DE112020006237T5 - Deuterierte Analoga von Selenophenochromenen, deren Synthese und Verfahren zur Verwendung dieser Mittel - Google Patents

Deuterierte Analoga von Selenophenochromenen, deren Synthese und Verfahren zur Verwendung dieser Mittel Download PDF

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft neuartige, Krebs-heilende, deuterierte Selenopheno[h]chromenderivate sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung in verschiedenen pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Behandlung von Krebs durch die Verabreichung solcher Substanzen.

Description

  • GEBIET DER ERFINDUNG
  • Ausführungsformen hierin liegen auf dem Gebiet der Chemie und Biochemie und insbesondere auf Antikrebsverbindungen, deren Synthese und Methoden zu deren Verwendung. Die vorliegende Erfindung offenbart neuartige deuterierte 2-H-Selenopheno[3,2-h]chromenderivate, ein Verfahren zur Herstellung und Verwendung der offenbarten Verbindungen zur Behandlung von Krebs.
  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Onkologische Erkrankungen gehören zu den häufigsten Todesursachen in den wirtschaftlich entwickelten Ländern,[1] und in den letzten Jahren hat sich die Zahl der Todesfälle aufgrund von Malignomen fast verdoppelt. Mehr als 7 Millionen Menschen, bei denen verschiedene Formen von Krebs diagnostiziert wurden, sterben jedes Jahr, gemäß den Daten der Internationalen Gesundheitsorganisation.
  • Die Einführung von Deuterium in Arzneimitteln und aktiven Arzneimittelkandidaten ist eine moderne Technik, die dazu dient, die Lipophilie und Stabilität der funktionellen Gruppen gegen Hydrolyse während des Stoffwechsels zu erhöhen. Obwohl die erste deuterierte Verbindung vor mehr als 40 Jahren patentiert wurde, genehmigte die FDA 2017 das erste Deuterium-haltige Medikament namens Deutetrabenazin,[2] Im letzten Jahrzehnt wurden verschiedene deuterierte Verbindungen patentiert. [3-5] Wenige von ihnen befinden sich in klinischen Studien, wie AVP-786 (Kombination von Deudextromethorphan-Hydrobromid und Chinidinsulfat) zur Behandlung von mittelschwerer bis schwerer Agitation bei Patienten mit Alzheimer-Demenz;[6] Deutivacaftor (N-[2-tert-butyl-4-[1,1,1,3,3,3-hexadeuterio-2-(trideuteriomethyl)propan-2-yl]-5-hydroxyphenyl]-4-oxo-1H-chinolin-3-carboxamid) zur Behandlung von Mukoviszidose, [7] VX-984[8'9] zur Behandlung solider Tumore.
  • Kürzlich haben wir überraschenderweise entdeckt, dass bestimmte neuartige 2-H-Selenopheno[3,2-h]chromenderivate mit geringer oder mittlerer Zytotoxizität auf Krebszelllinien unerwartet eine ausgezeichnete antimetastatische Aktivität in vivo gegen verschiedene Krebsarten aufweisen. [10] Diese Verbindungen weisen jedoch eine bescheidene Fähigkeit auf, das Wachstum von Primärtumoren in vivo zu unterdrücken.
  • DIE VORLIEGENDE ERFINDUNG
  • Wir haben überraschenderweise entdeckt, dass bestimmte neuartige deuterierte 2-H-Selenopheno[3,2-h]chromenderivate während in-vitro-Experimenten stabiler sind, was zu einer höheren Zytotoxizität gegen Krebszellen führte. Diese neuartigen Verbindungen können zur Herstellung von verschiedenen pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendet werden, wobei sie zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch verträglichen Verdünnungsmitteln, Trägern oder Hilfsstoffen vorliegen.
  • GEGENSTÄNDE DER ERFINDUNG
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind selenhaltige neuartige Verbindungen mit Deuterium mit Antikrebseigenschaften, nützlich zur Behandlung von primären Krebserkrankungen, Verfahren zur Herstellung der offenbarten Verbindungen und zur Behandlung verschiedener Krebsarten durch Verabreichung solcher Substanzen.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Wir offenbarten Verbindungen, ausgewählt aus Formel I,
    Figure DE112020006237T5_0001
    worin
    R steht für C1-C7-Alkylgruppe, die Deuterium enthält.
  • Wie hierin verwendet, bezieht sich der Begriff „Alkyl“ auf eine gerade oder verzweigte Kohlenwasserstoffkette, die die angegebene Anzahl von Kohlenstoffatomen enthält. Zum Beispiel zeigt C1-C6-Alkyl an, dass die Alkylgruppe 1 bis 6 (einschließlich) Kohlenstoffatome haben kann.
  • Spezifische Verbindungen der Formel I im Rahmen der vorliegenden Erfindung schliessen ein, sind aber nicht beschränkt auf:
    • Methyl-d3 7-brom-8-((4-methylpiperazin-1-yl)methyl)-2-oxo-2H-selenopheno[3,2-h] chromen-3-carboxylat;
    • Ethyl-d5 7-brom-8-((4-methylpiperazin-1-yl)methyl)-2-oxo-2H-selenopheno[3,2-/h]chromen-3-carboxylat;
    • Butyl-d9 7-brom-8-((4-methylpiperazin- 1 -yl)methyl)-2-oxo-2H-selenopheno[3,2-h]chromen-3-carboxylat.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Auf der Suche nach Anti-Krebs-Verbindungen mit verbesserter Stabilität und Anti-Krebs-Aktivität entdeckten wir unerwarteterweise, dass deuterierte 2-H-Selenopheno[3,2-h]chromenderivate der Formel I eine höhere Stabilität und zytotoxische Wirkung gegen Krebszellen aufweisen als nicht-deuteriertes Analogon.
  • Pharmazeutische Zusammensetzungen gemäß den Ausführungsformen der Offenbarung können durch Kombination der offenbarten Verbindungen mit einem festen oder flüssigen pharmazeutisch verträglichen Träger und gegebenenfalls mit pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoffen und Hilfsstoffen unter Verwendung von Standard- und konventionellen Techniken hergestellt werden. Festkörperzusammensetzungen umfassen Pulver, Tabletten, dispergierbare Granulate, Kapseln, Gütesiegel und Zäpfchen. Ein fester Träger kann mindestens eine Substanz sein, die auch als Verdünnungsmittel, Aromastoff, Lösungsvermittler, Gleitmittel, Suspensionsmittel, Bindemittel, Tablettensprengmittel und Verkapselungsmittel fungieren kann. Inerte feste Träger umfassen Magnesiumcarbonat, Magnesiumstearat, Talkum, Zucker, Laktose, Pektin, Dextrin, Stärke, Gelatine, Zellulosematerialien, niedrig schmelzendes Wachs, Kakaobutter und dergleichen. Flüssige Formen der Zusammensetzungen umfassen Lösungen, Suspensionen und Emulsionen. Zum Beispiel können Lösungen der hierin offenbarten Verbindungen in Wasser und Wasser-Propylenglykol-Systemen gelöst sein, die gegebenenfalls geeignete konventionelle Farbstoffe, Aromastoffe, Stabilisatoren und/oder Verdickungsmittel enthalten.
  • In einer Ausführungsform kann eine pharmazeutische Zusammensetzung unter Anwendung herkömmlicher Techniken in Einheitsdosierungsform bereitgestellt werden, die wirksame oder geeignete Mengen einer oder mehrerer Wirkstoffe enthält. In den Ausführungsformen kann die Menge des Wirkstoffs (der Verbindung) in einer pharmazeutischen Zusammensetzung und deren Einheitsdosierungsform je nach der jeweiligen Anwendung, der Wirksamkeit der jeweiligen Verbindung und der gewünschten Konzentration variiert oder stark angepasst werden. In einer Ausführungsform kann die Menge des Wirkstoffs zwischen 0,5 und 90 Gew.-% der Zusammensetzung liegen.
  • In Ausführungsformen in therapeutischer Anwendung zur Behandlung, Linderung, Vorbeugung oder Bekämpfung von Krebs bei Tieren, können die Verbindungen oder deren pharmazeutische Zusammensetzungen oral, parenteral, topisch und/oder durch Inhalation in einer Dosierung verabreicht werden, um in dem Tier, das sich der Behandlung unterzieht, eine Konzentration oder einen Blutspiegel des Wirkstoffs zu erhalten und aufrechtzuerhalten, die therapeutisch wirksam ist.
  • In einer Ausführungsform kann eine solche therapeutisch wirksame Dosierungsmenge des Wirkstoffs im Bereich von etwa 0,1 bis etwa 100 mg/kg, besonders bevorzugt etwa 3,0 bis etwa 50 mg/kg, des Körpergewichts/Tag liegen. Es versteht sich, dass die Dosierungen je nach den Anforderungen des Patienten, dem Schweregrad, der Art, dem Stadium, dem Grad oder dem Ort des zu behandelnden Krebses und der jeweilig verwendeten Verbindung variieren können.
  • Es versteht sich auch, dass die verabreichte Anfangsdosis über die obere Grenze hinaus erhöht werden kann, um schnell den gewünschten Blutspiegel zu erreichen, oder dass die Anfangsdosis kleiner als das Optimum sein kann und die Tagesdosis im Laufe der Behandlung je nach Situation progressiv erhöht werden kann. Falls gewünscht, kann die Tagesdosis auch in mehrere Dosen zur Verabreichung aufgeteilt werden, beispielsweise zweibis viermal pro Tag.
  • Schema 1 beschreibt die Herstellung von Verbindungen der Formel I der vorliegenden Erfindung. Alle Endverbindungen der vorliegenden Erfindung können durch in diesen Diagrammen beschriebene Verfahren oder durch dazu analoge Verfahren hergestellt werden, deren Verfahren dem Durchschnittsfachmann in organischer Chemie gut bekannt wären. Alle im Schema verwendeten Variablen sind wie unten oder wie in den Ansprüchen definiert.
  • Allgemeines Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Formel 1 (Schema 1)
    Figure DE112020006237T5_0002
    Reaktionsbedingungen: A: deuterierter Alkohol, HOBt, N-Methylmorpholin, EDC HCI, DMF.
  • Die Herstellung der offenbarten Verbindungen der vorliegenden Erfindung wird in den folgenden Beispielen beschrieben, die als Veranschaulichung und nicht als Beschränkung des Umfangs der Erfindung gedacht sind.
    Im Folgenden ist „DMF“ definiert als N,N-Dimethylformamid, „DMSO“ als Dimethylsulfoxid, „HCl“ als Salzsäure, „HOBt“ als Hydroxybenzotriazol, „EDC HCI“ als 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimidhydrochlorid, „DCM“ als Dichlormethan, „rt“ als Raumtemperatur.
  • Allgemeines Verfahren zur Herstellung von deuterierten Selenopheno[3,2-h]chromenenen (I).
  • Ein flacher Rundkolben (100 ml), ausgestattet mit einem Magnetrührer und Septum, wurde mit 7-Brom-8-((4-methylpiperazin-1 -yl)methyl)-2-oxo-2H-selenopheno[3,2-h]chromen-3-carbonsäuredihydrochlorid (1, 350 mg, 0,63 mmol), Hydroxybenzotriazol (96 mg, 0,63 mmol) und trockenem DMF (15 ml) befüllt. Anschließend, nach der Zugabe von N-Methylmorpholin (134 µL, 1,25 mmol) und geeignetem deuteriertem Alkohol (2,51 mmol), wurde 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimidhydrochlorid (300 mg, 1,57 mmol) in einer Portion zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht gerührt, dann wurde DMF unter reduziertem Druck verdampft. Der rohe Rückstand wurde mittels Flash-Chromatographie auf Kieselgel unter Verwendung von DCM/MeOH-Gemisch als Elutionsmittel gereinigt. Nach der Reinigung wurde I-1 in DCM gelöst und durch Zugabe von 1M HC1-Lösung in Diethylether in sein Hydrochloridsalz umgewandelt. Die Produkte I-2 und 1-3 wurden vor der Reinigung in HCl-Salze umgewandelt.
  • Beispiel 1.
  • Methyl-d3 7-brom-8-((4-methylpiperazin-1-yl)methyl)-2-oxo-2H-selenopheno[3,2-h]chromen-3-carboxylatdihydrochlorid (I-1)
    Figure DE112020006237T5_0003
    Ausbeute 69%, Schmelzpkt. > 200°C
  • 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8,66 (s, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,56 (d, 1H), 3,84 (s, 2H), 2,87 - 2,39 (m, 8H), 2,34 (s, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCI3) δ 163,9, 156,4, 153,7, 152,8, 150,0, 146,7, 126,1, 125,7, 121,1, 116,4, 113,2, 105,6, 58,8, 55,2, 53,7, 46,0. 77Se NMR (76 MHz, CDCI3) δ 574,6. HRMS (ESI) berechnet für C19H16D3BrN2O4Se [M+H]+ 501 ,9954, gefunden 501,9965.
  • Beispiel 2.
  • Ethyl-d5 7-brom-8-((4-methylpiperazin-l-yl)methyl)-2-oxo-2H-selenopheno[3,2-h]chromen-3-carboxylatdihydrochlorid (1-2)
    Figure DE112020006237T5_0004
    Ausbeute 92%, Schmelzpkt. > 200°C
  • 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8,57 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 3,83 (s, 2H), 2,97 - 2,46 (m, 8H), 2,42 (s, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCI3) δ 163,0, 156,2, 152,9, 152,5, 149,3, 146,4, 126,0, 125,5, 120,9, 116,6, 113,2, 105,8, 77,5, 58,6, 54,9, 53,0, 45,5. 77Se NMR (76 MHz. CDCI3) δ 572,8. HRMS (ESI) berechnet für C20H16D5BrN2O4Se [M+H]+ 518,0237, gefunden 518,0250.
  • Beispiel 3.
  • Butyl-d9 7-brom-8-((4-methylpiperazin-1-yl)methyl)-2-oxo-2 H-selenopheno[3,2-h]chromen-3-carboxylatdihydrochlorid (1-3)
    Figure DE112020006237T5_0005
    Ausbeute 80%, Schmelzpkt. > 200°C
  • 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8,60 (s, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,57 (d, 1H). 3,84 (s, 2H), 2,87 - 2,38 (m, 8H), 2,33 (s, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCI3) δ 163.2, 156.2, 153.5, 152.7, 149.3, 146.5, 125.9, 125.7, 120.9, 116.8, 113.1, 105.5, 58.8, 55.2, 53.7, 46.0. 77Se NMR (76 MHz, CDCI3) δ 574,2. HRMS (ESI) berechnet für C22H16D9BrN2O4Se [M+H]+ 550,0801, gefunden 550,0808.
  • Stoffwechselstabilität in vitro
  • Test: Humane Hepatomzellen HepG2 (ATCC HB-8065) wurden in Eagle's Minimum Essential Medium gezüchtet, ergänzt mit 10% fötalem Kälberserum. Die Zellen wurden bei 80% Konfluenz geerntet. Die Hepatozyten wurden abgeschabt, zweimal in Hank's Balanced Salt Solution (HBSS) Puffer pH 7,4 gewaschen und in Homogenisierungspuffer aus 10 mM Tris-HCl, 10 mM KCl, 0,15 mM MgCl2 pH 6,7 suspendiert. Die Zellen wurden mit dem Homogenisator LabGEN7 (Cole Palmer) bei 5000 U/min 15 Sek. auf Eis homogenisiert. Die homogenisierten Zellen wurden mit der Verbindung in HBSS (Proteinkonzentration 95 µg/ml) bei 37°C inkubiert. Nach 10, 30, 60, 120, 180 und 240 min 1 ml Probe entnehmen und 0,1 ml 40% TCA hinzufügen, dann Zentrifugation bei 1200 g für 10 min. Überstand gesammelt und analysiert.
  • Ergebnisse: Die Stabilität der deuterierten Selenopheno[h]chromene I-1-I-3 wurde im Vergleich zu dem nicht deuterierten analogen Methyl-7-brom-8-((4-methylpiperazin-1-yl)methyl)-2-oxo-2H-selenopheno[3,2-h]chromen-3-carboxylatdihydrochlorid (1-0) in vitro bestimmt unter Verwendung von Lysat humaner Hepatomzellen HepG2. Die Ergebnisse sind in 1 dargestellt (x-Achse - Minuten Inkubation, y-Achse - Prozentsatz des verbliebenen Esters). Überraschenderweise zeigte 1-3 die höchste Stabilität gegenüber der Hydrolyse, 24% des deuterierten Butylesters verblieben nach 240 Minuten Inkubation. Bemerkenswert ist, dass 1-0 fast vollständig hydrolysiert wurde.
  • Die Antikrebsaktivität von deuterierten Selenopheno[h]chromenen wurde in vitro unter Verwendung eines Zytotoxizitätstests bestimmt. Dazu wurden Monolayer-Tumorzelllinien von MDA-MB-435s (humanes Melanom), MCF-7 (humanes Mammaadenokarzinom, östrogenpositiv), MES-SA (humanes Gebärmuttersarkom), HT-1080 (humanes Fibrosarkom), A549 (humanes Lungenkarzinom), GM08402 (humaner Fibroblast, anscheinend gesund), 3T3 (Mausembryo-Fibroblasten), H9C2 (Rattenkardiomyozyten) in Standardmedium DMEM (Dulbeccos modifiziertes Eagle-Medium) („Sigma“), supplementiert mit 10% hitzeinaktiviertem fötalem Rinderserum („Sigma“) kultiviert. Die Lebensfähigkeit der Zellen wurde nach Zugabe von 3-(4,5-Dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazoliniumbromid (MTT) ermittelt. In Kürze, die Zellen wurden in 96-WellPlatten ausgesät (2-6 x 104 Zellen/ml) und durften sich 24 h lang anheften.
  • Es wurden Testlösungen der Verbindungen hergestellt und seriell verdünnt, um geeignete Konzentrationen zu erhalten. Die Zellen wurden mit unterschiedlichen Konzentrationen (0,032-100 µM) behandelt und 48 h lang bei 37°C, 5% CO2 inkubiert. Danach wurde das Kulturmedium entfernt und Medium, das 0,2 mg/ml MTT enthielt, zugegeben. Nach 3 h (37°C, 5% CO2) wurde das MTT-haltige Medium entfernt und zu jeder Probe sofort 200 µl Dimethylsulfoxid (DMSO) gegeben. Die Absorption wurde bei 540 nm auf einem Tecan Multiplate Reader Infinite 1000 (Österreich) bestimmt. Die halbmaximale inhibitorische Konzentration (IC50) jeder Verbindung wurde mit Graph Pad Prism® 3.0 berechnet.
  • Die Ergebnisse der Zellkultur-basierten Studien sind in Tabelle 1 zusammengefasst. Im Allgemeinen zeigten die getesteten Verbindungen eine mittlere oder niedrige Zytotoxizität gegenüber bösartigen Tumorzellen. Die Einführung eines deuterierten Substituenten führte jedoch zu einem signifikanten Anstieg der zytotoxischen Wirkung auf dreifach negatives Mammakarzinom (MDA-MB-231), Sarkom (MES-SA), Fibrosarkom (HT-1080) und Lungenkarzinom-Zelllinien (A549). Der IC50 stieg auf bis zu 29 µM. Diese unerwartete Entdeckung zusammen mit der Erhöhung der Stabilität der Verbindungen I-1-I-3 gegenüber Krebszellen macht diese Verbindungen als Krebsmedikamente sehr vielversprechend.
    Figure DE112020006237T5_0006
  • Referenzen
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    9. 9. clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02644278.
    10. 10. P. Arsenjans, J. Vasiljeva, I. Domracheva, I. Shestakova, I. Kalvins, Antimetastatic 2H-Selenopheno[3,2-h]chromenes, Synthesis Thereof, and Methods of Using Same Agents. US2019298758 (A1).
  • ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
  • Diese Liste der vom Anmelder aufgeführten Dokumente wurde automatisiert erzeugt und ist ausschließlich zur besseren Information des Lesers aufgenommen. Die Liste ist nicht Bestandteil der deutschen Patent- bzw. Gebrauchsmusteranmeldung. Das DPMA übernimmt keinerlei Haftung für etwaige Fehler oder Auslassungen.
  • Zitierte Patentliteratur
    • WO 2019183403 A1 [0030]
    • EP 3492470 A1 [0030]
    • WO 2012158885 A1 [0030]

Claims (9)

  1. Verbindung der Formel (I)
    Figure DE112020006237T5_0007
     worin R steht für C1-C7-Alkylgruppe, die Deuterium enthält.
  2. Verbindung nach Anspruch 1 zur Verwendung in der Behandlung von Krebs.
  3. Verbindung zur Verwendung nach Anspruch 2, wobei der Krebs ausgewählt ist aus Brustkrebs, Sarkom, Fibrosarkom und Lungenkrebs.
  4. Verbindung zur Verwendung nach Anspruch 2, wobei die Verbindung im Zusammenhang mit ein oder mehreren Chemotherapeutika, Operationen, Chemotherapien, Bestrahlungen, Immuntherapien oder Kombinationen davon verabreicht wird.
  5. Verbindung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: Methyl-d3 7-brom-8-((4-methylpiperazin-1-yl)methyl)-2-oxo-2H-selenopheno[3,2-h]chromen-3-carboxylat; Ethyl-d5 7-brom-8-((4-methylpiperazin-1-yl)methyl)-2-oxo-2H-selenopheno[3,2-h]chromen-3-carboxylat; Butyl-d9 7-brom-8-((4-methylpiperazin-1-yl)methyl)-2-oxo-2H-selenopheno[3,2-h]chromen-3-carboxylat.
  6. Verbindung nach Anspruch 5, wobei die Verbindung die Struktur aufweist:
    Figure DE112020006237T5_0008
  7. Verbindung nach Anspruch 5, wobei die Verbindung die Struktur aufweist:
    Figure DE112020006237T5_0009
  8. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend die Verbindung nach Anspruch 1 und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
  9. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 8, wobei die Zusammensetzung eine monophasische pharmazeutische Zusammensetzung ist, die zur parenteralen oder oralen Verabreichung geeignet ist und im Wesentlichen aus einer therapeutisch wirksamen Menge der Verbindung der Formel I und einem pharmazeutisch verträglichen Träger besteht.
DE112020006237.6T 2019-12-20 2020-07-21 Deuterierte Analoga von Selenophenochromenen, deren Synthese und Verfahren zur Verwendung dieser Mittel Pending DE112020006237T5 (de)

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