KR950008206B1 - 2-클로로-4-((시아노메틸)티오)페닐 n-메틸 카바메이트 및 이의 제조방법, 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 - Google Patents

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Abstract

내용 없음.

Description

2-클로로-4-((시아노메틸)티오)페닐 N-메틸 카바메이트 및 이의 제조방법. 및 이를 함유하는 약제학적 조성물
본 발명은 암또는 임파구성 백혈병(lymphocytic leukemia)에 걸린 환자의 치료시 치료제로서 유용한 신규의 화합물인 2-클로로-4-((시아노에킬)티오)페닐 N-메틸 카바메이트에 관한 것이다. 또한, 본 발며은 상기 화합물을 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 신규한 화합물인 2-클로로-4-((시아노메틸)티오)페닐 N-메틸 카바메이트, 및 온혈 동물에서의 특정한 종양성 질환 치료시 치료제로서의 이의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 또다른 면은 은혈동물에서 생물학적으로 이용가능한(bioavailabel)화합물을 종양성 질환 치료에 효과적인 양으로 제형화한 약제학적 조성물에 관한 것이다.
급속하게 증식하는 세포 성장에 의해 측징지워지는, 온혈 동물에서의 종양성 질환은 전 세계를 통해 심각하고 생명을 위협하는 질병으로 인식되고 있다 이들 질병은 이들 질병에 걸린 동물의 생존력을 연장시키고, 종양의 세포 성장을 억제시키며, 종양을 완화시키는데 효과적인 치료제를 밝혀내는 방향으로 전세계적인 연구 노력의 대상이 되어왔다. 이러한 연구는 주로 인간에 대한 치료학적으로 효과적인 치료제를 밝혀내는 방향에 집중되어 있다. 전현적으로, 화합물은 마우스와 같은 작은 동물에서의 종양 치료 활성에 대해 선별하는데, 이 실험은 상기와 같은 동물에서 뿐만 아니라 인간에서 특히 식별가능한 인간의 종양성 질환에 대한 종양 치료활성을 예견하 위해 계획되었다.
본 면세서엣 사용되는 ＂치료제＂란 용어는 특정의 식별된 질병에 걸린 환자에 투여되는 경우 질병의 진행을 억제시키거나 역행시키는데 유리한 효과를 제공하는 화합물을 의미한다. 암 및 임파구성 백혈병과 같은 종양성 질환 치료제는 환자에 투여되는 경우, 치료제의 부재하에서 기대되는 것 이상으로 급속하게 중식되는 세포 성장을 서행 또는 정지시키거나, 세포 성장을 억제시키거나 또는 환자의 생존력을 증가시키는 화합물이다.
본 명세서 사용되는 ＂환자＂란 용어는 암 또는 임파구성 백혈병과 같은 종양성 질환에 걸린, 포유 동물(예 : 개, 래트, 마우스, 고양이 기니아 피그, 말, 암소, 양 및 인간) 등의 온혈 동물의 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 ＂종양성 질환＂이란 용어는 급속하게 증식하는 세포 성장 또는 신생물에 의해 특징지워지는 온혈 동물에서의 비정상적인 상태를 의미한다.
본 면세서에서 사용되는 ＂암(carcinoma)＂이란 용어는 주위의 조직을 침투하여 전이(mwtastasis)를 야기시키는 경향이 있는 상피 세포로 구성되어 있는 악성 종양을 의미한다. 암은 점진적으로 악화되는경향이 있어 검사되지 않은 채로 두는 경우 치명적이 된다.
본 명세서에서 사용되는 표기＂(1)＂은 화합물, 2-클로로-4-((시아노메틸)티오)페닐 N-메틸 카바메이트를 의비한다.
일반적으로 2-클로로-4-((시아노메틸)티오)페닐 N-메틸 카바메이트는 암(유방암 또는 페암 치료가 바람직하다) 또는 임파구성 백형병에 걸린 환자의 치료시 치료제로서 사용될 수 있다. 치료제로서, 화합물(1)은 상기와 같은 질병에 걸린 환자에 유효량을 투여되는 경우 암 도는 임파구성 백혈병의 진행을 억제 시키거나 역행 시키는데유리한 효과를 나타낸다. 이러한 유리한 효과는 화합물(I)의 부재하에서 기대되는 것 이상으로, 이들 질명의 특징인 급속하게 증식하는 세포 성장을 서행 또는 정지시키거나, 이러한 세포 성장을 퇴행시키거나 도는 화낮의 생존력을 증가시키는 것일 수 있다.
암 또는 임파수성 백혈병에 걸린 환자의 치료시 화합물(I)의 치료효과는 미합중국의 국힙 암 연구소 (National Cancer Institute: NCI)의 암 치료부(Division of Cancer Treatment)의 발달 치료 프로그램((Developmental Trerapeutics Program)에 이용되는 시험을 수행함으로써 측정할 수 있다. 마우스에서의 생체내 평가는 복강내적으로 이식된 p-388 백혈병(NCI Protocol 3PS31), 신장 막피(capsule)하에 이식된 인체 LX-1 폐암 이종 이식계(NCI Protocol 3LKG5), 및 신장 막피하에 이식된 인체 MX-1 유방암 이종이식계(NCI Protocol 3MCG5)를 포함한 여러 종류의 종양 계에서의 종양 치료 활성을 측정하기 위해 수행할 수 있다.
이들 시험 계에서 여러 가지의 암은 이식 또는 이종 이식의 절차로 악성 조직을 도입시킴으로써 마우스에서 발현된다. 이들 조직은 복강내(i.p), 피하내(s.c.) 또는 정맥내(i,v.)주사에 의해 이식할 수 있다. 이종 이식은 신장 막피하에 종양 단평을 도입시킴으로서 수행할 수 있다.
동물에 시험 약물을 다양한 용량으로 주사한 다음, 암 조직을 이식한 후에 활성 처리되지 않은 대조군과 비교하여 평균 생존 시간 도는 종양의 평균 중량 변화로서 종양 치료 활성을 측정한다. 각각의 시험 결과에 대한 특정의 기준은 NCI의 발달 치료 프로그램에 설정되어 있다. 이들 기준은 연구 대상인 특정 질병에 있어서 화합물이 치료제로서 ＂활성＂인가 ＂불활성＂인가를 측정하기 위한 지침이다. 이들 지침은 일반적으로 시험 화합물을 수여받은 동물의 주요 번수에서, 대조군에서의 이들 변수에 대해 볼 수 있는 것보다 명백한 개선 효과가 잇어샤 함을 필수적으로 하고 있다. 이들 지침은, 시험 화합물이 연구할 특정의 동물 및 종양성 질환의 치료제라고 설정할 뿐만 아니라, 유사한 종양성 질환에 걸린 인간 또는 기타의 포유동물에서 화합물의 임상적 활성의 예시로서 이해된다.
하기 실시예에 상세히 기술되어 있는 바와 같이. 화합물(I)은 P-388백혈병 시험(NCI Protocol 3PS31), LX-1폐암 이종이식 시험(NCI Protocol 3LKG5) 및 MX-1 유방암 이종이식 시험(NCI Protocol 3MGB5)에서 활성치료제로서 밝혀졌다. 이들 결과는 화합물(I)이 임파구성 백혈병에 걸린 마우스의 생종력을 증가시키고, 일반적으로 인간의 암, 특히 인간의 유방암 및 폐암과 관련된 급속하게 증식하는 세포의 성장을 이들 암이 이식된 마우스내에서 억제시키거나 역행시키는데 효과적이라는 것을 의미한다. 이들 시험이 인간 및 기타의 온혈 동물에서 유사한 활서아의 지표가 되므로, 이들 결과는 상기한 특정의 종양성 질환에 걸린 인간 또는 기타의 온혈 동물에 대해 유사한 치료 활성을 지님을 예견할 수 있게 한다.
암 또는 임파구성 백혈병에 걸린 환자에 투여 하기에 효과적인 2-클로로-4-((시아노메틸)티오)페닐 N-메틸 카바메이트의 치료 용량은 환자의 생존을 연장시키거나, 급속하게 증식하는 세포 성장을 억제시키거나, 또는 종양의 크기를 용이하게 퇴화시키는데 효과적인 양 및 요법이다.
치료적 유효 용량을 절대적으로 측정할 수는 없으며, 포유동물의 종류, 이 동물의 크기, 연령 및 일반적인 건강 상태, 관련된 특정의 악성 종양, 투여 방식, 투여제제의 생물학적 이용 특성, 선택된 투여 요법, 및 부수 약제의 사용을 포함하나 이들로 제한되지는 않는 다수의 인자의 함수이다. 특정 상태에 대한 정확한 양은 본 분야의 전문가라면 통사아의 범위 판별 기술 및 기타 상황하에서 관찰된 유사한 결과를 이용하여 용이하게 결정할 수 있을 것이다. 화합물(I)의 치료적 유혀량은 약 100mg/체중 kg/일 내지 약 2400mg/체중 kg/일이며, 바람직하게는 약 1,000mg/체중 kg/일 내지 약 2,400mg/체중 kg/일이다.
화합물(I)은, 이 화합물을 용량내에서 생물학적으로 이용가능하게 할 수 있는 방식으로, 예를들면 경구적 도는 비경구적(예: 복강내, 피하내 또는 정맥내 주사)으로 환자에게 투여할 수 있다
일반적으로, 상기 화합불은 이 화합물을 하나 이사아의 약제학적으로 허용되는 담체 및 부형제와 혼합된 상태로 함유하는 조성무의 형태로 투여하는 것이 바람직하다. 약제학적으로 허용되는 담체 및 부형제는 활성화합물에 대해 화학적으로 불활성이며 사용 조건하에서 포유동물에 대해 유해한 역효과나 독성을 나타내지 않는 물질이다. 적합한 담체 및 부형제에는 물, 알큰 및 프로필렌 글리콜과 같은 용매, 고체 흡수제 및 희석제, 계면 활성제, 현탁제, 타정용 결합제, 윤활제, 방향제, 착색제 등이 포함된다. 이러한 담체 및 부형제는 본 분야의 전문가에세는 공지되어 있으며 예를 들면 하기 문헌에 기술되어 있다.[참조 : Remington's Pharamaceutical Manufacturing, 13th Edition, Mack Publishing Co., Easton PA(1965)].
조성물은 현탁액 또는 용액고 같은 액체일 수도 있고 정제, 캅셀제,과랍제, 산제 및 공급 혼합물과 같은 고체일 수도 있으며, 비경구 또는 경구 투여용으로 고안될 수 있다.
이들 약제학적 조성물 중에서 활성 성분인 2-클로로-4-((시아노메틸)티오)페닐 N-메틸 카바메이트의 농도는 치료적으로 효과적으로 투여 요법에 사용될 수 있으며 포유 동물에 유여하기에 적합한 농도이다. 바람직한 조성물에는 활성 화합물이 약 0.0001 내지 약 50중량%로 함유된 조성물이 포함된다. 활성 화합물이 약 0.001 내지 약 10중량%로 함유된 조성물이 특히 바람직하다.
일반적으로, 2-클로로-4-((시아노메틸)티오)페닐 N-메틸 카바메이트는, 2-클로로-4-(머캅토)페놀을 클롤로아세토이트릴 및 루이스 염기(Lewis base)와 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 루이스 염기는 알칼리-금속 메톡사이드일 수 있으며 바람직하게는 나트륨 메톡사이드이다. 생성된 2-클로로-4-((시아노메틸)티오)페놀을 분리하여 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 디에탈 에테르, 테트라하이드로푸란, 벤젠 또는 톨루엔과 같은 불활성 용매(이들 중 메틸렌 클로라이드가 바람직하다)중에서 메틸 이소시아네이트와 반응시킨다. 촉매량, 즉 반응을 촉진시키는데 효과적인 양의 트리에틸아민(TEA)의 존재하에서 반응을 수행하는 것이 바람직하다. 반응을 상온에서 수행하는 것이 바람직하지만, 반응은 또한 저온(예 : 5℃) 및 고온(예 : 용매의 환류 온도)에서도 잘 진행된다
본 발명의 제조방법 및 사용방법을 하기에 상세히 예시하였다:
실시예 1
2-클로로-4-((시아노메틸)티오)페닐 N-메틸 카바메이트의 제조방법.
나트륨 4.6g 및 메탄올 200ml로부터 제조된 나트륨 메톡사이드 교반 용액에 2-클로로-4-(머캅토)페놀31.2g을 가한 다음, 생성물 호합물에, 클로로아세토릴 16g을 적가한다. 혼합물을 상온에서 일야 교반한다.
생성된 2-클로로-4-((시아노메틸)티오)페놀을 에테르로 추출하여, 세척한 다음, 무수 Na2SO4상에서 건조시킨다.
용매를 스트립핑(stripping)한후, 상기 페놀을 톨루엔으로부터 재결정화시켜, 융점 106.5 내지 108.5℃를 얻는다. 메틸렌 클로라이드 200ml 중의 상기 페놀 283.5g에 메틸 이소시아네이트 9g 및 TEA 3방울을 가한다. 반응이 상온에서 진행되도록 방치한 다음, 2-클로로-4-((시아노메틸)티오)페놀N-메틸 카바메이트의 결정을 수거하여, 메틸렌 클로라이드-헥산으로부터 재결정화시켜, 융점이 114내지 116℃인 화합물(I) 33.4g을 수득한다.
실시예 2
복강내로 이식된 P388 백혈병 시험(NCI Protocol 3PS31)
최소 체중이 18g이며 체중 변화가 3g이내인 CD2F1수컷 마우스에, P388 백혈병 셀 라인이 증식하는 CBA/2 마우스로부터 수거한 약 1×106개의 P388 백혈병 세포를 복강내로 이식한다. 이 백혈병 셀 라인은 최초로는 1955년 DBA/a 마우스에서 피부에 3-메틸콜안트렌을 도포함으로써 화학적으로 유도되었다. 종양을 이식하고 하루후부터 시작하여, 4일에 1회씩 총 3회 각종 용량에 대해 한 용량으로 화합물(I), 또는 시험화합물을 함유하지 않은 대조 용액을 동물에 복강내 주사한다. 대조군 및 시험 화합물 군은 각각의 개별적인 용량 수준에서 각각 6마리의 동물로 구성되어 있다. 각 군에 대해 평균 생존 시간을 계산한다. 2가지의 별도 실험에서, 화합물(I)을 200mg/kg으로 주사한 군의 편균 생종 시간은 대조군의 평균 생종 시간의 131% 및 135%였다. NCI 표준방법에 의해서는, 대조군의 평균 생존 시간의 120% 이상의 평균 생존 시간은 활성 화합물의 지표로 간주된다.
실시예 3
신장 막피하에 이식된 인간의 폐 LX-1 이종이식 시험(NCI Protocol 3LDG5)
수컷의 경우 최소 체중이 18g이고 암컷의 경우 최소 체중이 17g이며 체중 변화가 4g이내인, 무흉선중(athymic)의 스위치종(Cr : N 1H(S)-nu) 또는 무흉선중의 임의 교배된 (Ncr-nu) 마우스에서, 신장의 막피하에 대략 1mm×1mm×1mm로 기록된 치수의 종양 단편을 이식하낟. 이종양 단편은 귀리를 섭취한 인간의 세포 폐암으로부터의 피하 전이 종양으로부터 마우스내에서 증식된다. 종양을 이식하고 하루후부터 시작하여, 4일에 1회씩 총 3회 화합물(I)을 각종 용량에 대해 한 용량으로, 또는 시험 제제를 함유하지 않은 대조군 용액을 동물에 피하내 주사한다. 대조군은 14마리의 동물로 구성되며 시험화합물 군은 각각 개별적인 용량 수준에서 각각 6마리이 동물로 구성되어 있다 최종적으로 주사하고 2일 후에, 동물을 참수시켜 종양이 치수를 기록한다. 각 군에 대한 종양의 평균 중량 변환(종양의 최종 평균 중량-종양의 최초 평균중량)를 종양의 길이 및 폭 측정치를 기준로하여 계산한다. 2가지의 별도 실험, 즉 수컷 마우스 관련 실험 및 암컷 마우스 관련 실험에서, 화합물(I)을 2400mg/kg으로 주사한 군들에 대한 종양의 평균 중량 변화는 상응하는 대조군에서의 종양이 평균 중량 변화의 15%(수컷) 및 13%(암컷)이었다. NCI 표준 방법에 의해서는, 대조군에 대해 기록된 종양의 평균 중량 변화의 20% 이하의 종양의 평균 중량 변화는 활성 화합물의 지표로 간주된다.
실시예 4
신장 막피하에 이식된 인간의 우방암 MX-1 이종이식 시험(NCI Protocol 3MBG5)
수컷의 경우 최소 체중이 18g이고 암컷의 경우 최소 체중이 17g이며 체중 변화가 4g이내인, 무흉선중(athymic)의 스위치종(Cr : N1H(S)-nu) 또는 무흉선중의 임의 교배된 (Ncr-nu) 마우스에서, 신장의 막피하에 대략 (1mm×1mm×1mm)로 기록된 치수의 종양 단편을 이식한다. 이종양 단편은 인간의 1기 유방암으로부터 마우스내에서 증식된다.
종양을 이식하고 하루후부터 시작하여, 동물에 화합물(I)을 각종 용량에 대해 한 용량으로, 또는 시험제제를 함유하지 않은 대조 용량을 피하내 주사한다. 하나의 일련의 실험에서는, 동물을 총 10일 동안 매일 주사한다. 다른 하나의 일련의 실험에서는, 동물을 4일에 1회씩 총 3회 주사한다. 각 실험에서, 재조군은 12 내지 14마리의 동물로 구성되며 시험 화합물 군은 각각 개벽저거인 용량 수준에서 각각 4 내지 6마리의 동물로 구성된다. 최종적으로 주사하고 1일 또는 2일후에, 동물을 참수시켜 종양이 치수를 기록한다.
각 군에 대한 종양의 평균 중량 변환(종양의 최종 평균 중량-종양의 최초 평균중량)를 종양의 길이 및 폭 측정치를 기준으로 하여 계산한다. 연구 과정 동안에 종양의 중량이 궁극적으로 증가한 경우, NCI는, 활성에 대한 적절한 기준을 대조군의 종양이 평균 중량 변화와 배분율로서의 시험 군의 종양의 평균 중량변화롤 명시하였다. 연구 과정 동안에 종양의 중량이 궁극적으로 감소된 경우, 적절한 기준은 종양의 최초 평균 중량의 백분율로서의 종양의 평균 중량 변화이다.
화합물(I)이 총 10일 동안 매일 투여된 경우, 600mg/kg으로 주사한 시험군에에 종양의 평균 중량이 30% 내지 58% 감소되있고, 300mg/kg으로 주사한 시험군에서는 33% 내지 59% 감소되었다. 화합물(1)을 150mg/kg으로 주사한 시험군의 종양의 평균 중량 변화도는 상응하는 대조군에서의 종양의 평균 중량 변화도의 2%였다.
화합물(1)이 매 4일당 총 3회 주사된 경우, 2400mg/kg으로 주사한 시험군에서는 종양의 평균 중량이 0% 내지 60% 감소되었고, 1200mmg/kg으로 주사한 시험군에서는 종양의 평균 중량이 62% 감소되었으며, 600mg/kg으로 주사한 시험군에서는 종양의 평균 중량이 8% 감소되었다. 다른 실험에서는, 300, 600 및 1200mg/kg으로 주사한 시험군에 대한 종양의 평균 중량 변화도는 상응하는 대조군에서의 종양의 평균 중량 변화도는 상응하는 대조군에서의 종양의 평균 중량 변화도의 3 내지 4%였다. NCI 표준 시험에 의해서는, 대조군이 종양의 평균 중량 변화도의 20% 이하인 종양의 평군 중량 변화도는 ＂활성＂화합물의 지표로 간주된다.

Claims (3)

  1. 2-클로로-4-((시아노메틸)티오)페닐 N-메틸 카바메이트
  2. 암에 걸린 환자를 치료하기 위한, 치료학적 유효량의 2-클로로-4-((시아노메틸)티오)페닐 N-메틸 카바메이트와 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형체를 포함함을 특징으로 하는 약제학적 조성물,
  3. 2-클로로-4-((시아노메틸)티오)페놀을 메틸 이소시아네이트와 반응시킴을 특징으로하여, 2-클로로-4-((시아노메틸)티오)페닐 N-메틸 카바메이트를 제조하는 방법.
KR1019870012775A 1986-11-14 1987-11-13 2-클로로-4-((시아노메틸)티오)페닐 n-메틸 카바메이트 및 이의 제조방법, 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 KR950008206B1 (ko)

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