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Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Phenylcycloalkenylpropanolen
| Es ist bekannt, daß man i-Phenyl-i-cyclohexyl- |
| 3-N-piperidyl-i-propanol oder die entsprechende Pyr- |
| rolidinverbindung erhält, wenn man i-Phexiyl-3-N-pi- |
| peridyl-i-propanon oder die entsprechende Pyrrolidin- |
| verbindung mit Cyclohexyhnagnesiumhalogenid um- |
| setzt (vgl. Denton, Lawsen, Neier und Turner: |
| J. Am. Chem. Soc., Bd. 71, 1949, S. 2050, 2053, 2054 |
| Ruddy and Buckley: J. Am. Chem. Soc., Bd. 72, |
| 1950, S. 718; Adamson: J. Chem. Soc., 1949, S. 144, |
| und 195o, S.885; Adamson upd Billinghurst: |
| J. Chem. Soc., 1950, S. 1039, und Adamson, Barret |
| und Wilkinson: J. Chem. Soc., i951, S. 52). |
Es wurde nun gefunden, daß man basisch substituierte Phenylcycloalkenylpropanole
der allgemeinen Formel
in der n = 3 oder eine höhere ganze Zahl, zweckmäßig
unter 7, und
R, und R@ Alkylgruppen oder eine mit dem Stickstoffatom zu einemRing verbundeneAlkylenkette
bedeuten, die auch durch ein Sauerstoffatom unterbrochen sein kann, in guter Ausbeute
erhält, wenn man
A', 2-Cycloalkenylmethylketone mit Formaldehyd und gleichzeitig
oder anschließend mit sekundären Aminen oder deren mineralsauren Salzen nach Mannich
umsetzt und die hergestellten basisch substituierten Cycloalkenylpropanone durch
Umsetzung mit metallorganischen Phenylabkömmlingen in basisch substituierte Phenylcycloalkenylpropanole
überführt.
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Geeignete Ausgangsstoffe sind beispielsweise 4l-'_ Cyclopropenyl-;
41,2-Cyclobutenyl-; dl#2-Cyclopentenyl-; 41,2-Cyclohexenyl-; 41,2-Cycloheptenyl-
oder 41,2-Cyclooktenylmethylketon. Man erhält sie in guten Ausbeuten, z. B. durchUmlagerüngderentsprechenden
Äthinylcycloalkanole, mit organischen oder anorganischen Säuren, wie Ameisensäure,
Essigsäure, Oxalsäure, Phosphorsäure oder Schwefelsäure, bei erhöhter Temperatur.
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.Erfindungsgemäß kondensiert man in der ersten Stufe die Cycloalkenylmethylketone
mit Formaldehyd und organischen Basen oder ihren mineralsauren Salzen, z. B. dem
Hydrochlorid, zweckmäßig bei erhöhter Temperatur, gegebenenfalls auch in wäßrigen
oder organischen Lösungen. Die Ausgangsstoffe werden zweckmäßig einige Stunden am
Rückflußkühler erhitzt, wobei man mit Vorteil geringe Mengen anorganischer Säuren,
z. B. Chlorwasserstoffsäure, zusetzt. Den Formaldehyd kann man dabei sowohl in wäßriger
konzentrierter Lösung als auch in Form von Formaldehydspendern, wie Paraformaldehyd,
verwenden.
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Geeignete Amine sind z. B. Dimethylamin, Diäthylamin, Pyrrolidin,
Piperidin, Hexamethylenimin oder Morpholin.
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Die Überführung der erhaltenen basisch substituierten dl°2-i-Cycloalkenyl-i-propanone
in die i-Phenyl-41,2-i-Cycloalkenylpropanole erfolgt in bekannter Weise durch Umsetzen
mit metallorganischen Phenylabkömmlingen, wobei man die Grignardverbindung, besonders
gut aber die Lithiumverbindung verwenden kann.
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Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen sind als solche oder
in Form ihrer Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder ihrerquaternären
Ammoniumverbindungen, welche gut wasserlöslich sind, ausgezeichnete Spasmolytika,
vor allem für Krämpfe rein neurogenen Ursprungs. Sie wirken sowohl an der glatten
Muskulatar des Darms als auch bei den durch.einPilocarpinaerosol asthmatisch gemachten
Meerschweinchen. Daneben besteht eine starke Wirkung bei der Parkinsonschen Erkrankung.
Sie zeigen auch eine lang andauernde Wirksamkeit und gute Verträglichkeit.
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Die in den folgenden Beispielen angegebenen Teile sind Gewichtsteile.
Beispiel i 8o Teile d1,2-Cyclohexenylmethylketon erhitzt man unter Rühren mit- 86
Teilen Piperidinhydrochlorid, 2,9 Teilen Paraformaldehyd und 1,65 Teilen konzentrierter
Salzsäure i Stunde zum Sieden unter Rückflußkühlung. Dann fügt man weitere 19,5
Teile Paraformaldehyd zu und kocht die Lösung noch zwei weitere Stunden, filtriert
sie noch heiß von nicht umgesetzten Anteilen ab und versetzt das Filtrat mit i5o
Teilen siedendem Aceton. Beim langsamen Erkalten kristallisiert das Hydrochlorid
des i-Cyclohexenyl-3-N-piperidyl-i-propanons in großen farblosen Kristallen aus,
die nach dem Umfällen aus einem GemischvonAlkoholundÄtherbei 186 bis 187° schmelzen.
Das Hydrochlorid löst man in Wasser, macht die Lösung alkalisch und nimmt die ausgeschiedene
Base in Äther auf, trocknet die Ätherlösung über geglühtem Kaliumcarbonat und verdampft
das Lösungsmittel. Die Destillation des Rückstandes bei einem Druck 'von o,6 mm
Hg ergibt 88 Teile 41,2-i-Cyclohexenyl-3-N-piperidyl-i-propanon (Kp.o,s = 105 bis
io7°).
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Zu einer Grignardlösung aus 133 Teilen Brombenzol und 20,5
Teilen Magnesium in 35o Teilen absolutem Äther läßt man langsam unter Rühren und
Eiskühlung 88 Teile d1,2-i-Cyclohexenyl-3-N-piperidyl-i-propanon, die in 16o Teilen
absolutem Benzol gelöst sind, einfließen und erhitzt das Gemisch nach Zugabe des
gesamten Ketons 2 Stunden zum Sieden unter Rückflußkühlung, kühlt es dann mit Eis
und hydrolysiert es mit gesättigter wäßriger Ammoniumchloridlösung. Die organischen
Anteile werden in Benzol aufgenommen, die Benzollösung wird über Kaliumcarbonat
getrocknet und das Lösungsmittel imVakuum verdampft. AusdemRückstand erhältman ioTeilebei
Kp. "4 = 105 bis 115° siedendes, nicht umgesetztes Keton zurück. Als Rückstand verbleiben
98 Teile eines sehr viskosen Öles, das beim Stehen über Nacht vollständig
kristallisiert. Das entstandene d1,2-i-Cyclohexenyl-i-phenyl-3-N-piperidyl-i-propanol
schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Alkohol bei 95 bis g6° und siedet
bei Kp.p,4 = 169 bis 175°; Ausbeute: 87 Teile, das sind 83 °/o der Theorie, bezogen
auf umgesetztes Keton. Das Hydrochlorid schmilzt nach dem Umkristallisieren aus
Alkohol bei 2z2 bis 223° und das Methyljodid bei 172,5 bis 174°. Beispiel 2 Man
erhitzt 74 Teile Hexamethyleniminhydrochlorid mit 62 Teilen d1,2-Cyclohexenyhnethylketon
und 57 Teilen 4o°/oiger wäßriger Formaldehydlösung unter Rühren eine Stunde auf
dem Wasserbad. Nach dem Erkalten verdünnt man das Gemisch mit Wasser, macht es mit
verdünnter Salzsäure kongosauer und zieht die wäßrige Lösung mit Äther zur Entfernung
von nicht umgesetztem Keton aus. Die wäßrige Lösung macht man mit konzentrierter
Natronlauge alkalisch, nimmt die Ketobase in Äther auf, wäscht die Ätherlösung mit
Wasser und trocknet sie über geglühtem Kaliumcarbonat. Nach dem Verdampfen des Äthers
erhält man durch Destillation @im Vakuum 77 Teile d 1- 2-i-Cyclohexenyl-3-N-hexamethylenimino-i-propanon,
das bei Kp. o,, = 115 bis i2o° siedet. Das Hydrochlorid schmilzt bei 175,5 bis 177°.
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Zu einer Grignardlösung aus 134 Teilen Brombenzol und 2o Teilen Magnesium
in 33o Teilen absolutem Äther läßt man langsam unter Eiskühlung und Rühren iooTeiled
1, 2-i-Cyclohexenyl-3-N-hexamethyleniminoi
-propanon, gelöst in
24o Teilen absolutem Äther, einfließen. Man rührt das Gemisch i Stunde bei Zimmertemperatur,
destilliert dann Zoo Teile absoluten Äther ab und ersetzt ihn durch die gleiche
Menge absolutes Benzol, kocht die Lösung noch zwei weitere Stunden unter Rückfluß,
kühlt sie mit Eis ab und hydrolysiert das Reaktionsgemisch mit gesättigter Ammoniumchloridlösung.
Die organische Schicht wird abgetrennt und die wäßrige Lösung mit Benzol ausgezogen.
Nach dem Waschen mit Wasser trocknet man die vereinigten organischen Lösungen über
Kaliumcarbonat und verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Aus dem
Rückstand destilliert man bei einem Druck von o,6 mm Hg 16 Teile nicht umgesetztes
basisches Keton ab. Man erhält 9g Teile einer höhersiedenden Fraktion, aus der nach
dem Lösen in -absolutem Äther mit gasförmigem oder in Alkohol gelöstem Chlorwasserstoff
das Hydrochlorid des d1,2-i-Cyclohexenyl - i - phenyl - 3 - N - hexamethyleniminoi-propanols
mit einem Schmelzpunkt von 182 bis x84° gefällt wird. Beispiel 3 ioo Teile Äthinylcyclooktanol
erhitzt- man in verdünnter Ameisensäure am Rückflußkühler bis zum beginnenden Sieden.
Nach Entfernen der Wärmequelle erfolgt die Umlagerung unter heftigem Sieden und
gleichzeitiger Dunkelfärbung des Reaktionsgemisches. Ist die Hauptreaktion abgeklungen,
kocht man die Lösung noch kurze Zeit unter Rückfluß, destilliert die verdünnte Ameisensäure
im Vakuum ab, verdünnt den Rückstand mit Äther, wäscht die Ätherlösung neutral und
trocknet sie über Natriumsulfat. Nach dem Verdampfen des Äthers erhält man 77 Teile
d1,2-i-Cyclooktenylmethylketon (Kp." = iogbisiii°; Semicarbazon, F. = 211 bis 2i2°).
5o Teile dieses d1,2-Cyclooktenyhnethylketons kocht man mit 14,7 Teilen Paraformaldehyd
und 49 Teilen Hexamethyleniminhydrochlorid in 89 Teilen absolutem Alkohol unter
Rühren i Stunde unter Rückfluß. Man gibt dann noch 9,8 Teile Paraformaldehyd
und o,7 Teile konzentrierte Salzsäure zum Reaktionsgemisch und kocht es noch zwei
weitere Stunden. Der Alkohol wird unter vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand
in Wasser gelöst und mit Äther ausgezogen. Nach Aufarbeitung der Ätherlösung gewinnt
man 7 Teile nicht umgesetztes d1,2-Cyclooktenylmethylketon zurück. Die wäßrige Lösung
wird alkalisch gemacht, und die abgeschiedenen basischen Anteile werden in Äther
aufgenommen. Nach dem Trocknen der Ätherlösung über Kaliumcarbonat und Verdampfen
des Lösungsmittels erhält man aus dem Rückstand 5o Teile d 1,2-i-Cyclooktenyl-3-N-hexamethylenimino-i-propanon
mit einem Siedepunkt Kp.o,4 = Tio bis 115°.
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In einen mit Rückflußkühler, Rührer, Tropfeinrichtung und Einleitungsrohr
für Stickstoff versehenen Dreihalskolben gibt man nach dem Verdrängen der Luft mit
trockenem Stickstoff eine Lösung von Phenyllithium in absolutem Äther, die 2 Teile
Lithiumenthält, und läßt unter Rühren und Eiskühlung langsam 5o Teile dl°2-x-Cyclooktenyl-3-N-hexamethyleniminoi-propanon,
gelöst in rio Teilen absolutem Äther, einfließen. Anschließend kocht man das Reaktionsgemisch
noch x1/2 Stunden am Rückflußkühler, hydrolysiert es nach dem Erkalten mit Wasser,
macht es stark alkalisch und zieht es mit Äther aus. Die vereinigten Ätherlösungen
werden mit Wasser gewaschen, über geglühtem Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft.
Durch Destillation des Rückstandes unter vermindertem Druck gewinnt man 4 Teile
nicht umgesetztes basisches Keton zurück. Der höhersiedende Anteil besteht aus 57
Teilen d1,2-i-Cyclooktenylx-phenyl-3-N-hexamethylenimino-i-propanol. Durch Lösen
in alkoholischer Chlorwasserstoffsäure und Zugabe von absolutem Äther erhält man
das Hydrochlorid in schönen farblosen Kristallen, die bei 197 bis i98° schmelzen.
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Geht man vom d 1, 2-Cyclohexenylmethylketon aus, so erhält man in
entsprechender Weise bei Verwendung der salzsauren Salze von Pyrrolidin bzw. Diäthylamin
das,41#2-i-Cyclohexenyl-i-phenyl-3-N-pyrrolidyl-i-propanol bzw. das d1,2-i-Cyclohexenyl-i-phenyl-3-N-diäthylamino-i-propanol,
deren Hydrochloride bei 189 bis igo° bzw. 189,5 bis igo° und deren Methyljodide
bei 165 bis i66° bzw. 158 bis 16o° schmelzen. Ebenso erhält man bei Verwendung von
Dimethylaminhydrochlorid dasd 1, 2-x-Cyclohexenyl-i-phenyl-3-N-dimethyl= amino-i=propanol,
dessen Hydrochlorid bei 162 bis163° und dessen Methyljodid bei 184 bis i85° schmilzt.
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DieUmsetzung von d 1,2-i-Cyclooktenyhnethylketon führt bei Verwendung
des salzsauren Salzes von Piperidin zu d1,2-i-Cyclooktenyl-i-phenyl-3-N-piperidyl-i-propanol,
dessen Hydrochlorid bei x95,5 bis i97° schmilzt.
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Die überlegene Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen geht
aus den nachstehend beschriebenen Vergleichsversuchen hervor.
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Als Substanzen dienten das nach Beispiel i hergestellte Hydrochlorid
des d 1, 2-i-Cyclohexenyl-i-phenyl-3-N-piperidyl-i-propanols und das im Beispiel
3, Absatz 3, beschriebene Methyljodid des d1,2-i-Cyclohexenyl-i-phenyl-3-N-diäthylamino-i-propanols,
während als Vergleichssubstanz das als gutes Spasmolytikum bekannte Hydrochlorid
des i-Phenyl-i-cyclohexyl-3-N-piperidyl-i-propanols (vgl. J. Chem. Soc., 1951, S.
57, Tafel II, und deutsches Patent 883 899) verwendet wurde.
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Die Versuchsergebnisse sind in der nachstehend aufgeführten Tabelle
zusammengestellt. Die Ergebnisse zeigen die Überlegenheit der nach dem beanspruchten
Verfahren hergestellten Verbindungen gegenüber der bekannten Verbindung.
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Die in der Spalte »Spasmolytische Wirkung« igeführten Zahlenwerte
wurden am isolierten Meerschweinchen-Darm nach der Methode von R. M agnus, Pflügers
Archiv, Bd. io2, 1904, S. 123, ermittelt. Die Werte für die antiasthmatische Wirkung
der Verbindungen wurden nach der Methode von P. K all o s und W. Pagel, Acta med.
scan; Bd. gi, 1937 S- 292, erhalten. Die. in die Tabelle aufgenommenen Werte für
die lokalanästhetische Wirkung wurden nach der Methode von Bülbring und Wajda, j.
Pharmacol. Bd. 85, 1945 S. 78, ermittelt, während diejenigen, die für die Toxizität
angeführt sind, nach der von G. Kärber, Naunyn-Schmiedebergs Arch., Bd.162, 1931,
S. 48o, angegebenen Methode gefunden wurden.
| . Anti- |
| asthma- Lokal- |
| Spasmolytische tische anaesthe- Toxizität |
| Wirkung Wirkung tische Ratte |
| (Meerschweinchen- (Meer- Wirkung |
| Formel darm) Schwein- intraperi- |
| schen- intra- toneal |
| Asthma) kutan |
| »Dorylcc Histamin Pilocarpin |
| yjel I mg je l mg je kg °/a je kg mg je kg |
| C OH |
| C-C11,-CH,-N HCl 3 10,0 1o bis 30 0,30 150 |
| / OH |
| /C-U"2-CH2-N HCl 1o 0,5 3,0 0,03 150 |
| C> OH CH 3 C H |
| 2 b |
| C-CH,-CH2-N 1 1,0 0,3 0,30 150 |
| / \C2Hs |