DE822552C

DE822552C - Verfahren zur Herstellung von Alkylderivaten von Diketooxazolidinen

Info

Publication number: DE822552C
Application number: DEP27513D
Authority: DE
Inventors: Dr Marvin A Spielmann
Original assignee: Abbott Laboratories
Current assignee: Abbott Laboratories
Priority date: 1941-07-18
Filing date: 1948-12-28
Publication date: 1951-11-26

Description

Verfahren zur Herstellung von Alkylderivaten von Diketooxazolidinen Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Alkylderivaten von Diketooxazolidinen, welche eigenartige therapeutische Eigenschaften besitzen.
Das Verfahren gemäß der Erfindung zur Herstellung von Alkylderivaten von Diketooxazolidinen besteht im Wesen darin, daß ein 5-R1-5-R2-Oxazolidin-2, 4-dion, wobei R1 ein Wasserstoffatom oder eine niedermolekulare Alkylgruppe mit nicht mehr als drei liohlenstoffatomen und R2 eine niedermolekulare Alkylgruppe mit nicht mehr als drei Kohlenstoffatomen bedeutet, mit einem Methylierungsmittel zur Bindung einer Methylgruppe an das Stickstoffatom in 3-Stellung behandelt wird, um so 3-Rs Oxazolidin-2, 4-dione zu erhalten, wobei R3 die Methylgruppe bedeutet.
Die den erfindungsgemäß zu gewinnenden Verbindungen zugrunde liegende Ringverbindung ist als Oxazolidin-2, 4-dion bekannt. Diese Verbindung kann ebenso wie ihre 5-Alkyl- und 5, 5-Dialkylderivate nach verschiedenen Verfahren hergestellt werden. Beispielsweise kann man die Dialkylderivate durch Umsetzung eines Ketons mit Cyaniden bzw. Thiocyanaten und nachfolgende Entschwefelung gewinnen. Die Oxazolidin-2, 4-dione können auch durch Kondensation eines a-Oxyamids mit Chlorkohlensäureäthylester oder durch Kondensation eines a-Oxyesters mit Harnstoff bereitet werden. Ein anderes Verfahren, das von Traube und Ascher (Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft, Bd.46, S.2077, 1913) beschrieben wurde, besteht in der Kondensation eines a-Oxyesters mit Guanidin und nachfolgender Hydrolyse.
Die Methylierung des Stickstoffatoms in 3-Stellung des Oxazolidin-2, 4-dions kann unter Anwendung jedes gebräuchlichen Methylierungsmittels durchgeführt werden. Die bevorzugten Arbeitsweisen sind die Behandlung des Zwischenproduktes mit einem 1.Iethylsulfat oder die Behandlung des Silbersalzes mit einem Methylhalogenid.
Beispiel i Herstellung von 3, 5, 5-Trimethyloxazolidin-2, 4-dion Zu etwa 72 g 5, 5-Dimethyloxazolidin-2, 4-dion, welche in 400 cm3 Wasser gelöst sind, werden etwa 30 g Natriumhydroxyd zugesetzt. Etwa 85 g Dimethylsulfat werden dieser Lösung unter Kühlung von außen und kräftigem Rühren (tropfenweise) hinzugefügt, wobei der Zusatz derart geregelt wird, daß die Temperatur nicht über 50° steigt. Die Reaktionsmischung wird hierauf mit Äther extrahiert, der Äther in der üblichen Weise entfernt und der Extrakt bei etwa 82 bis 85° bei 5 mm destilliert. Das gereinigte, aus Äthyläther oder Wasser umkristallisierte Produkt bildet derbe Prismen mit einem Schmelzpunkt von etwa 45 bis 46°. Beispiel 2 Herstellung von 3, 5-Dimethyloxazolidin-2, 4-dion Dieses Produkt kann analog nach dem in Beispiel i beschriebenen Verfahren bereitet werden, indem man etwa 22 g 5-Methyloxazolidin-2, 4-dion mit etwa 26,5 g Dimethylsulfat in einer wässerigen Reaktionsmischung, die etwa 9,2 g Natriumhydroxyd enthält, umsetzt. Das gewünschte, durch Extraktion mit Äther isolierte Produkt ist ein farbloses Öl mit einem Siedepunkt von etwa 75 bis 83° bei 4 mm und i38° bei 5o mm. Beispiel 3 Herstellung von 3-Methyl-5, 5-dimethyloxazolidin-2, 4-dion Etwa 20 g 5, 5-Dimethyloxazolidin-2, 4-dion werden mit etwa 26g Silbernitrat und 6,7 g Natriumhydroxyd in einer möglichst kleinen Wassermenge umgesetzt. Man suspendiert dann etwa 32 g des trockenen Silbersalzes in 200 cm3 trockenem Äther und läßt es mit etwa 18,2 g Methyljodid etwa 2 Tage bei Raumtemperatur reagieren. Die vom Silberjodidniederschlag getrennte Reaktionsmischung wird destilliert. Nach einer Kristallisation aus Äther oder Wasser besitzt dieses Produkt einen Schmelzpunkt von 45 bis 46°. Andere Derivate, die anal>; zu den obigen Beispielen hergestellt werden können, sind:3, 5-Dimcthvl-5-äth5-1-oxazolidin-2 4-dion, Siedepunkt io2- bei ii mm Druck, 3-Methyl-5, 5-diäth3-loxazolidin-2, 4-dion, Siedepunkt io5 bis iog° bei ii mm Druck, 3-Methyl-5, 5-di-n-propyloxazolidin-2, 4-dion, Siedepunkt ioo bis io5° bei 4 mm Druck.
Es konnte nicht festgestellt werden, aus welchem Grunde die Anwesenheit einer Methylgruppe am Stickstoffatom in der 3-Stellung die therapeutischen Eigenschaften der Oxazolidin-2, 4-dione ändert. Pharmakologische Prüfungen haben indessen ergeben, daß die Methylgruppe den Verbindungen eine ungewöhnliche therapeutische, insbesondere krampfbehebende, Wirkung verleiht.

Claims

PATEN TANSYRI (:H E: i. Verfahren zur Herstellung von Alkylderivaten von Diketooxazolidinen, dadurch gekennzeichnet, daß man 5-R1-5-R2-Oxazolidin-2, 4-dione, in welchen R1 ein Wasserstoffatom oder eine niedermolekulare Alkylgruppe mit nicht mehr als drei Kohlenstoffatomen und R., eine niedermolekulare Alkylgruppe mit nicht mehr als drei Kohlenstoffatomen bedeutet, in üblicher Weise mit einem Methylierungsmittel behandelt.
2. Verfahren zur Herstellung von 3, 5, 5-Trimethyloxazolidin-2, 4-dion, dadurch gekennzeichnet, daß man 3, 5-Dimetlil-l,)xazolidin-2, 4-dion mit einem Methylierungsmittel behandelt.
3. Verfahren zur Herstellung von 3, 5-Dimethyloxazolidin-2, 4-dion, dadurch gekennzeichnet, daß 5-Methyloxazolidin-2, 4-dion mit einem Methylierungsmittel behandelt wird.
4. Verfahren zur Herstellung von 3, 5-Dimethyl-5-äthyloxazolidin-2, 4-dion, dadurch gekennzeichnet, daß 5-Methyl-5-äthyl-oxazolidin-2, 4-dion mit einem Methylierungsmittel behandelt wird.
5. Verfahren nach Ansprüchen i bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß ein 5-R1-5-R2-Oxazolidin-2, 4-dion, wobei R1 und R2 die in Anspruch i gegebene Bedeutung haben, mit Dlmeth@'Istilfat in Reaktion gebracht wird.
6. Verfahren nach Ansprüchen i bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Silbersalz eines 5-R,-5-R,- Oxazolidin-2, 4-dions, worin R1 und R., die in Anspruch i angegebene Bedeutung haben, mit einem Methylhalogenid umsetzt.