DE3788693T2 - 3,5-Dichloro-2,4-dimethoxy-6-(trichlormethyl)pyridine. - Google Patents
3,5-Dichloro-2,4-dimethoxy-6-(trichlormethyl)pyridine.Info
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue Verbindung, die Verbindung enthaltende Zusammensetzungen, die Verwendung der Verbindung bei der Hemmung des Wachstums von malig- nen Neoplasmen in Säugern und ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung.
- Es ist eine Anzahl von Substanzen bekannt, die das Wachstum von malignen Neoplasmen in Säugern hemmen oder auf andere Weise deren Expansion verringern oder verhindern, aber die Entdeckung weiterer Substanzen mit dieser Aktivität, insbesondere Substanzen, die mit den gegenwärtig bekannten Verbindungen, die diese Eigenschaft besitzen, strukturell nicht verwandt sind, ist sehr wünschenswert.
- Es wurde jetzt gefunden, daß die neue Verbindung 3,5-Dichlor- 2,4-dimethoxy-6-(trichlormethyl)pyridin, die durch die folgende Formel dargestellt werden kann:
- das Wachstum von malignen Neoplasmen in befallenen Säugern hemmt, wenn sie in einer zur Hemmung dieses Wachstums wirksamen Menge verabreicht wird. Die Ausbreitung von Leukämien, Lymphomen, Brustkarzinomen und Eierstocksarkomen wird besonders gehemmt. Die Verbindung wird üblicherweise in Form einer Zusammensetzung verabreicht, die eine wirksame Menge davon und mindestens ein pharmazeutisch verträgliches Träger- oder Hilfsmittel enthält.
- 3,5-Dichlor-2,4-dimethoxy-6-(trichlormethyl)pyridin kann durch Vereinen von 2,3,4,5-Tetrachlor-6-(trichlormethyl)pyridin mit etwa 2 oder mehr Mol-Äquivalenten eines Alkalimetallmethoxids in einem organischen Lösungsmittel unter Bedingungen, die zur Bildung von 3,5-Dichlor-2,4-dimethoxy-6- (trichlormethyl)pyridin als Reaktionsprodukt führen, und anschließendes Gewinnen des Produkts hergestellt werden. Die mit dem Verfahren verbundene Reaktion kann wie folgt dargestellt werden:
- worin M Na, X oder Li darstellt.
- Die Verbindung gemäß vorliegender Erfindung 3,5-Dichlor-2,4- dimethoxy-6-(trichlormethyl)pyridin hemmt das Wachstum von malignen Neoplasmen oder Tumoren in Säugern. Sie ist insbesondere wirksam bei der Vermeidung der Ausbreitung von lymphozytischer Leukämie P388 und lymphoider Leukämie L-1210 in Mäusen und ist daher vermutlich gegen Leukämien und Lymphome und möglicherweise gegen manche Arten von festen Tumoren in anderen Säugern, einschließlich Menschen, wirksam. Sie ist weiterhin sehr wirksam gegen Brustkarzinome MX-1 und CD8F1 und das Eierstocksarkom M5076 in Mäusen und ist folglich vermutlich wirksam gegen Brustkarzinome und Eierstocksarkome in anderen Säugern, einschließlich Menschen, und ist wahrscheinlich wirksam gegen andere verwandte maligne Neoplasmen. Ihre Verwendung in Menschen ist bevorzugt.
- 3,5-Dichlor-2,4-dimethoxy-6-(trichlormethyl)pyridin kann Säugern parenteral, z. B. durch intraperitoneale (i.p.), subkutane (s.c.) oder intravenöse Injektion, oder oral verabreicht werden. Die orale Verabreichung ist bevorzugt.
- Bei der Anwendung wird eine wirksame, das maligne Neoplasma hemmende Dosis der Verbindung einem befallenen Säuger verabreicht. Die genaue Menge der Verbindung, die zu verwenden ist, d. h. die Menge, die zur Hemmung des Wachstums von sensitiven malignen Neoplasmen ausreicht, ist keine absolute Zahl, sondern hängt von verschiedenen Faktoren ab, wie etwa der Spezies des Säugers und seiner Größe und seinem Alter, dem Verfahren der Verabreichung und der Zeit und Häufigkeit der Verabreichung, dem spezifisch verhandenen malignen Neoplasma und seinem Entwicklungsstadium und der Art eines verwendeten Hilfsmittels. Die richtige Menge für jede spezifische Situation kann einfach durch einen Fachmann unter Verwendung üblicher Bereichsermittlungstechniken und durch Extrapolation der unter anderen Umständen gefundenen Ergebnisse bestimmt werden. Die verwendete Maximalmenge wird durch die Toxikologie der Verbindung unter den spezifischen Umständen der Verabreichung bestimmt und die Minimalmenge wird durch das Einsetzen der Aktivität zur Hemmung des malignen Neoplasmawachstums bestimmt.
- Die Gesamtmenge an 3,5-Dichlor-4,6-dimethoxy-6-(trichlormethyl)pyridin, die bei einer typischen Behandlung zur Hemmung des Wachstums von sensitiven malignen Neoplasmen verwendet wird, ist vorzugsweise zwischen etwa 60 mg/kg und etwa 2500 mg/kg für Mäuse und zwischen etwa 5 mg/kg und etwa 200 mg/kg für Menschen. Diese Gesamtmenge wird typischerweise, aber nicht notwendigerweise, als Reihe kleinerer Dosen über eine Dauer von etwa 1 Tag bis etwa 2 Monaten verabreicht.
- 3,5-Dichlor-2,4-dimethoxy-6-(trichlormethyl)pyridin wird vorzugsweise in Form einer Zusammensetzung verabreicht, die die Verbindung vermischt mit einem oder mehreren pharmazeutisch verträglichen Träger- und Hilfsmitteln enthält. "Pharmazeutisch verträgliche" Träger- und Hilfsmittel sind Substanzen, die gegenüber dem Wirkstoff chemisch inert sind und keine schädlichen Nebenwirkungen oder Toxizität bei Säugern unter den Anwendungsbedingungen aufweisen. Geeignete Träger- und Hilfsmittel beinhalten Lösungsmittel wie etwa Wasser, Alkohol und Propylenglykol, feste Absorptionsmittel und Verdünnungsmittel, oberflächenaktive Mittel, Suspendiermittel, Tablettierbindemittel, Schmiermittel, Aromastoffe, Färbemittel und dgl . . Solche Träger- und Hilfsstoffe sind einem Fachmann bekannt und z. B. in Texten, wie etwa Remington's Pharmaceutical Manufacturing, 13. Edition, Mack Publishing Co., Easton, PA (1965) offenbart. Die Zusammensetzungen können Flüssigkeiten, wie etwa Suspensionen oder Lösungen, oder Feststoffe, wie etwa Tabletten, Kapseln, Granulate, Pulver und Futtermischungen, sein und sie können zur Verabreichung durch Injektion oder oral vorgesehen sein. Zur oralen Verabreichung vorgesehene Zusammensetzungen sind bevorzugt.
- Die Konzentration des Wirkstoffs 3,5-Dichlor-2,4-dimethoxy-6- (trichlormethyl)pyridin in Zusammensetzungen, die zur Bekämpfung des Wachstums von malignen Neoplasmen hilfreich und zur Verabreichung an Säuger geeignet sind, ist eine Konzentration, bei der eine typisch bemessene Dosis wirksam ist. Bevorzugte Zusammensetzungen beinhalten diejenigen, die von etwa 0,0001 bis etwa 60 Gew.-% des Wirkstoffs enthalten. Diejenigen, die von etwa 0,001 bis etwa 20 Gew.-% enthalten, sind besonders bevorzugt.
- Die Verbindung 3,5-Dichlor-2,4-dimethoxy-6-(trichlormethyl)pyridin wird auf einfache Weise durch Reaktion von 2,3,4,5- Tetrachlor-6-(trichlormethyl)pyridin, einem wohlbekannten Zwischenprodukt, und etwa 2 oder mehr Äquivalenten eines Alkalimetallmethoxids in einem organischen Lösungsmedium hergestellt. Die Reihenfolge der Zugabe der Reaktanden ist nicht kritisch. Die Reaktion wird fortgesetzt, bis eine erhebliche Menge der Ausgangsmaterialien verbraucht wurde oder eine erhebliche Menge des Produkts gebildet wurde. Die Reaktion wird im allgemeinen durch Erhitzen und Rühren beschleunigt. Am Ende der Reaktion werden das Alkalimetallchlorid-Nebenprodukt, Lösungsmittel, verbleibende Ausgangsmaterialien und sonstige gebildete Nebenprodukte durch übliche Techniken, wie etwa Filtration, Extraktion, Destillation, Kristallisation und dgl. entfernt. Das Produkt kann, sofern gewünscht, weiter durch übliche Methoden, einschließlich Destillation und Umkristallisierung, aus einem Lösungsmittel, wie etwa Methanol, gereinigt werden.
- Das verwendete Alkalimetallmethoxid kann Natrium-, Kalium- oder Lithiummethoxid sein. Dies kann vorab hergestellt und dem Reaktionsmedium entweder als Festsubstanz oder als Lösung in einem organischen Lösungsmittel zugesetzt werden. Vorab hergestellte Lösungen in Methanol sind bevorzugt. Das Alkalimetallmethoxid kann auch im Reaktionsmedium durch die Reaktion eines Alkalimetalls, eines Alkalimetallhydroxids oder eines Alkalimetallhydrids mit Methanol, wie in der Technik bekannt, entweder vor oder gleichzeitig mit der Zugabe von 2,3,4,5-Tetrachlor-6-(trichlormethyl)pyridin in das Medium hergestellt werden. Die Reaktion verbraucht 2 Mol-Äquvialente von Alkalimetallmethoxid für jedes verwendete Mol 2,3,4,5- Tetrachlor-6-(trichlormethyl)pyridin. Obwohl etwas des gewünschten Produkts erhalten wird, wenn man weniger als 2 Mol- Äquivalente verwendet, werden höhere Ausbeuten bei Verwendung von etwa 2 erhalten. Größere Mengen an Alkalimetallmethoxid können erfolgreich verwendet werden, in diesem Fall wird aber die Reaktion vorzugsweise beendet, bevor das gewünschte Produkt eine nennenswerte Weiterreaktion eingeht.
- Geeignete organische Lösungsmittel für das Verfahren sind diejenigen, in denen Alkalimetallmethoxide mindestens teilweise löslich sind und die inert sind und sich im System nicht abbauen. Diese beinhalten Methanol, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Diglyme, Tetrahydrofuran und dgl. und Mischungen davon. Methanol und Mischungen von Methanol mit anderen Lösungsmitteln, insbesondere Dimethylsulfoxid, sind bevorzugt.
- Die Reaktionsphase des Verfahrens wird im allgemeinen bei etwa 40ºC bis etwa 120ºC und vorzugsweise von etwa 40ºC bis etwa 80ºC durchgeführt. Sie ist im allgemeinen in etwa 1 Stunde bis etwa 10 Stunden bei diesen Temperaturen beendet.
- Die folgenden Beispiele werden zur Veranschaulichung verschiedener Aspekte der Erfindung angegeben und sollten nicht als Beschränkung der Ansprüche angesehen werden.
- Eine Portion von 50,0 g (0,15 Mol) 2,3,4,5-Tetrachlor-6- (trichlormethyl)pyridin wurde in 50 ml warmem Dimethylsulfoxid gelöst und es wurden 100 ml Methanol zugegeben. Natriummethoxid (68,5 ml einer 25%igen Lösung in Methanol, 0,30 Mol) wurde unter Rühren über eine Dauer von 30 Minuten zugegeben und die resultierende Mischung wurde für 2 Stunden unter Rühren auf Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen wurde die Mischung in Eiswasser gegossen und die wäßrige Mischung wurde zweimal mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und zur Entfernung des Methylenchlorids eingedampft. Es blieben Spuren von Dimethylsulfoxid zurück. Der Rückstand wurde in Ether gelöst und die etherische Lösung wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingedampft, um 39,4 g eines weißen festen Produktes (81% der Theorie) zu erhalten, das bei 67 bis 69ºC schmolz. Das Protonen-NMR-Spektrum stand mit der angegebenen Struktur im Einklang.
- Analyse:
- Berechnet für C&sub8;H&sub6;Cl&sub5;NO&sub2;: %C, 29,52; %H, 1,86; %N, 4,30; %Cl, 54,5
- gefunden: %C, 29,61; %H, 1,73; %N, 4,29; %Cl, 54,7
- Es wurde das Protokoll 3PS31 des National Cancer Institute verwendet. Bei diesem Test werden CD&sub2;F&sub1;-Mäusen mit einem Gewicht von etwa 18 g etwa 1 Million P338 Leukämiezellen in Aszitesflüssigkeit i.p. implantiert. Eine Gruppe von 6 dieser Mäuse wird am folgenden Tag und an jedem der nächsten 4 Tage mit der Testverbindung durch i.p. Injektion behandelt. Positive und unbehandelte Kontrollen werden durchgeführt. Es werden die mittleren Überlebenszeiten der Testmäuse und der unbehandelten Kontrollmäuse bestimmt. Verbindungen, die eine mittlere Überlebens zeit von mehr als 120% der unbehandelten Kontrolle ergeben, werden als wirksam angesehen. 3,5-Dichlor- 2,4-dimethoxy-6-(trichlormethyl)pyridin ergab bei 1000 (fünf 200 mg/kg Dosen) und 675 (fünf 135 mg/kg Dosen) mg/kg Körpergewicht einen Anstieg von 194 bzw. 196%.
- Es wurde das Protokoll 3LE31 des National Cancer Institute verwendet. In diesem Test werden CD&sub2;F oder B&sub6;D&sub2;F Mäusen mit einem Gewicht von etwa 18 g etwa 100000 L1210 Leukämiezellen in Aszitesflüssigkeit i.p. implantiert. Einen Tag und an den folgenden 8 Tagen wird eine Gruppe von 6 Mäusen mit der Testverbindung durch i.p. Injektion behandelt. Es werden positive und unbehandelte Kontrollen durchgeführt. Die mittlere Überlebenszeit der Testmäuse und der unbehandelten Kontrollmäuse wird bestimmt. Verbindungen, die eine mittlere Überlebenszeit von mehr als 125% der unbehandelten Kontrolle ergeben, werden als wirksam angesehen. 3,5-Dichlor-2,4-dimethoxy-6-(tri chlormethyl)pyridin ergab bei 900 (neun 100 mg/kg Dosen) mg/kg Körpergewicht eine Zunahme von 146 und 130% in zwei Tests.
- Es wurde das Protokoll 3CDJ2 des National Cancer Institute verwendet. In diesem Test wird CD8F1 Mäusen mit einem Gewicht von etwa 18 g ein 1 : 20 Tumorbrei s.c. in der Auxillarregion implantiert. Am Stichtag (mehr als 2 Tage nach der Implantation) werden Mäuse mit Tumoren im Gewicht zwischen 100 mg und 700 mg ausgewählt und die Tumore werden mit Tastern gemessen. Eine Gruppe von 10 wird gewogen und mit der Testverbindung i.p. behandelt. Es werden positive und unbehandelte Kontrollen durchgeführt. Nach 7 Tagen wird die Gruppe gewogen und die Tumore werden mit Tastern gemessen. Die Tumorgewichte am Stichtag und nach 7 Tagen werden aus den Messungen unter Annahme gestreckter Ellipsoide abgeschätzt und die Änderungen im Tumorgewicht (Ende - Anfang) werden berechnet. Verbindungen, die weniger als 20% des Tumorwachstum wie die unbehandelten Kontrollen ergeben, werden als aktiv angesehen. 3,5-Dichlor-2,4-dimethoxy-6-(trichlormethyl)pyridin ergab bei 1000 und bei 500 mg/kg Körpergewicht eine tatsächliche Abnahme im Tumorgewicht von -58 bzw. -28%.
- Es wurde das Protokoll 3MBG5 des National Cancer Institute verwendet. Bei diesem Test wird athymischen Schweizer Mäusen oder athymischen wahllos gezüchteten Mäusen mit einem Gewicht von etwa 18 g ein Tumorfragment unter der Membrandecke der Niere implantiert. Die Größe des Tumors wird gemessen. Am nächsten Tag wird eine Gruppe von 6 Mäusen mit der Testverbindung durch i.p. Injektion in die Nucha des Genicks behandelt. Es werden positive und unbehandelte Kontrollen durchgeführt. Weitere Injektionen der Testverbindungen werden den Versuchstieren jeden vierten Tag für insgesamt drei Injektionen verabreicht. Nach 11 Tagen werden Körpergewichte und Tumorgrößen bei allen Tieren gemessen. Die Tumorgewichte werden aus Messungen der Länge und Breite unter Annahme gestreckter Ellipsoide abgeschätzt und die Änderungen im Tumorgewicht (Ende - Anfang) werden berechnet. Verbindungen, die weniger als 20% des Tumorwachstums wie die unbehandelten Kontrollen ergeben, werden als wirksam angesehen. 3,5-Dichlor-2,4-dimethoxy-6-(trichlormethyl)pyridin ergab bei 900 (drei 300 mg/kg Dosen) und bei 450 (drei 150 mg/kg Dosen) mg/kg Körpergewicht eine tatsächliche Abnahme im Tumorgewicht von -53 bzw. -48%.
- In einem im wesentlichen identischen Test, bei dem die chemische Substanz oral anstelle von i.p. verabreicht wird, ergab die vorliegende Verbindung bei 900 (drei 300 mg/kg Dosen) und bei 450 (drei 150 mg/kg Dosen) mg/kg Körpergewicht eine tatsächliche Abnahme im Tumorgewicht von -15 bzw. -33%.
- Es wurde das Protokoll 3M531 des National Cancer Institute verwendet. In diesem Test wird B&sub6;C&sub3;F&sub1; Mäusen mit einem Gewicht von etwa 18 g etwa 1 Million M5076 Tumorzellen in Aszitesflüssigkeit i.p. implantiert. Eine Gruppe von 10 dieser Mäuse wird am folgenden Tag und jedem vierten anschließenden Tag (insgesamt 4 Dosen) mit der Testverbindung i.p. behandelt. Es werden positive und unbehandelte Kontrollen durchgeführt. Die mittleren Überlebenszeiten der Test- und Kontrollmäuse werden gemessen. Verbindungen, die eine Zunahme der mittleren Überlebens zeit von mehr als 125% gegenüber der unbehandelten Kontrolle ergeben, werden als wirksam erachtet. 3,5-Dichlor-2,4-dimethoxy-6-(trichlormethyl)pyridin zeigte bei 1600 (vier 400 mg/kg Dosen) und bei 716 (vier 179 mg/kg Dosen) mg/kg Körpergewicht eine erhöhte mittlere Überlebenszeit von 168 bzw. 152%.
Claims (5)
1. 3,
5-Dichlor-2,4-dimethoxy-6-(trichlormethyl)pyridin.
2. Pharmazeutisches Mittel, das eine wirksame Menge an
3,5-Dichlor-2,4-dimethoxy-6-(trichlormethyl)pyridin
und mindestens ein pharmazeutisch verträgliches
Träger- oder Hilfsmittel enthält.
3. Zusammensetzung nach Anspruch 2, eingerichtet zur
intraperitonealen Verabreichung an Menschen.
4. Verfahren zur Herstellung eines pharmazeutischen
Mittels, das sich zur Hemmung des Wachstums von malignen
Neoplasmen in Säugern eignet und eine wirksame Menge
an 3,5-Dichlor-2,4-dimethoxy-6-(trichlormethyl)pyridin
und mindestens ein pharmazeutisch verträgliches
Träger- oder Hilfsmittel enthält.
5. Verfahren zur Herstellung von
3,5-Dichlor-2,4-dimethoxy-6-(trichlormethyl)pyridin, umfassend das
Vereinen von 2,3,4,5-Tetrachlor-6-(trichlormethyl)pyridin
mit etwa 2 oder mehr Mol-Äquivalenten eines
Alkalimetallmethoxids in einem organischen Lösungsmittel unter
Bedingungen, die zur Bildung von
3,5-Dichlor-2,4-dimethoxy-6-(trichlormethyl)pyridin als Reaktionsprodukt
führen, und anschließendes Gewinnen des Produkts.
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