JPS63154657A - ２−クロロ−４−（（シアノメチル）チオ）フェニル ｎ−メチルカルバメート - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、癌やリンパ性白血病にかかった患者の処置に
おける治療剤として有用な、新規化合物２−クロロ−４
−（（シアノメチル）チオ）フェニルＮ−メチルカルバ
メートに間する。更に、本発明はこの化合物を含有する
薬剤組成物に間する。

本発明は新規化合物２−クロロ−４−（（シアノメチル
）チオ）フェニルＮ−メチルカルバメートと、温血動物
のある特定的な新生物病の症状の処置における治療剤と
してのその用途に間する。本発明の更に一つの面は、化
合物を新生物病の症状の処置に有効な量で温血動物に生
物利用できるように処方される薬学組成物である。

［先行技術及び問題点ゴ 混血動物で急激な細胞増殖を特徴とする新生物病は、世
界中で生命を脅かす深刻な病気として知られている。こ
れらの疾病は、現在も依然として世界的な研究努力のテ
ーマであり、病気にかかった動物の生存能力の延−長、
新生物の細胞成長の抑制、及び新生物の退化促進に有効
な治療剤の確認に努力がなされている。この研究は、主
にヒトに対して治療上有効な薬剤の確認に向けられてい
る。

典型的には、化合物類は、ハツカネズミのような小咄乳
類での抗新生物活性について審査されるが、それらの動
物ばかりでなく特定的に確認できるヒトの新生物病に対
しても、抗新生物活性の見込みを示すような実験によっ
て審査を行なう。

本明細書で使用される用語の「治療剤」とは、特定の確
認された病気にかかった患者に投与された時に、病気の
進行を抑制ないし逆転する上で有益な効果を生ずる化合
物を意味している。癌やリンパ性白血病のような新生物
病の治療剤は、患者に投与された時に、急激な細胞増殖
を低下ないし停止させるか、又は細胞成長の退化を起こ
すか、又は薬剤投与なしに予期される以上に患者の生存
能力を高めるかするような化合物である。

本明細書で使用される用語の「患者」とは、新生物病、
例えば癌やリンパ性白血病にかかった哺乳類、例えば犬
、ラット、ハツカネズミ、猫、モルモット、馬、牛、牛
、羊及びヒトのような温血動物を意味している。

本明細書で使用される用語の「新生物病」とは、急激な
細胞増殖や新生物を特徴とする混血動物の異常な状態又
は条件を意味している。

本明細書で使用される用語の「癌」とは、周囲組織に侵
入して転移を起こす傾向のある上皮細胞でできた悪性新
生物を意味している。癌は気づかずに放置されると、次
第に悪化して死に至らせる。

本明細書で使用される（１）の指定は、化合物２−クロ
ロ−４−（（シアノメチル）チオ）フェニルＮ−メチル
カルバメートを意味している。

［問題点を解決する手段］ 一般に２−クロロ−４−（（シアノメチル）チオ）フェ
ニルＮ−メチルカルバメートは、癌（乳癌や肺癌の処置
が好適）又はリンパ性白血病にかかった患者の処置にお
ける治療剤として利用できる。治療剤として（１）は、
癌やリンパ性白血病にかかった患者に有効量で投与され
ると、このような病気の進行を抑制ないし逆転する上で
有益な効果を生じる。この有益な効果は、これらの病状
を特徴づけている急激な細胞成長の低下ないし停止、又
はこのような細胞成長の退化、又は（１）の投与なしに
予期される以上の期間にわたる患者の生存能力の増加で
ありうる。

癌やリンパ性白血病にかかった患者の処置における（１
）の治療的効果は、合衆国の国立癌研究所（ＭＣＩ）癌
処置部の「治療法開発プログラムＪ　（ＤｅｖｅＩｏｐ
ｍｅｎｔａｌ　Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ　Ｐｒｏｇｒ
ａｍ）に利用される試験を行なうことによって決定でき
る。腹膜内移植されたＰ−３８８白血病（ＮＣＩプロト
コル３ＰＳ３１）、腎臓上被膜移植されたヒ）ＬＸ−１
肺癌具種移植片（ＭＣＩプロトコル３１ＫＧ５）、及び
腎臓上被膜移植されたヒ）　ＭＸ−１乳癌具種移植片（
ＮＣＩプロトコル３Ｍ［１Ｇ５）を含めた種々の腫瘍系
に対する抗新生物活性を測定するため、ハツカネズミで
生体内評価を実施できる。

これらの試験系では、インブラント移植又はグラフト移
植手順による悪性組織の導入によって、ハツカネズミに
種々の癌を発現させる。これらの組織のインブラント移
植は腹膜内（ｉ、ｐ、）、皮下（ｓ。

−〇− Ｃ，）又は静脈内（ｉ、ｖ、）注射によってできる。グ
ラフト移植は腎被膜下への腫瘍切片導入によって行なえ
る。試験薬物の種々の投薬量の注射によって動物を処置
し、癌組織の移植後に活性的処置を受けない対照群と比
較した平均生存時間や平均腫瘍重量変化によって抗新生
物活性を測定する。各試験結果に対する特定的基準は、
国立癌研究所の治療法開発プログラムによって設定され
ている。これらの基準は、研究すべき特定の病状への治
療剤として化合物が“活性”か“不活性”かを決定する
ためのガイドラインを提供している。これらのガイドラ
インは一般に、試験化合物を受ける動物の主要変数での
結果が、対照群での変数に見られる結果より所定の水準
の改良をもたらすことを求めている。これらのガイドラ
インは、試験化合物が研究された特定動物及び新生物病
にとって治療剤であることを確定するばかりでなく、同
様な新生物病にかかったヒトや他の哺乳類に対して化合
物の臨床活性の見込みを示す意味がある。

下の実施例に詳細に説明されているように、（１）はＰ
−３８８白血病試験（ＮＣＩプロトコル３ＰＳ３１）、
ＬＸ−１肺癌具種移植片試験（ＮＣＩプロトコル３１Ｋ
Ｇ５）、及びＭＸ−１乳癌具種移植片試験（ＮＣＩプロ
トコル３ＭＢＧ５）において活性な治療剤であることが
わかった。これらの結果は、リンパ性白血病にかかった
ハツカネズミの生存能力を増大させるのに、またヒトの
癌全般と特定的にはヒト乳癌及び肺癌をインブラントし
たハツカネズミで、これらの癌と関連する急激な細胞増
殖を抑制又は逆転するのに、（１）が有効であることを
示している。これらの試験は、ヒトや他の温血動物の同
様な活性の見込みを示すものであるから、これらの結果
は、これらの特定の新生物病にかかったヒトや他の温血
動物における同様な治療活性の可能性を示している。

癌又はリンパ性白血病にかかった患者に投与される２−
クロロ−４−（（シアノメチル）チオ）フェニルＮ−メ
チルカルバメートの治療有効量は、患者の生存能力を延
長させるか、急激な細胞増殖を抑制するか、又は新生物
の大きさを退化させるのに有効な投薬量である。

治療有効量は絶対的に決定できるものではなく、幾つか
の因子の関数である。それらは哺乳類の種、その大きさ
、年齢、及び全体的健康、関与する特定の悪性新生物、
関与の程度、新生物の発達の程度、投与方式、投与製剤
の生物利用性の特徴、選択される投薬量、及び同時的な
薬剤使用を包含するが、これらに限定はされない。任意
の特定状況に対する正確な量は、慣用の範囲設定手法と
他の状況下に見られる類似の結果を用いて、当業者が容
易に決定できる。（１）の治療有効量は１日当たり体重
ｋｇ当たり約１００ミリグラム（Ｂ／ｋｇ／日）ないし
約２４００　ｍｇ／ｋｇ／日、及び好ましくは約１００
０ないし約２４００　ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であろう。

（１）は、経口又は非経口、例えば腹膜内（ｉ、ｐ、）
、皮下（ｓ、ｃ、）、又は静脈内（ｉ、ｖ、）を含めて
、有効量で（１）を生物に利用できるような任意の方法
で、患者に投与できる。

概して、上の化合物は薬学的に受け入れられる一つ以上
の担体及び助剤と混合した化合物からなる組成物の形で
投与されるのが好ましい。薬学的に受け入れられる担体
と助剤は、活性化合物に化学的に不活性で、使用条件下
に哺乳類に有害な副作用や毒性をもたない物質である。

適当な担体及び助剤は水、アルコール及びプロピレング
リコールのような溶媒、固体吸収剤と増量剤、表面活性
剤、懸濁剤、錠剤結合剤、潤滑剤、風味料、着色料等を
包含する。このような担体と助剤はこの技術に知られた
もの、及び例えば「レミントン製薬科学」（１３版、マ
ック出版社、ペンシルベニア州イーストン、１９６５年
）のようなテキストに明らかにされているものである。

組成物は懸濁液や溶液のような液体か、錠剤、カプセル
剤、粒剤、散剤、及び飼料混合物のような固体であり、
経口又は非経口投与向けのものにすることができる。

これらの薬学組成物中の活性成分２−クロロ−４−（く
シアノメチル）チオ）フェニルＮ−メチルカルバメート
の濃度は、治療有効投薬量で使用できる濃度及び哺乳類
への投与に適した濃度である。好ましい組成物は約０．
０００１ないし約５０重量２の活性化金物を含有するも
のである。約０．００１ないし約１０重量２を含有する
ものが特に好ましい。

概して２−クロロ−４−（（シアノメチル）チオ）フェ
ニルＮ−メチルカルバメートは、２−クロロート（メル
カプト）フェノールをクロロアセトニトリル及びルイス
塩基と反応させることによって調製できる。ルイス塩基
はアルカリ金属メトキシド、好ましくはナトリウムメト
キシドでありうる。生ずる２−クロロ−４−（（シアノ
メチル）チオ）フェノールを単離し、なかでも塩化メチ
レン、クロロホルム、ジエチルエーテル、テトラヒドロ
フラン、ベンゼン又はトルエン（塩化メチレンが特に好
適）のような不活性溶媒中でメチルイソシアネートと反
応させる。触媒量すなわち反応時間を加速する有効量の
トリエチルアミン（ＴＥＡ）の存在下に反応を実施する
のが好ましい。反応を周囲温度で実施するのが好ましい
が、５℃のような低めの温度や、溶媒の還流温度のよう
な高めの温度でも、反応は順調に進行する。

［実施例］ 本発明の調製と使用を以下に例示する。

実施例１２−クロロ−４−（（シアノメチル）チオ）フ
ェニルＮ−メチルカルバメートの調製 ナトリウム４．６ｇとメタノール２００　ｍｌとから調
製されるかきまぜたナトリウムメトキシド溶液に、２−
クロロ−４−（メルカプト）フェノール３１．２　ｇを
加え、生ずる混合物にクロロアセトニトリル１．６ｇを
潤油した。混合物を周囲温度で一夜かきまぜた。

生ずる２−クロロ−４−（（シアノメチル）チオ）フェ
ノールをエーテルに抽出し、洗って、無水Ｎａ２ＳＯ４
で乾燥した。溶媒を放散させてから、上のフェノールを
トルエンから再結晶させると融点１．０６．５−１０８
゜５℃を生じた。塩化メチレン２００　ｉｆ中における
上のフェノール２８．５　ｇに、メチルイソシアネート
９ｇとＴＥＡ　３滴を添加した。反応を周囲温度で進行
させ、２−クロロ−４−（（シアノメチル）チオ）フェ
ニルＮ−メチルカルバメートの結晶を集め、塩化メチレ
ン／ヘキサンから再結晶させると、融点＋１４−１１６
℃の（＋）３３．４ｇを生じた。

実施例２　腹膜内移植されたＰ３８８白血病の試験（Ｍ
ＣＩプロトコル３ＰＳ３１） 最低体重を１８　ｇとして、それから体重３ｇの範囲内
の雄ＣＤ２Ｆ、ハッカネズミの腹膜内に、Ｐ３８８白血
病細胞系を繁殖させたＤＢＡ／２ハツカネズミから収穫
したこの細胞的１ｘｌＯ８Ｉを移植した。この白血病細
胞系は、初め１９５５年に皮膚に３−メチルコラントレ
ンを塗布してＤＢＡ／２ハツカネズミで化学的に誘発さ
せたものである。腫瘍インブラント後１臼目から始めて
、４日おきに動物に、種々の投与量の（１）液と試験薬
剤を含有しない対照溶液による腹膜的注射を計３回行な
った。対照群と個々の各投与量水準の試験薬剤群はそれ
ぞれ６匹の動物で構成された。各群の平均生存時間を計
算した。

別個の２実験で、（１）２００　ｍｇ／ｋｇの注射を受
けた群の生存時間は、対照群の生存時間の１３１％と１
３５％であった。ＮＣＩ基準によれば、対照群の１２ｏ
ｚ以上の平均生存時間は活性化合物であるしるしと考え
られる。

実施例３　腎臓下被膜移植されたヒト肺ＬＸ−１異種移
植片試験（ＮＣＩプロトコル３１、ＫＧ５）最低体重を
雄１８　ｇ、雌１７　ｇとして、それから体重４ｇの範
囲内の無胸腺スイス種（Ｃｒ：ＮＩＨ（Ｓ）−ｎｕ）又
は無胸腺うンダム交配種（ＮＣｒ−ｎｕ）ハッカネズミ
に、約１　ｍｍ　ｘ　ｌ　ｍｍ　ｘ　１　ｍｍの記録済
み寸法の腫瘍切片を腎臓被膜下に移植した。この腫瘍切
片は、燕麦形細胞肺癌をもつヒトの皮下転移腫瘍からハ
ツカネズミに繁殖させたものである。腫瘍インブラント
後１臼目から始めて、４日おきに動物に、種々の投与量
の（１）液と試験薬剤を含まない対照溶液による皮下注
射を計３回行なった。対照群は１４匹からなり、個々の
投与量水準の試験薬剤群は、それぞれ６匹からなってい
た。最後の注射の２日後、動物を層殺し、腫瘍の寸法を
記録した。各群の平均腫瘍重量の変化（平均腫瘍重量最
終値−平均腫瘍重量初期値）を、腫瘍の長さと幅の測定
に基づいて計算した。雌雄のハッカネズミについてそれ
ぞれ別個に行なった２実験で、注射当たりに２４００ｍ
ｇ／ｋｇを受けた群での平均腫瘍重量の変化は、対応す
る対照群の平均腫瘍重量変化の１５ｚ（雄）及び１３％
（雌）であった。ＭＣＩ基準によれば、対照群にっいて
記録されたものから２０Ｘ以下の平均腫瘍重量変化は活
性化合物であるしるしと考えられる。

実施例４　腎臓上被膜移植されたヒト乳癌ＭＸ−１異種
移植片（ＮＣＩプロトコル３ＭＢＧ５）最低体重を雄１
８　ｇ、雌１７　ｇとして、それから体重４ｇの範囲内
の無胸腺スイス種（Ｃｒ：Ｎｌ１ｌ（Ｓ）−ｎｏ）又は
無胸腺うンダム交配種（ＮＣｒ−ｎｕ）ハッカネズミに
、約１　ｍｍ　ｘ　１　ｍｍχ１　ｍｍの記録済み寸法
の腫瘍切片を腎臓被膜下に移植した。この腫瘍切片は、
ヒトの主要な乳腺腫瘍からハツカネズミに繁殖させたも
のである。腫瘍インブラント後１臼目から始めて、動物
に、種々の投与量の（１）液と試験薬剤を含まない対照
溶液による皮下注射を行なった。

一連の実験で、計ｌＯ日間、毎日動物に注射した。

別の一連の実験で、動物に４日おきに計３回の注射を行
なった。各実験とも、対照群は＋２−１４匹からなり、
試験薬剤群は各投与量水準につき４−６匹からなってい
た。最後の投与から】日か２日後、動物を層殺し、腫瘍
寸法を記録した。

各群の平均腫瘍重量の変化（平均腫瘍重量最終値−平均
腫瘍重量初期１１ｍ）を、腫瘍の長さと幅の測定に基づ
いて計算した。試験期間に腫瘍重量の正味の増加がある
時は、対照群の腫瘍重量変化のパーセントとしての試験
群の平均腫瘍重量変化について、ＮＣＩは適当な活性基
準を特定している。

試験期間中に腫瘍重量の正味の減少がある時は、適当な
基準は初期の平均腫瘍重量のパーセントとしての平均腫
瘍重量の変化である。

計１０日間に旬日（１）を投与すると、試験群は注射光
たり６００＋ｎ３／ｋｇで平均腫瘍重量の３（Ｈないし
５８χの減少、また注射光たり３００　ｍ３１ｋｇでは
平均腫瘍重量の３３Ｘないし５９χ減少を得た。注射光
たり１５０Ｂ／ｋｇの（１）を受けた群の平均腫瘍重量
の変化は、対応する対照群の平均腫瘍重量変化の２ｚで
あった。

（１）を４日ごとに計３回の注射で投与すると、試験群
は注射光たり２４００　ｍ３１ｋｇては平均腫瘍重量の
Ｏｚないし６０１減少、注射光たり１２００　ｍ３１ｋ
ｇでは平均腫瘍重量の６２工減少、及び注射光たり６０
０　ｍ３１ｋｇでは平均腫瘍重量の８χ減少を得た。別
の実験で、注射光たり３００．６００、及び１２００　
ｍ３１ｋｇを受けた群の平均腫瘍重量変化は、対応する
対照群の平均腫瘍重量変化の３−４χであった。ＮＣＩ
基準によれば、対照群の平均腫瘍重量変化の２０％以下
の平均腫瘍重量変化は１′活性”化合物を示すものと考
えられる。

出願人　メレル　ダウ　ファーマスーティカルズインコ
ーボレーテッド

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、２−クロロ−４−（（シアノメチル）チオ）フェニ
   ル　Ｎ−メチルカルバメート。 ２、２−クロロ−４−（（シアノメチル）チオ）フェノ
   ールをメチルイソシアネートと反応させることから造ら
   れる特許請求の範囲第１項に記載の２−クロロ−４−（
   （シアノメチル）チオ）フェニル　Ｎ−メチルカルバメ
   ート。 ３、治療有効量の２−クロロ−４−（（シアノメチル）
   チオ）フェニル　Ｎ−メチルカルバメートを含む癌にか
   かった患者の処置剤。 ４、癌が乳癌を含んでいる、特許請求の範囲第２項によ
   る処置剤。 ５、癌が肺癌を含んでいる、特許請求の範囲第２項によ
   る処置剤。 ６、治療有効量の２−クロロ−４−（（シアノメチル）
   チオ）フェニル　Ｎ−メチルカルバメートと薬学的に受
   け入れられる一つ以上の担体又は助剤とを含む薬剤組成
   物である特許請求の範囲第２項に記載の処置剤。 ７、治療有効量の２−クロロ−４−（（シアノメチル）
   チオ）フェニル　Ｎ−メチルカルバメートを含むリンパ
   性白血病にかかった患者の処置剤。 ８、治療有効量の２−クロロ−４−（（シアノメチル）
   チオ）フェニル　Ｎ−メチルカルバメートと薬学的に受
   け入れられる一つ以上の担体又は助剤とを含む薬剤組成
   物である特許請求の範囲第７項に記載の処置剤。 ９、２−クロロ−４−（（シアノメチル）チオ）フェノ
   ールをメチルイソシアネートと反応させることからなる
   、２−クロロ−４−（（シアノメチル）チオ）フェニル
   　Ｎ−メチルカルバメートの製法