JPS63101364A - ３，５−ジクロロ−２，４−ジメトキシ−６−（トリクロロメチル）ピリジン - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規な化合物、この化合物を含む組成物、哺乳
動物における悪性新生物増殖の抑制へのこの化合物の使
用、およびこの化合物の製造方法に関する。

哺乳動物における悪性新生物の増殖を抑制する、または
悪性新生物の拡大を縮小するもしくは排除する化学物質
は多く知られているが、この性質を有する他の化合物の
発見、特に現在この性質を有することがわかっている化
合物と構造的に関連のない化学物質の発見が非常に望ま
しい。

次式： ％式％ によって示されるような新規な化合物、３，５−ジクロ
ロ−２，４−ジメトキシ−６−（トリクロロメチル）ピ
リジンを悪性新生物の増殖を抑制するような有効量で投
与した場合に、罹患哺乳動物における悪性腫瘍増殖が抑
制されることが今回発見された。白血病、リンパ腫、乳
癌および卵巣肉腫の拡大が特に抑制される。この化合物
はその有効量と少なくとも１種類の薬剤学的に受容でき
るキャリヤーまたは賦形剤とを含む組成物として通常投
与される。

反応生成物としての３，５−ジクロロ−２，４−ジメト
キシ−６−（トリクロロメチル）ピリジンの形成に有利
な条件下で、有機溶媒中において２．３．４．５−テト
ラクロロ−６−（トリクロロメチル）ピリジンと約２モ
ル当量以上のアルカリ金属メトキシドとを一緒にし、次
に前記生成物を回収することによって、３，５−ジクロ
ロ−２，４−ジメトキシ−６−（トリクロロメチル）ピ
リジンを製造することができる。このプロセスに関係す
る反応は次のように示される： ＣΩ Ｃρ　　　　　ｃｃΩ３ 〔式中、ＭはＮａ、ＫまたはＬｉを表す〕本発明の化合
物である３、５−ジクロロ−２，４−ジメトキシ−６−
（トリクロロメチル）ピリジンは哺乳動物における悪性
新生物または腫瘍の増殖を抑制する。この化合物はマウ
スにおけるＰ３８８リンパ性白血病およびＬ　−１２１
０リンパ性白血病の拡大の抑制に特に有効であるので、
ヒトを含めた他の哺乳動物における白血病とリンパ腫、
特に幾つかの種類の固体腫瘍に対して有効であろうと推
定される。さらに、この化合物はマウスにおける乳癌Ｍ
Ｘ−１とＣＤ８３１および卵巣肉腫Ｍ５０７６に対して
非常に効果的であるので、ヒトを含めた他の哺乳動物に
おける乳癌と卵巣肉腫に対しても有効であろうと推定さ
れ、この他の関連悪性新生物に対しても有効であると考
えられる。この化合物をヒトに対して使用することが好
ましい。

３．５−ジクロロ−２，４−ジメトキシ−６−（トリク
ロロメチル）ピリジンは哺乳動物に例えば腹腔内（ｉ、
ｐ、）　、皮下（Ｓ、Ｃ，）もしくは静脈内注射による
ように非経口的にまたは経口的に投与することができる
。経口投与が特に好ましい。

使用時には、悪性新生物を抑制する有効量の化合物を罹
患しだ哺乳動物に投与する。化合物の使用量すなわち感
受性悪性腫瘍の増殖を抑制するために充分な量は絶対的
量ではなく、哺乳動物の種類、大きさ、年令および投与
方法、投与時間、投与頻度、存在する特定の悪性新生物
、ならびにその発達段階および使用した賦形剤の存在に
依存する。

特定の状況に対して正確な量は通常範囲の判定方法を用
いてまたは他の情況下で観察された結果から補外するこ
とによって当業者が容易に決定することができる。最大
使用量は特定の投与情況における化合物の毒性等によっ
て決定され、最少量は悪性新生物増殖抑制活性の開始に
よって決定される。

感受性悪性新生物増殖を抑制するための典型的な処置法
での３，５−ジクロロ−２，４−ジメトキシ−６−（ト
リクロロメチル）ピリジンの総投与世はマウスに対して
は約６０ｍｇ／ｋｇ〜約２５ＤＯｍｇ／　ｋｇ。

ヒトに対しては約５ｍｇ／ｋｇ〜約２００　ｍｇ／ｋｇ
であることが好ましい。この総投与量は典型的には約１
日間から約２か月間の期間にわたって、一連の少用世と
して投与されるが、必らずしもこのようにする必要はな
い。

３．５−ジクロロ−２，４−ジメトキシ−６−（トリク
ロロメチル）ピリジンは１種類以上の薬剤学的に受容で
きるキャリヤーおよび賦形剤との混合物として化合物を
含む組成物として投与するのが好ましい。「薬剤学的に
受容できる」キャリヤーおよび賦形剤とは、活性化合物
に対して化学的に不活性であり、使用条件下で哺乳動物
に対して有害な副作用または毒性を及ぼさないような物
質を意味する。適当なキャリヤーおよび賦形剤には、水
、アルコールおよびプロピレングリコールのような溶媒
、固体吸収剤および希釈剤、界面活性剤、懸濁化剤、錠
剤用結合剤、滑沢剤、矯味矯臭剤、着色剤等がある。こ
のようなキャリヤーおよび賦形剤は技術上周知であり、
例えば、レミン（Ｈａｃｋ　Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ　Ｃ
ｏ、）、ペンシルバニャ州イーストン（１９６５年）の
ようなテキストに開示されている。組成物は懸濁液もし
くは溶液のような液体であるか、または錠剤、カプセル
、顆粒、粉末および飼料混合物のような固体であり、注
射投与または経口投与用に設計することができる。

悪性新生物増殖の抑制に有用でありかつ哺乳動物への投
与に増殖した、組成物中の有効成分３．５−ジクロロ−
２，４−ジメトキシ−６−（トリクロロメチル）ピリジ
ンの濃度は、典型的なサイズの用量を有効にするような
濃度である。好ましい組成物は活性化合物、約ｏ、ｏｏ
ｏｔ〜約６０重量％を含むような組成物である。約０．
００Ｌ〜約２０重量％を含む組成物が特に好ましい。

化合物３，５−ジクロロ−２，４−ジメトキシ−６−（
トリクロロメチル）ピリジンは、有機溶媒媒質中での周
知の中間体、２，３．４．５−テトラクロロ−６−（ト
リクロロメチル）ピリジンと２モル当世以上のアルカリ
金属メトキシドとの反応によって容易に製造される。反
応物の添加の順序は重要ではない。出発物質の実質的な
量が消費されるまで、または生成物の実質的な二が形成
されるまで、反応を続ける。一般に加熱または撹拌によ
って反応は促進される。反応終了時に、副生成物のアル
カリ金属塩化物、溶媒、残留出発物質および形成される
共生酸物は、ン濾過、抽出、蒸留、結晶化等のような通
常の方法によって除去する。

生成物を望ましい場合には、蒸留および例えばメタノー
ルのような溶媒からの再結晶によってさらに精製するこ
とができる。

使用するアルカリ金属メトキシドはナトリウム、カリウ
ムまたはリチウムのメトキシドである。このメトキシド
を予め調製して、固体または有機溶媒中溶液のいずれか
として反応媒質に加えることができる。メタノール中の
溶液を予め調製することが好ましい。アルカリ金属メト
キシドは反応媒質中でアルカリ金属、アルカリ金属水酸
化物またはアルカリ金属水素化物とメタノールの反応に
よって、媒質への２．３．４．５−テトラクロロ−６＝
（トリクロロメチル）ピリジンの添加の前または添加と
同時に、技術上周知のように製造される。

この反応は使用する２、３，４．５−テトラクロロ−６
−（トリクロロメチル）ピリジン１モルに対してアルカ
リ金属メトキシド２モル当回を消費する。

２モル当量より少ない量を用いた場合にも目的生成物が
幾らか得られるが、約２モル当量を用いた場合に高収率
が得られる。これより多量のアルカリ金属メトキシドも
有利に用いられるが、この場合には目的生成物が有意に
さらに反応する前に反応が終了することが好ましい。

このプロセスに適した有機溶媒はアルカリ金属メトキシ
ドの少なくとも１部を溶解しうる、この反応系中で不活
性であり分解しないような溶媒である。このような溶媒
にはメタノール、ジメチルスルホキシド、ジメチルホル
ムアルデヒド、ジグリム、テトラヒドロフラン等または
これらの混合物がある。メタノールおよびメタノールと
他の溶媒（特にジメチルスルホキシド）との混合物が好
ましい。

このプロセスの反応段階は約４°Ｃ〜約１２０℃の温度
、好ましくは約４０°Ｃ〜約８０℃の温度において一般
に実施される。このような温度において、この反応段階
は約１時間〜約１０時間内に一般に完成される。

次の実施例は本発明の種々の態様を説明するために記載
するのであり、特許請求の範囲を限定するものと解釈す
べきではない。

実施例　１ ２．３，４．５−テトラクロロ−６−（トリクロロメチ
ル）ピリジン５０．０ｇ部（０，１５モル）を温かいジ
メチルスルホキシド５０ｍ１中に溶解し、メタノール１
００　ｍｌを加えた。ナトリウムメトキシド（メタノー
ル中２５％溶液６８．５ｍｌ、０．３０モル）を３０分
間にわたって撹拌しながら加え、生成した混合物を２時
間撹拌しながら還流加熱した。冷却後に、混合物を氷水
中に注入し、水性混合物を塩化メチレンで２回抽出した
。抽出物を水で洗浄し、蒸発させて塩化メチレンを除去
した。痕跡量のジメチルスルホキシドが残留した。残渣
をエーテル中に溶解し、このエーテル溶液を水で洗浄し
、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させて白
色固体生成物（融点６７〜６９°Ｃ）　３９．４ｇ　（
理論量の８１％）を得た。プロトンｎｍｒスペクトルは
上記構造式と一致した。

分析値： Ｃ２Ｈ３Ｏｇ５ＮＯ２としての計算値：Ｃ２９，５２％
、　　Ｈｌ、８６％、　　Ｎ４．３０％、ＣΩ５４．５
％実測値： Ｃ２９，６部％、　ＨＬ、７３％、　Ｎ４．２９％、　
Ｃ，Ｑ　５４．７％実施例　２ 腹腔内移植したＰ３８８白血病テスト 国立癌研究所プロトコール（Ｔｈｅ　Ｎａｔｉｏｎａｌ
Ｃａｎｃｅｒ　Ｉｎ５ｔｉｔｕｔｅ　Ｐｒｏｔｏｃｏｌ
）　３ＰＳ３１を用いた。このテストでは、ＣＤ２Ｆ１
マウス（体重約１８ｇ）に腹水液中Ｐ３３８白血病細胞
約１００万個をｉ、ｐ、移植する。このようなマウスの
６匹から成る群に翌日と次の４日間の各日に試験化合物
をｉ、ｐ、投与する。陽性の非処置対照を維持する。試
験マウスと非処置対照マウスの平均生存時間を測定する
。

非処置対照の１２０％以上の平均生存時間を与える化合
物は有効であると考えられる。３，５−ジクロロ−２，
４−ジメトキシ−６−（トリクロロメチル）ピリジンは
ｌｏ００ｍｇ／体重ｋｇ　（５Ｘ　２００　ｍｇ／　ｋ
ｇ用量）および６７５　ｍｇ／体重ｋｇ　（５Ｘ　１３
５　ｍｇ／　ｋｇ用量）において、それぞれ１９４％と
１９６％の生存時間増加をもたらした。

実施例　３ 腹腔内移植したＬ　Ｌ２１０白血病テスト国立癌研究所
プロトコール３ＬＥ３１を用いた。

このテストでは、ＣＤ２ＥまたはＢ　ｅ　Ｄ　２　Ｆマ
ウス（体重約１８ｇ）に腹水液中Ｌ　１２１０白血病細
胞約１００，０００個をｉ、ｐ。移植する。１日後およ
び次の８日間に６匹のマウスから成る群を試験化合物の
１、ｐ、注入によって処置する。陽性の非処置マウスを
維持する。試験マウスと非処置対照マウスの平均生存時
間を測定する。非処置対照の１２５％以上の平均生存時
間をもたらす化合物を有効であると考える。２回のテス
トにおいて、３，５−ジクロロ−２，４−ジメトキシ−
６−（トリクロロメチル）ピリジンは９００　ｍｇ／　
ｋｇ　（９Ｘ　１００　ｍｇ／　ｋｇ用量）において１
４６％と１３０％の生存時間増加をもたらした。

実施例　４ 皮下移植した発現孔腺癌ＣＤ８Ｆ１テスト国立癌研究所
プロトコール３ＣＤＪ２を用いた。このテストでは、Ｃ
Ｄ８Ｆ１マウス（体重約１８ｇ）の腋窩部位に１：２０
腫瘍ブライをＳ、Ｃ，移植する。

発現日（ｓｔａｇｉｎｇ　ｄａｙ＞　（移植後２日以上
）に、１００　ｍｇ〜７００　ｍｇの重量の腫瘍を有す
るマウスを選択し、腫瘍をカリバーで測定する。１０匹
から成る群を秤量し、試験化合物のｉ、ｐ、注入によっ
て処理する。陽性の非処置対照を維持する。７日後に、
この群を秤量し、腫瘍をカリバーで測定する。発現日と
７日後の腫瘍重量を長円形を推定した測定から算出し、
腫瘍重量の変化（最終値−初期値）を算出する。非処置
対照の腫瘍増殖の２０％に満たない増殖を示す化合物を
有効と見なす。３．５−ジクロロ−２，４−ジメトキシ
−６−（トリクロロメチル）ピリジンは１０００ｍｇ／
体重ｋｇと５００　ｍｇ／体重ｋｇにおいて腫瘍重量を
それぞれ、−５８％と一２８％に実際に減じた。

実施例　５ 腎被膜下ヒト乳癌ＭＸ−１異種移植片テスト国立癌研究
所プロトコール３ＭＢＧ５を用いた。

このテストでは、無胸腺スイス（ａｔｈｙｍｉｃ　５ｗ
１ｓｓ）マウスまたは無胸腺ランダム飼育（ａｔｈｙｍ
ｉｃｒａｎｄｏｍ　ｂｒｅｄ）マウス（体重約１８ｇ）
の腎被膜下に腫瘍フラグメントを注入する。腫瘍のサイ
ズを測定する。翌日、マウス６匹から成る群を試験化合
物の頚部うなじへのｉ、ｐ、注入によって処置する。

陽性の非処置対照を維持する。さらに、被検動物に４日
毎に全体で３回、試験化合物を注入投与する。１１日後
に、全ての動物の体重と腫瘍サイズを測定する。長円形
を推定した長さと幅の測定がら腫瘍重量を測定し、腫瘍
重量の変化（最終値−初期値）を算出する。非処置対照
の腫瘍増殖の２０％未満の増殖をもたらす化合物を有効
とみなす。

３．５−ジクロロ〜２，４−ジメトキシ−６−（トリク
ロロメチル）ピリジンは９００　ｍｇ／体重ｋｇ（３Ｘ
３００　ｍｇ／ｋｇ用量）および４５０　ｍｇ／体重ｋ
ｇ（３Ｘ１５０　ｍｇ／ｋｇ用量）において腫瘍重量を
それぞれ一１５％と一４８％とに実際に減じた。

化合物をｉ、ｐ、投与ではなく経口投与した点以外は本
質的に同じテストにおいて、本発明の化合物は９００　
ｍｇ／体重ｋｇ　（３Ｘ　３００　ｍｇ／　ｋｇ用量）
および４５０　ｍｇ／体重ｋｇ　（３Ｘ　１５０　ｍｇ
／　ｋｇ用量）において、腫瘍重量をそれぞれ一１５％
と一３３％とに実際に減じた。

実施例　６ Ｍ５０７Ｂ卵巣肉腫テスト 国立症研究所プロトコール３Ｍ５３１を用いた。

このテストでは、Ｂ　　ＣＦ　　マウス（体重約１８ｇ
）に腹水液中Ｍ　５０７６腫瘍細胞約１００万個を１．
ｐ。

移植する。これらのマウス１０匹から成る群を翌日とそ
の後４日毎に（全体で４回）試験化合物によってｉ、ｐ
、処置する。陽性の非処置対照を維持する。試験マウス
と対照マウスの平均生存時間を測定する。非処置対照の
１２５％以上の平均生存時間増加をもたらす化合物を有
効であるとみなす。３．５−ジクロロ−２，４−ジメト
キシ−６−（トリクロロメチル）ピリジンは１８００ｍ
ｇ／体重眩（４Ｘ　４００　ｍｇ／　ｋｇ用量）および
７１６ｍｇ／体重ｋｇ（４Ｘ　１７９　ｍｇ／　ｋｇ用
量）においてそれぞれ１６８％と１５２％の平均生存時
間増加を示した。

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. （１）３，５−ジクロロ−２，４−ジメトキシ−６−（
   トリクロロメチル）ピリジン。
2. （２）有効量の３，５−ジクロロ−２，４−ジメトキシ
   −６−（トリクロロメチル）ピリジンと少なくとも１種
   類の薬剤学的に受容できるキャリヤーまたは賦形剤とを
   含む、哺乳動物（人間を含む）における悪性新生物増殖
   の抑制に有用な組成物。
3. （３）ヒトへの経口投与用に設計された特許請求の範囲
   第２項記載の組成物。
4. （４）悪性新生物に罹患した哺乳動物（人間を除く）に
   悪性新生物増殖を抑制するために有効量の３，５−ジク
   ロロ−２，４−ジメトキシ−６−（トリクロロメチル）
   ピリジンを投与することから成る悪性新生物増殖の抑制
   方法。
5. （５）悪性新生物が白血病である特許請求の範囲第４項
   記載の方法。
6. （６）悪性新生物がリンパ腫である特許請求の範囲第４
   項記載の方法。
7. （７）悪性新生物が乳癌である特許請求の範囲第４項記
   載の方法。
8. （８）悪性新生物が卵巣肉腫である特許請求の範囲第４
   項記載の方法。
9. （９）３，５−ジクロロ−２，４−ジメトキシ−６−（
   トリクロロメチル）ピリジンを経口投与する特許請求の
   範囲第４項記載の方法。
10. （１０）反応生成物としての３，５−ジクロロ−２，４
    −ジメトキシ−６−（トリクロロメチル）ピリジンの形
    成を助けるような条件下において、２，３，４，５−テ
    トラクロロ−６−（トリクロロメチル）ピリジンに約２
    モル当量以上のアルカリ金属メトキシドを有機溶媒中で
    加え、その後前記反応生成物を回収することから成る３
    ，５−ジクロロ−２，４−ジメトキシ−６−（トリクロ
    ロメチル）ピリジンの製造方法。