JP2023520668A - 薬物二量体を含むナノ粒子、及びその使用 - Google Patents

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ド ウォン ファン，
ヨン ウク キ，
ドンウォン イ，
ドンヒョク ユ，
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セラベスト カンパニー，リミテッド
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Abstract

本発明は、薬物二量体を含むナノ粒子及びその使用に関する。本発明の薬物二量体を含むナノ粒子は、薬物含有量を増加させることができ、且つ薬物の分散性を向上させることができる。加えて、該ナノ粒子は標的化効率を増加させている。したがって、有効な薬理効果を、より少量の薬物を使用することにより得ることができ、したがって、該ナノ粒子は、優れた商業的適用性を有する。【選択図】図４

Description

発明の詳細な説明
［技術分野］
本発明は、薬物二量体を含むナノ粒子及びその使用に関する。
［背景技術］
疎水性薬物は、優れた薬理効果にもかかわらず、薬物送達が困難である。したがって、疎水性薬物の有用性を高めるために、薬物送達について多くの研究が行われてきた。特に、疎水性薬物の低い溶解度を増加させるため、及びin vivoでの循環速度を増加させるために、ポリマーナノ粒子が薬物送達系に使用されてきたが、ポリマーナノ粒子を調製する方法が複雑である点及び薬物含有量が低い点で限界がある。これらの限界を克服するために、二量体化合物を、リンカーの両側に疎水性薬物単量体を結合することにより合成し、高い薬物含有量を有するナノ粒子を自己集合によって調製する（Milena Menozziら、J Pharm Sci、１９８４年６月１日）。しかし、二量体化合物を含むナノ粒子は、安定性及び粒子サイズが均一でないという欠点がある。
［発明の詳細な説明］
［技術的課題］
したがって、様々な薬物二量体を開発するための研究の結果として、本発明者らは、新規の薬物二量体を調製した。加えて、本発明者らは、ナノ粒子が、増加した安定性及び均一な粒子サイズを有する、薬物二量体を含むナノ粒子を調製する方法を開発した。加えて、ＧＳＨ（グルタチオン）又は過酸化水素の存在下等の特定の環境で分解するリンカーを使用する場合、これは、特定の条件下で薬物単量体を放出することにより疾患治療のより有効な効果を示すことが確認された。上記に基づいて、本発明者らは、本発明を完成するに至った。
［課題の解決手段］
上記目的を達成するために、本発明の態様において、新規の薬物二量体及びこれを含むナノ粒子が提供される。
本発明の別の態様において、薬物二量体とフコイダンとを含むナノ粒子が提供される。
本発明の別の態様において、ナノ粒子を活性成分として含む医薬組成物が提供される。
［発明の効果］
本発明の一実施形態である、薬物二量体とフコイダンとを含むナノ粒子は、薬物含有量を増加させることができ、且つ薬物の分散性を向上させることができる。加えて、該ナノ粒子は標的化効率を増加させている。したがって、有効な薬理効果を、より少量の薬物を使用することにより得ることができ、したがって、薬物の毒性を大幅に低減させることができる。したがって、該ナノ粒子は、優れた商業的適用性を有する。
レチノイド二量体化合物（ＲＡＳＳ）の１Ｈ ＮＭＲスペクトルを示す図である。 レチノイド二量体化合物（ＲＡＳＳ）の質量分析計スペクトルを示す図である。 ＴＥＭ及びＳＥＭによりフコイダンを含むＲＡＳＳナノ粒子を確認することにより得られた結果を示す図である。 ＳＥＭによりフコイダンの有無に応じたナノ粒子の形状及びサイズを確認することにより得られた結果を示す図である。 フコイダンの有無に応じたナノ粒子のサイズ分布を示す図である。 ＳＥＭによりフコイダンの含有量に応じた粒子のサイズを確認することにより得られた結果を示す図である。フコイダンの含有量が高いほど、粒子のサイズが大きくなることが確認された。 ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）の含有量に応じた粒子のサイズを確認するためのＳＥＭ画像を示す図である。ＢＳＡの含有量が高いほど、粒子のサイズが小さくなることが確認された。 フコイダンを含むレチノイド二量体ナノ粒子の治療に応じた肺がん細胞（Ａ５４９）及び前立腺がん細胞（ＤＵ１４５）の死亡率を確認することにより得られた結果を示す図である。 フコイダンの有無に応じたレチノイド二量体ナノ粒子のがん標的化を確認することにより得られた結果を示す図である。 フコイダンの有無に応じたレチノイド二量体ナノ粒子のがん治療効果を確認することにより得られた結果を示す図である。 フコイダンの有無に応じたレチノイド二量体ナノ粒子のがん治療効果を確認することにより得られた結果を示す図である。 フコイダンを含むレチノイド二量体ナノ粒子（Ｆｕ－ＲＡＳＳ）の肝臓毒性評価を確認することにより得られた結果を示す図である。 フコイダンを含むレチノイドナノ粒子（Ｆｕ－ＲＡＳＳ）のｉｎ ｖｉｖｏ安定性を分析することにより得られた結果を示す図である。 ＵＤＣＡ二量体化合物（ｓｓＵＤＣＡ）の１Ｈ ＮＭＲスペクトルを示す図である。 ＵＤＣＡ二量体化合物（ｓｓＵＤＣＡ）の１３Ｃ ＮＭＲスペクトルを示す図である。 ＵＤＣＡ二量体化合物（ｓｓＵＤＣＡ）の質量分析計スペクトルを示す図である。 ＵＤＣＡ－ＳＳ－ＵＤＣＡ（ｓｓＵＤＣＡ）を含むナノ粒子のＳＥＭ画像を示す図である。ナノ粒子は形状が塊になったが、フコイダンを含むナノ粒子は球形状を形成したことが確認された。 ＵＤＣＡ－ＳＳ－ＵＤＣＡとフコイダンとを含むナノ粒子を凍結乾燥した後の粒子サイズを確認することにより得られた結果を示す図である。 ＵＤＣＡ－ＳＳ－ＵＤＣＡを含むナノ粒子の電位差を測定することにより得られた画像を示す図である。フコイダンを含むナノ粒子は、ナノ粒子と比較して負電荷を有するので特異性を有しており、電荷を指標として利用して、フコイダンの有無を決定することができる。 フコイダンを含むＵＤＣＡ－ＳＳ－ＵＤＣＡナノ粒子はがんを選択的に標的化する効果が高いことを確認することにより得られた結果を示す図である。 ＰＢ二量体化合物（ｓｓＰＢ）の１Ｈ ＮＭＲスペクトルを示す図である。 ＰＢ二量体化合物（ｓｓＰＢ）の１３Ｃ ＮＭＲスペクトルを示す図である。 ＰＢ二量体化合物（ｓｓＰＢ）の質量分析計スペクトルを示す図である。 フコイダンの添加比率に応じた、ＰＢ二量体化合物（ｓｓＰＢ）を含むナノ粒子のサイズ分布及び電子顕微鏡画像を示す図である。 フコイダンを含むｓｓＰＢナノ粒子の細胞毒性を評価することにより得られた結果を示す図である。 フコイダンを含むｓｓＰＢナノ粒子ががん細胞のアポトーシスを誘導するか否かをフローサイトメトリーによって確認することにより得られた結果を示す図である。 ｓｓＰＢナノ粒子がフコイダンの有無に応じて腫瘍を特異的に標的化するか否かを確認することにより得られた結果を示す図である。 フコイダンを含むｓｓＰＢナノ粒子を注射したマウスのＡＬＴを分析することにより得られた結果を示す図である。 ＰＢ二量体化合物であるｓＢＲの１Ｈ ＮＭＲスペクトルを示す図である。 ｓＢＲの１３Ｃ ＮＭＲスペクトルを示す図である。 ｓＢＲの質量分析計スペクトルを示す図である。 ＳＥＭ及びＴＥＭによりフコイダンの含有量に応じたｓＢＲナノ粒子を確認することにより得られた結果を示す図である。 ｓＢＲナノ粒子のサイズ及び分布を示す図である。 ｓＢＲナノ粒子を調製する場合のフコイダンの含有量に応じたナノ粒子のサイズを分析することにより得られた結果を示す図である。 ｓＢＲナノ粒子を調製する場合のフコイダンの含有量に応じたナノ粒子の表面電位を分析することにより得られた結果を示す図である。 ＳＥＭ画像によってフコイダンを含むｓＢＲナノ粒子の生成を確認することにより得られた結果を示す図である。 フコイダンを含むナノ粒子を注射したマウスのＡＬＴを分析することにより得られた結果を示す図である。 フコイダンを含むナノ粒子を注射したマウスの重要な器官に対する毒性を評価することにより得られた結果を示す図である。 ＰＢ二量体化合物であるｓｓＢＲの１Ｈ ＮＭＲスペクトルを示す図である。 ｓｓＢＲの１３Ｃ ＮＭＲスペクトルを示す図である。 ｓｓＢＲの質量分析計スペクトルを示す図である。 フコイダンの有無に応じたｓｓＢＲナノ粒子のサイズ分布を示す図である。 添加されたフコイダンの含有量に応じたｓｓＢＲナノ粒子の透過型電子顕微鏡画像を示す図である。 ＳＥＭ画像によってフコイダンを含むｓｓＢＲナノ粒子の生成を確認することにより得られた結果を示す図である。 ｓｓＢＲナノ粒子によりＳＷ６２０細胞におけるグルタチオンを低減する効果を分析することにより得られた結果を示す図である。 ＳＷ６２０細胞に対するｓｓＢＲナノ粒子の毒性評価を確認することにより得られた結果を示す図である。 フコイダンを含むｓｓＢＲナノ粒子が腫瘍を特異的に標的化するか否かを示す図である。 フコイダンを含むｓｓＢＲナノ粒子の肝臓毒性を評価することにより得られた結果を示す図である。 フコイダンを含むｓｓＢＲナノ粒子を投与したマウスの染色された器官の写真を示す図である。 パクリタキセル二量体（ＰＴＸ－ＳＳ－ＰＴＸ）とパクリタキセル（ＰＴＸ）との１Ｈ ＮＭＲスペクトルの比較を示す図である。 ＳＥＭ及びＤＬＳによりフコイダンの有無に応じたＰＴＸ－ＳＳ－ＰＴＸナノ粒子のサイズ及び分布を確認することにより得られた結果を示す図である。 フコイダンの有無に応じたＰＴＸ－ＳＳ－ＰＴＸナノ粒子の腫瘍標的化能力を評価することにより得られた結果を示す図である。 ドキソルビシン二量体（ＤＯＸ－ＳＳ－ＤＯＸ）の１Ｈ ＮＭＲスペクトルを示す図である。 粒子サイズ分析器及びＳＥＭを使用してフコイダンの有無に応じたＤＯＸ－ＳＳ－ＤＯＸナノ粒子のサイズ及び分布を分析することにより得られた結果を示す図である。 ＣＰＴ二量体とＣＰＴとの１Ｈ ＮＭＲ分析結果の比較を示す図である。 粒子サイズ分析器及びＳＥＭを使用してフコイダンの有無に応じたＣＰＴ－ＳＳ－ＣＰＴナノ粒子のサイズ及び分布を分析することにより得られた結果を示す図である。 フコイダンを含むドキソルビシン二量体ナノ粒子の毒性とドキソルビシンの毒性とを比較するための実験方法の概略図である。 対照、ドキソルビシンと、フコイダンを含むドキソルビシン二量体ナノ粒子の毒性を確認するために、腫瘍細胞を注射したマウスにおける腫瘍の体積及びマウスの体重を測定することにより得られた結果を示す表である。Ｇ５は、陰性対照を指し、Ｇ６は、ドキソルビシンを投与した群を指し、Ｇ７は、フコイダンを含むドキソルビシン二量体ナノ粒子を投与した群を指す。 対照、ドキソルビシンと、フコイダンを含むドキソルビシン二量体ナノ粒子とを投与した際の、腫瘍細胞を注射したマウスにおける腫瘍の体積の変化の概略図である。 対照、ドキソルビシンと、フコイダンを含むドキソルビシン二量体ナノ粒子とを投与した際の、腫瘍細胞を注射したマウスにおける体重の変化の概略図である。
［発明を実施するための最良の形態］
本明細書で使用される、用語「溶媒和物」は、有機又は無機溶媒に溶媒和した化合物を指す。溶媒和物は、例えば、水和物である。
本明細書で使用される、用語「塩」は、化合物の無機及び有機酸付加塩を指す。薬学的に許容できる塩は、化合物が投与される生物に深刻な刺激を起こさない、且つ化合物の生物学的活性及び物性を損なわない塩であり得る。無機酸塩は、塩酸塩、臭素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、又は二硫酸塩であってもよい。有機酸塩は、ギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、乳酸塩、シュウ酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、ベシル酸塩、カムシル酸塩、エジシル酸塩、卜リクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、安息香酸塩、グルコン酸塩、メタンスルホン酸塩、グリコール酸塩、コハク酸塩、４－トルエンスルホン酸塩、ガラクツロン酸塩、エンボン酸塩、グルタミン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、又はアスパラギン酸塩であってもよい。金属塩は、カルシウム塩、ナトリウム塩、マグネシウム塩、ストロンチウム塩、又はカリウム塩であってもよい。
本明細書で使用される、用語「フコイダン」は、粘着性粘性構造を有する硫酸化多糖であり、海草及びケルプ等の褐藻類に一般的に含有されている成分であり、平均して２０ｋＤａの分子量を有しており、基本の糖であるフコースと硫酸基とが結合している物質である。フコイダンは、抗酸化剤、抗凝固剤、抗がん剤、及び抗生物質等の様々な生理学的及び生物学的活性を有することが知られている。
本明細書で使用される、用語「フコイダンを含むナノ粒子」は、ナノ粒子におけるフコイダンの存在を指す。この用語は、フコイダンで被覆されたナノ粒子として表され得る。加えて、用語「薬物二量体とフコイダンとを含むナノ粒子」は、フコイダンと薬物二量体との凝集により形成されるナノ粒子を指し、フコイダンは、ナノ粒子の内側及び／又は外側に存在し得る。
本明細書で使用される、用語「レチノイド」は、ビタミンＡの天然又は合成誘導体を指し、ヒト体内に天然に存在するレチノイドであるレチノール、ビタミンＡ、レチナールデヒド、レチナール、ビタミンＡアルデヒド、及びレチノイン酸に分類される。レチノイドは、in vivoでレチノイン酸の形態で活性化され、様々な作用によっていくつかの皮膚疾患の治療に使用される。in vivoで活性化されたレチノイン酸は、ケラチン生成細胞の増殖及び分化を調節するだけでなく、皮脂腺を阻害し、免疫を調節する。したがって、これは、ざ瘡及び乾癬、又は悪性腫瘍、例えば皮膚がん及びＴ細胞リンパ腫等の疾患の治療に広く使用されている。
本明細書で使用される、用語「ウルソデオキシコール酸（ＵＤＣＡ）」は、熊の胆嚢である熊胆の主要成分であり、強力な解毒能力を有する。したがって、ＵＤＣＡは、肝臓の解毒及び代謝機能を活性化すること、並びに肝臓にコレステロールが蓄積するのを予防することにより、肝臓疾患の治療剤として使用される。現在、ＵＤＣＡは、胆汁又は胆管疾患に加えて、結腸直腸がん、肝臓がん、膵臓がん等を治療するのに有効であると報告されている。
本明細書で使用される、用語「４－（ヒドロキシメチル）フェニルベンゾエート」は、ＰＢとも称され、ｉｎ ｖｉｖｏで分解されてキノンメチド（ＱＭ）を生成する。キノンメチドは、抗がん活性を有することが知られている。
本明細書で使用される、用語「パクリタキセル（ＰＴＸ）」は、乳がん、卵巣がん、頭頸部がん、カポジ肉腫、非小細胞肺がん等の治療に最もよく使用される抗がん物質である。
本明細書で使用される、用語「ドキソルビシン（ＤＯＸ）」は、乳がん、肺がん、リンパ腫、胃腸がん及び肉腫に広く使用されている、がん細胞に対して免疫学的死、すなわち免疫原性細胞死（ＩＣＤ）を起こすアントラサイクリン系抗がん剤である。
本明細書で使用される、用語「カンプトテシン（ＣＰＴ）」は、カンレンボク（Ｃａｍｐｔｏｔｈｅｃａ ａｃｕｍｉｎａｔａ）と呼ばれる木の樹皮及び幹から単離されるアルカロイド成分であり、トポイソメラーゼ阻害剤である。これは、広範囲の抗がん活性を有しており、転移性直腸がんの治療に使用される第一選択薬として周知されている。加えて、これは、肺がん、卵巣がん、乳がん、胃がん、膵臓がん等の治療にも使用される。
以下、本発明を更に詳細に説明する。
レチノイド二量体及びこれを含むナノ粒子
本発明の一態様は、下記の式１ａで表されるレチノイド二量体化合物、その溶媒和物又は薬学的に許容できる塩を提供する：
Figure 2023520668000002
［上記の式１ａ中、
Ｌ１は、Ｃ２～１０のリンカーであってもよく、且つ－Ｓ－、－ＳＳ－、－ＳＳＳ－、－ＳｅＳｅ－、又は－Ｓｅ－を含んでいてもよい。
リンカーは、
Figure 2023520668000003
からなる群から選択されるいずれか１つであってもよく、ｍ１、ｍ２、ｐ１、ｐ２、ｓ１、ｓ２、ｔ１、ｔ２、ｑ１、ｑ２、ｒ１、ｒ２、ｘ１、ｘ２、ｙ１及びｙ２はそれぞれ、１～１０の整数であってもよい］。
一実施形態において、Ｌ１は、
Figure 2023520668000004
であってもよい。
ｍ１、ｍ２、ｐ１及びｐ２はそれぞれ、１～１０の整数である。具体的には、ｍ１、ｍ２、ｐ１及びｐ２はそれぞれ、１、２、３、４、５、６、７、８又は１０であってもよい。
ここで、二量体化合物は、下記の式１ｂ～１ｄで表される化合物の単量体のうちのいずれか１つ又は２つが互いに結合しているものであってもよい：
Figure 2023520668000005
二量体化合物の一実施形態は、下記の式１ｅで表すことができる：
Figure 2023520668000006
本発明の別の態様は、レチノイド二量体化合物を含むナノ粒子を提供する。
ここで、ナノ粒子のサイズは、２００ｎｍ～１，５００ｎｍの範囲であり得る。具体的には、ナノ粒子のサイズは、２００ｎｍ～５００ｎｍの範囲であり得る。
本発明の別の態様は、レチノイド二量体化合物とフコイダンとを含むナノ粒子を提供する。
ここで、ナノ粒子のサイズは、２００ｎｍ～３００ｎｍの範囲であり得る。ここで、フコイダンは、二量体化合物１００重量部に対して１０～３０重量部の量で含まれ得る。
本発明の別の態様は、ナノ粒子を含む医薬組成物を提供する。ここで、ナノ粒子は、レチノイド二量体化合物を含むナノ粒子であっても、レチノイド二量体化合物とフコイダンとを含むナノ粒子であってもよい。
医薬組成物は、がん又は皮膚疾患の予防又は治療のためのものであってもよい。
ウルソデオキシコール酸二量体及びこれを含むナノ粒子
本発明の一態様は、下記の式２ａで表されるウルソデオキシコール酸二量体化合物、その溶媒和物又は薬学的に許容できる塩を提供する：
Figure 2023520668000007
［上記の式２ａ中、
Ｌ２は、Ｃ２～１０のリンカーであってもよく、且つ－Ｓ－、－ＳＳ－、－ＳＳＳ－、－ＳｅＳｅ－、又は－Ｓｅ－を含んでいてもよい。
リンカーは、
Figure 2023520668000008
からなる群から選択されるいずれか１つであってもよく、ｍ１、ｍ２、ｐ１、ｐ２、ｓ１、ｓ２、ｔ１、ｔ２、ｑ１、ｑ２、ｒ１、ｒ２、ｘ１、ｘ２、ｙ１及びｙ２はそれぞれ、１～１０の整数であってもよい］。
一実施形態において、Ｌ２は、
Figure 2023520668000009
であってもよい。
ｍ１、ｍ２、ｐ１及びｐ２はそれぞれ、１～１０の整数である。具体的には、ｍ１、ｍ２、ｐ１及びｐ２はそれぞれ、１、２、３、４、５、６、７、８又は１０であってもよい。
ここで、二量体化合物は、下記の式２ｂで表される化合物が互いに結合しているものであってもよい：
Figure 2023520668000010
［上記の式２ｂ中、ｎはそれぞれ、１～１０の整数である］。
二量体化合物の一実施形態は、下記の式２ｃで表すことができる：
Figure 2023520668000011
本発明の別の態様は、ウルソデオキシコール酸二量体化合物を含むナノ粒子を提供する。
ここで、ナノ粒子のサイズは、２００ｎｍ～５００ｎｍの範囲であり得る。
本発明の別の態様は、ウルソデオキシコール酸二量体化合物とフコイダンとを含むナノ粒子を提供する。
ここで、ナノ粒子のサイズは、２００ｎｍ～５００ｎｍの範囲であり得る。ここで、フコイダンは、二量体化合物１００重量部に対して１０～３０重量部の量で含まれ得る。
本発明の別の態様は、ナノ粒子を含む医薬組成物を提供する。ここで、ナノ粒子は、ウルソデオキシコール酸二量体化合物を含むナノ粒子であっても、ウルソデオキシコール酸二量体化合物とフコイダンとを含むナノ粒子であってもよい。
医薬組成物は、肝臓疾患、がん、又は心血管疾患の予防又は治療のためのものであってもよい。
４－（ヒドロキシメチル）フェニルベンゾエート二量体及びこれを含むナノ粒子
本発明の一態様は、下記の式３ａで表される４－（ヒドロキシメチル）フェニルベンゾエート二量体化合物、その溶媒和物、又は薬学的に許容できる塩を提供する：
Figure 2023520668000012
［上記の式３ａ中、
Ｌ３は、Ｃ２～１０のリンカーであってもよく、且つ－Ｓ－、－ＳＳ－、－ＳＳＳ－、－ＳｅＳｅ－、又は－Ｓｅ－を含んでいてもよい。
リンカーは、
Figure 2023520668000013
からなる群から選択されるいずれか１つであってもよく、ｍ１、ｍ２、ｐ１、ｐ２、ｓ１、ｓ２、ｔ１、ｔ２、ｑ１、ｑ２、ｒ１、ｒ２、ｘ１、ｘ２、ｙ１及びｙ２はそれぞれ、１～１０の整数であってもよい］。
一実施形態において、Ｌ３は、
Figure 2023520668000014
であってもよい。
ｓ１、ｓ２、ｔ１及びｔ２はそれぞれ、１～１０の整数である。具体的には、ｓ１、ｓ２、ｔ１及びｔ２はそれぞれ、１、２、３、４、５、６、７、８又は１０であってもよい。
ここで、二量体化合物は、下記の式３ｂで表される化合物が互いに結合しているものであってもよい：
Figure 2023520668000015
二量体化合物の一実施形態は、下記の式３ｃで表すことができる：
Figure 2023520668000016
本発明の別の態様は、４－（ヒドロキシメチル）フェニルベンゾエート二量体化合物を含むナノ粒子を提供する。
ここで、ナノ粒子のサイズは、２００ｎｍ～６００ｎｍの範囲であり得る。
本発明の別の態様は、４－（ヒドロキシメチル）フェニルベンゾエート二量体化合物とフコイダンとを含むナノ粒子を提供する。
ここで、ナノ粒子のサイズは、１００ｎｍ～５００ｎｍの範囲であり得る。ここで、フコイダンは、二量体化合物１００重量部に対して１０～３０重量部の量で含まれ得る。
本発明の別の態様は、ナノ粒子を含む医薬組成物を提供する。ここで、ナノ粒子は、４－（ヒドロキシメチル）フェニルベンゾエート二量体化合物を含むナノ粒子であっても、４－（ヒドロキシメチル）フェニルベンゾエート二量体化合物とフコイダンとを含むナノ粒子であってもよい。
医薬組成物は、がんの予防又は治療のためのものであってもよい。
４－（ヒドロキシメチル）フェニルボロン酸ピナコールエステル二量体及びこれを含むナノ粒子
本発明の一態様は、下記の式４ａで表される４－（ヒドロキシメチル）フェニルボロン酸ピナコールエステル二量体化合物、その溶媒和物又は薬学的に許容できる塩を提供する：
Figure 2023520668000017
［上記の式４ａ中、Ｌ４は、Ｃ２～１０のリンカーであってもよく、且つ－Ｓ－、－ＳＳ－、－ＳＳＳ－、－ＳｅＳｅ－、又は－Ｓｅ－を含んでいてもよい。
リンカーは、
Figure 2023520668000018
からなる群から選択されるいずれか１つであってもよく、ｍ１、ｍ２、ｐ１、ｐ２、ｓ１、ｓ２、ｔ１、ｔ２、ｑ１、ｑ２、ｒ１、ｒ２、ｘ１、ｘ２、ｙ１及びｙ２はそれぞれ、１～１０の整数であってもよい］。
一実施形態において、Ｌ４は、
Figure 2023520668000019
からなる群から選択されるいずれか１つであってもよい。
ｓ１、ｓ２、ｔ１、ｔ２、ｑ１、ｑ２、ｒ１及びｒ２はそれぞれ、１～１０の整数である。ｓ１、ｓ２、ｔ１、ｔ２、ｑ１、ｑ２、ｒ１及びｒ２はそれぞれ、１、２、３、４、５、６、７、８又は１０であってもよい。
ここで、二量体化合物は、下記の式４ｂで表される化合物が互いに結合しているものであってもよい：
Figure 2023520668000020
二量体化合物の一実施形態は、下記の式４ｃ又は式４ｄで表すことができる：
Figure 2023520668000021
本発明の別の態様は、４－（ヒドロキシメチル）フェニルボロン酸ピナコールエステル二量体化合物を含むナノ粒子を提供する。
ここで、ナノ粒子のサイズは、１００ｎｍ～８００ｎｍの範囲であり得る。
本発明の別の態様は、４－（ヒドロキシメチル）フェニルボロン酸ピナコールエステル二量体化合物とフコイダンとを含むナノ粒子を提供する。
ここで、ナノ粒子のサイズは、２００ｎｍ～５００ｎｍの範囲であり得る。ここで、フコイダンは、二量体化合物１００重量部に対して１０～３０重量部の量で含まれ得る。
本発明の別の態様は、ナノ粒子を含む医薬組成物を提供する。ここで、ナノ粒子は、４－（ヒドロキシメチル）フェニルボロン酸ピナコールエステル二量体化合物を含むナノ粒子であっても、４－（ヒドロキシメチル）フェニルボロン酸ピナコールエステル二量体化合物とフコイダンとを含むナノ粒子であってもよい。
医薬組成物は、がんの予防又は治療のためのものであってもよい。
パクリタキセル二量体及びこれを含むナノ粒子
本発明の一態様は、下記の式５ａで表されるパクリタキセル二量体化合物、その溶媒和物又は薬学的に許容できる塩を提供する：
Figure 2023520668000022
［上記の式５ａ中、Ｌ５は、Ｃ２～１０のリンカーであってもよく、且つ－Ｓ－、－ＳＳ－、－ＳＳＳ－、－ＳｅＳｅ－、又は－Ｓｅ－を含んでいてもよい。
リンカーは、
Figure 2023520668000023
からなる群から選択されるいずれか１つであってもよく、ｍ１、ｍ２、ｐ１、ｐ２、ｓ１、ｓ２、ｔ１、ｔ２、ｑ１、ｑ２、ｒ１、ｒ２、ｘ１、ｘ２、ｙ１及びｙ２はそれぞれ、１～１０の整数であってもよい］。
一実施形態において、Ｌ５は、
Figure 2023520668000024
であってもよい。
ｘ１、ｘ２、ｙ１及びｙ２はそれぞれ、１～１０の整数である。具体的には、ｘ１、ｘ２、ｙ１及びｙ２はそれぞれ、１、２、３、４、５、６、７、８又は１０であってもよい。
ここで、二量体化合物は、下記の式５ｂで表される化合物が互いに結合しているものであってもよい：
Figure 2023520668000025
二量体化合物の一実施形態は、下記の式５ｃで表すことができる：
Figure 2023520668000026
本発明の別の態様は、パクリタキセル二量体化合物を含むナノ粒子を提供する。
ここで、ナノ粒子のサイズは、１００ｎｍ～４００ｎｍの範囲であり得る。
本発明の別の態様は、パクリタキセル二量体化合物とフコイダンとを含むナノ粒子を提供する。
ここで、ナノ粒子のサイズは、１００ｎｍ～３００ｎｍの範囲であり得る。ここで、フコイダンは、二量体化合物１００重量部に対して１０～３０重量部の量で含まれ得る。
本発明の別の態様は、ナノ粒子を含む医薬組成物を提供する。ここで、ナノ粒子は、パクリタキセル二量体化合物を含むナノ粒子であっても、パクリタキセル二量体化合物とフコイダンとを含むナノ粒子であってもよい。
医薬組成物は、がんの予防又は治療のためのものであってもよい。
ドキソルビシン二量体及びこれを含むナノ粒子
本発明の一態様は、下記の式６ａで表されるドキソルビシン二量体化合物、その溶媒和物又は薬学的に許容できる塩を提供する：
Figure 2023520668000027
［上記の式６ａ中、Ｌ６は、Ｃ２～１０のリンカーであってもよく、且つ－Ｓ－、－ＳＳ－、－ＳＳＳ－、－ＳｅＳｅ－、又は－Ｓｅ－を含んでいてもよい。
リンカーは、
Figure 2023520668000028
からなる群から選択されるいずれか１つであってもよく、ｍ１、ｍ２、ｐ１、ｐ２、ｓ１、ｓ２、ｔ１、ｔ２、ｑ１、ｑ２、ｒ１、ｒ２、ｘ１、ｘ２、ｙ１及びｙ２はそれぞれ、１～１０の整数であってもよい］。
一実施形態において、Ｌ６は、
Figure 2023520668000029
であってもよい。
ｘ１、ｘ２、ｙ１及びｙ２はそれぞれ、１～１０の整数である。具体的には、ｘ１、ｘ２、ｙ１及びｙ２はそれぞれ、１、２、３、４、５、６、７、８又は１０であってもよい。
ここで、二量体化合物は、下記の式６ｂで表される化合物が互いに結合しているものであってもよい：
Figure 2023520668000030
二量体化合物の一実施形態は、下記の式６ｃで表すことができる：
Figure 2023520668000031
本発明の別の態様は、ドキソルビシン二量体化合物を含むナノ粒子を提供する。
ここで、ナノ粒子のサイズは、１５０ｎｍ～２００ｎｍの範囲であり得る。
本発明の別の態様は、ドキソルビシン二量体化合物とフコイダンとを含むナノ粒子を提供する。
ここで、ナノ粒子のサイズは、１００ｎｍ～２００ｎｍの範囲であり得る。ここで、フコイダンは、二量体化合物１００重量部に対して１０～３０重量部の量で含まれ得る。
本発明の別の態様は、ナノ粒子を含む医薬組成物を提供する。ここで、ナノ粒子は、ドキソルビシン二量体化合物を含むナノ粒子であっても、ドキソルビシン二量体化合物とフコイダンとを含むナノ粒子であってもよい。
医薬組成物は、がんの予防又は治療のためのものであってもよい。
カンプトテシン二量体及びこれを含むナノ粒子
本発明の一態様は、下記の式７ａで表されるカンプトテシン二量体化合物、その溶媒和物又は薬学的に許容できる塩を提供する：
Figure 2023520668000032
［上記の式７ａ中、Ｌ７は、Ｃ２～１０のリンカーであってもよく、且つ－Ｓ－、－ＳＳ－、－ＳＳＳ－、－ＳｅＳｅ－、又は－Ｓｅ－を含んでいてもよい。
リンカーは、
Figure 2023520668000033
からなる群から選択されるいずれか１つであってもよく、ｍ１、ｍ２、ｐ１、ｐ２、ｓ１、ｓ２、ｔ１、ｔ２、ｑ１、ｑ２、ｒ１、ｒ２、ｘ１、ｘ２、ｙ１及びｙ２はそれぞれ、１～１０の整数であってもよい］。
一実施形態において、Ｌ７は、
Figure 2023520668000034
であってもよい。
ｑ１、ｑ２、ｒ１及びｒ２はそれぞれ、１～１０の整数である。具体的には、ｑ１、ｑ２、ｒ１及びｒ２はそれぞれ、１、２、３、４、５、６、７、８又は１０であってもよい。
ここで、二量体化合物は、下記の式７ｂで表される化合物が互いに結合しているものであってもよい：
Figure 2023520668000035
二量体化合物の一実施形態は、下記の式７ｃで表すことができる：
Figure 2023520668000036
本発明の別の態様は、カンプトテシン二量体化合物を含むナノ粒子を提供する。
ここで、ナノ粒子のサイズは、１００ｎｍ～６００ｎｍの範囲であり得る。
本発明の別の態様は、カンプトテシン二量体化合物とフコイダンとを含むナノ粒子を提供する。
ここで、ナノ粒子のサイズは、１００ｎｍ～３００ｎｍの範囲であり得る。ここで、フコイダンは、二量体化合物１００重量部に対して１０～３０重量部の量で含まれ得る。
本発明の別の態様は、ナノ粒子を含む医薬組成物を提供する。ここで、ナノ粒子は、カンプトテシン二量体化合物を含むナノ粒子であっても、カンプトテシン二量体化合物とフコイダンとを含むナノ粒子であってもよい。
医薬組成物は、がんの予防又は治療のためのものであってもよい。
薬物二量体とフコイダンとを含むナノ粒子及びその使用
本発明の一態様は、下記の構造式（Ｉ）からなる二量体化合物を含むナノ粒子を提供する：
Ａ－Ｌ－Ａ（Ｉ）
［上記の構造式（Ｉ）中、Ａは、－ＯＨ、－ＮＨ、及び／又は－ＣＯＯＨが存在する芳香族環を２つ以上含有する薬物であってもよい。具体的には、薬物は、レチノイド、ウルソデオキシコール酸、４－（ヒドロキシメチル）フェニルベンゾエート、４－（ヒドロキシメチル）フェニルボロン酸ピナコールエステル、パクリタキセル、ドキソルビシン、及びカンプトテシンからなる群から選択されるいずれか１つであってもよい。
Ｌは、Ｃ２～１０のリンカーであってもよく、且つ－Ｓ－、－ＳＳ－、－ＳＳＳ－、－ＳｅＳｅ－、又は－Ｓｅ－を含んでいてもよい。具体的には、Ｌは、
Figure 2023520668000037
からなる群から選択されるいずれか１つであってもよい。ここで、ｍ１、ｍ２、ｐ１、ｐ２、ｓ１、ｓ２、ｔ１、ｔ２、ｑ１、ｑ２、ｒ１、ｒ２、ｘ１、ｘ２、ｙ１及びｙ２はそれぞれ、１～１０の整数である。具体的には、ｍ１、ｍ２、ｐ１、ｐ２、ｓ１、ｓ２、ｔ１、ｔ２、ｑ１、ｑ２、ｒ１、ｒ２、ｘ１、ｘ２、ｙ１及びｙ２はそれぞれ、１、２、３、４、５、６、７、８又は１０であってもよい］。
薬物とリンカーとの間の連結部位は、エステル、アミド、カーボネート、カルバメート、尿素等の加水分解可能な構造からなっていてもよい。具体的には、リンカーは、グルタチオン又は活性酸素種により分解され得る。
本明細書で使用される、用語「薬物二量体を含むナノ粒子」は、様々な方法で表され得る。例えば、－ＳＳ－がリンカーとして含まれる場合、これは、レチノイド－ＳＳ－レチノイド二量体を含むナノ粒子、又はレチノイド－ＳＳ－レチノイド二量体ナノ粒子と記載され得る。加えて、－Ｓ－がリンカーとして含まれる場合、これは、レチノイド－Ｓ－レチノイド二量体を含むナノ粒子、又はレチノイド－Ｓ－レチノイド二量体ナノ粒子と記載され得る。
ここで、ナノ粒子は、フコイダンを更に含み得る。ここで、フコイダンは、ナノ粒子の合計含有量の３０％以下の量で含まれ得る。具体的には、薬物二量体及びフコイダンは、７０：３０～９５：５の重量比を有し得る。一実施形態において、薬物二量体及びフコイダンは、７０：３０、７５：２５、８０：２０、８５：１５、９０：１０、又は９５：５の重量比を有し得る。
ここで、フコイダンを含むナノ粒子は、フコイダンによるｐ－セレクチンに対する標的化の優れた効果を有し得る。
本発明の別の態様は、ナノ粒子を含む医薬組成物を提供する。
本明細書で使用される、用語「予防」は、医薬組成物の投与により、がん、皮膚疾患、肝臓疾患、又は心血管疾患の発症を阻害するか、又は遅延させる、任意の作用を指す。本明細書で使用される、用語「治療」は、医薬組成物の投与により、がん、皮膚疾患、肝臓疾患、又は心血管疾患に関連する疾患の症状を改善するか、又は有利に修飾する、任意の作用を指す。
医薬組成物は、薬学的に許容できる担体を含み得る。担体は、賦形剤、希釈剤又はアジュバントを含む意味で使用される。担体は、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、キシリトール、エリトリトール、マルチトール、デンプン、アカシアゴム、アルギネート、ゼラチン、リン酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、セルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、水、生理食塩水、緩衝液、例えばＰＢＳ、ヒドロキシ安息香酸メチル、ヒドロキシ安息香酸プロピル、タルク、ステアリン酸マグネシウム、及び鉱物油からなる群から選択され得る。組成物は、充填剤、抗凝集剤、滑沢剤、湿潤剤、香味剤、乳化剤、保存剤、又はそれらの組合せを含み得る。
医薬組成物は、従来の方法による任意の製剤で調製され得る。組成物は、例えば、経口製剤（例えば、散剤、錠剤、カプセル剤、シロップ剤、丸剤、若しくは顆粒剤）、又は非経口製剤（例えば、注射）で製剤化され得る。加えて、組成物は、全身製剤又は局所製剤として調製され得る。
医薬組成物において、経口投与用の固形製剤は、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、又はカプセル剤であってもよい。固形製剤は、賦形剤を更に含み得る。賦形剤は、例えば、デンプン、炭酸カルシウム、スクロース、ラクトース、又はゼラチンであってもよい。加えて、固形製剤は、滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム又はタルクを更に含み得る。医薬組成物において、経口投与用の液体製剤は、懸濁剤、内服液剤、乳剤、又はシロップ剤であってもよい。液体製剤は、水又は流動パラフィンを含み得る。液体製剤は、賦形剤、例えば、湿潤剤、甘味剤、香味剤、又は保存剤を含み得る。医薬組成物において、非経口投与用の製剤は、滅菌水性液剤、非水性溶剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥製剤及び／又は坐剤であってもよい。非水性溶剤又は懸濁剤は、植物油又はエステルを含み得る。植物油は、例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、又はオリーブ油であってもよい。エステルは、例えば、オレイン酸エチルであってもよい。坐剤の基剤は、ウィテップゾール（ｗｉｔｅｐｓｏｌ）、マクロゴール、トゥイーン（ｔｗｅｅｎ）６１、カカオ脂、ラウリン脂、又はグリセロゼラチンであってもよい。
医薬組成物は、医薬組成物の活性成分として、一態様による薬物二量体化合物を含むナノ粒子、又は薬物二量体化合物とフコイダンとを含むナノ粒子を含む。「活性成分」は、薬理活性（例えば、がん治療）を達成するために使用される生理活性物質を指す。
医薬組成物は、一態様による薬物二量体化合物を含むナノ粒子、又は薬物二量体化合物とフコイダンとを含むナノ粒子を有効量で含み得る。本明細書で使用される、用語「有効量」は、予防又は治療を必要とする対象に投与される場合に、疾患を予防又は治療する効果を示すのに十分な量を指す。有効量は、選択された細胞又は対象に応じて当業者により適宜選択され得る。医薬組成物の好ましい投与量は、対象の状態及び体重、疾患の重症度、薬物製剤、投与の経路及び期間に応じて変動し得るが、当業者により適宜選択され得る。しかし、薬物二量体化合物を含むナノ粒子、又は薬物二量体化合物とフコイダンとを含むナノ粒子は、例えば、約０．０００１ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇ、又は約０．００１ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇの量で投与することができ、これを１日に１～２４回、２日～１週間に１～７回、又は１～１２ヵ月に１～２４回に分割することができる。医薬組成物において、化合物、その溶媒和物又は薬学的に許容できる塩は、組成物全体の総重量に対して、約０．０００１重量％～約１０重量％、又は約０．００１重量％～約１重量％の量で含まれ得る。
投与の方法は、経口又は非経口投与であってもよい。投与の方法は、例えば、経口、経皮、皮下、直腸、静脈内、動脈内、腹腔内、筋肉内、胸骨内、局所、鼻腔内、気管内、又は皮内経路であってもよい。組成物は、全身的に又は局所的に投与することができ、単独で、又は他の薬学的に活性な化合物と組み合わせて投与することができる。
医薬組成物は、がん、皮膚疾患、肝臓疾患、及び心血管疾患からなる群から選択される疾患の予防又は治療のためのものであってもよい。
具体的には、医薬組成物は、胃がん、肝臓がん、肺がん、結腸直腸がん、乳がん、前立腺がん、卵巣がん、膵臓がん、子宮頸がん、甲状腺がん、喉頭がん、急性骨髄性白血病、脳腫瘍、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、頭頸部がん、唾液腺がん、及びリンパ腫の予防又は治療に適用することができる。
本発明の別の態様は、がん、皮膚疾患、肝臓疾患、又は心血管疾患に関連する疾患の予防又は治療のための、一態様による構造式（Ｉ）からなる二量体化合物を含むナノ粒子；又は構造式（Ｉ）からなる二量体化合物とフコイダンとを含むナノ粒子を含む、医薬組成物の使用を提供する。
上記の構造式（Ｉ）の化合物は、上記の通りである。加えて、フコイダンの含有量及び疾患は、上記の通りである。
ナノ粒子を使用して疾患を予防及び治療するための方法
本発明の別の態様は、がん、皮膚疾患、肝臓疾患、又は心血管疾患に関連する疾患を予防又は治療するための方法であって、一態様による構造式（Ｉ）からなる二量体化合物を含むナノ粒子；又は構造式（Ｉ）からなる二量体化合物とフコイダンとを含むナノ粒子を対象に投与するステップを含む、方法を提供する。
構造式（Ｉ）の化合物は、上記の通りである。加えて、対象は、哺乳動物、例えば、ヒト、マウス、ラット、ウシ、ウマ、ブタ、イヌ、サル、ヒツジ、ヤギ、類人猿、又はネコであってもよい。対象は、疾患に関連する症状に罹患している又は罹患する可能性が高い対象であってもよい。
投与の方法は、経口又は非経口投与であってもよい。投与の方法は、例えば、経口、経皮、皮下、直腸、静脈内、動脈内、腹腔内、筋肉内、胸骨内、局所、鼻腔内、気管内、又は皮内経路であってもよい。医薬組成物は、全身的に又は局所的に投与することができ、単独で、又は他の薬学的に活性な化合物と組み合わせて投与することができる。
医薬組成物の好ましい投与量は、患者の状態及び体重、疾患の重症度、薬物製剤、投与の経路及び期間に応じて変動し得るが、当業者により適宜選択され得る。投与量は、成人投与量に基づいて、例えば、約０．００１ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、又は約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１ｍｇ／ｋｇの範囲であってもよい。投与量は、１日に１回、１日に複数回、若しくは１週間に１回、２週間に１回、３週間に１回、又は４週間に１回～１年に１回投与してもよい。
薬物二量体とフコイダンとを含むナノ粒子を調製する方法
本発明の一態様は、薬物二量体とフコイダンとを含むナノ粒子を調製する方法であって、下記の構造式（Ｉ）からなる二量体化合物とフコイダンとを８０：２０～９５：５の重量比で混合するステップを含む、方法を提供する：
Ａ－Ｌ－Ａ （Ｉ）
［上記の構造式（Ｉ）中、
Ａは、レチノイド、ウルソデオキシコール酸、４－（ヒドロキシメチル）フェニルベンゾエート、４－（ヒドロキシメチル）フェニルボロン酸ピナコールエステル、パクリタキセル、ドキソルビシン、及びカンプトテシンからなる群から選択されるいずれか１つである。
Ｌは、Ｃ２～１０のリンカーであってもよく、且つ－Ｓ－、－ＳＳ－、－ＳＳＳ－、－ＳｅＳｅ－、又は－Ｓｅ－を含んでいてもよい。具体的には、Ｌは、
Figure 2023520668000038
からなる群から選択されるいずれか１つであり、ｍ１、ｍ２、ｐ１、ｐ２、ｓ１、ｓ２、ｔ１、ｔ２、ｑ１、ｑ２、ｒ１、ｒ２、ｘ１、ｘ２、ｙ１及びｙ２はそれぞれ、１～１０の整数である。具体的には、ｍ１、ｍ２、ｐ１、ｐ２、ｓ１、ｓ２、ｔ１、ｔ２、ｑ１、ｑ２、ｒ１、ｒ２、ｘ１、ｘ２、ｙ１及びｙ２はそれぞれ、１、２、３、４、５、６、７、８又は１０であってもよい］。
本明細書において、ナノ粒子は、二量体化合物の自己集合によって形成される化合物を指す。本発明の一実施形態において、ナノ粒子は、ナノ単位のサイズを有しており、具体的には、１～９９９ｎｍ、１００～９００ｎｍ、１００～８００ｎｍ、１００～７００ｎｍ、１００～６００ｎｍ、１００～５００ｎｍ、１００～４００ｎｍ、又は１００～３００ｎｍのサイズで形成され得る。より具体的には、ナノ粒子は、２００～３００ｎｍのサイズで形成され得る。しかし、これらに限定されるものではなく、薬物のタイプに応じて変動し得る。
本明細書において、リンカーは、薬物単量体を結合する構造である。例えば、スルフィド結合ベースのリンカー、チオケタールベースのリンカー、セレニドベースのリンカー等がある。しかし、これらに限定されるものではない。本発明の一実施形態において、スルフィド結合ベースのリンカーは、スルフィド結合又はジスルフィド結合を含み得る。
本発明の一実施形態において、リンカーは、グルタチオン又は活性酸素種により分解され得る。しかし、これらに限定されるものではない。
本明細書において、標的細胞は、フコイダンが結合することができる膜タンパク質を有する細胞を指す。本発明の一実施形態において、標的細胞は、がん細胞、心血管細胞、又は肝細胞であり得る。しかし、これらに限定されるものではない。
薬物二量体とフコイダンとの重量比は、８０：２０～９５：５であり得る。本発明の一実施形態において、ナノ粒子の分散性を高めるために、分散剤がフコイダン溶液に添加され得る。具体的には、分散剤は、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）を含む。しかし、これに限定されるものではない。
本発明の一実施形態において、ナノ粒子を調製した後、これを、凍結乾燥するステップを更に含むことにより実施してもよい。しかし、これに限定されるものではない。
［発明を実施するための形態］
以下、本発明を以下の実施例により更に詳細に説明する。しかし、以下の実施例は本発明を例示するためのものに過ぎず、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
Ｉ． レチノイド二量体化合物を含むナノ粒子
実施例１． レチノイド二量体化合物の調製
Figure 2023520668000039
ステップ１：化合物１の合成
レチノイン酸（２ｇ）及び１，１’－カルボニルジイミダゾール（１．０８ｇ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、次いで室温で３０分間反応させた。混合物を分離し、シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン、１：１）により精製して、化合物１を合成した。
ステップ２：レチノイド二量体化合物（ＲＡＳＳ）の合成
化合物１（２ｇ）及びシスタミン二塩酸塩（１．７４ｇ）を窒素充填下で５ｍＬのジメチルスルホキシドに溶解した。温度を４７℃に上昇させた後、１２時間撹拌しながら反応を行った。ジメチルスルホキシド及び水を水沈殿、遠心分離、及び凍結乾燥プロセスによって除去し、次いで分離し、シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン、１：１）により精製して、レチノイド二量体化合物（ＲＡＳＳ）を合成した（図１及び図２）。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 1.16 (12H, s), 1.33 (4H, m), 1.55(4H, m), 1.72 (6H, s), 1.97 (6H, s), 2.06-2.16 (10H, m), 3.31-3.35 (8H, m),6.10 (2H, s), 6.30-6.47 (6H, m), 6.65 (2H, d), 6.81 (2H, dd).
実施例２． レチノイド二量体化合物を含むナノ粒子の調製
ナノ粒子は、シリンジを使用して、上記の実施例１で調製したＲＡＳＳ５０ｍｇを０．２ｍＬのメタノールに溶解したＲＡＳＳ溶液を分散させることにより調製した。その後、メタノールを、ロータリーエバポレーターを使用して除去した。ナノ粒子が生成された溶液を、１５，０００×ｇの条件下、４℃で５分間遠心分離した。遠心分離後、上澄みを除去し、得られたペレットをＰＢＳに分散させ、次いで同じ条件下でもう一度遠心分離した。得られたペレットを約２ｍＬのＰＢＳに分散させ、液体窒素で凍結し、次いで凍結乾燥した。完全に乾燥したナノ粒子を、使用直前にＰＢＳに分散させることにより使用した。他方で、ＲＡＳＳナノ粒子は再分散性に優れていたので、ＰＶＡの使用は必要なかった。
比較例１． レチノイド二量体化合物とアルブミンとを含むナノ粒子の調製
１００ｍｇのＲＡＳＳを１ｍＬのメタノールに溶解し、次いで混合物を、２０ｍｇ～５０ｍｇのＢＳＡを溶解した２０ｍＬのＰＢＳにゆっくりと添加しながら撹拌した。混合物を３分間超音波処理し、ホモジナイザーを使用して２分間ホモジナイズした。室温で５時間撹拌しながらメタノールを除去した後、ＲＡＳＳエマルションを１１，０００×ｇの速度で４分間遠心分離した。沈殿したＲＡＳＳナノ粒子を水で洗浄し、次いで凍結乾燥して、ＲＡＳＳナノ粒子を得た。
実施例３． レチノイド二量体化合物とフコイダンとを含むナノ粒子の調製
上記の実施例１で調製したＲＡＳＳ５０ｍｇを０．２ｍＬのメタノールに溶解し、１０ｍｇのフコイダンを１ｍＬのＰＢＳに溶解した。メタノールに溶解したＲＡＳＳ溶液を、ＰＢＳに溶解したフコイダン溶液（１０ｍＬ）に、シリンジを使用して滴下添加し、超音波処理中に形成されたナノ粒子を分散させた。その後、メタノールを、ロータリーエバポレーターを使用して室温の条件下で１５分間除去した。ナノ粒子が生成された溶液を、１５，０００×ｇの条件下、４℃で５分間遠心分離した。遠心分離後、上澄みを除去し、得られたペレットをＰＢＳに分散させ、次いで同じ条件下でもう一度遠心分離した。得られたペレットを約２ｍＬのＰＢＳに分散させ、次いで液体窒素で凍結し、次いで凍結乾燥した。完全に乾燥したナノ粒子を、使用直前にＰＢＳに分散させることにより使用した。他方で、ＲＡＳＳナノ粒子は再分散性に優れていたので、ＰＶＡの使用は必要なかった（図３、図４、図５、及び図６）。
加えて、フコイダン以外の生物学的に派生したポリマー（アルブミン）を使用してナノ粒子を調製する場合の物性を分析するために、アルブミンを含むＲＡＳＳナノ粒子を比較例１における通りに調製し、比較し、分析した（図７）。
結果として、アルブミンを使用した場合、ナノ粒子は、より高い濃度で処理したときに形成された。フコイダンを使用した場合、ナノ粒子は、低い濃度で処理したときでも形成された。したがって、ナノ粒子は、アルブミンと比較してフコイダンを使用する場合に良好に形成されることが確認された。
実験例１． レチノイド二量体化合物（ＭＴＴ）を含むナノ粒子の細胞毒性の確認
上記の実施例３で調製したフコイダンを含むレチノイド二量体ナノ粒子とレチノイン酸とをＰＢＳに分散させ、肺がんＡ５４９及び前立腺がんＤＵ１４５細胞のそれぞれをこれで処置した。２４時間の処置後、１００μＬのＭＴＴ溶液を細胞に添加した。３時間後、１ｍＬのＤＭＳＯを添加して結晶を溶解した。１０分後、吸光度を５７０ｎｍで測定して、細胞生存度を分析した。結果として、細胞死は、高いレベルのナノ粒子で細胞を処置した場合に出現したことが確認された（図８）。
実験例２． レチノイド二量体とフコイダンとを含むナノ粒子のがん標的化能力の確認
上記の実施例２及び３で調製したナノ粒子（ＲＡＳＳ、Ｆｕ－ＲＡＳＳ）のそれぞれのがん標的化能力を検査した。腫瘍形成を、ヌードマウス（約２０ｇの平均体重、８週齢）の左足に約２×１０６個のＡ５４９細胞を皮下注射することにより誘導した。約１０日後、腫瘍のサイズが３×３ｍｍよりも大きくなったら、ナノ粒子のそれぞれを、尾静脈を介して血管内注射した。腫瘍標的画像用に、蛍光物質ＩＲ７８０を担持するナノ粒子を使用し、腫瘍の標的化を約２日間の比較分析により確認した。結果として、フコイダンを含むナノ粒子は、経時的に高濃度でがんに蓄積することが確認された（図９）。
実験例３． レチノイド二量体とフコイダンとを含むナノ粒子のがん治療効果の確認
上記の実施例２及び３で調製したナノ粒子（ＲＡＳＳ、Ｆｕ－ＲＡＳＳ）のそれぞれのがん治療有効性を確認した。腫瘍形成を、ヌードマウス（約２０ｇの平均体重、８週齢）の左足に約２×１０６個のＡ５４９細胞を皮下注射することにより誘導した。約１０日後、腫瘍のサイズが３×３ｍｍよりも大きくなったら、ナノ粒子のそれぞれを、３日間毎日、尾静脈を介して血管内注射した。３０日間、マウスのがんサイズ及び体重をモニターし、治療効果を比較し、分析した。結果として、フコイダンを含むナノ粒子は、優れたがん除去能力を示した（図１０及び図１１）。
実験例４． フコイダンを含むレチノイド二量体ナノ粒子の肝臓毒性の評価
肝臓毒性を評価するために、フコイダンを含むレチノイド（Ｆｕ－ＲＡＳＳ）ナノ粒子を、２０ｍｇ／ｋｇの濃度で正常マウスに血管内注射した。３日に１回で５回の注射の後、血液を採取し、アラニントランスアミナーゼ（ＡＬＴ）について分析した。肝臓、心臓、肺、脾臓、及び腎臓を切除し、組織をＨ＆Ｅで染色し、組織学的分析によってｉｎ ｖｉｖｏでの安全性について分析した。肝臓毒性を含め、炎症が他の器官で発現しなかったので、物質の毒性がより少なかったことが確認された（図１２及び図１３）。
ＩＩ． ウルソデオキシコール酸二量体化合物を含むナノ粒子
実施例４． ウルソデオキシコール酸二量体（ｓｓＵＤＣＡ）化合物の調製
Figure 2023520668000040
ウルソデオキシコール酸（２．５４ｍｍｏｌ）、１－エチル－３－（ジメチルアミノフェニル）カルボニルジイミド（５．０８９ｍｍｏｌ）、及びヒドロキシベンゾトリアゾール（５．０８９ｍｍｏｌ）を丸底フラスコに添加し、２０ｍＬのＤＭＳＯを添加した。完全に溶解した後、フラスコを氷水に入れ、１ｍＬのＤＭＳＯに溶解したシスタミン二塩酸塩（１．２１１ｍｍｏｌ）を、撹拌しながら滴下添加した。トリメチルアミン（６．５３９ｍｍｏｌ）を反応混合物にゆっくりと添加し、４０℃の温度で４８時間反応させた。トリメチルアミンを、ロータリーエバポレーターを使用して除去し、２５０ｍｌの蒸留水に添加し、沈殿物を１２，０００×ｇの速度で１０分間の遠心分離により得た。全ての水を凍結乾燥によって除去して、ｓｓＵＤＣＡを得た（図１４、図１５、及び図１６）。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 0.71 (6H, s), 0.98 (12H, d),1.00-1.31 (10H, m), 1.36-2.18 (38H, m), 2.58 (4H, s), 2.82 (4H, s), 3.32-3.51(4H, m), 3.84 (2H, s), 4.49 (2H, s), 8.42 (2H, s).
実施例５． ウルソデオキシコール酸二量体化合物を含むナノ粒子の調製
３０ｍｇのｓｓＵＤＣＡを１ｍＬのテトラヒドロフランに溶解し、次いで撹拌しながら１０ｍＬの蒸留水に滴下添加した。混合溶液を１分間超音波処理して、ホモジナイズした。室温で３時間撹拌しながらテトラヒドロフランを除去し、次いで１２，０００×ｇの速度で８分間遠心分離した。沈殿物を形成するｓｓＵＤＣＡナノ粒子を水で３回洗浄し、凍結乾燥した。乾燥したナノ粒子を、使用直前にＰＢＳに分散させることにより使用した。他方で、ＵＤＣＡナノ粒子は再分散性に優れていたので、ＰＶＡの使用は必要なかった（図１７）。
実施例６． ウルソデオキシコール酸二量体化合物とフコイダンとを含むナノ粒子の調製
３０ｍｇのｓｓＵＤＣＡを１ｍＬのテトラヒドロフランに溶解し、次いで３ｍｇのフコイダンを１０ｍＬの蒸留水に溶解して、各溶液を調製した。フコイダン溶液を急速に撹拌しながら、ｓｓＵＤＣＡ溶液を、注入針を使用して滴下添加した。混合溶液を１分間超音波処理して、ホモジナイズした。室温で３時間撹拌しながらテトラヒドロフランを除去し、次いで１２，０００×ｇの速度で８分間遠心分離した。沈殿物を形成するｓｓＵＤＣＡナノ粒子を水で３回洗浄し、凍結乾燥した。乾燥したナノ粒子を、使用直前にＰＢＳに分散させることにより使用した。他方で、ＵＤＣＡナノ粒子は再分散性に優れていたので、ＰＶＡの使用は必要なかった（図１７、図１８、及び図１９）。
実験例５． フコイダンを含むウルソデオキシコール酸二量体ナノ粒子のがん標的化能力の確認
上記の実施例５及び６で調製したナノ粒子のそれぞれのがん標的化能力を検査した。腫瘍形成を、ヌードマウス（約２０ｇの平均体重、８週齢）の左足に約２×１０６個のＳＷ６２０細胞を皮下注射することにより誘導した。約１０日後、腫瘍のサイズが３×３ｍｍよりも大きくなったら、ナノ粒子のそれぞれを、尾静脈を介して血管内注射した。
腫瘍標的画像用に、蛍光物質ＩＲ７８０を担持するナノ粒子を使用し、腫瘍の標的化を、１２時間を基準とした比較分析により確認した。結果として、フコイダンを含むナノ粒子は、優れたがん標的化能力を有することが確認された（図２０）。
ＩＩＩ． ４－（ヒドロキシメチル）フェニルベンゾエート二量体化合物を含むナノ粒子
実施例７． ４－（ヒドロキシメチル）フェニルベンゾエート二量体化合物の調製
Figure 2023520668000041
ステップ１：ＰＢの合成
ヒドロキシベンジルアルコール（６．０ｇ）及びトリエチルアミン（６．７３ｍＬ）を２５０ｍＬのジクロロメタンに溶解し、０℃で３０分間撹拌した。塩化ベンゾイル（６ｍＬ）を５０ｍＬのジクロロメタンに溶解し、次いでヒドロキシベンジルアルコール溶液に添加し、次いで室温で１２時間反応させた。調製した化合物（ＰＢ）を、酢酸エチル／ヘキサン（１：３）を使用するシリカカラムによって得た。
ステップ２：ＰＢ－ＣＤＩの合成
調製したＰＢ（３．０ｇ）及び１，１’－カルボニルジイミダゾール（３．０ｇ）を１５ｍＬのジクロロメタンに溶解し、次いで室温で１時間反応させた。合成した物質（ＰＢ－ＣＤＩ）を、酢酸エチル／ヘキサン（１：２）を使用するシリカカラムによって得た。
ステップ３：ｓｓＰＢの合成
シスタミン二塩酸塩（０．４７ｇ）を窒素環境下で９ｍＬのジメチルスルホキシドに溶解した。調製したＰＢ－ＣＤＩ（２．０ｇ）を１ｍＬのジメチルスルホキシドに溶解し、次いでシスタミン二塩酸塩溶液と混合した。これを４０℃の温度で１２時間反応させた。水及びジクロロメタンを反応溶液に添加して生成物を抽出し、次いでジクロロメタンを、ロータリーエバポレーターを使用して除去した。１０ｍＬのメタノールを濃縮生成物溶液に添加することにより生成物を沈殿させ、次いでシリカカラムによって分離した（図２１、図２２、及び図２３）。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 2.82 (4H, t), 3.27 (4H, t), 5.02(4H, s), 7.24 (4H, d), 7.43 (4H, d), 7.58 (4H, t), 7.73 (2H, t), 8.11 (4H, t).
実施例８． ４－（ヒドロキシメチル）フェニルベンゾエート二量体化合物を含むナノ粒子の調製
３０ｍｇのｓｓＰＢを１ｍＬのテトラヒドロフランに溶解し、次いで急速に撹拌しながら注入針を使用して１５ｍＬの蒸留水に滴下添加した。混合溶液を１分間超音波処理して、ホモジナイズした。室温で３時間撹拌しながらテトラヒドロフランを除去し、次いで１２，０００×ｇの速度で８分間遠心分離した。沈殿物を形成するｓｓＵＤＣＡナノ粒子を水で３回洗浄し、凍結乾燥した。乾燥したナノ粒子を、使用直前にＰＢＳに分散させることにより使用した。他方で、ＵＤＣＡナノ粒子は再分散性に優れていたので、ＰＶＡの使用は必要なかった。
実施例９． ４－（ヒドロキシメチル）フェニルベンゾエート二量体化合物とフコイダンとを含むナノ粒子の調製
３０ｍｇのｓｓＰＢを１ｍＬのテトラヒドロフランに溶解し、次いで３ｍｇのフコイダンを１５ｍＬの蒸留水に溶解して、各溶液を調製した。フコイダン溶液を急速に撹拌しながら、ｓｓＵＤＣＡ溶液を、注入針を使用して滴下添加した。混合溶液を１分間超音波処理して、ホモジナイズした。室温で３時間撹拌しながらテトラヒドロフランを除去し、次いで１２，０００×ｇの速度で８分間遠心分離した。沈殿物を形成するｓｓＵＤＣＡナノ粒子を水で３回洗浄し、凍結乾燥した。乾燥したナノ粒子を、使用直前にＰＢＳに分散させることにより使用した。他方で、ＵＤＣＡナノ粒子は再分散性に優れていたので、ＰＶＡの使用は必要なかった（図２４）。
実験例６． フコイダンを含む４－（ヒドロキシメチル）フェニルベンゾエート二量体（ｓｓＰＢ）ナノ粒子の毒性の確認
ｓｓＰＢナノ粒子の細胞毒性をＭＴＴ（３－（４，５－ジメチルチアゾール－２－イル）－２，５－ジフェニルテトラゾリウムブロミド）法により分析した。ＳＷ６２０及びＤＵ１４５細胞をｓｓＰＢナノ粒子で処置した。２４時間の処置後、１００μＬのＭＴＴ溶液を添加した。３時間後、１ｍＬのＤＭＳＯを添加して結晶を溶解した。１０分後、吸光度を５７０ｎｍで測定して、細胞生存度を分析した。加えて、細胞生存度を、抗酸化剤であるＮ－アセチルシステイン（ＮＡＣ）の有無で分析した（図２５）。
ｓｓＰＢナノ粒子の細胞アポトーシス誘導を確認するために、細胞アポトーシスマーカーであるアネキシンＶ－ＦＩＴＣ及び生存度マーカーであるヨウ化プロピジウムを使用し、細胞をフローサイトメーターにより分析した。細胞死率は、濃度が増加するにつれて増加したことが確認された（図２６）。
実験例７． フコイダンを含む４－（ヒドロキシメチル）フェニルベンゾエート二量体（ｓｓＰＢ）ナノ粒子のがん標的化能力の確認
上記の実施例８及び９で調製したナノ粒子のそれぞれのがん標的化能力を検査した。腫瘍形成を、ヌードマウス（約２０ｇの平均体重、８週齢）の左足に約２×１０６個のＳＷ６２０細胞を皮下注射することにより誘導した。約１０日後、腫瘍のサイズが３×３ｍｍよりも大きくなったら、ナノ粒子のそれぞれを、尾静脈を介して血管内注射した。
腫瘍標的画像用に、蛍光物質ＩＲ７８０を担持するナノ粒子を使用し、腫瘍の標的化を、２４時間を基準とした比較分析により確認した。フコイダンを添加したｓｓＰＢナノ粒子は、最大２４時間、腫瘍に蓄積し続けたが、フコイダンを添加していないナノ粒子の大部分は、肝臓に蓄積されたか、又は排泄された（図２７）。
実験例８． フコイダンを含む４－（ヒドロキシメチル）フェニルベンゾエート二量体（ｓｓＰＢ）ナノ粒子の肝臓毒性の確認
高濃度の蓄積が腫瘍部位又は肝臓部位に生じるので、肝臓毒性を評価するために、フコイダンを含むｓｓＰＢナノ粒子を、１０ｍｇ／ｋｇ又は２０ｍｇ／ｋｇの濃度で尾静脈を介して正常マウスに注射した。３日に１回で５回の注射の後、血液を採取し、アラニントランスアミナーゼ（ＡＬＴ）について分析した。結果として、徐々に増加する傾向はあったが、全ての値は正常範囲内であり、毒性は示されなかった（図２８）。
ＩＶ． ４－（ヒドロキシメチル）フェニルボロン酸ピナコールエステル二量体化合物を含むナノ粒子
実施例１０． ４－（ヒドロキシメチル）フェニルボロン酸ピナコールエステル二量体化合物の調製
Figure 2023520668000042
ステップ１：ＢＲ－ＣＤＩの合成
４－（ヒドロキシメチル）フェニルボロン酸ピナコールエステル（２．０ｇ）及び１，１’－カルボニルジイミダゾール（２．０７ｇ）を２５ｍＬのジクロロメタンに溶解し、次いで室温で２時間反応させた。合成した物質ＢＲ－ＣＤＩを、酢酸エチル／ヘキサン（１：１）を使用するシリカカラムによって得た。
ステップ２：ｓＢＲの合成
２，２－チオビス（エチルアミン）（１ｇ）及びＢＲ－ＣＤＩ（５．４６ｇ）を窒素環境下で９ｍＬのジメチルスルホキシドに溶解した。これを室温で１２時間反応させた。得られたｓＢＲを、酢酸エチル／ヘキサン（１：１）を使用するシリカカラムによって分離した。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 1.28 (24H, s), 2.58 (4H, t), 3.18(4H, t), 5.09 (4H, s), 7.36 (4H, d), 7.41 (2H, t), 7.66 (4H, d).
実施例１１． ４－（ヒドロキシメチル）フェニルボロン酸ピナコールエステル二量体（ｓＢＲ）化合物を含むナノ粒子の調製
１０ｍｇのｓＢＲを溶解した１ｍＬのテトラヒドロフランを、急速に撹拌しながら蒸留水にゆっくりと滴下添加した。混合物を１分間超音波処理し、ホモジナイザーを使用して１分間ホモジナイズした。テトラヒドロフランを、ロータリーエバポレーターを使用して除去し、ｓＢＲを乳化させた溶液を１１，０００×ｇの速度で４分間遠心分離した。沈殿したｓＢＲナノ粒子を水で洗浄し、次いで凍結乾燥して、ｓＢＲナノ粒子を得た。
実施例１２． ４－（ヒドロキシメチル）フェニルボロン酸ピナコールエステル二量体（ｓＢＲ）化合物とフコイダンとを含むナノ粒子の調製
１０ｍｇのｓＢＲを溶解した１ｍＬのテトラヒドロフランを、ゆっくりと撹拌しながら、１ｍｇのフコイダンを溶解した２０ｍＬのＰＢＳにゆっくりと添加した。混合物を１分間超音波処理し、ホモジナイザーを使用して１分間ホモジナイズした。テトラヒドロフランを、ロータリーエバポレーターを使用して除去し、次いで、ｓＢＲを乳化させた溶液を１１，０００×ｇの速度で４分間遠心分離した。沈殿したｓＢＲナノ粒子を水で洗浄し、次いで凍結乾燥して、ｓＢＲナノ粒子を得た。
調製したナノ粒子のサイズ及び形状を粒子サイズ分析器及び電子顕微鏡によって分析し、ナノ粒子の表面電位も比較し、分析した。１０％のフコイダンが最適濃度を示したことは決定されたが、フコイダンの濃度が増加するにつれて、ナノ粒子の特性を示すことが困難となった。フコイダンの濃度が１０～３０％である場合が最も適当であったと決定された（図３２～図３６）。
実験例９． フコイダンを含む４－（ヒドロキシメチル）フェニルボロン酸ピナコールエステル二量体化合物ナノ粒子の毒性の評価
肝臓毒性を評価するために、フコイダンを含むｓＢＲナノ粒子を、１０ｍｇ／ｋｇの濃度で正常マウスに血管内注射した。３日に１回で５回の注射の後、血液を採取し、アラニントランスアミナーゼ（ＡＬＴ）について分析した。肝臓、心臓、肺、脾臓、及び腎臓を切除し、組織をＨ＆Ｅで染色し、組織学的分析によってｉｎ ｖｉｖｏでの安全性について分析した。結果として、有意な毒性は示されなかったことが確認された（図３７及び図３８）。
実施例１３． ４－（ヒドロキシメチル）フェニルボロン酸ピナコールエステル二量体（ｓｓＢＲ）化合物の調製
Figure 2023520668000043
ステップ１：ＢＲ－ＣＤＩの合成
４－（ヒドロキシメチル）フェニルボロン酸ピナコールエステル（２．０ｇ）及び１，１’－カルボニルジイミダゾール（２．０７ｇ）を２５ｍＬのジクロロメタンに溶解し、次いで室温で２時間反応させた。合成した物質ＢＲ－ＣＤＩを、酢酸エチル／ヘキサン（１：１）を使用するシリカカラムによって得た。
ステップ２：ｓｓＢＲ－ＣＤＩの合成
ジチオジエタノール（１ｇ）及びＢＲ－ＣＤＩ（４．２６ｇ）を窒素環境下で９ｍＬのジメチルスルホキシドに溶解した。これを室温で１２時間反応させた。得られたｓＢＲを、酢酸エチル／ヘキサン（１：１）を使用するシリカカラムによって分離した（図３９～図４１）。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 1.28 (24H, s), 3.03 (4H, t), 4.44(4H, t), 5.18 (4H, s), 7.38 (4H, d), 7.68 (4H, d).
実施例１４． ４－（ヒドロキシメチル）フェニルボロン酸ピナコールエステル二量体（ｓｓＢＲ）化合物を含むナノ粒子の調製
１０ｍｇのｓｓＢＲを溶解した１ｍＬのテトラヒドロフランを、急速に撹拌しながら蒸留水にゆっくりと滴下添加した。混合物を１分間超音波処理し、ホモジナイザーを使用して１分間ホモジナイズした。テトラヒドロフランを、ロータリーエバポレーターを使用して除去し、次いで、ｓｓＢＲを乳化させた溶液を１１，０００×ｇの速度で４分間遠心分離し、沈殿したｓｓＢＲナノ粒子を水で洗浄し、次いで凍結乾燥して、ｓｓＢＲナノ粒子を得た。
実施例１５． ４－（ヒドロキシメチル）フェニルボロン酸ピナコールエステル二量体（ｓｓＢＲ）化合物とフコイダンとを含むナノ粒子の調製
１０ｍｇのｓｓＢＲを溶解した１ｍＬのテトラヒドロフランを、ゆっくりと撹拌しながら、１ｍｇのフコイダンを溶解した２０ｍＬのＰＢＳにゆっくりと添加した。混合物を１分間超音波処理し、ホモジナイザーを使用して１分間ホモジナイズした。テトラヒドロフランを、ロータリーエバポレーターを使用して除去し、次いで、ｓｓＢＲを乳化させた溶液を１１，０００×ｇの速度で４分間遠心分離し、沈殿したｓｓＢＲナノ粒子を水で洗浄し、次いで凍結乾燥して、ｓｓＢＲナノ粒子を得た。フコイダンの含有量に応じたナノ粒子のサイズ及び分布を、粒子サイズ分析器及び透過型電子顕微鏡によって評価した（図４２及び図４３）。
実験例１０． フコイダンを含む４－（ヒドロキシメチル）フェニルボロン酸ピナコールエステル二量体化合物（ｓｓＢＲ）ナノ粒子の薬理効果の確認
ＰＢＳに分散させたｓｓＢＲナノ粒子を、結腸直腸がんＳＷ６２０細胞に添加した。１時間後、細胞を分離し、氷上で溶解し、次いで９，８００×ｇの速度で遠心分離した。上澄みを５０μＬのエルマン試薬と混合し、次いで吸光度を４０５ｎｍで測定して、細胞におけるＧＳＨの濃度を測定した（図４５）。
ＢＲの薬理活性効果である、ＧＳＨを容易に低減することが確認された。ｓｓＢＲナノ粒子の細胞毒性をＭＴＴ（３－（４，５－ジメチルチアゾール－２－イル）－２，５－ジフェニルテトラゾリウムブロミド）法により分析した。ＳＷ６２０細胞をｓｓＢＲナノ粒子で処置した。２４時間の処置後、１００μＬのＭＴＴ溶液を添加した。３時間後、１ｍＬのＤＭＳＯを添加して結晶を溶解した。１０分後、吸光度を５７０ｎｍで測定して、細胞生存度を分析した。細胞死率は、ナノ粒子の濃度が増加するにつれて増加したことが確認された（図４６）。
実験例１１． フコイダンを含む４－（ヒドロキシメチル）フェニルボロン酸ピナコールエステル二量体化合物（ｓｓＢＲ）ナノ粒子の腫瘍標的化能力の確認
上記の実施例１４及び１５で調製したナノ粒子のそれぞれのがん標的化能力を確認した。腫瘍形成を、ヌードマウス（約２０ｇの平均体重、８週齢）の左足に約２×１０６個のＳＷ６２０細胞を皮下注射することにより誘導した。約１０日後、腫瘍のサイズが３×３ｍｍよりも大きくなったら、ナノ粒子のそれぞれを、尾静脈を介して血管内注射した。
腫瘍標的画像用に、蛍光物質ＩＲ７８０を担持するナノ粒子を使用し、腫瘍の標的化を、２４時間を基準とした比較分析により確認した。フコイダンを添加したｓｓＰＢナノ粒子は、最大２４時間、腫瘍に蓄積し続けたが、フコイダンを添加していないナノ粒子の大部分は、肝臓に蓄積されたか、又は排泄された（図４７）。
実験例１２． フコイダンを含む４－（ヒドロキシメチル）フェニルボロン酸ピナコールエステル二量体化合物（ｓｓＢＲ）ナノ粒子の毒性の評価
肝臓毒性を評価するために、フコイダンを添加したｓｓＢＲナノ粒子を、２０ｍｇ／ｋｇの濃度で正常マウスに血管内注射した。３日に１回で５回の注射の後、血液を採取し、アラニントランスアミナーゼ（ＡＬＴ）について分析した。肝臓、心臓、肺、脾臓、及び腎臓を切除し、組織をＨ＆Ｅで染色し、組織学的分析によってｉｎ ｖｉｖｏでの安全性について分析した。結果として、有意な毒性は示されなかったことが確認された（図４８及び図４９）。
Ｖ． パクリタキセル二量体化合物を含むナノ粒子
実施例１６． パクリタキセル二量体（ＰＴＸ－ＳＳ－ＰＴＸ）化合物の調製
Figure 2023520668000044
パクリタキセル（ＰＴＸ）（２ｇ）及びジチオジプロピオン酸（０．２５ｇ）を１０ｍＬのジメチルホルムアミドに溶解し、次いで約１０分間撹拌した。その後、１－エチル－３－（ジメチルアミノフェニル）カルボニルジイミド（０．９０ｇ）及び４－ジメチルアミノピリジン（０．２９ｇ）を添加し、１６時間更に撹拌した。反応性をＴＬＣにより確認し、全ての反応が進行したら、過剰の水を添加することにより生成された固体を遠心分離により得た。得られた固体を乾燥させ、次いで酢酸エチル移動相カラムに通過させ、再結晶によって精製した（図５０）。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 1.10 (6H, s), 1.29 (2H, t), 1.58(6H, s), 1.66 (6H, s), 1.68 (2H, d), 1.72 (6H, s), 2.00 (6H, s), 2.13 (2H, q),2.28 (2H, q), 2.58 (6H, d), 2.72 (2H, t), 2.82 (4H, t) 3.46-3.72 (2H, dd), 3.93(2H, d), 4.11 (4H, t), 4.32 (2H, m), 4.60-4.68 (4H, m), 5.04 (2H, t), 5.45 (2H,d), 5.83 (2H, m), 5.98 (2H, m), 6.89 (2H, s), 7.20 (2H, s), 7.28 (4H, t), 7.38(4H, t), 7.42 (4H, m), 7.5-7.53 (4H, m), 7.60-7.65 (8H, m), 7.87 (4H, d).
実施例１７． パクリタキセル二量体化合物を含むナノ粒子の調製
１０ｍｇのＰＴＸ－ＳＳ－ＰＴＸを５ｍＬのＴＨＦに溶解し、シリンジを使用して３０ｍＬのＰＢＳに滴下添加し、超音波照射して、ナノ粒子を分散させた。その後、ＴＨＦを、ロータリーエバポレーターを使用して室温の条件下で１５分間除去した。ＴＨＦを除去した溶液を、液体窒素で凍結し、次いで凍結乾燥した。完全に乾燥したナノ粒子を、使用直前にＰＢＳに分散させることにより使用した。
実施例１８． パクリタキセル二量体化合物とフコイダンとを含むナノ粒子の調製
１０ｍｇのＰＴＸ－ＳＳ－ＰＴＸを５ｍＬのＴＨＦに溶解し、２ｍｇのフコイダンを３０ｍＬのＰＢＳに溶解した。ＰＴＸ－ＳＳ－ＰＴＸ溶液をフコイダン溶液に滴下添加し、これに超音波照射して、ナノ粒子を形成及び分散させた。その後、ＴＨＦを、ロータリーエバポレーターを使用して室温の条件下で１５分間除去した。ＴＨＦを除去した溶液を、液体窒素で凍結し、次いで凍結乾燥した。完全に乾燥したナノ粒子を、使用直前にＰＢＳに分散させることにより使用した（図５１）。
実験例１３． フコイダンを含むパクリタキセル二量体ナノ粒子のがん標的化能力の確認
上記の実施例１７及び１８で調製したナノ粒子のそれぞれのがん標的化能力を確認した。腫瘍形成を、ヌードマウス（約２０ｇの平均体重、８週齢）の左足に約２×１０６個のＳＷ６２０細胞を皮下注射することにより誘導した。約１０日後、腫瘍のサイズが３×３ｍｍよりも大きくなったら、ナノ粒子のそれぞれを、尾静脈を介して血管内注射した。腫瘍標的画像用に、蛍光物質ＩＲ７８０を担持するナノ粒子を使用し、腫瘍の標的化を、２４時間を基準とした比較分析により確認した。フコイダンを添加したｓｓＰＢナノ粒子は、最大２１時間、腫瘍に蓄積し続けたが、フコイダンを添加していないナノ粒子は、腫瘍に少量蓄積されたことが確認された（図５２）。
ＶＩ． ドキソルビシン二量体化合物を含むナノ粒子
実施例１９． ドキソルビシン二量体化合物（ＤＯＸ－ＳＳ－ＤＯＸ）の調製
Figure 2023520668000045
ドキソルビシン（ＤＯＸ）（１ｇ）及びジチオジプロピオン酸（０．１５７ｇ）を２０ｍＬのジメチルスルホキシドに溶解し、次いでトリエチルアミン（０．２４μＬ）を添加し、光を遮断しながら約１０分間撹拌した。その後、１－エチル－３－（ジメチルアミノフェニル）カルボニルジイミド（０．５ｇ）及びＮ－ヒドロキシスクシンアミド（０．１９８ｇ）を添加し、光を遮断しながら１６時間撹拌した。反応性をＴＬＣにより確認し、全ての反応が進行したら、過剰の水を添加することにより生成された固体を遠心分離により得た。得られた固体を乾燥させ、次いで酢酸エチル移動相カラムに通過させ、再結晶によって精製した（図５３）。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 1.12 (6H, s), 1.43 (2H, s), 1.84(2H, t), 2.16 (2H, s), 2.23 (2H, s), 2.58 (4H, s), 2.89 (4H, d), 3.39 (6H, s),3.89-3.95 (8H, m), 4.13 (2H, s), 4.53 (4H, s), 4.67 (4H, d) 4.70 (2H, s), 4.81(2H, s), 5.21 (2H, s), 7.56 (2H, t), 7.65 (2H, d), 7.73 (2H, d), 7.83 (2H, d),13.14 (2H, s), 13.87 (2H, s).
実施例２０． ドキソルビシン二量体（ＤＯＸ－ＳＳ－ＤＯＸ）化合物を含むナノ粒子の調製
１０ｍｇのＤＯＸ－ＳＳ－ＤＯＸを５ｍＬのＴＨＦに溶解し、蒸留水に滴下添加し、これに超音波照射して、ナノ粒子を形成させ、次いで分散させた。その後、ＴＨＦを、ロータリーエバポレーターを使用して室温の条件下で１５分間除去した。ＴＨＦを除去した溶液を、液体窒素で凍結し、次いで凍結乾燥した。完全に乾燥したナノ粒子を、使用直前にＰＢＳに分散させることにより使用した（図５４）。
実施例２１． ドキソルビシン二量体（ＤＯＸ－ＳＳ－ＤＯＸ）化合物とフコイダンとを含むナノ粒子の調製
１０ｍｇのＤＯＸ－ＳＳ－ＤＯＸを５ｍＬのＴＨＦに溶解し、２ｍｇのフコイダンを３０ｍＬのＰＢＳに溶解した。ＤＯＸ－ＳＳ－ＤＯＸ溶液をフコイダン溶液に滴下添加し、これに超音波照射して、ナノ粒子を形成させ、次いで分散させた。その後、ＴＨＦを、ロータリーエバポレーターを使用して室温の条件下で１５分間除去した。ＴＨＦを除去した溶液を、液体窒素で凍結し、次いで凍結乾燥した。完全に乾燥したナノ粒子を、使用直前にＰＢＳに分散させることにより使用した。粒子サイズ分析器及び走査型電子顕微鏡による比較分析の結果として、フコイダンを含むナノ粒子は、フコイダンを含まないナノ粒子と比較して、サイズ、形状、及び分布の点で優れた物性を示した（図５４）。
実験例１４． フコイダンを含むドキソルビシン二量体ナノ粒子の毒性の確認
フコイダンを含むドキソルビシン二量体ナノ粒子の毒性を確認するために、ｉｎ ｖｉｖｏ実験を実施した。実験スケジュールは図５７に示す通りである。ＮＰＧマウス（雌、６週齢）を使用した。具体的には、Ａ５４９細胞株をマトリゲル（Ｍａｔｒｉｇｅｌ）マトリックスと１：１で混合し、次いで気泡を発生させないように混合した。その後、Ａ５４９細胞（１×１０６個の細胞）をＮＰＧ免疫不全マウスの右脇腹に皮下注射した。腫瘍体積が約７０ｍｍ３に達したら、マウスを、同様の腫瘍サイズを有する群に分類し、３、４及び５日目に、フコイダンドキソルビシンを３ｍｇ／ｋｇの濃度で静脈内投与した。
具体的には、ドキソルビシンとフコイダンとを含むドキソルビシン二量体ナノ粒子（以後、ＲＯＤ－１０１）を、それぞれ１日１回で３日間、尾静脈に投与した。薬物を合計３回投与した。腫瘍体積及びマウス体重を、薬物投与の前日に測定し、次いで群分離を実施した（１回目の測定）。薬物を合計３回投与した後、次の日に、腫瘍体積及びマウス体重を測定した（２回目の測定）。４日後、腫瘍体積及びマウス体重を測定した（３回目の測定）。
他方で、この実験における対照として、ＰＢＳ処置群（Ｇ５）及びドキソルビシン処置群（Ｇ６）を使用した。その後、カリパスで腫瘍の縦径を測定することにより、腫瘍の成長を毎日モニターし、経時の生存度の変化をモニターして、動物モデルを使用する抗がん効果を評価した。他方で、腫瘍体積を以下の式により算出した：
［式１］
体積＝０．５２３Ｌ（Ｗ）２
［式中、Ｌは長さを表し、Ｗは幅を表す］。
結果として、フコイダンを含むドキソルビシン二量体ナノ粒子の抗がん効果は、ドキソルビシンの抗がん効果よりも優れていたことが確認された（図５９）。特に、フコイダンを含むドキソルビシン二量体ナノ粒子で処置した群のマウスの体重は、ドキソルビシンと比較して減少しなかったことが確認された（図６０）。したがって、薬物の安定性は、フコイダンを含むドキソルビシン二量体ナノ粒子を使用した場合に増加したことが確認された。
ＶＩＩ． カンプトテシン二量体化合物を含むナノ粒子
実施例２２． カンプトテシン二量体（ＣＰＴ－ＳＳ－ＣＰＴ）化合物の調製
Figure 2023520668000046
カンプトテシン（ＣＰＴ）（１ｇ）及び４－ジメチルアミノピリジン（０．３５ｇ）を５０ｍＬのジクロロメタンに分散溶解させ、次いで、氷水浴を使用して４℃以下の温度で撹拌した。トリホスゲン（０．３４ｇ）を添加して溶液状態を変化させた。その後、４℃以下の温度で１６時間撹拌しながら反応を維持した。ジチオジエタノール（０．１８ｇ）をＴＨＦ溶液に溶解し、次いで反応溶液に滴下添加した。反応性をＴＬＣにより確認し、全ての反応が進行したら、これを乾燥させ、次いでカラムによって精製した（図５５）。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 0.77 (6H, t), 2.14 (4H, q), 2.92(4H, t), 4.17 (4H, t), 5.16 (4H, s), 5.46 (4H, s), 7.00 (2H, s), 7.66 (2H, t),7.77 (2H, t), 8.06 (4H, dd), 8.61 (2H, s).
実施例２３． カンプトテシン二量体（ＣＰＴ－ＳＳ－ＣＰＴ）化合物を含むナノ粒子の調製
１０ｍｇのＣＰＴ－ＳＳ－ＣＰＴを５ｍＬのＴＨＦ：ＭｅＯＨ（１０：１）に溶解し、蒸留水に滴下添加し、これに超音波照射して、ナノ粒子を形成及び分散させた。その後、ＴＨＦ及びＭｅＯＨを、ロータリーエバポレーターを使用して室温の条件下で１５分間除去した。有機溶媒を除去した溶液を、液体窒素で凍結し、次いで凍結乾燥した。完全に乾燥したナノ粒子を、使用直前にＰＢＳに分散させることにより使用した。
実施例２４． カンプトテシン二量体（ＣＰＴ－ＳＳ－ＣＰＴ）化合物とフコイダンとを含むナノ粒子の調製
１０ｍｇのＣＰＴ－ＳＳ－ＣＰＴを５ｍＬのＴＨＦ：ＭｅＯＨ（１０：１）に溶解し、２ｍｇのフコイダンを３０ｍＬのＰＢＳに溶解した。ＣＰＴ－ＳＳ－ＣＰＴ溶液をフコイダン溶液に滴下添加し、これに超音波照射して、ナノ粒子を形成させ、次いで分散させた。その後、ＴＨＦ及びＭｅＯＨを、ロータリーエバポレーターを使用して室温の条件下で１５分間除去した。有機溶媒を除去した溶液を、液体窒素で凍結し、次いで凍結乾燥した。完全に乾燥したナノ粒子を、使用直前にＰＢＳに分散させることにより使用した。粒子サイズ分析器及び走査型電子顕微鏡による比較分析の結果として、フコイダンを含むナノ粒子のサイズ、形状、及び分布が改善されたことが示された（図５６）。

Claims (70)

  1. 下記の式１ａで表されるレチノイド二量体化合物、その溶媒和物又は薬学的に許容できる塩。
    Figure 2023520668000047
    ［上記の式１ａ中、
    Ｌ１は、
    Figure 2023520668000048
    であり、
    ｍ１、ｍ２、ｐ１及びｐ２はそれぞれ、１～１０の整数である。］
  2. 前記二量体化合物が、下記の式１ｂ～１ｄで表される化合物の単量体のいずれか１つ又は２つが互いに結合しているものである、請求項１に記載のレチノイド二量体化合物、その溶媒和物又は薬学的に許容できる塩。
    Figure 2023520668000049
  3. 前記二量体化合物が、下記の式１ｅで表される、請求項１に記載のレチノイド二量体化合物、その溶媒和物又は薬学的に許容できる塩。
    Figure 2023520668000050
  4. 請求項１～３のいずれか一項に記載のレチノイド二量体化合物、その溶媒和物又は薬学的に許容できる塩を含む、ナノ粒子。
  5. フコイダンを更に含む、請求項４に記載のナノ粒子。
  6. 前記ナノ粒子のサイズが、２００ｎｍ～３００ｎｍの範囲である、請求項５に記載のナノ粒子。
  7. 前記フコイダンが、前記二量体化合物１００重量部に対して１０～３０重量部の量で含まれる、請求項５に記載のナノ粒子。
  8. 請求項５に記載のナノ粒子を含む、医薬組成物。
  9. がん又は皮膚疾患の予防又は処置のためのものである、請求項８に記載の医薬組成物。
  10. 下記の式２ａで表されるウルソデオキシコール酸二量体化合物、その溶媒和物又は薬学的に許容できる塩。
    Figure 2023520668000051
    ［上記の式２ａ中、
    Ｌ２は、
    Figure 2023520668000052
    であり、
    ｍ１、ｍ２、ｐ１及びｐ２はそれぞれ、１～１０の整数である。］
  11. 前記二量体化合物が、下記の式２ｂで表される化合物が互いに結合しているものである、請求項１０に記載のウルソデオキシコール酸二量体化合物、その溶媒和物又は薬学的に許容できる塩。
    Figure 2023520668000053
    ［上記の式２ｂ中、
    ｎはそれぞれ、１～１０の整数である。］
  12. 前記二量体化合物が、下記の式２ｃで表される、請求項１０に記載のウルソデオキシコール酸二量体化合物、その溶媒和物又は薬学的に許容できる塩。
    Figure 2023520668000054
  13. 請求項１０～１２のいずれか一項に記載のウルソデオキシコール酸二量体化合物、その溶媒和物又は薬学的に許容できる塩を含む、ナノ粒子。
  14. フコイダンを更に含む、請求項１３に記載のナノ粒子。
  15. 前記ナノ粒子のサイズが、２００ｎｍ～５００ｎｍの範囲である、請求項１４に記載のナノ粒子。
  16. 前記フコイダンが、前記二量体化合物１００重量部に対して１０～３０重量部の量で含まれる、請求項１４に記載のナノ粒子。
  17. 請求項１４に記載のナノ粒子を含む、医薬組成物。
  18. がん、肝臓疾患、又は心血管疾患の予防又は処置のためのものである、請求項１７に記載の医薬組成物。
  19. 下記の式３ａで表される４－（ヒドロキシメチル）フェニルベンゾエート二量体化合物、その溶媒和物又は薬学的に許容できる塩。
    Figure 2023520668000055
    ［上記の式３ａ中、
    Ｌ３は、
    Figure 2023520668000056
    であり、
    ｓ１、ｓ２、ｔ１及びｔ２はそれぞれ、１～１０の整数である。］
  20. 前記二量体化合物が、下記の式３ｂで表される化合物が互いに結合しているものである、請求項１９に記載の４－（ヒドロキシメチル）フェニルベンゾエート二量体化合物、その溶媒和物又は薬学的に許容できる塩。
    Figure 2023520668000057
  21. 前記二量体化合物が、下記の式３ｃで表される、請求項１９に記載の４－（ヒドロキシメチル）フェニルベンゾエート二量体化合物、その溶媒和物又は薬学的に許容できる塩。
    Figure 2023520668000058
  22. 請求項１９～２１のいずれか一項に記載の４－（ヒドロキシメチル）フェニルベンゾエート二量体化合物、その溶媒和物又は薬学的に許容できる塩を含む、ナノ粒子。
  23. フコイダンを更に含む、請求項２２に記載のナノ粒子。
  24. 前記ナノ粒子のサイズが、１００ｎｍ～５００ｎｍの範囲である、請求項２３に記載のナノ粒子。
  25. 前記フコイダンが、前記二量体化合物１００重量部に対して１０～３０重量部の量で含まれる、請求項２３に記載のナノ粒子。
  26. 請求項２３に記載のナノ粒子を含む、医薬組成物。
  27. がんの予防又は処置のためのものである、請求項２６に記載の医薬組成物。
  28. 下記の式４ａで表される４－（ヒドロキシメチル）フェニルボロン酸ピナコールエステル二量体化合物、その溶媒和物又は薬学的に許容できる塩。
    Figure 2023520668000059
    ［上記の式４ａ中、
    Ｌ４は、
    Figure 2023520668000060
    からなる群から選択されるいずれか１つであり、
    ｓ１、ｓ２、ｔ１、ｔ２、ｑ１、ｑ２、ｒ１及びｒ２はそれぞれ、１～１０の整数である。］
  29. 前記二量体化合物が、下記の式４ｂで表される化合物が互いに結合しているものである、請求項２８に記載の４－（ヒドロキシメチル）フェニルボロン酸ピナコールエステル二量体化合物、その溶媒和物又は薬学的に許容できる塩。
    Figure 2023520668000061
  30. 前記二量体化合物が、下記の式４ｃ又は式４ｄで表される、請求項２８に記載の４－（ヒドロキシメチル）フェニルボロン酸ピナコールエステル二量体化合物、その溶媒和物又は薬学的に許容できる塩。
    Figure 2023520668000062
  31. 請求項２８～３０のいずれか一項に記載の４－（ヒドロキシメチル）フェニルボロン酸ピナコールエステル二量体化合物、その溶媒和物又は薬学的に許容できる塩を含む、ナノ粒子。
  32. フコイダンを更に含む、請求項３１に記載のナノ粒子。
  33. 前記ナノ粒子のサイズが、２００ｎｍ～５００ｎｍの範囲である、請求項３２に記載のナノ粒子。
  34. 前記フコイダンが、前記二量体化合物１００重量部に対して１０～３０重量部の量で含まれる、請求項３２に記載のナノ粒子。
  35. 請求項３２に記載のナノ粒子を含む、医薬組成物。
  36. がんの予防又は処置のためのものである、請求項３５に記載の医薬組成物。
  37. 下記の式５ａで表されるパクリタキセル二量体化合物、その溶媒和物又は薬学的に許容できる塩。
    Figure 2023520668000063
    ［上記の式５ａ中、
    Ｌ５は、
    Figure 2023520668000064
    であり、
    ｘ１、ｘ２、ｙ１及びｙ２はそれぞれ、１～１０の整数である。］
  38. 前記二量体化合物が、下記の式５ｂで表される化合物が互いに結合しているものである、請求項３７に記載のパクリタキセル二量体化合物、その溶媒和物又は薬学的に許容できる塩。
    Figure 2023520668000065
  39. 前記二量体化合物が、下記の式５ｃで表される、請求項３７に記載のパクリタキセル二量体化合物、その溶媒和物又は薬学的に許容できる塩。
    Figure 2023520668000066
  40. 請求項３７～３９のいずれか一項に記載のパクリタキセル二量体化合物を含む、ナノ粒子。
  41. フコイダンを更に含む、請求項４０に記載のナノ粒子。
  42. 前記ナノ粒子のサイズが、１００ｎｍ～３００ｎｍの範囲である、請求項４１に記載のナノ粒子。
  43. 前記フコイダンが、前記二量体化合物１００重量部に対して１０～３０重量部の量で含まれる、請求項４１に記載のナノ粒子。
  44. 請求項４１に記載のナノ粒子を含む、医薬組成物。
  45. がんの予防又は処置のためのものである、請求項４４に記載の医薬組成物。
  46. 下記の式６ａで表されるドキソルビシン二量体化合物、その溶媒和物又は薬学的に許容できる塩。
    Figure 2023520668000067
    ［上記の式６ａ中、
    Ｌ６は、
    Figure 2023520668000068
    であり、
    ｘ１、ｘ２、ｙ１及びｙ２はそれぞれ、１～１０の整数である。］
  47. 前記二量体化合物が、下記の式６ｂで表される化合物が互いに結合しているものである、請求項４６に記載のドキソルビシン二量体化合物、その溶媒和物又は薬学的に許容できる塩。
    Figure 2023520668000069
  48. 前記二量体化合物が、下記の式６ｃで表される、請求項４６に記載のドキソルビシン二量体化合物、その溶媒和物又は薬学的に許容できる塩。
    Figure 2023520668000070
  49. 請求項４６～４８のいずれか一項に記載のドキソルビシン二量体化合物、その溶媒和物又は薬学的に許容できる塩を含む、ナノ粒子。
  50. フコイダンを更に含む、請求項４９に記載のナノ粒子。
  51. 前記ナノ粒子のサイズが、１００ｎｍ～２００ｎｍの範囲である、請求項５０に記載のナノ粒子。
  52. 前記フコイダンが、前記二量体化合物１００重量部に対して１０～３０重量部の量で含まれる、請求項５０に記載のナノ粒子。
  53. 請求項５０に記載のナノ粒子を含む、医薬組成物。
  54. がんの予防又は処置のためのものである、請求項５３に記載の医薬組成物。
  55. 下記の式７ａで表されるカンプトテシン二量体化合物、その溶媒和物又は薬学的に許容できる塩。
    Figure 2023520668000071
    ［上記の式７ａ中、
    Ｌ７は、
    Figure 2023520668000072
    であり、
    ｑ１、ｑ２、ｒ１及びｒ２はそれぞれ、１～１０の整数である。］
  56. 前記二量体化合物が、下記の式７ｂで表される化合物が互いに結合しているものである、請求項５５に記載のカンプトテシン二量体化合物、その溶媒和物又は薬学的に許容できる塩。
    Figure 2023520668000073
  57. 前記二量体化合物が、下記の式７ｃで表される、請求項５５に記載のカンプトテシン二量体化合物。
    Figure 2023520668000074
  58. 請求項５５～５７のいずれか一項に記載のカンプトテシン二量体化合物、その溶媒和物又は薬学的に許容できる塩を含む、ナノ粒子。
  59. フコイダンを更に含む、請求項５８に記載のナノ粒子。
  60. 前記ナノ粒子のサイズが、１００ｎｍ～３００ｎｍの範囲である、請求項５９に記載のナノ粒子。
  61. 前記フコイダンが、前記二量体化合物１００重量部に対して１０～３０重量部の量で含まれる、請求項５９に記載のナノ粒子。
  62. 請求項５９に記載のナノ粒子を含む、医薬組成物。
  63. がんの予防又は処置のためのものである、請求項５９に記載の医薬組成物。
  64. 下記の構造式（Ｉ）からなる二量体化合物を含む、ナノ粒子。
    Ａ－Ｌ－Ａ （Ｉ）
    ［上記の構造式（Ｉ）中、
    Ａは、レチノイド、ウルソデオキシコール酸、４－（ヒドロキシメチル）フェニルベンゾエート、４－（ヒドロキシメチル）フェニルボロン酸ピナコールエステル、パクリタキセル、ドキソルビシン、及びカンプトテシンからなる群から選択されるいずれか１つであり、
    Ｌは、Ｃ２～１０のリンカーであり、－Ｓ－、－ＳＳ－、－ＳＳＳ－、－ＳｅＳｅ－、又は－Ｓｅ－を含む。］
  65. Ｌが、
    Figure 2023520668000075
    からなる群から選択されるいずれか１つであり、
    ｍ１、ｍ２、ｐ１、ｐ２、ｓ１、ｓ２、ｔ１、ｔ２、ｑ１、ｑ２、ｒ１、ｒ２、ｘ１、ｘ２、ｙ１及びｙ２がそれぞれ、１～１０の整数である、請求項６４に記載のナノ粒子。
  66. フコイダンを更に含む、請求項６４に記載のナノ粒子。
  67. 前記フコイダンが、前記薬物二量体化合物１００重量部に対して１０～３０重量部の量で含まれる、請求項６６に記載のナノ粒子。
  68. 請求項６６に記載のナノ粒子を含む、医薬組成物。
  69. がん、皮膚疾患、肝臓疾患、及び心血管疾患からなる群から選択される疾患の予防又は治療のためのものである、請求項６８に記載の医薬組成物。
  70. がん、皮膚疾患、肝臓疾患、又は心血管疾患を治療するための方法であって、
    がん、皮膚疾患、肝臓疾患、又は心血管疾患に罹患している対象に、請求項６６に記載のナノ粒子を含む医薬組成物を投与するステップを含む、方法。
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