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Verfahren zur Herstellung von neuen tertiären Aminen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von l-Phenyl-2- [pyrroli- dyl- (I') ]-2-alkyl- bzw. -alkenyläthanen der allgemeinen Formel :
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worin R Wasserstoff, eine Alkyl-oder Alkoxygruppe und Z einen gerad-oder verzweigtkettigen Alkyl-oder Alkenylrest bedeuten, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man Nitrile der allgemeinen Formel :
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worin Z die oben angegebene Bedeutung zukommt, mit gegebenenfalls im Ring substituierten Benzylmagnesiumhalogeniden in Gegenwart von Lösungsmitteln umsetzt und das erhaltene Reaktionsgemisch durch Ansäuern zersetzt. Die erhaltenen Reaktionsprodukte können, falls erwünscht, in bekannter Weise, z. B. durch Umsetzung mit Methylbromid in Aceton, in ihre quartären Ammoniumverbindungen übergeführt werden.
Vorzugsweise werden solche in oc-Stellung mit dem Pyrrolidinorest substituierten Säurenitrile mit Benzylmagnesiumhalogeniden umgesetzt, die im Alkyl-bzw. Alkenylteil 2-11 Kohlenstoffatome enthalten.
Als Lösungsmittel für die Umsetzung eignen sich Äther, Benzol, Tetrahydrofuran, Dibutyl- äther, Dioxan u. dgl. oder Gemische dieser Lösungsmittel. Die Reaktion kann unter Kühlen oder Erwärmen durchgeführt werden.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Nitrile der oben angegebenen Formel sind leicht zugängliche Verbindungen, sie werden nach bekannten Methoden (Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, 4. Auflage, 8. Band, Seite 279 ff.) aus den entsprechenden Aldehyden hergestellt.
Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen sind wertvolle Therapeutika, da sie ausgezeichnete zentralstimulierende Eigenschaften besitzen, welche die des Coffein wesentlich übertreffen. So betragen die durch Registrierung der Motilität von Ratten in Zitterkäfigen (vgl. Schlaginweit, Arch. exp. Path. und Pharm. Band 131,1929, Seite 212) erhaltenen relativen Wirkungsstärken nach subcutaner Injektion von Coffein 1, von 1- Phenyl- 2-pyrrolidino- butan - hydrochlorid 30, von 1- Phenyl-2-pyrrolidino-3-methyl-butan- hy- drochlorid 15, von 1-Phenyl-2-pyrrolidino-pentan-hydrochlorid 50 und von 1-Phenyl-2-pyrrolidino-octan-hydrochlorid 10.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, ohne sie zu beschränken.
Beispiel 1 : I-Phenyl-2-pyrrolidino-propan.
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Zu dem aus 4, 6 g Magnesiumspulver und 25, 2 g Benzylchlorid in absolutem Äther bereiteten
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Nach beendeter Zugabe wird unter Rühren 1 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Nach dem Abkühlen wird der Reaktionsansatz durch Zugabe von Eis und verdünnter Salzsäure bis zur sauren Reaktion zersetzt. Man trennt dann die Ätherschicht ab und verwirft sie. Die salzsaure wässerige Schicht macht man durch Zugabe von Ammoniak alkalisch und nimmt das abgeschiedene Öl in Äther auf. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird der Äther verjagt und das verbleibende Öl im Vakuum destilliert. Man erhält 14g Amin als farblose Flüssigkeit vom Kpig = 137-1380 C. Zur Überführung in das Hydrochlorid löst man das Amin in Äther und fällt es mit ätherischer Salzsäure.
Das farblose Hydrochlorid schmilzt bei 151-152 C.
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Beispiel 2 : I-Phenyl-2-pyrrolidino-3-methyl- butan.
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Man arbeitet, wie in Beispiel 1 beschrieben, unter Verwendung von 15, 2 g α-Pyrrolidino-iso- valeronitril (Kp23 = 103-104 C) und erhält 17 g Amin vom Kapo, 2 88 C als farblose Flüssigkeit. Der Schmelzpunkt des farblosen Hydrochlorids liegt bei 163 C.
Beispiel 3: 1-Phenyl-2-pyrrolidino-pentan.
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Zu 72 g Magnesiumpulver in 400 cm3 eines Gemisches aus 1 Teil Benzol und 1 Teil Tetrahydrofuran lässt man unter Rühren 390 g Benzylchlorid so zutropfen, dass die Temperatur nicht über 40 0 C ansteigt. Man verdünnt das Grignardreagenz mit 750 cm3 Benzol-Tetrahydrofuran und lässt dann eine Lösung von 228 g oc-Pyrrolidinovaleronitril in 400 cm3 Benzol-Tetrahydrofuran unter Rühren zutropfen, wobei die Temperatur 40 C nicht übersteigen soll. Nach beendeter Zugabe hält man die Temperatur 3 Stunden bei 400 C und rührt noch einige Zeit bei Zimmertemperatur weiter. Anschliessend wird die Hauptmenge der Lösungsmittel im Vakuum abgedampft und der Rückstand durch Zugabe von Eis und Salzsäure bis zur sauren Reaktion zersetzt.
Nach Zugabe von 1 1 Benzol wird die saure wässerige Schicht abgetrennt und die Benzolschicht noch zweimal mit verdünnter Salzsäure ausgeschüttelt.
Die vereinigten salzsauren wässerigen Lösungen versetzt man mit Ammoniak bis zur alkalischen Reaktion. Das abgeschiedene Öl nimmt man in Benzol auf und destilliert nach dem Verjagen des Lösungsmittels im Vakuum. Man erhält 275 g Amin vom Kp", 5 = 90-92'C.
Das farblose kristalline Hydrochlorid schmilzt bei 134-135 C.
Das Brommethylat entsteht in praktisch quantitativer Ausbeute bei der Zugabe von 2 g Methylbromid zu 4, 3 g Amin in 30 cm3 Aceton und leichtem Erwärmen in einer Glasbombe. Es bildet farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 167-168 C.
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In derselben Weise erhält man : aus 13, 8 g oc-Pyrrolidino-n-butyronitril (kip"
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90-92 C) 16 g 1-Phenyl-2-pyrrolidino-butan= 127-129 C) 17 g 1-Phenyl-2-pyrrolidino-heptan (Kp", = 106'C) und aus 16, 5 g α-Pyrrolidino-penten-(2)-säureenitril, welches nicht destilliert wurde, eine Rohausbeute von 18 g 1-Phenyl-2-pyrrolidino-penten(3) [N gef. : 6, 60, ber. 6, 51, Kp., g=104-106 C (Zersetzung)].
Beis piel5 : 1- (p-Methylphenyl) -2-pyrrolidino- pentan.
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Man arbeitet, wie in Beispiel 1 beschrieben,
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werden.
In derselben Weise erhält man aus 37 g oXylylbromid 11 g 1-(o-Methylphenyl)-2-pyrrolidino-pentan (KPM = 119-1210 C) und aus 37 g m-Xylylbromid 16 g 1- (m-Methylphenyl) -2-pyr- rolidino-pentan (Kpo, = 116 C).
Neben der oben erwähnten zentralstimulierenden Wirkung weisen die erfindungsgemässen Verbindungen auch noch analeptische bzw. blutdrucksteigernde Eigenschaften auf. Untersuchungen liessen erkennen, dass das 1-Phenyl-2-pyrrolidino-pentan und das l- (p-Methylphenyl)-2pyrrolidino-pentan in dieser Hinsicht besonders wirksame Verbindungen darstellen.
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