DE1795635B2 - 2,4-diamino-5-benzylpyrimidine - Google Patents

2,4-diamino-5-benzylpyrimidine

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DE1795635B2 DE19671795635 DE1795635A DE1795635B2 DE 1795635 B2 DE1795635 B2 DE 1795635B2 DE 19671795635 DE19671795635 DE 19671795635 DE 1795635 A DE1795635 A DE 1795635A DE 1795635 B2 DE1795635 B2 DE 1795635B2
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Ausscheidung aus 17 20 012 The Wellcome Foundation Ltd, London
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Description

2. 2,4-Diamino-5-(3,5-dime!hoxy-4-hydroxybcnzy!)-pyrimidin.
Die Erfindung betrifft 2,4-Diamino-5-benzylpyrimidine der allgemeinen Formel I
NH1
H2N-<" O )—CH2
(D
in der R1 und R2 gleich oder verschieden sind und eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind als is Zwischenprodukte für die Herstellung der entsprechenden, in 4-Stellung eine Alkoxygruppe aufweisenden
2,4-Diamino-5-(3,4,5-trialkoxybenzyl)pyrimidine
brauchbar. Eine bevorzugte Verbindung ist 2,4-Diamino-5-(3,5-dimethoxy-4-hydrocybenzyl)pyrimidin, da es zu 2,4-Diamino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)pyrimidin, einer Verbindung mit hervorragender antibakterieller Wirksamkeit führt. Dieser Verbindungstyp ist ein den britischen Patentschriften Nr. 7 34 801, 8 75 526, 9 20 412 und 9 57 797 beschrieben.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können hergestellt werden, indem man z. B. eine Verbindung der Formel Il
NH,
H7N
(II)
mit einer Mannichbase der allgemeinen Formel III
R1
f)O
OH
(III)
('S
worin R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben und — NRi1 eine Dialkylaminogruppe oder eine cyclische Aminogruppe ist, zur Umsetzung bringt.
Die Umsetzung zwischen der Verbindung der Formel (II) und der Verbindung der allgemeinen Formel (111) erfordert gewöhnlich eine mäßig erhöhte Temperatur, zum Beispiel mindestens 1300C. Oberhalb etwa 2000C findet Zerfall statt, weshalb der bevorzugte Temperaturbereich für diese Umsetzung bei 130 bis 2000C liegt. Diese Umsetzung findet vorzugsweise in Gegenwart von wenigstens einem Äquivalent einer Base, z. B. dem Methoxidion, statt. Ein Lösungsmittel ist zweckmäßig und sollte einen Siedepunkt über oder innerhalb des bevorzugten Temperaturbereichs von 130 bis 2000C haben, so daß die Anwendung von Überdruck nicht erforderlich ist; es sollte die Reaktionspartner lösen und chemisch mit ihnen nicht reagieren. Diese Anforderungen werden z. B. von Äthylenglykol, Propylenglykol, Trimethylenglykol und Glycerin erfüllt.
Die Umsetzung wird zweckmäßig in einer Jnertgasalmosphäre, beispielsweise unter Stickstoff, durchgeführt. Das Inertgas dient dazu, die Gruppe -NR, H, die während der Reaktion gebildet und ausgeschieden wird, mitzuführen und zu entfernen. Es ist deshalb die genaue Natur der Gruppe -NRi nicht kritisch, obwohl sie zweckmäßig in den meisten Fällen die Dimethylaminogruppe ist.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können unter basischen Bedingungen entsprechend dem Verfahren der DT-AS 17 20 012 alkyliert werden.
Aufgrund des durch J. Chem. Soc, 1955, S. 211 ff., representierten Standes der Technik war zu erwarten, daß die Alkylierung der erfindungsgemäßen Verbindungen nur an den Ringstickstoffatomen eintritt. Es war daher überraschend, daß beispielsweise bei der Alkylierung von 2,4-Diamino-5-(3,5-dimethoxy-4-hydroxybenzyl)-pyrimidin keine Alkylierung der Ringstickstoffatome oder der Stickstoffatome der Aminosubstituenten eintritt, wenn diese Alkylierung unter alkalischen Bedingungen durchgeführt wird. Beispielsweise wurde bei der Methylierung der obengenannten Verbindung als einziges methyüertes Produkt 2,4-Diamino-5-(3,4,5-trimethoxybenzylj-pyrimidin erhalten.
Beispiel 1
Herstellung von 2,4-Diamino-5-(3,5-dimethoxy-4-hydroxybenzyl)-pyrimidin
2,6-Dimethoxyphenol (92 g) wurde langsam einem Gemisch von 2 N-Salzsäure (315 ml), 25%igem wässerigem Dimethylamin (150 ml) und 37%iger wässeriger Formaldehydlösung (81 g) zugegeben. Es erfolgte eine exotherme Reaktion, und das Gemisch wurde purpurfarben. Zusätzlich wurde 25%iges wässeriges Dimethylamin (50 ml) zugegeben und die Lösung über Nacht stehengelassen. Das Produkt wurde durch Verdampfen des Lösungsmittels isoliert. Das sich ergebende braune Produkt wurde gut mit Äther gewaschen, danach aus Äthanol umkristallisiert. Auf diese Weise erhielt man 2.6-Dimethoxy-4-(N,N-dimethylarninomethyl)-phenolhydrochlorid in Form weißer Kristalle, Schmelzpunkt 224 bis 224,2° C (Zers.); Ausbeute: 82%.
Ein Gemisch von 2,4-Diaminopyrimidin (3,3 g),
2,6-Dimethoxy-4-(N,N-dimethylaminomethyl)-phenolhydrochlorid (7,43 g), Natriummethoxid (1,62) und Glykol (40 ml) wurde unter Stickstoff in einem ölbad bei 15Ö°C vier Stunden erhitzt, wobei während dieser Zeit Dimethylamin gebildet wurde. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand zweimal aus Dimethylformamid umkristallisiert, wodurch man 2,4-Diamino-5-(3,5-dimethoxy-4-hydroxybenzyl)-pyri-
midin in Form weißer Kristalle erhielt, Zers. bei 265 bis 27O°C; Ausbeute: 54% (Rohprodukt); 39% (reines Produkt).
Beispiel 2
Herstellung von 2,4-Diamino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin
Methyljodid (1,42 g) wurde einer Lösung von 2l4-Diamino-5-(3,5-dimethoxy-4-hydroxyben/yl)-pyrimi'din (2,76 g) in 40%igem, wässerigem Methanol (35 ml) plus einer 3,2-N-methanolischen Lösung von Kaliumhydroxyd (4,5 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde in einem geschlossenen Kolben bei Zimmertemperatur 72 Stunden stehengelassen, danach das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand mit Wasser, zur Entfernung von Verunreinigungen, extrahiert. Das Umkristallisieren aus Äthanol ergab Kristalle von 2,4-Diamino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin, Schmelzpunkt bei 197 bis 199°C; Ausbeute: 54% (Rohprodukt); 45% (reines Produkt).

Claims (1)

Pai.entunsprüche:
1. 2,4 Diainino-5-benzylpyrimidine der allgemeinen Formel
H,N-< O V-CH2-C O
in der R' und R-1 gleich oder verschieden sind und eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen is bedeuten.
DE19671795635 1966-02-19 1967-02-17 2,4-Diamino-5-benzyIpyrimidine Expired DE1795635C3 (de)

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