DE1966053C3 - Oxazoltdon- (4)-derivate - Google Patents
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Description
C)
O CH CN
worin R den Methvl- ode.' Äthylrest bedeutet.
Die neuen Verbindungen können wie im Verfahren des DT-Patents 19 16715 vorgeschlagen, im Sinne der
folgenden Formelgleichung hergestellt werden:
CN-CH1-CN
CW -COO-AIk
OH
(H)
011)
i N-H
(IV
CTI - CN + RX
Hierbei besitzt R die oben angegebene Bedeutung. Alk stellt eine 1 bis 6 Kohlenstoffatomc enthaltende
Alkylgruppe dar und X einen nuklcophil austauschbaren Rest. z. B. ein Chlor-, Brom- oder Jodatom
odereine Bcnzolsulfonyl-oderp-Toliiolsulfonylgruppc
RX kann auch einen Dialkylschwefclsäureestcr bedeuten. Die Umsetzung von Malonsäuredinitril der
Formel 11 mil Mandelsäureeslern der allgemeinen Formel 111 kann in einem wasserfreien aliphatischen
Alkohol mit I bis 6 Kohlenstoffatomen, z. B. Methanol. Äthanol oder tert.-Butanol in Gegenwart eines
Alkalimetalls, z. ti. Natrium oder Kalium bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise beim Siedepunkt des als
Lösungsmittel verwendeten Alkohols, durchgeführt werden, wobei die Umsetzungszeilen zwischen wenigen
Minuten und mehreren Stunden liegen.
Die Verbindung der allgemeinen Formel IV kann abgetrennt, in reiner Form dargestellt und dann der
Alkylierung /u einer Verbindung der allgemeinen Formel I unterzogen werden; es ist jedoch auch möglich,
das 0\a/olidon-(4) der allgemeinen Formel IV ohne Isolierung unmittelbar in dem .Alkohol, der als
Medium der Ringschlußreaktion diente, zu den Verbindungen der allgemeinen Formel 1 zu alkylieren.
Im erstgenannten Fall führt man die Alkylierung in Gegenwart eines Alkalimetall-Alkoholats oder eines
Alkalimetallcarbonats durch. Isoliert man das Ring-
Schlußprodukt der allgemeinen Formel IV jedoch nicht, so ist es nicht notwendig, ein basisches Kondensationsmittel
zur Reaktionslösung zuzufügen, da das für die Cyclisierung erforderliche Alkalimetallalkoholat
nach der Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel IV für die Alkylierung zur Verfugung
sieht. In jedem Fall führt man die Umsetzung so durch, daß man die Reaktionspartner (vorzugsweise
in äquimolarem Verhältnis) in Gegenwart eines Alkohols
oder eines anderen neutralen Lösungsmittels wie z. B. Dimethylformamid wenige Minuten bis
mehrere Stunden unter Rückfluß erhitzt.
Fs wurde gefunden, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel I pharmakologisch als zentrale
Deprcssiva und Antitussiva wirksam sind, wenn sie
peroral an Säugetiere wie Mäuse. Ratten und Meerschweinchen in einer Dosis von 100 bis 300 mg kg
Körpergewicht appliziert werden.
Die pharmakologischen Wirkungen der eründungsgemäßen
Substanzen werden durch die nachfolgenden Vergleichsversuche veranschaulicht.
Vergleichsversuche
Die Versuche wurden gemäß der folgenden Methoden durchgeführt:
1. Pentamelhylentetrazolkrampfversuehe
(DT-PS 14 93 783 und 12 49 S76)
(DT-PS 14 93 783 und 12 49 S76)
Nitrilometh\len-3-methyl-5-phenyl-oxazolidon-(4|
und 3,5.5 - Trimethyl - 2.4 - oxazolidin - dion (Trimethadion. Freizeichen der WHO) wurden an 12 Tiere
verabreicht. 30 Minuten nach der Applikation wurden 120mgkg Penta-mcthylen-tetrazol s.c. appliziert. Die
verabreichten Dosen und die Schulzwirkimg der Substanz gehen aus der Tabelle 1 hervor.
2. Antitussive Aktivität (DT-PS 17 93 (i45)
Fs wurden Meerschweinchen von 250 bis 35Og Körpergewicht verwendet. Zu jeder Gruppe gehörten
6 Tiere. Die Meerschweinchen wurden zur Frzeugung eines Hustens in einen (ilaskiilig gebracht, in dem
l()"oige Zitronensäure versprüht wurde. Die llustenstölie
wurden über 3 Minuten registriert. Die antitussive Wirkung geht ;ais der I abelle 2 hei vor.
| LD511(MaUSi | i.g. | Dosis s.c | kg | Tiere | Tiere mit Sireckkrämpfen |
| i.g. | ki> | 12 | 12 | ||
| 1 900 mg. kg | 250 mg, | 12 | 0 | ||
| 2 (HK) mg kg | 250 miz | 12 | 8 | ||
3 4
2-Nitrilomethylen-3-rnethyl-vprienyl-oxazolidon-(4)
Die Substanz vermag Mäuse vor den Wirkungen des Pemaniethylentetrazolkrampfes zu schützen:
Substanz
Traganthschleim (Kontrolle)
I-Nitrilomethylen-S-methyl-S-phenyloxazolidon-(4)
3.5.5-Trimethyl-2.4-o\azolidin-dion
(Trimethadion. Freizeichen der WHO)
(Trimethadion. Freizeichen der WHO)
2-Nritriiomethylen-3-äthyl-5-phen>!-o\azo!idon-(4|
Die Substanz besitzt zentral antitussive Aktivität am Meerschweinchen (10% Zitronensäurespray).
SuhMüii/ LD„, (Mdiisl Dosis s.c. Tiere llusteiislolV· pro
S Minuten (durchnehmt ti ich
>
Traganthschleim (Kontrolle) 5 15
2-Nitrilomeihylcn-3-älhyl-5-phen\l- 2 (K)O mg kg i.g. 200 mg kg 5 5
oxazolidon-(4)
Codein 477 my kg i.g. KX) mg kg 5 S
Die nachstehenden Beispiele sollen zur Erläuterung der Erfindung dienen.
B e i s ρ i e i 1 35 Beispiel 2
2-Ni.nlomcthylen-3-methyl-5-phenyl-oxazolidon-(4) 2-Nitrilomethylen-3-äthyl-5-phenyl-oxazolidon-(4)
Hine Mischung aus 33 g (0.5 Mol) Malonsäuredinitril und 90 g (0.5 Mol) Mandelsäureälhylcster wird 33 g (0.5 Mol) Malonsäuredinitril und 90 g (0.5 Mol)
bei Raumtemperatur unter heftigem Rühren zu einer 40 Mandelsäureathylester werden mit Kaliuniäthylat
Lösung von 19.5 g (0.5 Mol) Kalium in 500 ml wasser- analog Beispiel 1 umgesetzt. Hs wird 15 Minuten unter
frciemÄlhanol getropft. Nach 15minütigem Erhitzen Rückfluß erhitzt. In der Siedehitze tropft man in die
unter RücktluB werden in der Siedehitze 63 g (0.5 Mol) auf diese Weise erhaltene äthanolische Lösung von
Dimethylsulfat eingetropft, und anschließend wird 2-Nitrilomethylcn-5-phenyl-oxazolidon-(4) eine üqui-
noch 10 Minuten gekocht. Das Lösungsmittel wird 45 valente Menge Diäthylsulfat zu. Man hält noch
im Vakuum abgezogen und der Rückstand mit Wasser 10 Minuten am Kochen und arbeitet dann wie oben
behandelt. Das abgenutschtc Produkt kristallisiert angegeben auf. aus Isopropanol farblos. Farblose: Kristalle. Schmp. 129 bis 130 C
Schmp. 132 bis 134 C. aus Isopropanol.
Ausbeute 46",, der Theorie. 5° Ausbeute 35"·» der Theorie.
Analyse für C12H10N,O2 (214.21: Analyse für (',.,H12N2O, (228,2):
Hrri.-chnet ... C 67.25. H 4.71, N 13.09: Berechnet ... C 68.40. H 5.30. N 12.28;
gefunden C 67.33. H 4,84. N 13.38. gefunden C 68,62. H 5,41. N 12.02.
Claims (1)
- Patentanspruch:Oxazolidon - (4) - derivate der allgemeinen Formel I-N-Rworin R den Methyl- oder Äthylresl bedeutet.O CH-CNDie Erfindung betrifft Oxazolidon-(4)-derivate der allgemeinen Formel 1
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19691966053 DE1966053C3 (de) | 1969-04-01 | Oxazoltdon- (4)-derivate |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19691966053 DE1966053C3 (de) | 1969-04-01 | Oxazoltdon- (4)-derivate |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1966053A1 DE1966053A1 (de) | 1971-04-01 |
| DE1966053B2 DE1966053B2 (de) | 1975-05-15 |
| DE1966053C3 true DE1966053C3 (de) | 1976-01-22 |
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