KR910002534B1

KR910002534B1 - 셀레늄 유기화합물의 제조방법

Info

Publication number: KR910002534B1
Application number: KR1019830002383A
Authority: KR
Inventors: 레비키 엠마뉴엘
Original assignee: 에프. 씨. 엔. 에스. 알. 엘.,; 기암피에로 캐도나티; 알파타임 리미티드 캄파니 인코포레이티드; 엘레나 에이브람, 맥심 아사
Priority date: 1982-05-28
Filing date: 1983-05-27
Publication date: 1991-04-23
Also published as: EP0095663B1; IE831260L; DE3361690D1; NO157505B; AR230421A1; PT76767B; EP0095663A1; YU44975B; FI78070B; GR77469B; ES522757A0; IN157041B; FI78070C; FI831857L; YU118683A; US4564634A; NO831870L; DK241183A; ES8407321A1; AU1499983A

Abstract

내용 없음.

Description

셀레늄 유기화합물의 제조방법

본 발명은 중요한 항암 활성을 나타내는 신규한 셀레늄 유기화합물의 제조방법에 관한 것이다. 더욱 특히, 본 발명은 엘레오스테아르산에 셀레늄을 첨가하여 제조한 화합물을 포함한다. 이 물질은 구조식 CH₃-(CH₂)₃-CH=CH-CH=CH-CH=CH-(CH₂)₇-COOH의 9, 11, 13-옥타데카트리에노산이다.

이산은 지방산이며, "동유(china wood oil)"라고도 불리는 "텅오일(tung oil)"중의 중요한 구성 성분(약 80%)이다. 본 발명에 따르는 화합물의 바람직한 제조방법에 따르면 "텅 오일"이 엘레오스테아르산의 공급원으로 사용된다. 금속 셀레늄을 엘레오스테아르산과 함께 또는 더욱 적절하게 "텅 오일"과 함께 200 내지 250℃ 범위의 온도에서 가온하면 셀레늄 그 자체는 소실되고 셀레늄이 여러종류의 결합(예를들어, 퍼셀레니드, 또는 하이드로퍼셀레니드, 또는 에피셀레니드 결합 또는 기타결합)으로 지방산 체인에 결합된 부가 생성물이 형성된다.

이러한 방법으로 제조한 화합물중 셀레늄의 퍼센트는 매우 넓은 범위, 예를들어 0.1% 내지 5%까지의 범위에서 변화할 수 있다. 그러나, 치료 목적으로는 셀레늄 1 내지 2중량%를 함유하는 화합물의 특히 유용하다.

그러므로, 본 발명은 셀레늄과 "텅 오일"을 혼합물이 등명하게 될때까지, 즉 원소 셀레늄이 소실될 때까지 가온하는 것을 특징으로 하는 본 발명 신규 화합물의 제조방법에 관한 것이다. 다음 실시예는 본 발명을 어떤 식으로든 제한하지 않으면서 본 발명에 따르는 제조 방법을 구체적으로 설명하는 것이다.

[실시예]

회색이나 적색 형태의 세분된 셀레늄 3g을 텅 오일 100g중에서, 다우덤(dowtherm)욕중에서 충분히 교반하면서 서서히 가온한다. 약 230℃의 온도에서, 혼합물을 등명하게 되기 시작하며 약 248℃의 온도에서 완전히 등명하게 된다. 이렇게 하려면 약 2내지 3시간의 가열이 필요하다. 충분히 교반하면서 추가로 약 1/2시간 가열한 후에, 혼합물을 냉각시키고 하나의 덩어리로 모인 미반응 셀레늄을 경사시킨다.

수득된 액체는 원자 흡수에 의해 측정하면 셀레늄 2.03%를 함유하고 있다. 화합물(이하에서 "TSel"로 칭함)의 자외선 스펙트럼은 공액 트리엔 및 공액 디엔의 대표적인 최대 흡수를 나타낸다. 이러한 사실은, 아세트산중 TSel과 요오드화칼륨의 반응에서 유리되는 요드의 양을 나트륨 티오설페이트로 측정하여 구한 요드가와 함께 트리엔의 이중결합에 인접한 탄소원자에 결합된 하이드로퍼셀레나이드 그룹(=C-C-Se-Se-H)형태의 셀레늄의 존재, 및 이중결합에 부가된 퍼셀레나이드

형태의 셀레늄의 존재를 입증해준다.

그러나 본 발명의 신규성은 셀레늄이 TSel, 또는 보다 일반적으로 본 발명에 따른 화합물에서 결합된 방법에 의해 어떤식으로든 제한 받지 않는다.

이와같이 수득된 물질 TSel은 그 자체로 적제(drops) 형태로써 또는 호마유로 50% 희석되어 젤라틴 캅셀제 또는 주사용 프티알제로 단위제형으로 투여될 수 있다. 상술한 바와 같이 하여 제조된 2%의 셀레늄을 함유한 물질에 대해 급성독성, 아급성 독성, 만성독성 및 발암성을 조사하였다. 그 결과는 후기한 바와 같다.

급성 독성

암, 수의 마이스 및 래트를 이용하여, TSel의 용량을 증가시켜가며 피하, 복강내 및 위내 투여하여 TSel의 급성독성을 시험하였다.

피하의 경우 마이스(26-32g♀ 및 28-34g♂)에 있어서는 TSel의 용량 1CC까지에서, 래트(150-220g♀ 및 170-230g♂)의 경우에는 2CC까지에서 동물의 죽음을 관찰할 수 없었다. 복강내 투여의 경우, 죽음이 야기되지 않는 최대용량은 암컷 마이스 경우에는 0.2CC, 수컷의 경우에는 0.5CC이며 래트에서는 암,수 모두 0.8CC이다. 시험 최고용량(생쥐에서는 1CC, 쥐에서는 1.5CC)에 의해서 시험동물의 50% 이상이 사망했는데, 단 암컷 생쥐의 경우에는 더욱 감수성을 나타낸다는 사실이 밝혀졌다. 부검결과 부신이 위축되고 수단친화성(Sudanphilic) 물질이 거의 완전히 소실되었음이 밝혀졌다.

한편, 암,수컷 마이스에 최대 1CC, 암,숫래트에 최대 2CC를 위내 투여한 경우, 언급할만한 어떠한 독성도 나타나지 않았으며 용량을 증가시켰을때 부신에서 수단친화성 물질의 감소가 나타났다.

아급성 독성

증가 용량의 TSel을 마이스 래트(암,수)의 경우에는 피하경로 및 위내경로로 기니아픽의 경우에는 위내 경로로 각각 6일간 연속 투여하여 아급성 독성을 시험한다.

피하주사시 단지 0.3CC 용량의 고농도에서 피검 마이스가 사망하였음이 관찰되었고(암컷의 1/10 및 수컷의 2/10), 반면 래트에서는 100 그램당 0.3CC까지 투여시 병적 증상은 나타나지 않음이 관찰되었다.

위내경로로 치료시 마이스의 경우(0.3CC) 및 래트(0.5CC)의 경우 약간의 위염을 나타내는 것을 제외하고는 주목할만한 독성 증상을 일으키지 않았다. 반면에 기니아픽은 0.4CC의 고용량에서도 매우 잘 견딘다.

만성 독성

체중이 30그램인 마이스에 연속 3달동안 일주일에 3번씩 하루에 0.1CC량을 피하주사한다. 피검 동물은 대조군에 비하여, 비정상적인 반응을 나타내지 않았으며, 동물을 치사시킨 후에 어떠한 병적 변화도 발견되지 않았다. 래트에 있어서도 100그램당 0.2CC를 투여시 동일한 결과를 얻었다. TSel를 래트 및 마이스에 시간을 연장하여 하루에 1CC 용량의 카테터(Catheter)로 경구 투여한 경우 및 동일한 동물의 먹이에 TSel 1%를 가한 후에도 독성 반응은 관찰되지 않았다.

상술한 바에 근거하여 본 발명의 화합물은 실제적으로 무독성이다. 셀레늄 화합물이 독성이 있음이 알려진다면 경이적인 일이다.

발암성

체중 23 내지 27그램의 마이스 수컷 30마리 및 체중 28 내지 31그램의 마이스 암컷 30마리를 1년동안 각각 TSel 0.1CC를 함유한 펠렛(pellet)으로 먹이를 준다.

치료가 끝날 무렵에도 발암성 신생 조건은 어느 경우에도 관찰되지 않았다.

약물학적 성질

다음에서 기술한 바와 같은 동화작용-이화작용의 이원성 및 상대적 정의의 개념은 동물 및 인체의 경우 모두 실험적 견지에서 상세히 설명된다.(참조, E. Revici, Research in Physiopathology, Van Nostrand, Ed., Princeton, 1961).

그러나 본 발명은 이. 레비 시(E. Revici)의 보고에서 기술한 이론적 고찰에 기초한 것이 아님을 주목해야 한다.

본 발명에 따른 화합물은 일련의 시험에서 보여준 바와 같이 현저한 이화작용을 나타낸다. 본 발명 화합물은 인체에 경구로 또는 래트, 마이스, 기니아필 및 토끼에 경구 또는 비경구로 투여시 이화작용에 상응하는 입방 밀리미터당 6000 이하의 백혈구 감소증을 일으키며, 입방 밀리미터당 60 이하의 호산구 감소증을 일으킨다. 또한 동물 뿐 아니라 인체에서 항상 이화작용에 상응하여 혈청중의 칼륨을 증가시키며 적혈구중의 동일한 칼륨을 감소시킴을 주목할 만하다.

본 발명에 따른 TSel 및 그의 화합물은 특히 인체에 있어서 뇨의 변화를 초래하는데, 하기와 같이 요약할 수 있다. 즉, 표면장력을 66다인/cm 이하로 감소시키고, 특정한 점에서 비중을 1016 이상으로 증가시키며, 특정한 점에서의 pH을 6 이하로 저하시킴으로써 항상 이화(catabolic) 작용을 나타내게 한다.

원자흡수 분석법에 의해, 셀레늄(selenium)은 유기체에 균일하게 분배되고, 투여한지 48시간 후에 그 양이 급격히 감소되며, 셀레늄 그 자체는 주로 적혈구를 통해 수송되고 대변 및 뇨로 배설됨을 알 수 있다. 종양(tumor)이 있는 동물에 TSel을 투여하고, 원자 흡수 분석을 실시하면, 75%의 셀레늄이 종양 자체에 고정됨을 알 수 있다. 또한, 종양이 있는 동물에 셀레늄을 투여한지 1주 또는 2주후, 이 동물을 치사시킨 후, 동물의 종양에서 거의 동량의 셀레늄이 존재함이 판명되었다.

세포화학분석(cytochemical analysis)으로 셀레늄은 거의 전부가 암세포의 세포질에 존재함이 밝혀졌다.

조직학적 분석으로 괴사 부위의 암세포에서 핵농축 상태와 카리오렉시(carrhiorexi)가 증가됨이 밝혀졌다.

암으로, 고통받고 있는 마이스의 복수 세포에 대한 산소 흡수 시험(study of oxygen absorption) 및 이스트에 의한 산소 흡수 시험에서, 본 발명에 따른 화합물은 상응하는 이화작용에서 산소 흡수의 증가를 초래한다. 본 발명에 따른 화합물을 래트에 경구 투여 또는 주사했을 때 1년 경과된 상처에 가피(scab)에 있어서 pH치가 증가한다. 대조 동물에서는 pH가 7.62 내지 7.64인 반면, 그외의 처리 동물에서는 이화작용이 충분히 나타나면서, pH가 7.80에 달했다. 본 발명에 따른 마이스 및 래트의 외피성 상처의 회복 곡선에 따른 본 발명 화합물의 효과에 대한 연구에서, 이들 화합물은 피이크를 충분히 상승시켜고, 회복기를 연장시키는 것으로 알려졌다.

본 발명에 따른 화합물을 FC₁계의 선별된 마이스에 경구투여했을 때 자연 발생한 암을 약 8%까지 감소시킴이 발혀졌는데, 대조동물에 투여했을 때에는 1년간의 관찰기간 동안 자연 발생한 암을 45%까지 감소시키는 것으로 나타났다.

또 다른 실험 3에서, 1년동안 퓨리나 사료 1펠릿당 0.2CC의 TSel을 경구투여했을 때, 대조군에서 자연 발생한 암인 경우 40.6%부터 3.3%로 감소시킬 수 있는 것으로 나타났다. 여러 가지 종양이 이식된 마우스나 쥐에 투여하면 대조용에서 100%부터 처리군 동물에서 평균 4%까지 양성적인 백분율의 감소를 나타낸다. 이식된 종양 동물에의 투여는 계속적으로 성장의 감소를 유도하며, 근육내로 이식된 경우에는 60% 이상의 정도까지 종양을 소멸시킨다. 복수종양 엘리히(Ehrlich) 세포가 이식된 마우스에서 얻어진 결과는 근육내 경로에 의한 실시예를 경유하여 하기에 보고되었다. 동물을 하기에 지시한 용량으로 TSel에 주사하여 6일간 처리한다.

TSel의 항종양 작용 ; 마우스 CF1-

임상실험

상기에 논의한 분석에 의해 단백 동화, 즉 혈액내 고수준의 상호성, 높은 표면장력, 염화물의 높은 지수, 높은 pH, 보다 낮은 뇨의 비중을 나타내는 경우의 사람에게 하루에 2 내지 4회, 0.24 내지 3CC 용량으로 TSel을 투여하면 며칠동안 증상 특히 통증을 감소시키거나 완전히 소멸시킨다. 이 현상에 수반하여 종양이 점진적으로 감소된다. 단독 또는 다른 동화물질과 결합한 발명에 따르는 셀레늄을 함유하는 화합물을 투여한 여러 형태의 종양을 지닌 수백명의 환자로부터 얻어진 임상결과는 종양을 임상적으로 소멸시키는데 특히 우수하며 수년동안 재발하지 않음을 나타낸다. 이 치료의 유일한 결점은 셀레늄을 매우 고용량 투여할 때 호흡시 마늘냄시가 나는 것이다. 하기에, 가장 중요한 몇가지 경우를 보고한다.

시.바, 39세-하행결장의 암.

절제술, 간성혼수, 혈청 빌리루빈 120.

뇨분석치 : 동화불충분

TSel 5적씩 1일 3회 치료하였다. 1달후 간성 혼수가 소실되고 간은 만져지지 않았다. 1년반후 환자는 재발되지 않고 정상으로 돌아왔다.

에이치. 디. 48세

수술이 행해졌다. 하행결장의 종양을 제거하였다. 복수증과 복강 임파선이 다발성 전이가 이루어졌다. 생검을 행하였다. TSel 10적씩 1일 4회 치료하였다. 18개월 후 치료를 중지하였다.

시.에스.60세-좌측 유암

액와 임파선 양성. 1년후 복수증이 급진적으로 심해졌다. TSel 10∼20적씩 1일 4회 10개월간 치료후 전개술을 행하지 않고도 퇴행되었다. 최근 3년간 재발되지 않았다.

지.비.28세-뇌종양

수술. 재발. 주사시 양성. TSel 10-20적씩 1일 4회 1년간 치료하였다. 최근 2년간 주사시 음성이 반복되었다.

에이.에이치.17세-뇌하수체 종양

수술. 대형종양 개발. 오른쪽 팔의 부전마비. 두통. TSel 치료 후 모든 증상이 점진적으로 소실되었다.

18개월후 환자는 완전히 정상으로 회복되었다.

엔.제이.44세-췌장암

수술. 생검 및 담낭-공장질환. TSel 10적씩 1일 3회 6개월간 치료로 종양이 임상적으로 소실되었고 최적의 정상상태가 되었다.

시.에이.54세-난소암. 다발성복부전이. 복수증

TSel 15적으로 매일 치료하였다. 복수증 및 촉진으로 감지되는 종양괴가 소실되었다. 3년간 재발이 없었다.

본 발명은 또한 본 발명의 조성물을 항암제로서 이용하는 모든 산업적 용도에 관한 것이다. 그러므로 본 발명의 태양은 본 발명 화합물을 일정량 함유하는 경구 또는 비경구용 약제학적 제형을 제공한다. 예를 들면 젤라틴 캡술, 주사용 바이알, 시럽등을 언급할 수 있다.

Claims

금속 셀레늄을 엘레오스테아르산 또는 텅 오일(tung oil)과, 셀레늄이 모두 소실되고 혼합물이 청명해질때까지 가열시킴을 특징으로 하는 셀레늄의 유기 화합물의 제조방법.
제1항에 있어서, 금속 셀레늄과 엘레오스테아르산 또는 텅 오일의 혼합물을 약 230℃까지 가온시키는 방법.
제1항에 있어서, 반응 혼합물이 0.1내지 5중량%의 셀레늄을 함유하는 방법.
제1항에 있어서, 반응 혼합물이 1내지 2중량%의 셀레늄을 함유하는 방법.