RU2629929C2 - 2β,3α,5α-ТРИГИДРОКСИ-АНДРОСТ-6-ОН, СПОСОБЫ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ - Google Patents
2β,3α,5α-ТРИГИДРОКСИ-АНДРОСТ-6-ОН, СПОСОБЫ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ Download PDFInfo
- Publication number
- RU2629929C2 RU2629929C2 RU2015141335A RU2015141335A RU2629929C2 RU 2629929 C2 RU2629929 C2 RU 2629929C2 RU 2015141335 A RU2015141335 A RU 2015141335A RU 2015141335 A RU2015141335 A RU 2015141335A RU 2629929 C2 RU2629929 C2 RU 2629929C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- compound
- androst
- mixture
- added
- reaction
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 13
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 146
- 210000003994 retinal ganglion cell Anatomy 0.000 claims abstract description 18
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 7
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 65
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 claims description 17
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 12
- LYFPAZBMEUSVNA-FZFXZXLVSA-N (8s,9s,10r,13s,14s)-10,13-dimethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-ol Chemical compound C1C=C2CC(O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CCC[C@@]1(C)CC2 LYFPAZBMEUSVNA-FZFXZXLVSA-N 0.000 claims description 11
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 6
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 6
- 239000003810 Jones reagent Substances 0.000 claims description 4
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- -1 androst-5-en-3-ol p-toluenesulfonyl chloride Chemical compound 0.000 claims description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 claims description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims 1
- 230000007512 neuronal protection Effects 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 abstract 1
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 62
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 47
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 39
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 33
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical class OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 25
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 23
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 18
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 230000034994 death Effects 0.000 description 12
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 10
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 10
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 9
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 9
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 9
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 9
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 9
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 8
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 8
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 7
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 7
- 210000001328 optic nerve Anatomy 0.000 description 7
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 210000005252 bulbus oculi Anatomy 0.000 description 5
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 5
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 5
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- FCSKOFQQCWLGMV-UHFFFAOYSA-N 5-{5-[2-chloro-4-(4,5-dihydro-1,3-oxazol-2-yl)phenoxy]pentyl}-3-methylisoxazole Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1Cl FCSKOFQQCWLGMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 4
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 4
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 4
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 4
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 3
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 3
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 3
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 3
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 3
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 3
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 3
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 3
- CHADEQDQBURGHL-UHFFFAOYSA-N (6'-acetyloxy-3-oxospiro[2-benzofuran-1,9'-xanthene]-3'-yl) acetate Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(OC(C)=O)C=C1OC1=CC(OC(=O)C)=CC=C21 CHADEQDQBURGHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 2
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 2
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical group OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- RNFNDJAIBTYOQL-UHFFFAOYSA-N chloral hydrate Chemical compound OC(O)C(Cl)(Cl)Cl RNFNDJAIBTYOQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002327 chloral hydrate Drugs 0.000 description 2
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 2
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 2
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- QFWPJPIVLCBXFJ-UHFFFAOYSA-N glymidine Chemical compound N1=CC(OCCOC)=CN=C1NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 QFWPJPIVLCBXFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 238000002690 local anesthesia Methods 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N n'-amino-n-iminomethanimidamide Chemical compound N\N=C\N=N VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 2
- 210000001525 retina Anatomy 0.000 description 2
- 238000004088 simulation Methods 0.000 description 2
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- OTLLEIBWKHEHGU-UHFFFAOYSA-N 2-[5-[[5-(6-aminopurin-9-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy]-3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-3,5-dihydroxy-4-phosphonooxyhexanedioic acid Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C(C(C1O)O)OC1COC1C(CO)OC(OC(C(O)C(OP(O)(O)=O)C(O)C(O)=O)C(O)=O)C(O)C1O OTLLEIBWKHEHGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 1
- 201000008808 Fibrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000003098 Ganglion Cysts Diseases 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 208000019025 Hypokalemia Diseases 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 238000012449 Kunming mouse Methods 0.000 description 1
- 208000018142 Leiomyosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 208000035719 Maculopathy Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 206010029174 Nerve compression Diseases 0.000 description 1
- 208000028389 Nerve injury Diseases 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010057430 Retinal injury Diseases 0.000 description 1
- 206010038926 Retinopathy hypertensive Diseases 0.000 description 1
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- 102000019259 Succinate Dehydrogenase Human genes 0.000 description 1
- 108010012901 Succinate Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 208000005400 Synovial Cyst Diseases 0.000 description 1
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010046799 Uterine leiomyosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000003698 anagen phase Effects 0.000 description 1
- 210000002159 anterior chamber Anatomy 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 150000001647 brassinosteroids Chemical class 0.000 description 1
- 230000021164 cell adhesion Effects 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 229940121657 clinical drug Drugs 0.000 description 1
- 210000000795 conjunctiva Anatomy 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000002095 exotoxin Substances 0.000 description 1
- 231100000776 exotoxin Toxicity 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 239000003885 eye ointment Substances 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 201000001948 hypertensive retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 230000004410 intraocular pressure Effects 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 description 1
- 201000006512 mast cell neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 1
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000008764 nerve damage Effects 0.000 description 1
- 210000004126 nerve fiber Anatomy 0.000 description 1
- 239000004090 neuroprotective agent Substances 0.000 description 1
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000001331 nose Anatomy 0.000 description 1
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 description 1
- 229940069265 ophthalmic ointment Drugs 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000008635 plant growth Effects 0.000 description 1
- 238000007747 plating Methods 0.000 description 1
- 208000007645 potassium deficiency Diseases 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000002207 retinal effect Effects 0.000 description 1
- 208000032253 retinal ischemia Diseases 0.000 description 1
- 239000000790 retinal pigment Substances 0.000 description 1
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 238000012353 t test Methods 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 230000009529 traumatic brain injury Effects 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0003—Androstane derivatives
- C07J1/0007—Androstane derivatives not substituted in position 17
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
- A61K31/568—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0051—Estrane derivatives
- C07J1/0066—Estrane derivatives substituted in position 17 beta not substituted in position 17 alfa
- C07J1/007—Estrane derivatives substituted in position 17 beta not substituted in position 17 alfa the substituent being an OH group free esterified or etherified
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
- C07J31/006—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J31/003
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
- C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
- C07J71/001—Oxiranes
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Изобретение относится к соединению 2β,3α,5α-тригидрокси-андрост-6-ону, имеющему структуру формулы I
Изобретение также относится к фармацевтической композиции и к способу получения соединения формулы I. Технический результат: получено новое соединение, обладающее нейронопротекторным эффектом, особенно в отношении ганглиозных клеток сетчатки, и может также применяться при лечении глиобластомы. 3 н. и 1 з.п. ф-лы, 8 ил., 9 пр.
Description
Перекрестная ссылка на родственную заявку
[0001] Настоящая заявка испрашивает приоритет на основании заявки на патент Китая №201310104162.5, поданной 28 марта 2013 года, полное содержание которой включено в настоящую заявку посредством ссылки.
Область техники
[0002] Настоящее изобретение относится к многоатомному стерону, в частности, 2β,3α,5α-тригидрокси-андрост-6-ону, и способам его получения и медицинским применениям.
Уровень техники
[0003] Многоатомные стероны представляют собой группу важных соединений широко распространенных в природе. Многие многоатомные стероны, выделенные из морских организмов и наземных растений, обладают важными физиологическими функциями, такими как противоопухолевые и повышающие иммунитет свойства. Например, экдистероны и брассиностероиды представляют собой соединения, стимулирующие рост растений.
[0004] Однако распространенные в природе многоатомные стероны содержатся в растениях в крайне малых количествах, в результате чего методики их очистки затруднены и занимают много времени. Кроме того, из-за сложности структуры, например, из-за относительно более длинных и сложных боковых цепей, большинство соединений этой группы невозможно синтезировать, что ограничивает их применение. Если указанные распространенные в природе соединения будут структурно оптимизированы таким образом, чтобы они по существу сохранили присущие им фармацевтические свойства, и в то же время упростить структуру для облегчения синтеза, то это будет иметь большое значение для широкого круга применений.
Краткое описание изобретения
[0005] Согласно настоящему изобретению предложен новый многоатомный стерон, а именно 2β,3α,5α-тригидрокси-андрост-6-он (далее упоминается как YC-10, соединение (I), соединение I, применяемые в данном документе взаимозаменяемо), имеющий структуру формулы (I):
[0006] Соединение формулы (I) было синтезировано авторами настоящего изобретения. Соединение имеет относительно простую структуру в сравнении со многими многоатомными стеронами, распространенными в природе. Например, в нем отсутствуют длинные или сложные боковые цепи, что упрощает синтез. Кроме того, уменьшенная молекулярная масса и относительно простая стереохимическая структура являются полезными для доставки лекарственных средств. Более того, удаление боковых цепей уменьшает возможность взаимодействия соединения с другими веществами. Кроме того, отсутствие боковой цепи в положении 17 в соединении (I) может увеличить in vivo биодоступность соединения и устранить его гормоноподобные действия. Уникальная пространственная конфигурация также может улучшить стереоселективность соединения, с достижением лучшей биологической активности.
[0007] Доказано, что соединение формулы (I) обладает определенными фармакологическими эффектами. Согласно одному аспекту, доказано, что указанное соединение имеет противоопухолевую активность. Согласно другому аспекту, доказано, что указанное соединение обладает нейронопротекторным эффектом, особенно в отношении ганглиозных клеток сетчатки.
[0008] Поэтому, согласно одному аспекту настоящее изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию, содержащую терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) и фармацевтически приемлемые носители. "Терапевтически эффективное количество" означает количество соединения, которое, при введении объекту для лечения заболевания, является достаточным для осуществления такого лечения заболевания. "Терапевтически эффективное количество" может изменяться в зависимости от соединения, заболевания и его тяжести, а также от возраста, массы и т.д., субъекта, подлежащего лечению. «Фармацевтически приемлемые носители» относятся к разбавителю, вспомогательному веществу, наполнителю или носителю, с которым вводят соединение согласно настоящему изобретению.
[0009] Согласно другому аспекту настоящее изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию, содержащую терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) и второй нейронпротекторный агент. Второй нейронпротекторный агент отличается от соединений, представленных в настоящем изобретении для нейропротекторной цели, но может быть использован в комбинации с ними. В предпочтительных вариантах реализации второй нейронпротекторный агент представляет собой агент, защищающий ганглиозные клетки сетчатки.
[0010] Согласно дополнительному аспекту настоящее изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию, содержащую терапевтически эффективное количество соединения, имеющего структуру формулы (I), и второе противоопухолевое лекарственное средство. Второе противоопухолевое лекарственное средство отличается от соединений, представленных в настоящем изобретении для противоопухолевых применений, но может быть использовано в комбинации с ними.
[0011] В настоящем документе «опухоль» означает злокачественное или доброкачественное клеточное новообразование кожи или органов тела, например, но не ограничиваясь следующими, молочной железы, простаты, легких, почек, поджелудочной железы, желудка или кишечника. Злокачественные опухоли склонны инвазировать в соседние ткани и диффундировать (метастазировать) в отдаленные органы, такие как кости, печень, легкие или мозг. Термин «опухоль», используемый в настоящем документе, включает тип метастатических опухолевых клеток, например, но не ограничивается следующими, меланому, лимфому, лейкемию, фибросаркому, лейомиосаркому, опухоли тучных клеток и ткани типа карциномы, например, но не ограничиваясь ими, колоректального рака, рака предстательной железы, мелкоклеточного рака легкого и немелкоклеточного рака легкого, рака молочной железы, рака поджелудочной железы, рака мочевого пузыря, рака почки, рака желудка, глиобластомы, первичного рака печени, рака яичников, рака предстательной железы и лейомиосаркома матки.
[0012] Согласно другому аспекту настоящее изобретение обеспечивает применение соединения, имеющего структуру формулы (I), для приготовления нейропротекторных лекарственных средств или противоопухолевых лекарственных средств. Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, как было показано, ингибируют рост опухолевых клеток в зависимости от дозы, вместе со значительным нейропротекторным эффектом.
[0013] Согласно другому дополнительному аспекту настоящее изобретение обеспечивает способ лечения или облегчения заболевания или состояния, таких как заболевания или состояния, связанные с травмой нервных волокон сетчатки или повреждения нейронов центральной нервной системы, вызванных множеством факторов, в том числе офтальмологическими заболеваниями, такими как ишемия сетчатки, травма и повреждение зрительного нерва в результате острой или хронической глаукомы, гипертоническая ретинопатия, диабетическое поражение сетчатки, дегенерация пигмента сетчатки и макулопатия и заболевания центральной нервной системы, такие как инсульт, черепно-мозговая травма, повреждения спинного мозга, болезнь Паркинсона (PD), болезнь Альцгеймера (AD), болезнь Хантингтона (HD), и боковой амиотрофический склероз (БАС). Указанный способ включает введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I), его пролекарства или сольвата, или фармацевтических композиций, предложенных согласно настоящему изобретению.
[0014] При использовании в настоящем документе «пролекарство» относится к соединениям, в том числе к производным соединений согласно настоящему изобретению, которые имеют расщепляемые группы и в результате сольволиза или в физиологических условиях становятся соединениями согласно настоящему изобретению, которые являются фармацевтически активными in vivo. Такие примеры включают, но не ограничиваются ими, производные сложного эфира холина и т.п., сложные эфиры N-алкилморфолина и т.п.
[0015] Термин «сольват» относится к формам соединениям, которые ассоциированы с растворителем, обычно с помощью реакции сольволиза. Данная физическая ассоциация включает в себя образование водородных связей. Традиционные растворители включают воду, этанол, уксусную кислоту и т.п. Соединения согласно настоящему изобретению могут быть получены, например, в кристаллической форме и могут быть сольватированы или гидратированы. Подходящие сольваты включают фармацевтически приемлемые сольваты, такие как гидраты, и дополнительно включают как стехиометрические сольваты, так и нестехиометрические сольваты.
[0016] В некоторых случаях сольват может быть выделен, например, когда молекулы одного или более растворителей включены в кристаллическую решетку кристаллического твердого вещества. «Сольват» охватывает как жидкофазные, так и поддающиеся выделению сольваты. Типичные представители сольватов включают гидраты, этаноляты и метаноляты.
[0017] Согласно дополнительному аспекту, предложен способ получения соединения формулы (I). Способ использует андрост-5-ен-3-ол в качестве исходного вещества для получения соединения VI, т.е. 3β-п-толуолсульфонилокси-5α-гидрокси-андрост-6-она; Соединение VI затем подвергают реакции элиминирования с получением соединения IX, т.е. 5α-гидрокси-андрост-2-ен-6-она; Соединение IX затем подвергают окислению по двойной связи в 2-положении и гидролизу с получением соединения I.
[0018] Соединение VI может быть получено с помощью множества способов, примеры которых приведены ниже.
[0019] (1) Исходное вещество: андрост-5-ен-3-ол подвергают окислению смесью Н2О2/муравьиная кислота, щелочному гидролизу, окислению N-бромсукцинимидом и защите п-толуолсульфонилхлоридом.
[0020] В частности, способ включает следующие стадии.
[0021] (1а) В реакционную колбу вносят андрост-5-ен-3-ол и муравьиную кислоту, а затем при низкой температуре добавляют по каплям Н2О2. Реакционную смесь оставляют реагировать в течение 1-2 часов и затем нагревают. К реакционной смеси добавляют воду и перемешивают для диспергирования. Смесь фильтруют и сушат с получением соединения II в виде твердого вещества белого цвета. Исходное вещество : муравьиная кислота : Н2О2 соотносятся как 1:10~30:0,5~3 (масс. : об. : об.);
[0022] (1b) В реакционную колбу добавляют щелочной раствор метанола и соединение II. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником 1-2 ч, и выливают в воду для диспергирования. Смесь фильтруют и сушат с получением соединения III в виде твердого вещества белого цвета. Щелочной раствор метанола выбран из раствора гидроксида калия, гидроксида натрия или метилята натрия в метаноле. Концентрация щелочи в реакционной смеси составляет 2-10%;
[0023] (1с) В реакционную колбу добавляют соединение III, диоксан и воду. Периодически добавляют N-Бромсукцинимид. Смесь оставляют реагировать в течение 2-4 ч, а затем добавляют сульфит натрия. Смесь фильтруют, промывают водой до нейтральной реакции и сушат, получая соединение V в виде твердого вещества белого цвета; и
[0024] (1d) В реакционную колбу добавляют соединение V, пиридин и п-толуолсульфонилхлорид. Реакционную смесь перемешивают в течение 24-36 ч при комнатной температуре и затем выливают в ледяной раствор соляной кислоты. Смесь фильтруют, промывают водой до нейтральной реакции и сушат, получая соединение VI в виде твердого вещества белого цвета.
[0025] (2) Исходное соединение: Андрост-5-ен-3-ол подвергают окислению в присутствии м-хлорпероксибензойной кислоты, ацидолизу, окислению N-бромсукцинимидом и защите п-толуолсульфонилхлоридом.
[0026] В частности, способ синтеза включает следующие стадии.
[0027] (2а) В реакционную колбу добавляют андрост-5-ен-3-ол и CH2Cl2. При перемешивании порциями добавляют м-Хлорпероксибензойную кислоту. Далее смесь перемешивают в течение 2-5 ч в бане со льдом. После окончания реакции смесь промывают Na2CO3, Na2SO3 и водой, высушивают и концентрируют с получением соединения IV;
[0028] (2b) В реакционную колбу добавляют соединение IV и кислый водный раствор ацетона и перемешивают при комнатной температуре в течение нескольких часов. После окончания реакции реакционный раствор доводят до нейтральной среды раствором Na2CO3. Ацетон удаляют и остаток экстрагируют этилацетатом. Органический слой собирают, сушат и концентрируют с получением соединения III. Кислота в кислом водном растворе ацетона представляет собой серную или йодную кислоту. Соединение IV : ацетон : 1 н. кислота соотносятся как 1:20~30:5~10 (масс. : об. : об.);
[0029] (2с) В реакционную колбу добавляют соединение III, диоксан и воду. Периодически добавляют N-Бромсукцинимид. Смесь подвергают взаимодействию в течение 2-4 ч с последующим добавлением сульфита натрия. Смесь фильтруют, промывают водой до нейтральной реакции и сушат, получая соединение V в виде твердого вещества белого цвета; и
[0030] (2d) В реакционную колбу добавляют соединение V, пиридин и п-толуолсульфонилхлорид. Реакционную смесь перемешивают в течение 24-36 ч при комнатной температуре и затем выливают в ледяной раствор соляной кислоты. Смесь фильтруют, промывают водой до нейтральной реакции и сушат, получая соединение VI в виде твердого вещества белого цвета.
[0031] (3) Исходное вещество: Андрост-5-ен-3-ол подвергают введению защиты п-толуолсульфонилхлоридом, окислению в присутствии м-хлорпероксибензойной кислоты, и окислению реагентом Джонса.
[0032] В частности, способ включает следующие этапы.
[0033] (3а) В реакционную колбу добавляют андрост-5-ен-3-ол, безводный пиридин и п-толуолсульфонилхлорид. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре. После окончания реакции смесь выливают в ледяной раствор соляной кислоты, перемешивают, фильтруют, промывают водой до нейтральной реакции и сушат с получением соединения VII в виде твердого вещества белого цвета;
[0034] (3b) В реакционную колбу добавляют соединение VII и дихлорметан, порциями при перемешивании добавляют м-хлорпероксибензойную кислоту. Далее реакционную смесь перемешивают в течение 2-5 ч в бане со льдом. После окончания реакции, смесь промывают насыщенным раствором сульфита натрия, раствором карбоната натрия и дистиллированной водой. Органический слой собирают, сушат, концентрируют и очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, обеспечивая соединение VIII в виде твердого вещества белого цвета;
[0035] (3с) В реакционную колбу добавляют соединение VIII и ацетон, с последующим добавлением при перемешивании реагента Джонса. Реакционную смесь оставляют реагировать в течение нескольких часов при комнатной температуре. После окончания реакции, смесь гасят изопропанолом и доводят до нейтральной реакции среды. Смесь концентрируют при пониженном давлении для удаления ацетона, экстрагируют этилацетатом, промывают, сушат и концентрируют с получением твердого вещества бледно-зеленого цвета. Твердое вещество очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле для обеспечения соединения VI в виде твердого вещества белого цвета.
[0036] В способах согласно настоящему изобретению, соединение IX получают, например, следующим образом. В реакционную колбу добавляют соединение VI, диметилформамид (DMF), Li2CO3 и LiBr. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником и выливают в ледяной водный раствор соляной кислоты. Смесь перемешивают, фильтруют, промывают водой до нейтральной реакции среды и сушат, получая соединение IX в виде белого твердого вещества. Предпочтительно соединение VI : DMF соотносятся как 1:3~15(масс. : об.); соединение VI : Li2CO3 : LiBr соотносятся как 1:4~12:4~12 (М : М : М).
[0037] Согласно способам настоящего изобретения, соединение I можно также получить из соединения IX способами, примеры которых приведены далее.
[0038] (1) Соединение I получают из соединения IX в результате окисления смесью Н2О2/муравьиная кислота и щелочного гидролиза.
[0039] В частности, способ синтеза включает следующие стадии.
[0040] (1а) В реакционную колбу вносят соединение IX и муравьиную кислоту, а затем при низкой температуре добавляют по каплям Н2О2. Реакционную смесь оставляют реагировать в течение 1-2 часов и затем нагревают. К реакционной смеси добавляют воду и перемешивают для диспергирования. Полученную смесь фильтруют с получением белого осадка фильтрования. Осадок сушат с получением соединения X в виде белого твердого вещества. Соединение Х : муравьиная кислота : H2O2 соотносятся как 1:10~30:0,5~3 (масс. : об.: об.);
[0041] (1b) В реакционную колбу добавляют щелочной раствор метанола и соединение X. Затем реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1-2 ч, и выливают в воду для диспергирования. Смесь фильтруют и сушат с получением соединения формулы (I) в виде твердого вещества белого цвета. Раствор щелочи в метаноле выбран из раствора гидроксида калия, гидроксида натрия или метилята натрия в метаноле. Концентрация щелочи в реакционной смеси составляет 2-10%.
[0042] (2) Соединение I получают из соединения IX в результате окисления м-хлорпероксибензойной кислотой и ацидолиза. В частности, способ синтеза включает следующие стадии.
[0043] (2а) В реакционную колбу добавляют соединение IX и CH2Cl2. м-Хлорпероксибензойную кислоту добавляют порциями при перемешивании. Далее смесь перемешивают в течение 2-5 ч в бане со льдом. После окончания реакции смесь промывают Na2CO3, Na2SO3 и водой, высушивают и концентрируют с получением соединения XI;
[0044] (2b) В реакционную колбу добавляют соединение XI и кислый водный раствор ацетона и перемешивают при комнатной температуре в течение нескольких часов. После окончания реакции реакционный раствор доводят до нейтральной реакции среды раствором Na2CO3. Ацетон удаляют, и остаток экстрагируют этилацетатом. Органический слой собирают, сушат и концентрируют с получением соединения I. Кислота в кислом водном растворе ацетона представляет собой серную или йодную кислоту. Соединение XI : ацетон : 1 н. кислота соотносятся как 1:20~30:5~10(масс. : об. : об.).
Краткое описание чертежей
[0045] На Фигуре 1 представлено ингибирование клеток LN18 и DBTRG-50MG соединением I согласно настоящему изобретению (n=3*, р<0,05).
[0046] На Фигуре 2 представлена защита соединением I гранулярных нейронов мозжечка от глутамат-индуцированных повреждений.
[0047] На Фигуре 3 показано, что соединение I дозозависимым образом увеличивает выживаемость гранулярных нейронов мозжечка.
[0048] На Фигуре 4 представлена защита соединением I гранулярных нейронов мозжечка от гибели вызванной низким содержанием калия.
[0049] На Фигуре 5 показано, что количество ганглиозных клеток сетчатки значительно снизилось в модели пережатия оптического нерва, в то же время показано, что соединение I предотвращает снижение количества ганглиозных клеток сетчатки.
[0050] На Фигуре 6 представлен график, демонстрирующий статистику содержания ганглиозных клеток сетчатки в различных группах образцов модели пережатия оптического нерва.
[0051] На Фигуре 7 показано, что количество ганглиозных клеток сетчатки значительно уменьшается в модели высокого глазного давления и ишемии, в то время как показано, что соединение I предотвращает снижение количества ганглиозных клеток сетчатки.
[0052] На Фигуре 8 представлен график, демонстрирующий статистику содержания ганглиозных клеток сетчатки в различных группах образцов модели высокого глазного давления и ишемии.
Подробное описание изобретения
[0053] Нижеследующее приведено только для наглядности. При этом объем изобретения не должен быть ограничен примерами, приведенными ниже. В следующих примерах, соединение I относится к 2β,3α,5α-андрост-тригидрокси-6-ону; соединение II относится к 3β,6β-диформилокси-5-α-андрост-5-олу; соединение III относится к андрост-3β,5α,6β-триолу; соединение IV относится к 3β-гидрокси-андрост-5α,6β-эпоксиду; соединение V относится к 3β,5α-дигидрокси-андрост-6-ону; соединение VI относится к 3β-п-толуолсульфонилокси-5α-гидрокси-андрост-6-ону; соединение VII относится к 3β-п-толуолсульфонилокси-андрост-5-ену; соединение VIII относится к 3β-п-толуолсульфонилокси-андрост-5β,6β-эпокси; соединение IX относится к 5α-гидрокси-андрост-2-ен-6-ону; соединение X относится к 2β,3α-5α-diformyloxy-гидрокси-андрост-6-ону; соединение XI относится к 2β,3β-эпокси-5α-гидрокси-андрост-6-ону.
Получение соединения I - Пример 1
[0054] Стадия 1 - В двухлитровую реакционную колбу добавляли соединение андрост-5-ен-3-ол (54,5 г) и муравьиную кислоту (1 л, 88%). Реакционную смесь охлаждали до 25°С и медленно добавляли пероксид водорода (82,5 мл, 30%). После окончания реакции, которое отслеживали с помощью тонкослойной хроматографии (ТСХ), реакционную смесь нагревали до 75°С, чтобы удалить избыток пероксида водорода. Добавляли воду (1 л) и перемешивали для диспергирования. Полученную смесь фильтровали с получением осадка фильтрования белого цвета. Осадок погружали в насыщенный раствор NaHCO3 и фильтровали. Осадок на фильтре промывали до нейтральной реакции среды и сушили с получением соединения II (62,4 г) в виде твердого вещества белого цвета.
[0055] Стадия 2 - В двухлитровую реакционную колбу добавляли гидроксид калия (45 г), метанол (1500 мл), воду (300 мл) и соединение II (60 г). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником. Отсутствие остатков соединения II подтверждали с помощью ТСХ. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и выливали в воду (3 л) для диспергирования. Смесь доводили концентрированной соляной кислотой до рН=7 и оставляли до выпадения осадка. Полученную смесь фильтровали и осадок на фильтре промывали до нейтральной реакции и сушили с получением соединения III (49,6 г) в виде твердого вещества белого цвета.
[0056] Стадия 3 - В литровую реакционную колбу добавляли соединение III (49 г), диоксан (600 мл) и воду (200 мл). После полного растворения соединения III, добавляли в четыре приема N-бромсукцинимид (42,5 г). После исчерпания соединения III, о чем свидетельствовала ТСХ, реакцию останавливали. Добавляли сульфит натрия (11 г) для удаления избытка окислителя. Полученную смесь растворяли в воде (4 л) и фильтровали. Осадок на фильтре промывали до нейтральной реакции среды и сушили с получением соединения V (47,8 г) в виде твердого вещества белого цвета.
[0057] Стадия 4 - В реакционную колбу объемом 500 мл добавляли пиридин (135 мл), соединение V (44,3 г) и п-толуолсульфонилхлорид (45 г). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре. После исчерпания соединения V, о чем свидетельствовала ТСХ, реакцию останавливали. Смесь выливали в ледяной водный раствор соляной кислоты (300 мл, 1:1 (по объему)), перемешивали и фильтровали. Осадок на фильтре промывали до рН=7 и фильтровали. Осадок на фильтре промывали до нейтральной реакции среды и сушили с получением соединения VI (61,7 г) в виде твердого вещества белого цвета.
[0058] Стадия 5 - В литровую реакционную колбу добавляли N,N-диметилформамид (325 мл), соединение VI (54 г), Li2CO3 (52,1 г) и LiBr (60,5 г). Полученную смесь кипятили с обратным холодильником. После исчерпания соединения VI, о чем свидетельствовала ТСХ, реакцию останавливали. Смесь выливали в ледяной водный раствор соляной кислоты (2 л, 1:1 (об. : об.)), перемешивали и фильтровали. Осадок на фильтре промывали до нейтральной реакции среды и сушили с получением соединения IX (32 г) в виде твердого вещества белого цвета.
[0059] Стадия 6 - В реакционную колбу объемом 500 мл добавляли соединение IX (30 г) и муравьиную кислоту (600 мл, 88%). Полученную смесь нагревали до растворения твердого вещества и затем охлаждали до 25°С. Медленно добавляли пероксид водорода (24 мл, 30%). После исчерпания соединения IX, что отслеживали с помощью ТСХ, реакционную смесь нагревали до 75°С и выдерживали так в течение 10 минут, чтобы удалить избыток пероксида водорода. Добавляли воду (3 л) и перемешивали для диспергирования. Полученную смесь фильтровали с получением осадка фильтрования белого цвета. Осадок погружали в насыщенный раствор NaHCO3 и затем фильтровали. Осадок на фильтре промывали до нейтральной реакции среды и сушили с получением соединения X (26 г) в виде твердого вещества белого цвета.
[0060] Стадия 7 - В реакционную колбу объемом 500 мл добавляли гидроксид калия (27 г), метанол (600 мл), воду (72 мл) и соединение X (23,4 г). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником. С помощью ТСХ подтверждали отсутствие соединения X. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и выливали в воду (3 л) для диспергирования. Смесь доводили концентрированной соляной кислотой до рН=7 и оставляли до выпадения осадка. Полученную смесь фильтровали и осадок на фильтре промывали до нейтральной реакции среды с последующей пререкристаллизацией из ацетона, и сушили с получением соединения I (16 г) в виде белого твердого вещества.
[0061] Т. пл: 197~201°С; удельное вращение: -50° (2 мг/мл абсолютного этанола); 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ: 0,65 (с, 3Н, 18-СН3), 0,87 (с, 3Н, 19-СН3), 3,76~3,83 (д, J=28Hz, 2Н, 2-СН и 3-СН); 13С ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ: 15,52 (СН3), 17,27(СН3), 19,94(СН2), 20,53(СН2), 24,68(СН2), 26,90(СН2), 33,02(СН2), 36,45(СН), 39,72(СН2), 40,92(С), 41,26(СН2), 42,54(С), 44,99(СН), 54,04(СН), 68,94(СН), 70,19(СН), 79,71(С), 210,65(C); ИК (KBr, cm-1) v: 3296, 2937, 1726, 1064; MC(APCI)m/z: 319(М-3).
Получение соединения I - Пример 2
[0062] Стадия 1 - В реакционную колбу объемом 2 л добавляли соединение андрост-5-ен-3-ол (70 г) и CH2Cl2 (1200 мл). К полученной смеси при перемешивании порциями добавляли м-хлорпероксмбензойную кислоту (105 г). Реакционную смесь затем перемешивали на бане со льдом в течение 5 ч. После окончания реакции, смесь промывали насыщенным раствором сульфита натрия, раствором карбоната натрия и дистиллированной водой. Органический слой собирали, сушили и концентрировали с получением соединения IV (62 г) в виде твердого вещества желтого цвета.
[0063] Стадия 2 - Соединение IV (60 г) растворяли в ацетоне (3 л). К раствору добавляли 1 н. раствор H2SO4 (400 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. После окончания реакции, смесь нейтрализовали раствором Na2CO3 и концентрировали при пониженном давлении для удаления ацетона. Смесь экстрагировали этилацетатом, органический слой собирали и сушили над безводным сульфатом натрия с получением твердого вещества желтого цвета (48 г). Твердое вещество перекристаллизовывали в ацетоне с получением соединения III (30,5 г).
[0064] Стадии 3-7 идентичны стадиям 3-7 в Примере 1.
[0065] Т. пл: 197~201°С; удельное вращение: -50° (2 мг/мл абсолютного этанола); 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ: 0,65 (с, 3Н, 18-СН3), 0,87 (с, 3Н, 19-СН3), 3,76~3,83 (д, J=28Hz, 2Н, 2-СН и 3-СН); 13С ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ: 15,52 (СН3), 17,27(СН3), 19,94(СН2), 20,53(СН2), 24,68(СН2), 26,90(СН2), 33,02(СН2), 36,45(СН), 39,72(СН2), 40,92(С), 41,26(СН2), 42,54(С), 44,99(СН), 54,04(СН), 68,94(СН), 70,19(СН), 79,71(С), 210,65(С); ИК (KBr, cm-1) v: 3296, 2937, 1726, 1064; MC(APCI)m/z: 319(М-3).
Получение соединения I - Пример 3
[0066] Стадии 1-5 идентичны стадиям 1-5 в Примере 1.
[0067] Стадия 6 - В реакционной колбе объемом 500 мл растворяли соединение IX (23 г) в CH2Cl2 (600 мл). к полученной смеси при перемешивании порциями добавляли м-хлорпероксибензойную кислоту (34,6 г). Реакционную смесь затем перемешивали на бане со льдом в течение 5 ч. После окончания реакции, смесь промывали насыщенным раствором сульфита натрия, раствором карбоната натрия и дистиллированной водой. Органический слой собирали, сушили и концентрировали с получением соединения IX (20,7 г) в виде твердого вещества желтого цвета.
[0068] Стадия 7 - В реакционной колбе объемом 2 л соединение XI (17,4 г) растворяли в ацетоне (900 мл). К смеси добавляли 1 н. раствор H2SO4 (180 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. После окончания реакции, смесь нейтрализовали раствором Na2CO3 и концентрировали при пониженном давлении для удаления ацетона. Смесь экстрагировали этилацетатом, органический слой собирали и сушили над безводным сульфатом натрия с получением твердого вещества желтого цвета (14,4 г). Твердое вещество перекристаллизовывали из ацетона и получали соединение I в виде твердого вещества белого цвета.
[0069] Т. пл: 197~201°С; удельное вращение: -50° (2 мг/мл абсолютного этанола); 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ: 0,65 (с, 3Н, 18-CH3), 0,87 (с, 3Н, 19-СН3), 3,76~3,83 (д, J=28Hz, 2Н, 2-СН и 3-СН ); 13С ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ: 15,52 (СН3), 17,27(СН3), 19,94(СН2), 20,53(СН2), 24,68(СН2), 26,90(СН2), 33,02(СН2), 36,45(СН), 39,72(СН2), 40,92(С), 41,26(СН2), 42,54(С), 44,99(СН), 54,04(СН), 68,94(СН), 70,19(СН), 79,71(С), 210,65(С); ИК (KBr, cm-1) v. 3296, 2937, 1726, 1064; MC(APCI)m/z: 319(М-3).
Получение соединения I - Пример 4
[0070] Стадия 1 - В реакционную колбу объемом 250 мл добавляли соединение андрост-5-ен-3-ол (14,64 г) и безводный пиридин (125 мл). К указанной смеси добавляли порциями п-толуолсульфонилхлорид (26,05 г). Смесь оставляли реагировать при комнатной температуре в течение 24 ч. После исчерпания исходных ингредиентов, которое подтверждали с помощью ТСХ, реакцию останавливали. Смесь выливали в ледяной раствор HCl (2000 мл, 17%) при интенсивном перемешивании и фильтровали. Осадок на фильтре промывали до нейтральной реакции среды и сушили в вакууме с получением соединения VII (22,48 г) в виде твердого вещества белого цвета.
[0071] Стадия 2 - В реакционную колбу объемом 250 мл добавляли соединение VII (15,00 г) и CH2Cl2 (200 мл). К полученной смеси при перемешивании порциями добавляли м-хлорпероксибензойную кислоту (15,12 г). Реакционную смесь дополнительно перемешивали на бане со льдом в течение 5 ч. После окончания реакции, смесь промывали насыщенным раствором сульфита натрия, раствором карбоната натрия и дистиллированной водой. Органический слой собирали и сушили над безводным сульфатом натрия. Органические растворители выпаривали. Остаток сушили в вакууме с получением неочищенного продукта (14,07 г). Твердое вещество очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле для обеспечения соединения VIII (12,3 г) в виде твердого вещества белого цвета.
[0072] Стадия 3 - В реакционную колбу объемом 1000 мл добавляли соединение VIII (14,07 г) и ацетон (750 мл). К указанной смеси при перемешивании добавляли реагент Джонса (30 мл). Смесь оставляли реагировать при комнатной температуре в течение 2 ч. После окончания реакции, что подтверждали с помощью ТСХ, смесь гасили изопропанолом и доводили до нейтральной реакции среды раствором Na2CO3. Смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления ацетона и экстрагировали этилацетатом. Органический слой собирали и промывали несколько раз дистиллированной водой, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали с получением твердого вещества бледно-зеленого цвета. Твердое вещество очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле для обеспечения соединения VI (12,89 г) в виде твердого вещества белого цвета.
[0073] Стадии 4-6 идентичны стадиям 5-7 в Примере 1.
[0074] Т. пл: 197~201°С; удельное вращение: -50° (2 мг/мл абсолютного этанола); 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ: 0,65 (с, 3Н, 18-СН3), 0,87 (с, 3Н, 19-СН3), 3,76~3,83 (д, J=28Hz, 2Н, 2-СН и 3-СН); 13С ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ: 15,52 (СН3), 17,27(СН3), 19,94(СН2), 20,53(СН2), 24,68(СН2), 26,90(СН2), 33,02(СН2), 36,45(СН), 39,72(СН2), 40,92(С), 41,26(СН2), 42,54(С), 44,99(СН), 54,04(СН), 68,94(СН), 70,19(СН), 79,71(С), 210,65(0; ИК (KBr, cm-1) v. 3296, 2937, 1726, 1064; MC(APCI)m/z: 319(М-3).
Получение соединения I - Пример 5
[0075] Стадии 1-4 идентичны стадиям 1-4 в Примере 1.
[0076] Стадия 5 - В литровую реакционную колбу добавляли N,N-диметилформамид (325 мл), соединение VI (54 г), N2CO3 (54 г) и LiBr (69,5 г). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником. После исчерпания соединения VI, о чем свидетельствовала ТСХ, реакцию останавливали. Смесь выливали в ледяной водный раствор соляной кислоты (2 л, 1:1 (по объему)), перемешивали и фильтровали. Осадок на фильтре промывали до нейтральной реакции и сушили с получением соединения IX (32,5 г) в виде твердого вещества белого цвета.
[0077] Стадии 6-7 идентичны стадиям 6-7 в Примере 1.
[0078] Т. пл: 197~201°С; удельное вращение: -50° (2 мг/мл абсолютного этанола); 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ: 0,65 (с, 3Н, 18-СН3), 0,87 (с, 3Н, 19-СН3), 3,76~3,83 (д, J=28Hz, 2Н, 2-СН и 3-СН); 13С ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ: 15,52 (СН3), 17,27(СН3), 19,94(СН2), 20,53(СН2), 24,68(СН2), 26,90(СН2), 33,02(СН2), 36,45(СН), 39,72(СН2), 40,92(С), 41,26(СН2), 42,54(С), 44,99(СН), 54,04(СН), 68,94(СН), 70,19(СН), 79,71(С), 210,65(С); ИК (KBr, cm-1) v: 3296, 2937, 1726, 1064; MC(APCI)m/z: 319(М-3).
Получение соединения I - Пример 6
[0079] Стадии 1-4 идентичны стадиям 1-4 в Примере 1.
[0080] Стадия 5 - В литровую реакционную колбу добавляли N,N-диметилформамид (325 мл), соединение VI (54 г), сухой N2CO3 (54 г) и LiBr (34,7 г). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником. После исчерпания соединения VI, о чем свидетельствовала ТСХ, реакцию останавливали. Смесь выливали в ледяной водный раствор соляной кислоты (2 л, 1:1 (об. : об.)), перемешивали и фильтровали. Осадок на фильтре промывали до нейтральной реакции среды и сушили с получением соединения IX (30,2 г) в виде твердого вещества белого цвета.
[0081] Стадии 6-7 идентичны стадиям 6-7 в Примере 1.
[0082] Т. пл: 197~201°С; удельное вращение: -50° (2 мг/мл абсолютного этанола); 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ: 0,65 (с, 3Н, 18-СН3), 0,87 (с, 3Н, 19-СН3), 3,76~3,83 (д, J=28Hz, 2Н, 2-СН и 3-СН); 13С ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ: 15,52 (СН3), 17,27(СН3), 19,94(СН2), 20,53(СН2), 24,68(СН2), 26,90(СН2), 33,02(СН2), 36,45(СН), 39,72(СН2), 40,92(С), 41,26(СН2), 42,54(С), 44,99(СН), 54,04(СН), 68,94(СН), 70,19(СН), 79,71(С), 210,65(С); ИК (KBr, cm-1) v. 3296, 2937, 1726, 1064; MC(APCI)m/z: 319(М-3).
Получение соединения I - Пример 7
[0083] Стадии 1-4 идентичны стадиям 1-4 в Примере 1.
[0084] Стадия 5 - В литровую реакционную колбу добавляли N,N-диметилформамид (432 мл), соединение VI (54 г), сухой Li2CO3 (52,1 г) и LiBr (60,5 г). Реакционную смесь киятили с обратным холодильником. После исчерпания соединения VI, что отслеживали с помощью ТСХ, реакцию останавливали. Смесь выливали в ледяной водный раствор соляной кислоты (2 л, 1:1 (об. : об.)), перемешивали и фильтровали. Осадок на фильтре промывали до нейтральной реакции и сушили с получением соединения IX (30,5 г) в виде твердого вещества белого цвета.
[0085] Стадия 6 - В реакционную колбу объемом 500 мл добавляли соединение IX (30 г) и муравьиную кислоту (600 мл, 88%). Реакционную смесь нагревали до растворения твердого вещества и затем охлаждали до 25°С. Медленно добавляли пероксид водорода (20 мл, 30%). После исчерпания соединения IX, что отслеживали с помощью ТСХ, реакционную смесь нагревали до 75°С и выдерживали так в течение 10 минут, чтобы удалить избыток пероксида водорода. Добавляли воду (3 л) и перемешивали для диспергирования. Полученную смесь фильтровали с получением осадка фильтрования белого цвета. Осадок погружали в насыщенный раствор NaHCO3 и фильтровали. Осадок на фильтре промывали до нейтральной реакции среды и сушили с получением соединения X (28 г) в виде твердого вещества белого цвета.
[0086] Стадия 7 - В реакционную колбу объемом 500 мл добавляли гидроксид калия (18 г), метанол (600 мл), воду (72 мл) и соединение X (23,4 г). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником. С помощью ТСХ подтверждали отсутствие соединения X. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и выливали в воду (3 л) для диспергирования. Смесь доводили концентрированной соляной кислотой до рН=7 и оставляли до выпадения осадка. Полученную смесь фильтровали и осадок на фильтре промывали до нейтральной реакции, перекристаллизовывали из ацетона и сушили с получением соединения I (8,8 г) в виде твердого вещества белого цвета.
[0087] Т. пл: 197~201°С; удельное вращение: -50° (2 мг/мл абсолютного этанола); 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ: 0,65 (с, 3Н, 18-СН3), 0,87 (с, 3Н, 19-СН3), 3,76~3,83 (д, J=28Hz, 2Н, 2-СН и 3-СН ); 13С ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ: 15,52 (СН3), 17,27(СН3), 19,94(СН2), 20,53(СН2), 24,68(СН2), 26,90(СН2), 33,02(СН2), 36,45(СН), 39,72(СН2), 40,92(С), 41,26(СН2), 42,54(C), 44,99(СН), 54,04(СН), 68,94(СН), 70,19(СН), 79,71(C), 210,65(C); ИК (KBr, cm-1) v: 3296, 2937, 1726, 1064; MC(APCI)m/z: 319(М-3).
Получение соединения I - Пример 8
[0088] Стадии 1-5 идентичны стадиям 1-5 в Примере 7.
[0089] Стадия 6 - В реакционную колбу объемом 500 мл добавляли соединение IX (30 г) и муравьиную кислоту (600 мл, 88%). Реакционную смесь нагревали до растворения твердого вещества и затем охлаждали до температуры ниже 25°С. Медленно добавляли пероксид водорода (36 мл, 30%). После исчерпания соединения IX, что отслеживали с помощью тонкослойной хроматографии, реакционную смесь нагревали до 75°С и выдерживали так в течение 10 минут, чтобы удалить избыток пероксида водорода. К реакционной смеси добавляли воду (3 л) и перемешивали для диспергирования. Полученную смесь фильтровали с получением осадка фильтрования белого цвета. Осадок погружали в насыщенный раствор NaHCO3 до тех пор, пока не прекратилось выделение пузырьков, а затем фильтровали. Осадок на фильтре промывали до нейтральной реакции среды и сушили с получением соединения X (24 г) в виде белого твердого вещества.
[0090] Стадия 7 идентична стадии 7 в Примере 7.
[0091] Т. пл: 197~201°С; удельное вращение: -50° (2 мг/мл абсолютного этанола); 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ: 0,65 (с, 3Н, 18-СН3), 0,87 (с, 3Н, 19-СН3), 3,76~3,83 (д, J=28Hz, 2Н, 2-СН и 3-СН ); 13С ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ: 15,52 (СН3), 17,27(СН3), 19,94(СН2), 20,53(СН2), 24,68(СН2), 26,90(СН2), 33,02(СН2), 36,45(СН), 39,72(СН2), 40,92(С), 41,26(СН2), 42,54(С), 44,99(СН), 54,04(СН), 68,94(СН), 70,19(СН), 79,71(С), 210,65(С); ИК (KBr, cm-1) v. 3296, 2937, 1726, 1064; MC(APCI)m/z: 319(М-3).
Получение соединения I - Пример 9
[0092] Стадии 1-5 идентичны стадиям 1-5 в Примере 7.
[0093] Стадия 6 - В реакционную колбу объемом 500 мл добавляли соединение IX (30 г) и муравьиную кислоту (600 мл, 88%). Реакционную смесь нагревали до растворения твердого соединения и затем охлаждали до 25°С. Медленно добавляли пероксид водорода (45 мл, 30%). После исчерпания соединения IX, что отслеживали с помощью тонкослойной хроматографии, реакционную смесь нагревали до 75°С и выдерживали так в течение 10 минут, чтобы удалить избыток пероксида водорода. К реакционной смеси добавляли воду (3 л) и перемешивали для диспергирования. Полученную смесь фильтровали с получением осадка фильтрования белого цвета. Осадок погружали в насыщенный раствор NaHCO3 до тех пор, пока не прекратилось выделение пузырьков, а затем фильтровали. Осадок на фильтре промывали до нейтральной реакции и сушили с получением соединения X (23 г) в виде белого твердого вещества.
[0094] Стадия 7 - В реакционную колбу объемом 500 мл добавляли гидроксид калия (27 г), метанол (300 мл), воду (36 мл) и соединение X (12,5 г). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником. С помощью ТСХ подтверждали отсутствие соединения X. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и выливали в воду (3 л) для диспергирования. Смесь доводили концентрированной соляной кислотой до рН=7 и оставляли до выпадения осадка. Полученную смесь фильтровали и осадок на фильтре промывали до нейтральной реакции среды, перекристаллизовывали из ацетона и сушили с получением соединения I (8,0 г) в виде твердого вещества белого цвета.
[0095] Т. пл: 197~201°С; удельное вращение: -50° (2 мг/мл абсолютного этанола); 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ: 0,65 (с, 3Н, 18-СН3), 0,87 (с, 3Н, 19-СН3), 3,76~3,83 (д, J=28Hz, 2Н, 2-СН и 3-СН ); 13С ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ: 15,52 (СН3), 17,27(СН3), 19,94(СН2), 20,53(СН2), 24,68(СН2), 26,90(СН2), 33,02(СН2), 36,45(СН), 39,72(СН2), 40,92(С), 41,26(СН2), 42,54(С), 44,99(СН), 54,04(СН), 68,94(СН), 70,19(СН), 79,71(С), 210,65(С); ИК (KBr, cm-1) v: 3296, 2937, 1726, 1064; MC(APCI)m/z: 319(М-3).
Противоопухолевая активность Соединения I
[0096] Посев клеток и лечение: Клетки LN18 и DBTRG-50MG, находящиеся в логарифмической фазе роста, были приготовлены в виде клеточных суспензий с питательной средой. Клетки высевали в 96-луночный планшет при плотности 100 мкл на лунку, 3×104/мл. Через 12 ч после посева, наблюдали полную адгезию клеток. В лунки добавляли YC-10 до конечной концентрации YC-10 равной 250, 500 и 1000 мкМ, при этом каждая концентрационная группа включает 5 одинаковых образцов.
[0097] Реакция МТТ с сукцинатдегидрогеназой: На 24-ом часу культивирования, добавили 10 мкл (5 мг/мл) МТТ в каждую лунку, затем инкубировали еще 4 ч. В это время, в живых клетках можно наблюдать с помощью микроскопии гранулят фиолетового кристаллического формазана.
[0098] Растворение частиц формазана: Аккуратно слили надосадочную жидкость. В лунки добавили ДМСО в количестве 100 мкл/лунка, чтобы растворить кристалличность. Смесь встряхивали на мини-шейкере в течение 5 мин и измеряли оптическую плотность (значение OD) при 570 нм для каждой лунки методом иммунометрического анализа, связанного с ферментом.
[0099] Каждую группу экспериментов повторяли 3 раза.
[00100] Выживаемость (%) = значение OD в группе лечения / значение OD в контрольной группе * 100%.
[00101] Все данные представлены как среднее значение ± стандартное отклонение. Был использован статистический программный пакет SPSS 13.0. Односторонний дисперсионный анализ и t-тест были использованы для анализа данных. Для создания Фигуры 1 было использовано программное обеспечение Sigmaplot. Как видно из Фигуры 1, после 24 ч обработки с помощью YC-10 с концентрацией 250, 500, 1000 мкМ, выживаемость клеток из группы лечения была статистически значимой по сравнению с контрольной группой (р<0,05). YC-10 дозозависимым образом убил опухолевые клетки.
Нейропротекторная активность Соединения I
[00102] Была изучена in vivo и in vitro токсичность и фармакологические функции YC-10, чтобы оценить его нейропротекторную активность и возможность стать потенциальным клиническим препаратом. В целом, результаты показали, что у мышей, которым вводили большие дозы YC-10 (250 мг/кг) никаких очевидных аномалий не наблюдалось. Исследования показали, что YC-10 был достаточно эффективным в увеличении выживаемости гранулярных нейронов мозжечка в обеих моделях повреждения: глутамат-индуцированной модели и модели дефицита калия. Было также показано на модели животных, страдающих и от повреждения зрительного нерва, и от ишемии сетчатки, что YC-10 значительно увеличивает долю выживших ганглиозных клеток сетчатки. Представленные результаты демонстрируют, что YC-10 имеет нейронпротекторную активность без очевидных токсических или побочных эффектов.
1. Токсикологическое исследование
Тест на максимально переносимую дозу
[00103] Инъекции YC-10 с концентрацией 25 мг/мл готовили с 40% гидроксипропилциклодекстрином, и вводили через хвостовую вену 30 мышам вида КунМинг (половина самцов и половина самок, массой 18-22 г) при дозировке 0,1 мл/10 г.
[00104] Наблюдение за мышами проводилось непрерывно. Все мыши вели себя и ели как обычно и имели яркий окрас меха и подшерстка. Аномальных выделений в ротовой полости, глазах, носу или ушах не наблюдалось. Мыши испражнялись нормально. Масса мышей немного возросла. Ни одна мышь не умерла. Мышей умерщвляли через 14 дней, препарировали и визуально осматривали важные органы, такие как сердце, печень, селезенка, почки, желудочно-кишечный тракт. Никаких аномальных изменений не было обнаружено. Представленные результаты показали, что YC-10 в количестве в 250 мг/кг не был токсичен для мышей.
2. Фармакологические исследования
2.1 Защита гранулярных нейронов мозжечка с помощью YC-10 от глутамат-индуцированных повреждений.
[00105] Гранулярные нейроны мозжечка культивированные in vitro в течение 8 дней были разбиты на группы. Группы лечения получали МК801 или YC-10 в различных концентрациях с последующим инкубированием в течение 30 мин. После этого модельная группа и все группы лечения были заменены свободным от Mg2+ буфером Локка, и добавляли глутамат (конечная концентрация 100 мкМ), глицин (конечная концентрация 10 мкМ) и лекарственные средства в соответствующих концентрациях. Клетки инкубировали при 37°С в течение 30 минут, заменяли первоначальную среду, инкубировали в течение еще 24 ч, с последующим окрашиванием флуоресцеин диацетатом. Полученные результаты приведены на Фигуре 2.
[00106] Результаты показали, что глутамат может вызывать повреждение и гибель гранулярных нейронов мозжечка. МК801 смог предотвратить глутамат-индуцированное повреждение гранулярных нейронов мозжечка. YC-10 был также эффективен в предотвращении глутамат-индуцированного повреждения экзотоксином гранулярных нейронов мозжечка дозозависимым образом. YC-10 защитил гранулярные нейроны мозжечка от глутамат-индуцированных повреждений (Фиг. 3).
2.2 Гранулярные нейроны мозжечка защищенные с помощью YC-10 от гибели вызванной низким содержанием калия.
[00107] Гранулярные нейроны мозжечка, культивированные in vitro в течение 8 дней, были разбиты на группы. Группы лечения получали YC-10 в различных концентрациях с последующим инкубированием в течение 30 мин. После этого модельная группа и все группы лечения были замещены с помощью 5K (т.е. 5 ммоль KCl) питательной среды Игла (25K питательной среды Игла для контрольной группы), с добавлением YC-10 в соответствующих концентрациях. Клетки инкубировали при 37°С в течение 24 ч, с последующим окрашиванием флуоресцеин диацетатом. Результаты показаны на рисунке 4.
[00108] Как показано на Фиг. 4, среда с низким содержанием калия может снизить смертность гранулярных нейронов мозжечка. YC-10 (50 мкмоль) может защитить нейроны от гибели, связанной с низким содержанием калия. YC-10 защитил гранулярные нейроны мозжечка от гибели, связанной с низким содержанием калия.
2.3 Защита ганглиозных клеток сетчатки с помощью YC-10 от гибели в результате пережатия оптического нерва.
[00109] Для анестезирования крыс был использован 10% хлоралгидрат. YC-10 (20 мг/кг) или растворители вводили в хвостовую вену за 20 мин до операции. Глаза были подвергнуты местной анестезии. Конъюнктива была разрезана вдоль лимба роговицы с помощью ножниц для роговицы и интраокулярных микрозажимов. Боковая прямая мышца была рассечена, чтобы полностью оголить зрительный нерв. Поперечные щипцы были использованы, чтобы пережать оптический нерв на 5 секунд на 2 мм позади глазного яблока, после чего его отпустили. После операции нанесли противомикробную глазную мазь, чтобы предотвратить инфекцию. Лекарства вводили через два часа после операции, на второй и на третий день. На седьмой день был проведен осмотр глазных яблок на наличие патологий.
Как показано на Фиг. 5, осмотр на наличие патологий показал, что пережатие оптического нерва может вызывать гибель ганглиозных клеток сетчатки. Было показано, что YC-10 замедляет или предотвращает гибель в результате пережатия, то есть, YC-10 может предотвратить гибель ганглиозных клеток сетчатки при травме зрительного нерва в результате пережатия. Количества ганглиозных клеток сетчатки в каждой группе были зарегистрированы и представлены на Фиг. 6.
2.4 Защита ганглиозных клеток сетчатки с помощью YC-10 от гибели вследствие повышенного глазного давления и ишемии.
[00110] Для анестезирования крыс был использован 10% хлоралгидрат. Глаза были подвергнуты местной анестезии. Перфузионный аппарат был размещен на 176 см выше глазных яблок крысы, (что обеспечивает внутриглазное давление 130 мм.рт.ст.). Игла шприца 30G 1/2 осторожно вставляли в переднюю камеру глаза. Глазные яблоки стали белыми и было записано время начала ишемии. Спустя 1 ч после начала ишемии иглу шприца быстро извлекали и обрабатывали глаза глазными каплями с антибиотиком. Крысы были возвращены в клетку. Препараты вводили 20 перед моделированием для группы растворителей и YC-10 группы (20 мг/кг). Через два часа, на второй и на третий день после моделирования крысы были подвергнуты лечению путем введения YC-10 через хвостовую вену. На седьмой день после моделирования глазные яблоки были подвергнуты проверке на наличие патологий.
[00111] Как показано на Фиг. 7, осмотр на наличие патологий показал, что высокое глазное давление и ишемия могут вызывать гибель ганглиозных клеток сетчатки. Было показано, что YC-10 замедляет или предотвращает гибель в результате ишемии, то есть, YC-10 может предотвратить гибель ганглиозных клеток сетчатки от высокого глазного давления и ишемии. Количества ганглиозных клеток сетчатки в каждой группе были зарегистрированы и представлены на Фиг. 8.
Claims (12)
1. Соединение 2β,3α,5α-тригидрокси-андрост-6-он, имеющее структуру формулы I:
2. Фармацевтическая композиция для протекции нейронов и/или лечения глиобластомы, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по п. 1 и фармацевтически приемлемый носитель.
3. Фармацевтическая композиция по п. 2, в которой нейроны представляют собой ганглиозные клетки сетчатки.
4. Способ получения соединения по п. 1, включающий:
(a) применение андрост-5-ен-3-ола в качестве исходного соединения с получением соединения VI, т.е. 3β-п-толуолсульфонилокси-5α-гидрокси-андрост-6-она;
(b) проведение реакции элиминирования соединения VI с получением соединения IX, т.е. 5α-гидрокси-андрост-2-ен-6-она; и
(c) окисление соединения IX по двойной связи в положении 2 и гидролиз с получением соединения I, причем
стадию (а) осуществляют по одному из следующих вариантов:
(i) осуществление последовательно: окисления андрост-5-ен-3-ола смесью Н2О2/муравьиная кислота, щелочного гидролиза, окисления N-бромсукцинимидом и защиты п-толуолсульфонилхлоридом с получением соединения VI;
(ii) осуществление последовательно: окисления андрост-5-ен-3-ола в присутствии м-хлорпероксибензойной кислоты, ацидолиза, окисления N-бромсукцинимидом и защиты п-толуолсульфонилхлоридом с получением соединения VI; или
(iii) осуществление последовательно: введения защиты в андрост-5-ен-3-ол п-толуолсульфонилхлоридом, окисления в присутствии м-хлорпероксибензойной кислоты, и окисления реагентом Джонса с получением соединения VI.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201310104162.5A CN104072564B (zh) | 2013-03-28 | 2013-03-28 | 2β,3α,5α-三羟基-雄甾-6-酮及其制备方法与用途 |
CN201310104162.5 | 2013-03-28 | ||
PCT/CN2014/074318 WO2014154179A1 (zh) | 2013-03-28 | 2014-03-28 | 2β,3α,5α-三羟基-雄甾-6-酮及其制备方法与用途 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2015141335A RU2015141335A (ru) | 2017-05-16 |
RU2629929C2 true RU2629929C2 (ru) | 2017-09-05 |
Family
ID=51594205
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2015141335A RU2629929C2 (ru) | 2013-03-28 | 2014-03-28 | 2β,3α,5α-ТРИГИДРОКСИ-АНДРОСТ-6-ОН, СПОСОБЫ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US9428539B2 (ru) |
EP (1) | EP2980096B1 (ru) |
JP (1) | JP6106328B2 (ru) |
KR (1) | KR101771192B1 (ru) |
CN (2) | CN104072564B (ru) |
AU (1) | AU2014243510B2 (ru) |
CA (1) | CA2908088C (ru) |
ES (1) | ES2691530T3 (ru) |
IL (1) | IL241768B (ru) |
PT (1) | PT2980096T (ru) |
RU (1) | RU2629929C2 (ru) |
SG (1) | SG11201507877QA (ru) |
TW (1) | TWI504396B (ru) |
WO (1) | WO2014154179A1 (ru) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN104561218B (zh) * | 2014-11-09 | 2019-01-11 | 浙江仙居君业药业有限公司 | 一种利用赤霉菌制备3β,7α,15α-三羟基雄甾-5-烯-17-酮的方法 |
CN109985048B (zh) * | 2017-12-29 | 2021-06-29 | 广州市赛普特医药科技股份有限公司 | 2β,3α,5α-三羟基雄甾-6-酮用于炎症反应的治疗 |
CN109985046B (zh) * | 2017-12-29 | 2021-07-27 | 广州市赛普特医药科技股份有限公司 | 5α-雄甾-3β,5,6β-三醇用于炎症介导的视神经病变的治疗 |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2196143C2 (ru) * | 1996-07-11 | 2003-01-10 | Инфлазим Фармасьютикалз Лтд. | 6,7-окисленные стероиды |
WO2006002907A1 (en) * | 2004-06-29 | 2006-01-12 | Jadolabs Gmbh | Use of steroid-derived pharmaceutical compositions for treating disorders relating to pathological processes in lipid rafts |
CN101884638A (zh) * | 2010-07-09 | 2010-11-17 | 中山大学 | 5α-雄甾(烷)-3β,5,6β-三醇在制备神经元保护药物中的应用 |
FR2967914A1 (fr) * | 2010-11-29 | 2012-06-01 | Centre Nat Rech Scient | Composes inhibiteurs d'interactions proteine-proteine ciblant les proteines kinases et leurs applications biologiques |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2417792C2 (ru) * | 1999-03-23 | 2011-05-10 | Харбор Биосайенсиз, Инк. | Иммуномодуляторные стероиды |
CN100355809C (zh) | 2004-12-27 | 2007-12-19 | 上海杰事杰新材料股份有限公司 | 一种应用于汽车、摩托车的尼龙燃油箱及其制备方法 |
US8829213B2 (en) | 2009-07-29 | 2014-09-09 | The University Of Chicago | Liver X receptor agonists |
ES2742213T3 (es) * | 2010-04-09 | 2020-02-13 | The Research Foundation Of The State Univ Of New York | Inhibidores de SHIP y uso de los mismos |
-
2013
- 2013-03-28 CN CN201310104162.5A patent/CN104072564B/zh active Active
-
2014
- 2014-03-28 CN CN201480017073.XA patent/CN105189528B/zh active Active
- 2014-03-28 RU RU2015141335A patent/RU2629929C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2014-03-28 TW TW103111715A patent/TWI504396B/zh not_active IP Right Cessation
- 2014-03-28 US US14/780,464 patent/US9428539B2/en active Active
- 2014-03-28 WO PCT/CN2014/074318 patent/WO2014154179A1/zh active Application Filing
- 2014-03-28 JP JP2016504473A patent/JP6106328B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2014-03-28 AU AU2014243510A patent/AU2014243510B2/en not_active Ceased
- 2014-03-28 CA CA2908088A patent/CA2908088C/en not_active Expired - Fee Related
- 2014-03-28 EP EP14774834.7A patent/EP2980096B1/en active Active
- 2014-03-28 SG SG11201507877QA patent/SG11201507877QA/en unknown
- 2014-03-28 PT PT14774834T patent/PT2980096T/pt unknown
- 2014-03-28 KR KR1020157031029A patent/KR101771192B1/ko active IP Right Grant
- 2014-03-28 ES ES14774834.7T patent/ES2691530T3/es active Active
-
2015
- 2015-09-21 IL IL241768A patent/IL241768B/en active IP Right Grant
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2196143C2 (ru) * | 1996-07-11 | 2003-01-10 | Инфлазим Фармасьютикалз Лтд. | 6,7-окисленные стероиды |
WO2006002907A1 (en) * | 2004-06-29 | 2006-01-12 | Jadolabs Gmbh | Use of steroid-derived pharmaceutical compositions for treating disorders relating to pathological processes in lipid rafts |
CN101884638A (zh) * | 2010-07-09 | 2010-11-17 | 中山大学 | 5α-雄甾(烷)-3β,5,6β-三醇在制备神经元保护药物中的应用 |
FR2967914A1 (fr) * | 2010-11-29 | 2012-06-01 | Centre Nat Rech Scient | Composes inhibiteurs d'interactions proteine-proteine ciblant les proteines kinases et leurs applications biologiques |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
J. A. Ramirez et al. "Synthesis and bioactivity evaluation of brassinosteroid analogs" Steroids, vol. 65, N6, 2000, 329-337. Y. Suarez et al. "Sterol stringency of proliferation and cell cycle progression in human cells" Biochimica et Biophysica Acta, vol. 1734, N2, 2005, 203-213. * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
TW201436796A (zh) | 2014-10-01 |
JP6106328B2 (ja) | 2017-03-29 |
SG11201507877QA (en) | 2015-10-29 |
ES2691530T3 (es) | 2018-11-27 |
IL241768B (en) | 2019-07-31 |
JP2016514729A (ja) | 2016-05-23 |
US9428539B2 (en) | 2016-08-30 |
CN105189528B (zh) | 2017-04-12 |
CA2908088C (en) | 2017-02-07 |
CN104072564A (zh) | 2014-10-01 |
EP2980096A1 (en) | 2016-02-03 |
CN105189528A (zh) | 2015-12-23 |
AU2014243510A1 (en) | 2015-10-15 |
AU2014243510B2 (en) | 2016-08-04 |
TWI504396B (zh) | 2015-10-21 |
KR101771192B1 (ko) | 2017-08-24 |
US20160039862A1 (en) | 2016-02-11 |
CN104072564B (zh) | 2016-08-17 |
PT2980096T (pt) | 2018-11-20 |
RU2015141335A (ru) | 2017-05-16 |
EP2980096A4 (en) | 2016-11-16 |
EP2980096B1 (en) | 2018-08-15 |
WO2014154179A1 (zh) | 2014-10-02 |
CA2908088A1 (en) | 2014-10-02 |
KR20160021083A (ko) | 2016-02-24 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR101397510B1 (ko) | 플라보노이드 화합물 및 그 용도 | |
US10370364B1 (en) | Substituted chromenes for treatment of fibrosis or non-alcoholic steatohepatitis | |
RU2629929C2 (ru) | 2β,3α,5α-ТРИГИДРОКСИ-АНДРОСТ-6-ОН, СПОСОБЫ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ | |
CN110964078B (zh) | 具有抗肺癌作用的常春藤皂苷元类化合物h-x及其制备方法和应用 | |
JP5350630B2 (ja) | 3,5−セコ−4−ノルコレスタンの新規な誘導体及びその使用 | |
TWI786579B (zh) | 包含藥物二聚體的奈米粒子及其用途 | |
WO2018068429A1 (zh) | 左旋四氢帕马汀氘代衍生物及其医药用途 | |
EP2767533B1 (en) | Derivative of butylphthalide and preparation method and use thereof | |
CN104761610A (zh) | 一类新型的α-常春藤皂苷衍生物及其制备方法和用途 | |
CA2749754A1 (en) | Tetrahydropyridoethers for treatment of amd | |
WO2020249120A9 (zh) | 氨基硫醇类化合物作为脑神经或心脏保护剂的用途 | |
US11602514B2 (en) | Medicament having anti-inflammatory bowel disease function, and preparation method therefor and application thereof | |
CN107753469B (zh) | Ndga类似物在制备抗氧化药物中的应用 | |
DE112020006237T5 (de) | Deuterierte Analoga von Selenophenochromenen, deren Synthese und Verfahren zur Verwendung dieser Mittel | |
WO2019184919A1 (zh) | 一种含有金刚烷的化合物及其在治疗癌症中的用途 | |
WO2021016954A1 (zh) | 3-乙酰基-5-羟基-b-降胆甾醇-6-(n-甲基)缩氨硫腙、制备方法及其用途 | |
CN116813684A (zh) | 硒氰基孕烯醇酮酰胺化合物及其应用 | |
CN116172994A (zh) | 蒽醌衍生物在制备抗胰腺炎药物中的用途 | |
CN103254266B (zh) | 甾体锌金属配合物及其制备方法和在制备抗胃癌药物中的应用 | |
DE60207709T2 (de) | Verbindungen und methoden zur inhibierung von mrp1 | |
CN116947832A (zh) | 一种川芎嗪衍生物、其制备方法及医药用途 | |
CN115232036A (zh) | 一种二苯乙烯多酚牛磺酸酯、制备方法及其用途 | |
CN114685519A (zh) | 一类吡喃并咔唑生物碱衍生物及其治疗阿尔茨海默症的用途 | |
JP2016523947A (ja) | 三環系ピロール化合物、それらの製造および薬剤における使用 | |
WO2016095249A1 (zh) | 20(R)-人参皂苷Rg3多酰基化衍生物、制备及其应用 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20210329 |