JPS591424A - 抗腫瘍活性を有する新規化合物、その製造法およびそれを有効成分とする抗腫瘍剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 トンの有機化合物に関する。さらに詳しくは、本発明は
金属セレンとエレオステアリン酸とを反応させてえられ
るセレンの有機化合物に関する。エレオステアリン酸と
は式： ％式％ 示される９，１１．１３−オクタデカトリエン酸のこと
である。該エレオステアリン酸は脂肪酸で、キリ油（　
ｔｕｎｇ　ｏｉりの主成分（約８０％）であり、「チャ
イナ・ウッド・オイル（　ｏｈｉｎａ　ｗｏｏｄ　ｏｌ
ｌ　）　Ｊともよばれる。本発明の化合物の好ましい製
造法は、キリ油をエレオステアリン酸の原料として用い
るものである。

金属セレンをエレオステアリン酸、より好ましくはキリ
油と２００〜２５０°０で反応させることによってセレ
ン自身は、セレンが脂肪酸の側鎖に種々の形（たとえば
、バーセレニド（ｐａｒｓθｌθｎｉｄｅ　）、ハイド
ルバーセレニド（ｈｙｄｒｏｐｅｒｓａｌｅｎｉｄｅ　
）、エビセレニド（ｅｐｊ−ｓｅｌｅｎｉｄｅ　）など
）で結合してできる付加産物の生成とともに消失する。

斜上のごとくしてえら、れる化合物中のセレンの割合は
、非常に広範囲に変化してよく、たとえば０．１〜５重
置％の範囲内で変化してよい。しかしながら、該化合物
１を治療に用。いるにはセレンを１〜２重量％含有して
いる化合物がとくに有用である。

本発明はまた、セレンとキリ油とを金属セレンが消失し
混合物が澄明になるまで加熱下に反応させて本発明の新
規な化合物を製造する方法に関する。

つぎに実施例をあげて本発明をさらに詳しく説明するが
本発明はかかる実施例のみに限定されるものではない。

実施例 灰色または赤色のセレンの微細粉末５ｇ）ｆ−＋り油１
００９中で徐々に加熱し、充分に攪拌した。

約２６０°０になったところで反応混合物が澄明になり
はじめ、約２４８°ａで完全に澄明になった。

ここまでの反応に約２〜６時間を要した。ついで反応混
合物を充分に攪拌しながらさらに１時間半加熱したのち
冷却し、反応しなかったセレンおよび単一のかたまりと
して集められたセレンをデカント（ｄθｃａｎｔ）　し
た。

えられた液体は原子吸光（　ａｔｏｍｉｏ　ａｂｓｏｒ
ｐｔｉｏｎ　）で定量したところ２．０３重量％のセレ
ンを含有していた。えられた化合物（以下、Ｔ　Ｓｅｊ
という）の紫外スペクトルは、共役ジエンおよび共役ト
リエンに典型的な吸収極大を示した。かかる事実は、チ
オ硫酸す）　ＩＪウムを用いて酢酸中でのＴＳＱｌとヨ
ウ化カリウムとの反応における遊離のヨウ素を定量した
結果と一致した。なお、かかる定量においてヨウ素の数
はハイドロパーセレニド基（−０−０−Ｓｅ−Ｓｅ　−
Ｈ　）の形でトリエンの二重結合に隣接した炭紫原子に
結合しているセレン重結合に添加されたセレンの存在を
示す。

しかしながら、本発明の新規性はセレンがどのようにし
てＴＳｅｌの形に結合しているのかということに限定さ
れるものではない。

斜上のごとくしてえられたＴＥ３ｅｌはドロップ剤また
はゴマ油で５０％希釈した形で投与されてよく、ゼラチ
ンのカプセル剤または注射用の７チアール（ｐｈｔｈｉ
ａｌｓ　）にして単位投与形態（ｕｎｉｔｄｏ８ａｇθ
ｆｏｒｍ）で投与してもよい。斜上のごとくしてえられ
たセレンな２重量％含有するＴＳＱｌを用いて急性氾性
、亜急性毒性、慢性毒性および発癌活性を調べた。以下
に方法および結果を示す。

（急性毒性） 雌雄のマウスおよびラットを用いてＴＳｅｊの急性毒性
を調べた。被験動物にＴＳｅｊを皮下、腹腔内または胃
内投与し、投与量を増加させていった。

皮下投与のばあいは、２６〜６２９の雌性マウスおよび
２８〜６４９の雄性マウスにＴＦ３ｅｌを１ｏｃマで投
与しても、また１５０〜２２０９の雌性ラットおよび１
７０〜２６０りの雄性ラットに２００まで投与しても被
験動物は死亡しなかった。

腹腔内投与のばあいは、死亡を惹起しない最大投与量は
雌性マウスで０．２ＱＱ、雄性マウスで［］、５ｏｏ、
またラットでは雌雄ともに０．８ｃｃであった。マウス
に１ＱＬ３ｓラツトに１．５ｏｃを投与したばあいは被
験動物の少なくとも５０％が死亡した。ただし、雌性マ
ウスは他の被験動物よりもきわめて感受性が高かった。

剖検の結果、スダン親和性物質（Ｂｕｄａｎｏｐｈｉｌ
ｉｏ　ｍａｔｅｒｉａｌ　）　　のほとんど全部の消失
を伴う副腎の萎縮がみられた。

一方、胃内投与したばあいは、雌雄ともマウスには１ｃ
ｃまで、ラットには２００まで投与しても高用量投与し
たばあいに副腎においてスダン親和性物質が減少した以
外には何ら中毒性は認められなかった。

（亜急性毒性） 雌雄のマウスおよびラットに皮下、胃内投与で、モルモ
ットに胃内投与でＴＦ３ｅｌを６日間連続して投与して
亜急性毒性を調べた。

皮下投与のばあいは、マウスに対する最高投与量０　、
５　ｃｃで雌１０匹中１匹、雄１０匹中２匹が死亡した
。、一方、ラットに体重１００９あたりＱ　、　３ｃｃ
まで投与しても何ら病理学的症状は認められなかった。

胃内投与のばあいは、最大投与量（マウスで０．６ｏａ
、ラットで０．５ｏａ）においてわずかな胃炎が生じた
以外には何ら中毒症状は認められなかった。

またモルモットを用いたばあいも、最大投与！（０，４
ｃｃ）においてＴＢｅｌに対する耐性がきわめて良好で
あった。

（慢性毒性） 体重３０９のマウスにＴＳｅｊを１日０．１ｃｏ１週６
回で３力月間連続して皮下投与した。被験動物は対照に
比して何ら異常反応を示すこともなく、殺したのちの剖
検でも何ら病理学的変化が認められなかった。またラッ
トに体重１００ｇあたり０．２ｏｏを投与したばあいに
も同等の結果かえられた。ラットまたはマウスにＴＳｅ
ｊを長期間にわたってカテーテルを用いて経口投与して
も何ら中毒症状を示さず、ＴＢｅｌの１重縫％を食餌に
添加して同じ被験動物に投与しても何ら中毒症状を示さ
なかった。

斜上に述べたことから、本発明の化合物は実用土に毒性
を有さなかった。；のことはセレン化合物が毒性を有す
るという公知の事実を考えると驚くべきことである。

（発癌活性） ２６〜２７　　の雄性マウス６０匹と２８〜６１．の雌
性ク マウス６０匹のそれぞれにＴＥ３ｅｌ　０．１ｏｏを含
有するペレット状の食餌を１年間与えた。

試験終了時において、どの被験動物にも蕃参令愉Φ←腫
瘍状態は認められなかった。

（薬理試験） 同化／異化二元説および以下に述べる関連定―の概念は
工・レビチ（１，Ｒθｖｉｏｉ　）著、生理病理学研究
（Ｒｅｓｅａｒｃｈ　ｉｎ　Ｐｈｙａｉｏｐａｔｈｏｌ
ｏｇｙ）　、パン・ノストランド（Ｖａｎ　Ｎｏ５ｔｒ
ａｎｄ）社刊、プリンストン、１９６１における動物実
験および人体実験の両方の観点から広範に説明されてい
る。しかしながら本発明の新規性はその論文中に述べら
れている理論の正しさに基づくものではない。

一連の試験で示されるように本発明の化合物は顕著な異
化作用を示す。本発明の化合物をヒトに経口投与、また
ラット、マウス、モルモットまたはラビットに経口また
は非経口的に投与すると、異化作用に相応して、好酸球
減少（６Ｑ／ｍ３より少なくなる）を伴う白血球減少（
６０００／ｍｍ３より少なくなる）をひきおこした。さ
らに、動物においてもヒトにおいても常に異化作用に相
応して、赤血球中のカリウムの減少とともに血清中のカ
リウムが増加した。

ＴＢｅｌおよび本発明の他の化合物は、とくにヒトの尿
に変化をひきおこした。すなわち要約すると、表面張力
が６６ｄｙｎｅ／ａｍより低くなり、比重が１．０１６
より高くなり、ｐＨが６より低くなり、異化作用を示し
た。

原子吸光分析によれば、セレンは均一に生体内に分布し
ており、投与後４８時間の間に急激に減少した。なおセ
レン自身は主に赤血球によって運ばれ、大便および尿を
通じて排泄される。

腫瘍を有する動物にＴＳｅｌを投与したばあい、原子吸
光によればセレンの７５％が腫瘍自身に固定されていた
。さらに、ＴＳｅｊ投与後１〜２週間に被験動物を殺し
、剖検したところやはり前記と同じ位の量のセレンが腫
ｆＭニみいだされた。

細胞化学分析によれば、セレンの大部分は癌細胞の細胞
質に存在していた。組織学的考察からは、壊死部域を伴
う癌細胞のピクノーゼおよび細胞性力リオレキシ（ｃａ
ｒｒｈｉｏｒθｘｉ）の実質的増加がみとめられた。

癌のマウスの腹水による酸素吸収試験および酵母による
酸素吸収試験において、本発明の化合物はその異化作用
に相応して酸素吸収を増加せしめた。経口投与またはラ
ットに注射したばあい、本発明の化合物は１日令の傷の
鹿皮（ｓｃａｂ）中のｐＨ値をより高くするという変化
を生ぜしめた。すなわち、対照群の動物の該ｐｌ（値が
７．６２〜７．６４であったのに対して本発明の化合物
を投与した動物ではｐＨ値が７．８０まで上昇し、実質
的な異化作用を示した。また本発明の化合物がマウスま
たはラットの表皮の創傷の再生曲線に及ぼす影響を検討
したところ、このばあいにも実質的な異化作用がみとめ
られ、このことは再生曲線中のピークの実質的な増加お
よび再生期間の延長から明らかであつ−た。

本発明の化合物をＦＯ工起源のマウスに経口投与すると
、対照群では観察期間の１年の間に４５％に自然発生（
ｓｐｏｎｔａｎｅｏｕｓ）の癌がみられたが、本発明の
化合物投与群では自然発生の癌が約８％にまで減少した
。

その他の実馳グループにおいて、ブリナ（ｐｕｒｉｎａ
）食餌のペレット１個あたり０．２ＱＯのＴｆ３ｅｌを
加えたものを１年間経口投与したところ、対照群では４
０．６％にみとめられた自然発生の癌が６．６％まで減
少した。

種々の腫瘍を移植されたマウスまたはラットに本発明の
化合物を投与すると、対照群での腫瘍罹患率を１００％
とすると平均４％まで減少した。

移植された腫瘍を有する動物に本発明の化合物を投与す
ると、絶えず成長阻害が生じ、筋肉内に移植されたばあ
いは６０％を超える程度まで腫瘍の消失がひきおこされ
た。

たとえば、腹水癌のエールリッヒ（］Ｔｈｒｌｉａｈ）
細胞を筋肉内投与したマウスにおいてえられた結果をつ
ぎに示す。

被験動物につぎの表中に示す量のＴＳｅ　ｌを６日間筋
肉注射した。

ＴＦ３ｅｌの抗腫瘍活性ｉ　０Ｆエマウス（臨床試験） ＴＳｅ　ｌを０．２５〜３ｃｃの範囲で１日２〜４回、
斜上の分析によって同化作用促進性として認められたヒ
ト、すなわち、血中の好酸球のレベルが高く、尿の表面
張力が高く、り四ライドの指標が高＜　、ｐＨが高く、
比重が低いヒトに投与した。

投与後２〜６日で症状、とくに−痛みの軽減もしくは実
質的に完全な消失がみられた。この現象は腫瘍の進行性
の減少にひきつづいておこった。

種々のタイプの腫瘍を有する何百人かの患者にセレンを
含有する本発明の化合物を単独でまたは他の同化作用剤
とともに投与してえられた結果から腫瘍の臨床的消失に
関してとくに擾れた効果がみられまた数年の期間をおい
ても腫瘍の再発はみられなかった。かかる治療における
唯一の欠点は、非常に高用鼠のセレンが投与されると、
息がニンニク臭くなることであった。

つぎに最も重要な数例の臨床例をあげる。

臨床例１ （患者０．Ｂ、、６９才、下行結腸癌）切除。肝性昏睡
。血清ビリルビン１２００尿分析；同化作用不全 ＴＳｅ１５滴を１日６回投与した。１力月後、肝性昏睡
は消え、肝臓は感知できなくなった。１年牛後には患者
は再発することなく正常に戻つた〇 臨床例２ （患者Ｈ，Ｄ、、４８才、下行結腸癌）手術を行なった
。下行結腸癌を除去した。腹水、腹腔のリンパ節（ｌｙ
ｍｐｈａｔｉｏ　ｇｌａ２１１ｄｓ）への多数の転移。

生検の結果ポジティブ。ＴＳｅｔ１０滴を１日４回投与
した。１８力月後に治療を止めた。

臨床例３ （患者Ｃ，Ｓ、、５０才、左側乳癌） 腋窩のリンパ節ポジティブ。１年後、腹水が急激に増加
した。ＴＳ１１１７１０〜２０滴を１日４回、１０力月
間投与したところ、穿開術なしで症状が沈静シた。その
後６年の間再発はみられなかつ薗臨床例４ （患者Ｇ、Ｂ、、２８才、脳腫瘍） 手術を行なった。常習性（Ｒｅｃｉｄｉｖｉ８ｍ）。ポ
ジティブスキャン（ｐｏｓｉｔｉｖｅ　５ｃａｎ）　。

ＴＦ３ｅｌ　ｆ［］〜２０滴を１日４回、１年間投与し
た。過去２年間においてネガティブスキャンをくり返し
た。

臨床例５ （患者Ａ、Ｈ，，１７オ、下垂体肺部）手術を行なった
。大きいサイズの常習性の肺部。右腕麻痺。頭痛０ＴＳ
ｅ＋ｊ投与後、すべての症状が進行性に消失した。１８
力月後患者は完全に正常に戻った。

臨床例６ （患者Ｎ、Ｊ、、４４才、膵臓癌） 手術を行なった０生検およびコレシストーイエユヌムス
トミア（ｃｈｏｌｅｃｙｓｔ−ｙθｙｕｎｕｍｓｔｏｍ
ｉａ　）。

ＴＳθ７１０滴を１日３回、６力月間投与したところ、
腫瘍の臨床的消失がみられ、最適な全身状態かえられた
。

臨床例７ （患者ａ、Ａ、　、５４才、卵巣癌、多数の腹腔転移、
腹水）毎日ＴＳｅｔ１５滴を投与した。腹水および触知
可能な腫瘍塊が消失した。６年間転移もなかった。

本発明はまた本発明の医薬を抗腫瘍剤として産業上応用
することに関する０本発明の抗腫瘍剤は本発明の化合物
の予め決められた証を含有し、経口投与に適する形に処
方されても非経口投与に適する形に処方されてもよく、
たとえばゼラチンのカプセル剤、注射用の７チアール（
ｐｈｔｈｉａｌｓ　）　、シロップ剤などがあげられる
。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １　金属セレンとエレオステアリン酸とを加熱下に反応
   させてえられるセレンの有機化合戦２　前記エレオステ
   アリン酸がキリ油中に存在するものである特許請求の範
   囲第１項記載の有機化合物。 ６　金属セレンとキリ油とを約２３０８０まで加熱し、
   該混合物が澄明になるまで反応させてえられる特許請求
   の範囲第２項記載の有機化合物。 ４０．１〜５重！％のセレンが含有されてなる特許請求
   の範囲第１項記載の有機化合物。 ５１〜２重置％のセレンが含有されてなる特許請求の範
   囲第４項記載の有機化合物。 ６　金属セレンとエレオステアリン酸またはキリ油とを
   金属セレンが完全に消失し混合物が澄明になるまで加熱
   下に反応させてなるセレンの有機化合物の製造法。 ７　金属セレンとエレオステアリン酸またはキリ油との
   混合物を約２３０°０まで加熱してなる特許請求の範囲
   第６項記載の製造法。 ８　金属セレンとエレオステアリン酸とを加熱下に反応
   させてえられるセレンの有機化合物を有効成分とする抗
   腫瘍剤。 ？　前記エレオステアリン酸がキリ油中に存在するもの
   である特許請求の範囲第８項記載の抗腫瘍剤。 １０１〜２重量％のセレンが含有されてなるセレンの有
   機化合物を有効成分とする特許請求の範囲第８項または
   第９項記載の抗腫瘍剤。 １１　　単位投与形態をしてなる特許請求の範囲第８項
   、第９項または第１０項記載の抗腫瘍剤。