet sie über Natriumsulfat. Nach dem Verdampfen des Äthers erhält man 77 Teile d1,2-i-Cyclooktenylmethylketon (Kp." = iogbisiii°; Semicarbazon, F. = 211 bis 2i2°). 5o Teile dieses d1,2-Cyclooktenyhnethylketons kocht man mit 14,7 Teilen Paraformaldehyd und 49 Teilen Hexamethyleniminhydrochlorid in 89 Teilen absolutem Alkohol unter Rühren i Stunde unter Rückfluß. Man gibt dann noch 9,8 Teile Paraformaldehyd und o,7 Teile konzentrierte Salzsäure zum Reaktionsgemisch und kocht es noch zwei weitere Stunden. Der Alkohol wird unter vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand in Wasser gelöst und mit Äther ausgezogen. Nach Aufarbeitung der Ätherlösung gewinnt man 7 Teile nicht umgesetztes d1,2-Cyclooktenylmethylketon zurück. Die wäßrige Lösung wird alkalisch gemacht, und die abgeschiedenen basischen Anteile werden in Äther aufgenommen. Nach dem Trocknen der Ätherlösung über Kaliumcarbonat und Verdampfen des Lösungsmittels erhält man aus dem Rückstand 5o Teile d 1,2-i-Cyclooktenyl-3-N-hexamethylenimino-i-propanon mit einem Siedepunkt Kp.o,4 = Tio bis 115°.
- In einen mit Rückflußkühler, Rührer, Tropfeinrichtung und Einleitungsrohr für Stickstoff versehenen Dreihalskolben gibt man nach dem Verdrängen der Luft mit trockenem Stickstoff eine Lösung von Phenyllithium in absolutem Äther, die 2 Teile Lithiumenthält, und läßt unter Rühren und Eiskühlung langsam 5o Teile dl°2-x-Cyclooktenyl-3-N-hexamethyleniminoi-propanon, gelöst in rio Teilen absolutem Äther, einfließen. Anschließend kocht man das Reaktionsgemisch noch x1/2 Stunden am Rückflußkühler, hydrolysiert es nach dem Erkalten mit Wasser, macht es stark alkalisch und zieht es mit Äther aus. Die vereinigten Ätherlösungen werden mit Wasser gewaschen, über geglühtem Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Durch Destillation des Rückstandes unter vermindertem Druck gewinnt man 4 Teile nicht umgesetztes basisches Keton zurück. Der höhersiedende Anteil besteht aus 57 Teilen d1,2-i-Cyclooktenylx-phenyl-3-N-hexamethylenimino-i-propanol. Durch Lösen in alkoholischer Chlorwasserstoffsäure und Zugabe von absolutem Äther erhält man das Hydrochlorid in schönen farblosen Kristallen, die bei 197 bis i98° schmelzen.
- Geht man vom d 1, 2-Cyclohexenylmethylketon aus, so erhält man in entsprechender Weise bei Verwendung der salzsauren Salze von Pyrrolidin bzw. Diäthylamin das,41#2-i-Cyclohexenyl-i-phenyl-3-N-pyrrolidyl-i-propanol bzw. das d1,2-i-Cyclohexenyl-i-phenyl-3-N-diäthylamino-i-propanol, deren Hydrochloride bei 189 bis igo° bzw. 189,5 bis igo° und deren Methyljodide bei 165 bis i66° bzw. 158 bis 16o° schmelzen. Ebenso erhält man bei Verwendung von Dimethylaminhydrochlorid dasd 1, 2-x-Cyclohexenyl-i-phenyl-3-N-dimethyl= amino-i=propanol, dessen Hydrochlorid bei 162 bis163° und dessen Methyljodid bei 184 bis i85° schmilzt.
- DieUmsetzung von d 1,2-i-Cyclooktenyhnethylketon führt bei Verwendung des salzsauren Salzes von Piperidin zu d1,2-i-Cyclooktenyl-i-phenyl-3-N-piperidyl-i-propanol, dessen Hydrochlorid bei x95,5 bis i97° schmilzt.
- Die überlegene Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen geht aus den nachstehend beschriebenen Vergleichsversuchen hervor.
- Als Substanzen dienten das nach Beispiel i hergestellte Hydrochlorid des d 1, 2-i-Cyclohexenyl-i-phenyl-3-N-piperidyl-i-propanols und das im Beispiel 3, Absatz 3, beschriebene Methyljodid des d1,2-i-Cyclohexenyl-i-phenyl-3-N-diäthylamino-i-propanols, während als Vergleichssubstanz das als gutes Spasmolytikum bekannte Hydrochlorid des i-Phenyl-i-cyclohexyl-3-N-piperidyl-i-propanols (vgl. J. Chem. Soc., 1951, S. 57, Tafel II, und deutsches Patent 883 899) verwendet wurde.
- Die Versuchsergebnisse sind in der nachstehend aufgeführten Tabelle zusammengestellt. Die Ergebnisse zeigen die Überlegenheit der nach dem beanspruchten Verfahren hergestellten Verbindungen gegenüber der bekannten Verbindung.
- Die in der Spalte »Spasmolytische Wirkung« igeführten Zahlenwerte wurden am isolierten Meerschweinchen-Darm nach der Methode von R. M agnus, Pflügers Archiv, Bd. io2, 1904, S. 123, ermittelt. Die Werte für die antiasthmatische Wirkung der Verbindungen wurden nach der Methode von P. K all o s und W. Pagel, Acta med. scan; Bd. gi, 1937 S- 292, erhalten. Die. in die Tabelle aufgenommenen Werte für die lokalanästhetische Wirkung wurden nach der Methode von Bülbring und Wajda, j. Pharmacol. Bd. 85, 1945 S. 78, ermittelt, während diejenigen, die für die Toxizität angeführt sind, nach der von G. Kärber, Naunyn-Schmiedebergs Arch., Bd.162, 1931, S. 48o, angegebenen Methode gefunden wurden.
. Anti- asthma- Lokal- Spasmolytische tische anaesthe- Toxizität Wirkung Wirkung tische Ratte (Meerschweinchen- (Meer- Wirkung Formel darm) Schwein- intraperi- schen- intra- toneal Asthma) kutan »Dorylcc Histamin Pilocarpin yjel I mg je l mg je kg °/a je kg mg je kg C OH C-C11,-CH,-N HCl 3 10,0 1o bis 30 0,30 150 / OH /C-U"2-CH2-N HCl 1o 0,5 3,0 0,03 150 C> OH CH 3 C H 2 b C-CH,-CH2-N 1 1,0 0,3 0,30 150 / \C2Hs
Claims (2)
- PATENTANSPRÜCHE: 1. Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Phenylcycloalkenylpropanolen der allgemeinen Formel in der n = 3 oder eine höhere ganze Zahl, zweckmäßig unter 7, und R1 und R2 Alkylgruppen oder eine mit dem Stickstoffatom zu einem Ring verbundene Alkylenkette bedeuten, die auch durch ein Sauerstoffatom unterbrochen sein kann, dadurch gekennzeichnet, daB man d1,2-Cycloalkenylmethylketone in bekannter Weise mit Formaldehyd und sekundären Aminen oder deren mineralsauren Salzen nach Mannich umsetzt und die erhaltenen basisch substituierten d1,2-Cycloalkenylpropanone in bekannter Weise durch Umsetzung mit metallorganischen Phenylabkömmlingen in basisch substituierte Phenylcycloalkenylpropanole überführt.
- 2. Verfahren nach ,Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daB man als metallorganischen Phenylabkömmling die Lithiumverbindung verwendet. In Betracht gezogene Druckschriften: Organc Reactrous, Bd. 1, 1942, S. 303 ff.; USA. - Patentschriften Nr. z 5o8 499, 2 437 711, 2 363 561, 2 558 020, 2 542 466, 2 576 1o6.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DEB24040A DE950550C (de) | 1953-01-31 | 1953-01-31 | Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Phenylcycloalkenylpropanolen |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DEB24040A DE950550C (de) | 1953-01-31 | 1953-01-31 | Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Phenylcycloalkenylpropanolen |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE950550C true DE950550C (de) | 1956-10-11 |
Family
ID=6961354
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DEB24040A Expired DE950550C (de) | 1953-01-31 | 1953-01-31 | Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Phenylcycloalkenylpropanolen |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE950550C (de) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2181695A1 (de) * | 1972-01-28 | 1973-12-07 | Robins Co Inc A H |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2363561A (en) * | 1940-06-15 | 1944-11-28 | Dow Chemical Co | Cyclohexyl-amine salts |
| US2437711A (en) * | 1946-08-05 | 1948-03-16 | Parke Davis & Co | Beta-cyclohexylaminoethyl benzhydryl ether and salts thereof |
| US2508499A (en) * | 1947-02-01 | 1950-05-23 | Searle & Co | Amino cyclohexyl ethers |
| US2542466A (en) * | 1947-08-23 | 1951-02-20 | Univ Michigan | Cyclohexyl-phenyl-aminoalkylketones and their production |
| US2558020A (en) * | 1949-05-20 | 1951-06-26 | Schieffelin & Co | Basic esters of 2-aryl-2-(1-hydroxycyclohexyl) ethanoic acid and acid addition salts of the same |
| US2576106A (en) * | 1948-07-13 | 1951-11-27 | Searle & Co | N-dicyclohexyl, dialkylaminoalkanamides |
-
1953
- 1953-01-31 DE DEB24040A patent/DE950550C/de not_active Expired
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2363561A (en) * | 1940-06-15 | 1944-11-28 | Dow Chemical Co | Cyclohexyl-amine salts |
| US2437711A (en) * | 1946-08-05 | 1948-03-16 | Parke Davis & Co | Beta-cyclohexylaminoethyl benzhydryl ether and salts thereof |
| US2508499A (en) * | 1947-02-01 | 1950-05-23 | Searle & Co | Amino cyclohexyl ethers |
| US2542466A (en) * | 1947-08-23 | 1951-02-20 | Univ Michigan | Cyclohexyl-phenyl-aminoalkylketones and their production |
| US2576106A (en) * | 1948-07-13 | 1951-11-27 | Searle & Co | N-dicyclohexyl, dialkylaminoalkanamides |
| US2558020A (en) * | 1949-05-20 | 1951-06-26 | Schieffelin & Co | Basic esters of 2-aryl-2-(1-hydroxycyclohexyl) ethanoic acid and acid addition salts of the same |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2181695A1 (de) * | 1972-01-28 | 1973-12-07 | Robins Co Inc A H |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE1670849B2 (de) | Verfahren zur herstellung von 8-acylamino-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinen | |
| DE2047658B2 (de) | 2-Styryl- und 2-Phenyläthinylbenzylaminderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
| DE1144279B (de) | Verfahren zur Herstellung von 3-Aryl-3-hydroxypyrrolidinen und deren Salzen | |
| CH422758A (de) | Verfahren zur Herstellung neuer quaternärer Ammoniumverbindungen | |
| DE950550C (de) | Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Phenylcycloalkenylpropanolen | |
| DE1141996B (de) | Verfahren zur Herstellung von heterocyclischen sekundaeren Aminen | |
| DE1668550C (de) | ||
| CH356121A (de) | Verfahren zur Herstellung von N-monosubstituierten Amiden vona-Aminoalkyl-a-phenyl-essigsäuren | |
| DE826133C (de) | Verfahren zur Herstellung von Dihydroresorcin-carbaminsaeureestern | |
| DE949232C (de) | Verfahren zur Herstellung therapeutisch wertvoller basischer substituierter Essigsaeureester | |
| DEB0024040MA (de) | ||
| DE1470264C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von 1-Phenyl-1 - eckige Klammer auf thienyl-(2) eckige Klammer zu -carbinolen | |
| AT203495B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen tertiären Aminen | |
| DE1088972B (de) | Verfahren zur Herstellung von ª†, ª†, ª†-Triphenylpropylaminen | |
| DE897565C (de) | Verfahren zur Herstellung von Aminoketonen | |
| DE1620536C (de) | Verfahren zur Herstellung von alpha Pyrrolidinoketonen und ihren Salzen | |
| AT237589B (de) | Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Dibenzoderivaten und deren Säureadditionssalzen oder quaternären Verbindungen | |
| AT203496B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen tertiären Aminen | |
| AT210891B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Methylpiperidylpentanol-estern | |
| AT208871B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen N-substituierten Azepinen bzw. Dihydroazepinen | |
| AT266075B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Sulfonaniliden und deren Säureadditions- und Metallsalzen | |
| DE703068C (de) | Verfahren zur Herstellung von Pyrimidinverbindungen | |
| DE916055C (de) | Verfahren zur Herstellung von Aminoverbindungen | |
| AT240850B (de) | Verfahren zur Herstellung neuer Thiophenverbindungen | |
| AT219613B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen N-heterocyclischen Verbindungen und deren Salzen |