DE102005008312A1 - Verwendung deuterierter N-[2-(5-Methoxy-1H-indol-3-yl)-ethyl]acatamide und deren pharmazeutisch verträglicher Salze sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel - Google Patents

Verwendung deuterierter N-[2-(5-Methoxy-1H-indol-3-yl)-ethyl]acatamide und deren pharmazeutisch verträglicher Salze sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel Download PDF

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung deuterierter N-[2-(5-Methoxy-1H-indol-3-yl)-ethyl]acetamide oder deren pharmazeutisch verträglichen Salzen zur Prophylaxe, Behandlung oder Steuerung einer Störung, Erkrankung oder biologischen Funktion, die mit einem relativen Melatoninmangel in Zusammenhang steht und/oder durch die Gabe von Melatonin behandelt beziehungsweise beeinflusst werden kann, unter der Bedingung, dass es sich bei der Erkrankung oder Störung nicht um Störungen im Rahmen einer manischen Depression handelt. DOLLAR A Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung deuterierter N-[2-(5-Methoxy-1H-indol-3-yl)-ethyl]acetamide oder deren pharmazeutisch verträglicher Salze zur Herstellung eines Arzneimittels. DOLLAR A Weiterhin wird ein Arzneimittel offenbart, das deuterierte N-[2-(5-Methoxy-1H-indol-3-yl)-ethyl]acetamide oder deren pharmazeutisch verträgliche Salze enthält.

Description

  • Die Erfindung betrifft die Verwendung deuterierter N-[2-(5-Methoxy-1H-indol-3-yl)-ethyl]acetamide und deren pharmazeutisch verträglicher Salze sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel.
  • N-[2-(5-Methoxy-1H-indol-3-yl)-ethyl]acetamid (Melatonin) ist ein physiologisches Neurohormon, das beim Menschen bei Dunkelheit in der Zirbeldrüse (Glandula pinealis) aus Serotonin gebildet wird. Die endogene Produktion liegt bei etwa 30 μg/Tag, die physiologischen Konzentrationen liegen bei Tag bei etwa 10 pg/ml, nachts bei etwa 90 pg/ml. Als Abbauprodukte treten hauptsächlich 6-Hydroxymelatonin und Formyl-N-Acety-5-methoxykynurenamin auf. Da Melatonin sowohl hydro- als auch lipophil ist, kann es durch Biomembranen diffundieren und tritt in alle Körper- und Zellkompartimente über, wobei es sich besonders in Mitochondrien und dem Zellkern anreichert. Melatonin bindet an verschiedene spezifische Rezeptoren auf der Zelloberfläche und im Zellkern und erfüllt vielfältige, zum Teil noch nicht vollständig aufgeklärte physiologische Funktionen. Der Einsatz von exogenem Melatonin, zumeist als orale Applikation, wird für zahlreiche Indikationsgebiete diskutiert.
  • Melatonin spielt eine zentrale Rolle bei der Steuerung des zirkadianen Schlaf-Wach-Rhythmus und der sogenannten inneren Uhr. Durch zahlreiche Studien ist belegt, dass exogenes Melatonin eine einschlaf- und durchschlaffördernde Wirkung aufweist. Es hat dabei gegenüber den derzeit bei Schlafstörungen eingesetzten Benzodiazepinen deutliche Vorteile, nämlich dass es den REM-Schlaf nicht blockiert, dass es nicht zu morgendlichem Hang-Over-Effekten führt und dass kein Suchtpotential besteht. Zudem wurde exogenes Melatonin erfolgreich eingesetzt, um Störungen im zirkadianen Rhythmus, wie beispielsweise beim Jet Lag, bei Schichtarbeitern oder auch bei Blinden auftreten können, zu behandeln, wobei Melatonin hier als Zeitgeber fungiert. Ein weiteres potentielles Einsatzgebiet sind Schlafstörungen, die bei neurologischen und psychiatrischen Erkrankungen auftreten und mit erniedrigtem Melatoninspiegel einhergehen, wie beispielsweise bei der der Alzheimer Demenz und der Schizophrenie.
  • Erniedrigte Melatonin-Spiegel wurden auch bei Patienten mit Cluster-Kopfschmerz und Spannungskopfschmerz oder Migräne gefunden, und scheinen ein prädisponierender Faktor vor allem für nächtliche Schmerzanfälle zu sein. Erste Studien deuten darauf hin, dass exogenes Melatonin die Frequenz von Cluster-Kopfschmerz reduziert und chronischen Spannungskopfschmerz beheben kann. Ein weiteres potentielles Einsatzgebiet für exogenes Melatonin ist daher die Kopfschmerz-Behandlung und/oder -Prophylaxe, insbesondere bei Cluster-Kopfschmerz, Spannungskopfschmerz und Migräne.
  • Es werden auch verschiedene, bei der Behandlung von Tumoren therapeutisch nutzbare Eigenschaften von Melatonin diskutiert. Für einen möglichen direkten antitumoralen Effekt von Melatonin sprechen Befunde, dass Melatonin in vitro eine wachstumshemmende Wirkung auf Tumorzellen hat und die Expression von Onkogenen modulieren kann, und zudem in Tiermodellen eine immunstimmulatorische und antiangiogenetische Wirkung hat. Mehrere Studien sprechen zudem für einen potentiellen Nutzen von exogenem Melatonin zur supportiven Behandlung bei der Chemotherapie von Tumoren. So konnte ein positiver Einfluss auf Chemotherapie-bedingte Thrombozytopenie, Myelosuppression und Neu ropathie gezeigt werden. Eine andere Studie lässt vermuten, dass exogenes Melatonin durch Hemmung der Sekretion von Tumor-Nekrose-Faktor die Malnutrifikation von Krebspatienten im Fortgeschrittenen Stadium verbessert und somit möglicherweise zur supportiven Behandlung von Tumor-Kachexien geeignet ist. Insbesondere wird der supportive Einsatz von exogenem Melatonin bei der Behandlung von Tumoren mit sehr toxischen Chemotherapeutika (Adriamycin, Cyclosporin, Interleukin-2, Tamoxifen) diskutiert. Es ist in vielen Studien belegt, dass die parallele Gabe von Melatonin die Toxizität solcher Chemotherapeutika herabsetzen kann oder deren Wirksamkeit erhöhen kann, so dass ein verbessertes Wirkungs/Nebenwirkungsprofil erreicht werden kann.
  • Ferner ist Melatonin ist ein sehr effektives und ubiquitär aktives Antioxidanz, da es an verschiedenen intrazellulären Orten auftretende verschiedene Radikale effektiv neutralisiert und zudem eine Vielzahl antioxidativer Enzyme stimuliert. Der mit der antioxidativen Wirkung von Melatonin einhergehende Schutz von Proteinen, DNA und Lipiden vor oxidativem Schaden ist in einer Vielzahl von Studien in Tieren und am Menschen belegt. Dies führte zum Einsatz in kosmetischen Produkten zur Hautpflege und zur Diskussion des Einsatzes von Melatonin zum Schutz vor oxidativen Schäden, beispielsweise solchen die von freien Radikalen, Kanzerogenen und durch radioaktiver oder elektromagnetischer Strahlung verursacht werden. Dies könnte sowohl der Prophylaxe von Tumoren als auch einer generellen Verlangsamung von Alterungsprozessen dienen.
  • Es gibt auch Befunde, die vermuten lassen, dass exogenes Melatonin zur Behandlung von Bluthochdruck und zur Senkung des Cholesterinspiegels eingesetzt werden könnte, oder in diesen Indikationsgebieten zumindest zur Unterstützung bei der Behandlung mit anderen Medikamenten von Nutzen sein könnte, deren Nebenwirkungen unter anderem auch mit einer durch sie verursachten Senkung des Melatoninspiegels in Zusammenhang stehen könnten, die beispielsweise für Beta-Blocker, Calcium Agonisten und Calciumkanal-Blocker bei der Behandlung von Bluthochdruck und für Statine bei der Behandlung von erhöhtem Cholesterinspiegel beschrieben ist.
  • Ferner wird angenommen, dass ein Zusammenhang zwischen Melatonin und der Gonaden-Hypophysen-Achse besteht, die eine zentrale Rolle bei der Steuerung der Ovulation spielt, da die Gabe von exogenem Melatonin zu einer Senkung der Spiegel von Luteinisierendem Hormon, Estradiol und Progesteron führt und die Ovulation hemmen kann. Es wurde daher auch der Einsatz von Melatonin als Kontrazeptivum diskutiert, entweder alleine oder in Kombination mit synthetischen Gestagenen wie beispielsweise Norethisteron.
  • Außerdem gibt es Anhaltspunkte, das exogenes Melatonin Tinnitus, UV-induzierte Erytheme bei einer Behandlung vor der Sonnenexposition, und das Kleine-Lewin-Syndrom positiv beeinflussen könnte. Zudem wird der Einsatz von exogenem Melatonin für eine allgemeine Stärkung des Immunsystems sowie für eine Verlängerung der sexuellen Vitaliät im Alter diskutiert.
  • Während Melatonin in einigen Ländern, insbesondere in den USA, als Nahrungsergänzungsmittel frei verkäuflich ist, wird es beispielsweise in Kanada und der EU dosierungsunabhängig als Arzneimittel behandelt, das von Apotheken nur auf Verschreibung eines Arztes hin abgegeben werden darf. Trotz der zahlreichen genannten potentiellen Indikationsgebiete gibt es weltweit derzeit noch keine Zulassung von Melatonin als Arzneimittel. Dies liegt nicht zuletzt an den bislang nicht zufriedenstellenden pharmako dynamischen und pharmakokinetischen Eigenschaften von exogenem Melatonin, die maßgeblich durch eine schnelle Umwandlung zu den Metaboliten verursacht werden. Die Eliminationshalbwertzeit beträgt 30–50 min, die Ausscheidung erfolgt mit einem Anteil von bis zu 85% als inaktiver 6-Hydroxy-Metabolit. Die pharmakodynamischen und pharmakokinetischen Eigenschaften von exogenem Melatonin konnten auch durch den Einsatz langsam freisetzender Formulierungen nicht wesentlich verbessert werden.
  • Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es deshalb, die Nachteile des Standes der Technik zu überwinden.
    •
  • Patent US 6376531 B1 offenbart die Verwendung von deuteriertem N-[2-(5-Methoxy-1H-indol-3-yl)-ethyl]acetamid zur Behandlung von Störungen der biologischen Uhr bei manisch depressiven Personen.
  • Überraschenderweise wurde nun gefunden, dass deuterierte N-[2-(5-Methoxy-1H-indol-3-yl)-ethyl]acetamid-Derivate und deren pharmazeutisch verträgliche Salze auch bei nicht manisch depressiven Personen im Vergleich zum natürlichen undeuterierte N-[2-(5-Methoxy-1H-indol-3-yl)-ethyl]acetamid wesentlich verbesserte pharmakokinetische und/oder pharmakodynamische Eigenschaften aufweisen.
  • Gelöst wird die Aufgabe der Erindung durch die Verwendung deuterierter N-[2-(5-Methoxy-1H-indol-3-yl)-ethyl]acetamide der allgemeinen Formel I, wobei
    Figure 00060001
    R1 Methyl, Deuteromethyl, Dideuteromethyl oder Trideuteromethyl bedeutet und R2 H oder D ist und wobei wenigstens einer der Reste R1 oder R2 D ist oder D enthält, oder deren pharmazeutisch verträglichen Salze zur Prophylaxe, Behandlung oder Steuerung einer Störungen, Erkrankung oder biologischen Funktion, die mit einem relativen Melatoninmangel in Zusammenhang steht und/oder durch die Gabe von Melatonin behandelt beziehungsweise beeinflusst werden kann, unter der Bedingung, dass es sich bei der Erkrankung oder Störung nicht um Störungen im Rahmen einer manischen Depression handelt.
  • Insbesondere bevorzugt ist hierbei die Verwendung folgender deuterierter N-[2-(5-Methoxy-1H-indol-3-yl)-ethyl]acetamide oder deren pharmazeutisch verträglicher Salze:
    N-[2-(2,4,6-Trideutero-5-methoxy-1H-indol-3-yl)ethyl]acetamid,
    N-[2-(5-Trideuteromethoxy-1,2,4,6,7-penradeutero-1D-indol-3-yl)-1,1,2,2-tetradeutero-ethyl]-N,2,2,2-tetradeutero-acetamid,
    N-[2-(2,4,6,7-Tetradeutero-5-methoxy-1H-indol-3-yl)ethyl]acetamid,
    N-[2-(1,2,4,6,7-Pentadeutero-5-methoxy-1D-indol-3-yl)ethyl]acetamid,
    N-[2-(2-Deutero-5-methoxy-1H-indol-3-yl)-ethyl]acetamid,
    N-[2-(4-Deutero-5-methoxy-1H-indol-3-yl)ethyl]acetamid,
    N-[2-(6-Deutero-5-methoxy-1H-indol-3-yl)-ethyl]acetamid,
    N-[2-(7-Deutero-5-methoxy-1H-indol-3-yl)ethyl]acetamid,
    N-Deutero-N-[2-(1-deutero-5-methoxy-1D-indol-3-yl)ethyl]acetamid,
    N-[2-(5-Trideuteromethoxy-1H-indol-3-yl)ethyl]acetamid,
    N-[2-(5-Dideuteromethoxy-1H-indol-3-yl)ethyl]acetamid,
    N-[2-(5-Deuteromethoxy-1H-indol-3-yl)ethyl]acetamid,
    2,2,2-Trideutero-N-[1,1,2,2-tetradeutero-2-(5-methoxy-1H-indol-3-yl)ethyl]acetamid,
    N,2,2,2-Tetradeutero-N-[1,1,2,2-tetradeutero-2-(5-methoxy-1H-indol-3-yl)ethyl]acetamid,
    2,2,2-Trideutero-N-[2-(5-methoxy-1H-indol-3-yl)ethyl]acetamid,
    2,2-Dideutero-N-[2-(5-methoxy-1H-indol-3-yl)ethyl]acetamid,
    2-Deutero-N-[2-(5-methoxy-1H-indol-3-yl)ethyl]acetamid,
    N-[2-(2,6-Dideutero-5-methoxy-1H-indol-3-yl)ethyl]acetamid,
    N-[2-(2,6-Dideutero-5-trideuteromethoxy-1H-indol-3-yl)ethyl]acetamid,
    N-[2-(2-Deutero-5-trideuteromethoxy-1H-indol-3-yl)ethyl]acetamid,
    N-[2-(6-Deutero-5-trideuteromethoxy-1H-indol-3-yl)ethyl]acetamid,
    2,2,2-Trideutero-N-[1,1,2,2-tetradeutero-2-(2-deutero-5-methoxy-1H-indol-3-yl)ethyl]acetamid,
    N-Deutero-2,2,2-trideutero-N-[1,1,2,2-tetradeutero-2-(2-deutero-5-methoxy-1H-indol-3-yl)ethyl]acetamid,
    2,2,2-Trideutero-N-[1,1,2,2-tetradeutero-2-(6-deutero-5-methoxy-1H-indol-3-yl)ethyl]acetamid oder
    N-Deutero-2,2,2-trideutero-N-[1,1,2,2-tetradeutero-2-(6-deutero-5-methoxy-1H-indol-3-yl)ethyl]acetamid.
  • Erfindungsgemäß ist es weiterhin bevorzugt, dass es sich bei der Störung oder Erkrankung oder der biologischen Funktion um idiopathische Einschlaf- und Durchschlafstörungen, Ein- und Durchschlafstörungen, die als Begleiterscheinung bei nicht-depressiven neurologischen oder psychiatrischen Erkrankungen auftreten, Störungen des zirkadianen Rhythmus bei nicht-depressiven Personen, Kopfschmerzen oder Migräne, Tumore, die supportive Behandlung bei der Therapie von Tumoren, insbesondere zur Verringerung Chemotherapie-induzierter Nebenwirkungen oder zur Steigerung der Wirksamkeit von Chemotherapeutika, Tumor-Kachexie, Bluthochdruck, erhöhten Cho-lesterin-Spiegel, oxidative Schäden von Proteinen, DNA und Lipiden, Prävention von Alterungsprozessen, generelle Stärkung des Immunsystems, Verlängerung der sexuellen Vitalität im Alter oder um Empfängnisverhütung handelt.
  • Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung deuterierter N-[2-(5-Methoxy-1H-indol-3-yl)-ethyl]acetamide der allgemeinen Formel I, wobei
    Figure 00080001
    R1 Methyl, Deuteromethyl, Dideuteromethyl oder Trideuteromethyl bedeutet und R2 H oder D ist und wobei wenigstens einer der Reste R1 oder R2 D ist oder D enthält, oder deren pharmazeutisch verträglichen Salze zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe, Behandlung oder Steuerung einer Störungen, Erkrankung oder biologi schen Funktion, die mit einem relativen Melatoninmangel in Zusammenhang steht und/oder durch die Gabe von Melatonin behandelt beziehungsweise beeinflusst werden kann, unter der Bedingung, dass es sich bei der Erkrankung oder Störung nicht um Störungen im Rahmen einer manischen Depression handelt.
  • Insbesondere bevorzugt ist hierbei die Verwendung folgender deuterierter N-[2-(5-Methoxy-1H-indol-3-yl)-ethyl]acetamide oder deren pharmazeutisch verträglicher Salze:
    N-[2-(2,4,6-Trideutero-5-methoxy-1H-indol-3-yl)ethyl]acetamid,
    N-[2-(5-Trideuteromethoxy-1,2,4,6,7-pentadeutero-1D-indol-3-yl)-1,1,2,2-tetradeutero-ethyl]-N,2,2,2-tetradeutero-acetamid,
    N-[2-(2,4,6,7-Tetradeutero-5-methoxy-1H-indol-3-yl)ethyl]acetamid,
    N-[2-(1,2,4,6,7-Penradeutero-5-methoxy-1D-indol-3-yl)ethyl]acetamid,
    N-[2-(2-Deutero-5-methoxy-1H-indol-3-yl)-ethyl]acetamid,
    N-[2-(4-Deutero-5-methoxy-1H-indol-3-yl)ethyl]acetamid,
    N-[2-(6-Deutero-5-methoxy-1H-indol-3-yl)-ethyl]acetamid,
    N-[2-(7-Deutero-5-methoxy-1H-indol-3-yl)ethyl]acetamid,
    N-Deutero-N-[2-(1-deutero-5-methoxy-1D-indol-3-yl)ethyl]acetamid,
    N-[2-(5-Trideuteromethoxy-1H-indol-3-yl)ethyl]acetamid,
    N-[2-(5-Dideuteromethoxy-1H-indol-3-yl)ethyl]acetamid,
    N-[2-(5-Deuteromethoxy-1H-indol-3-yl)ethyl]acetamid,
    2,2,2-Trideutero-N-[1,1,2,2-tetradeutero-2-(5-methoxy-1H-indol-3-yl)ethyl]acetamid,
    N,2,2,2-Tetradeutero-N-[1,1,2,2-tetradeutero-2-(5-methoxy-1H-indol-3-yl)ethyl]acetamid,
    2,2,2-Trideutero-N-[2-(5-methoxy-1H-indol-3-yl)ethyl]acetamid,
    2,2-Dideutero-N-[2-(5-methoxy-1H-indol-3-yl)ethyl]acetamid,
    2-Deutero-N-[2-(5-methoxy-1H-indol-3-yl)ethyl]acetamid,
    N-[2-(2,6-Dideutero-5-methoxy-1H-indol-3-yl)ethyl]acetamid,
    N-[2-(2,6-Dideutero-5-trideuteromethoxy-1H-indol-3-yl)ethyl]acetamid,
    N-[2-(2-Deutero-5-trideuteromethoxy-1H-indol-3-yl)ethyl]acetamid,
    N-[2-(6-Deutero-5-trideuteromethoxy-1H-indol-3-yl)ethyl]acetamid,
    2,2,2-Trideutero-N-[1,1,2,2-tetradeutero-2-(2-deutero-5-methoxy-1H-indol-3-yl)ethyl]acetamid,
    N-Deutero-2,2,2-trideutero-N-[1,1,2,2-tetradeutero-2-(2-deutero-5-methoxy-1H-indol-3-yl)ethyl]acetamid,
    2,2,2-Trideutero-N-[1,1,2,2-tetradeutero-2-(6-deutero-5-methoxy-1H-indol-3-yl)ethyl]acetamid oder
    N-Deutero-2,2,2-trideutero-N-[1,1,2,2-tetradeutero-2-(6-deutero-5-methoxy-1H-indol-3-yl)ethyl]acetamid.
  • Weiterhin ist es erfindungsgemäß bevorzugt, dass es sich bei der Störung oder Erkrankung oder der biologischen Funktion um idiopathische Einschlaf- und Durchschlafstörungen, Ein- und Durchschlafstörungen, die als Begleiterscheinung bei nicht-depressiven neurologischen oder psychiatrischen Erkrankungen auftreten, Störungen des zirkadianen Rhythmus bei nicht-depressiven Personen, Kopfschmerzen oder Migräne, Tumore, die supportive Behandlung bei der Therapie von Tumoren, insbesondere zur Verringerung Chemotherapie-induzierter Nebenwirkungen oder zur Steigerung der Wirksamkeit von Chemotherapeutika, Tumor-Kachexie, Bluthochdruck, erhöhten Cholesterin-Spiegel, oxidative Schäden von Proteinen, DNA und Lipiden, Prävention von Alterungsprozessen, generelle Stärkung des Immunsystems, Verlängerung der sexuellen Vitalität im Alter oder um Empfängnisverhütung handelt.
  • Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Arzneimittel, deuteriertes N-[2-(5-Methoxy-1H-indol-3-yl)-ethyl]acetamid gemäß der allgemeinen Formel I oder dessen pharmazeutisch verträgliche Salze, neben pharmazeutischen Hilfs- und Zusatzstoffen, enthaltend, wobei
    Figure 00110001
    R1 Methyl, Deuteromethyl, Dideuteromethyl oder Trideuteromethyl bedeutet und R2 H oder D ist und wobei wenigstens einer der Reste R1 oder R2 D ist oder D enthält, zur Prophylaxe, Behandlung oder Steuerung einer Störungen, Erkrankung oder biologischen Funktion, die mit einem relativen Melatoninmangel in Zusammenhang steht und/oder durch die Gabe von Melatonin behandelt beziehungsweise beeinflusst werden kann, unter der Bedingung, dass es sich bei der Erkrankung oder Störung nicht um Störungen im Rahmen einer manischen Depression handelt.
  • Insbesondere bevorzugt ist hierbei die Verwendung folgender deuterierter N-[2-(5-Methoxy-1H-indol-3-yl)-ethyl]acetamide oder deren pharmazeutisch verträglicher Salze:
    N-[2-(2,4,6-Trideutero-5-methoxy-1H-indol-3-yl)ethyl]acetamid,
    N-[2-(5-Trideuteromethoxy-1,2,4,6,7-penradeutero-1D-indol-3-yl)-1,1,2,2-tetradeutero-ethyl]-N,2,2,2-tetradeutero-acetamid,
    N-[2-(2,4,6,7-Tetradeutero-5-methoxy-1H-indol-3-yl)ethyl]acetamid,
    N-[2-(1,2,4,6,7-Pentadeutero-5-methoxy-1D-indol-3-yl)ethyl]acetamid,
    N-[2-(2-Deutero-5-methoxy-1H-indol-3-yl)-ethyl]acetamid,
    N-[2-(4-Deutero-5-methoxy-1H-indol-3-yl)ethyl]acetamid,
    N-[2-(6-Deutero-5-methoxy-1H-indol-3-yl)-ethyl]acetamid,
    N-[2-(7-Deutero-5-methoxy-1H-indol-3-yl)ethyl]acetamid,
    N-Deutero-N-[2-(1-deutero-5-methoxy-1D-indol-3-yl)ethyl]acetamid,
    N-[2-(5-Trideuteromethoxy-1H-indol-3-yl)ethyl]acetamid,
    N-[2-(5-Dideuteromethoxy-1H-indol-3-yl)ethyl]acetamid,
    N-[2-(5-Deuteromethoxy-1H-indol-3-yl)ethyl]acetamid,
    2,2,2-Trideutero-N-[1,1,2,2-tetradeutero-2-(5-methoxy-1H-indol-3-yl)ethyl]acetamid,
    N,2,2,2-Tetradeutero-N-[1,1,2,2-tetradeutero-2-(5-methoxy-1H-indol-3-yl)ethyl]acetamid,
    2,2,2-Trideutero-N-[2-(5-methoxy-1H-indol-3-yl)ethyl]acetamid,
    2,2-Dideutero-N-[2-(5-methoxy-1H-indol-3-yl)ethyl]acetamid,
    2-Deutero-N-[2-(5-methoxy-1H-indol-3-yl)ethyl]acetamid,
    N-[2-(2,6-Dideutero-5-methoxy-1H-indol-3-yl)ethyl]acetamid,
    N-[2-(2,6-Dideutero-5-trideuteromethoxy-1H-indol-3-yl)ethyl]acetamid,
    N-[2-(2-Deutero-5-trideuteromethoxy-1H-indol-3-yl)ethyl]acetamid,
    N-[2-(6-Deutero-5-trideuteromethoxy-1H-indol-3-yl)ethyl]acetamid,
    2,2,2-Trideutero-N-[1,1,2,2-tetradeutero-2-(2-deutero-5-methoxy-1H-indol-3-yl)ethyl]acetamid,
    N-Deutero-2,2,2-trideutero-N-[1,1,2,2-tetradeutero-2-(2-deutero-5-methoxy-1H-indol-3-yl)ethyl]acetamid,
    2,2,2-Trideutero-N-[1,1,2,2-tetradeutero-2-(6-deutero-5-methoxy-1H-indol-3-yl)ethyl]acetamid oder
    N-Deutero-2,2,2-trideutero-N-[1,1,2,2-tetradeutero-2-(6-deutero-5-methoxy-1H-indol-3-yl)ethyl]acetamid.
  • Weiterhin ist es erfindungsgemäß insbesondere bevorzugt, dass es sich bei der Störung oder Erkrankung oder der biologischen Funktion um idiopathische Einschlaf- und Durchschlafstörungen, Ein- und Durchschlafstörungen, die als Begleiterscheinung bei nicht-depressiven neurologischen oder psychiatrischen Erkrankungen auftreten, Störungen des zirkadianen Rhythmus bei nicht-depressiven Personen, Kopfschmerzen oder Migräne, Tumore, die supportive Behandlung bei der Therapie von Tumoren, insbesondere zur Verringerung Chemotherapie-induzierter Nebenwirkungen oder zur Steigerung der Wirksamkeit von Chemotherapeutika, Tumor-Kachexie, Bluthochdruck, erhöhten Cholesterin-Spiegel, oxidative Schäden von Proteinen, DNA und Lipiden, Prävention von Alterungsprozessen, generelle Stärkung des Immunsystems, Verlängerung der sexuellen Vitalität im Alter oder um Empfängnisverhütung handelt.
  • Zur Herstellung der deuterierten N-[2-(5-Methoxy-1H-indol-3-yl)-ethyl]acetamide können die in der Literatur beschriebenen Verfahren verwendet werden. Bei Hattox & Murphy, 1975, Synthesis and Mass Spectrometry of Deuterium Labelled Melatonin, Biomedical Mass Spectrometry 2, Seiten 272–275, wird die Synthese von an der 5-Methoxygruppe dreifach deuteriertem N-[2-(5-Methoxy-1H-indol-3-yl)-ethyl]acetamid durch Methylierung von N-Acetylserotonin mit Dideuterodiazomethan beschrieben. Bei Shaw et al., 1977, Mass Spectra of some Specifically Deuterated Tryptamines, Biomedical Mass Spectrometry 4, Seiten 348–353, wird die Synthese von spezifisch in den Methylen-Gruppen der Aminoethyl-Seitengruppe vierfach deuteriertem N-[2-(5-Methoxy-1H-indol-3-yl)-ethyl]acetamid aus 5-Methoxy-D4-Tryptaminhydrochlorid und Acetanhydrid in Pyridin beschrieben. Bei Leone & Silman, 1984, Melatonin can be differentially metabolized in the Rat to produce N-Acetyserotonin in Addition to 6-Hydroxy-Melatonin, Endocrinology 114, Seiten 1825–1832, wird die Herstellung von an der Acetylgruppe dreifach deuteriertem N-[2-(5-Methoxy-1H-indol-3-yl)-ethyl]acetamid aus 5-Methoxytryptamin und D6-Acetanhydrid in Pyridin beschrieben. Bei Dimitrevskaya et al., 1988, Melatonin labelled with Hydrogen Isotopes, Zhurnal Obshchei Khimii 58, Seiten 1621–1625, wird die Herstellung von an den Ringpositionen 2, 4, und 6 deuteriertem N-[2-(5-Methoxy-1H-indol-3-yl)-ethyl]acetamid durch Deuterierung von natürlichem Melatonin über saure Katalyse mit DCl in D2O beschrieben. Die Herstellung von deuteriertem N-[2-(5-Methoxy-1H-indol-3-yl)-ethyl]acetamid kann zudem bei Verwendung kommerziell erhältlicher deuterierter Vorstufen über klassische Methoden zur Synthese von N-[2-(5-Methoxy-1H-indol-3-yl)-ethyl]acetamid erfolgen, die beispielsweise in Szmuzkovicz et al., 1960, Synthesis of N-acetyl-5-methoxytryptamine, Journal of Organic Chemistry 25, Seiten 857–859, beschrieben sind.
  • Zur Herstellung der physiologisch verträglichen Salze der deuterierten N-[2-(5-Methoxy-1H-indol-3-yl)-ethyl]acetamide können übliche, physiologisch verträgliche anorganische und organische Säuren verwendet werden, wie beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Oxalsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Citronensäure, Salicylsäure, Adipinsäure und Benzoesäure. Weitere verwendbare Säuren sind beispielweise in Fortschritte der Arzneimittelforschung, Bd. 10, Seiten 224–225, Birkhäuser Verlag, Basel und Stuttgart, 1966, und Journal of Pharmaceutical Sciences, Bd. 66, Seiten 1–5 (1977) beschrieben.
  • Die Säureadditionssalze werden in der Regel in an sich bekannter Weise durch Mischen der freien Base oder deren Lösungen mit der entsprechenden Säure oder deren Lösungen in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem niederen Alkohol wie Methanol, Ethanol, n-Propanol oder Isopropanol oder einem niederen Keton wie Aceton, Methylethylketon oder Methylisobutylketon oder einem Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan, erhalten. Zur besseren Kristallabscheidung können auch Mischungen der genannten Lösungsmittel verwendet werden. Darüber hinaus können physiologisch verträgliche wässrige Lösungen von Säureadditionssalzen der erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen in einer wässrigen Säurelösung hergestellt werden.
  • Die Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen können in an sich bekannter Weise, z. B. mit Alkalien oder Ionenaustauschern, in die freie Base überführt werden. Von der freien Base lassen sich durch Umsetzung mit anorganischen oder organischen Säuren, insbesondere solchen, die zur Bildung von therapeutisch verwendbaren Salzen geeignet sind, weitere Salze gewinnen. Diese oder auch andere Salze der erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen, wie z. B. das Pikrat, können auch zur Reinigung der freien Base dienen, indem man die freie Base in ein Salz überführt, dieses abtrennt und aus dem Salz wiederum die Base freisetzt.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind auch Arzneimittel zur oralen, rektalen, subcutanen, intravenösen oder intramuskulären Applikation, die neben üblichen Träger- und Verdünnungsmitteln eine Verbindung der allgemeinen Formel I oder deren Säureadditionssalz als Wirkstoff enthalten.
  • Zur Herstellung der pharmazeutischen Zusammensetzung werden die üblichen festen oder flüssigen Trägerstoffe oder Verdünnungsmittel und die üblicherweise verwendeten pharmazeutisch-technischen Hilfsstoffe entsprechend der ge wünschten Applikationsart mit einer geeigneten Dosierung eingesetzt. Die bevorzugten Zubereitungen bestehen in einer Darreichungsform, die zur oralen Applikation geeignet ist.
  • Solche Darreichungsformen sind beispielsweise Tabletten, Filmtabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Pulver, Lösungen oder Suspensionen oder Depotformen. Selbstverständlich kommen auch parenterale Zubereitungen wie Injektionslösungen in Betracht. Weiterhin seien als Zubereitungen beispielsweise auch Suppositorien genannt.
  • Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen des Wirkstoffs mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln wie Dextrose, Zucker, Sorbit, Mannit, Polyvinylpyrrolidon, Sprengmitteln wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln wie Stärke oder Gelantine, Gleitmitteln wie Magnesiumstearat oder Talk und/oder Mitteln zur Erzielung eines Depoteffektes wie Carboxylpolymethylen, Carboxylmethylcellulose, Celluloseacetatphthalat oder Polyvinylacetat, erhalten werden. Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen.
  • Entsprechend können Dragees durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Drageeüberzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise Polyvinylpyrrolidon oder Schellack, Gummiarabicum, Talk, Titandioxid oder Zucker, hergestellt werden. Dabei kann auch die Drageehülle aus mehreren Schichten bestehen, wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können.
  • Lösungen oder Suspensionen mit dem erfindungsgemäß verwendeten Wirkstoff können zusätzlich geschmacksverbessernde Mittel wie Saccharin, Cyclamat oder Zucker sowie z. B. Aromastoffe wie Vanillin oder Orangenextrakt enthalten. Sie können außerdem Suspendierhilfsstoffe wie Natriumcarboxymethylcellulose oder Konservierungsstoffe wie p-Hydroxybenzoate enthalten. Wirkstoffe enthaltende Kapseln können beispielsweise hergestellt werden, indem man den Wirkstoff mit einem inerten Träger wie Milchzucker oder Sorbit mischt und in Gelatinekapseln einkapselt.
  • Geeignete Suppositorien lassen sich beispielsweise durch Vermischen mit dafür vorgesehenen Trägermitteln wie Neutralfetten oder Polyäthylenglykol bzw. deren Derivaten herstellen.
  • Die Herstellung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen ist an sich bekannt und in den dem Fachmann bekannten Handbüchern beschrieben, beispielsweise Hager's Handbuch (5.) 2, 622–1045; List et al., Arzneiformenlehre, Stuttgart: Wiss. Verlagsges. 1985; Sucker et al., Pharmazeutische Technologie, Stuttgart: Thieme 1991; Ullmann's Enzyklopädie (5.) A 19, 241–271; Voigt, Pharmazeutische Technologie, Berlin: Ullstein Mosby 1995.
  • Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
    •
  • Beispiel 1:
  • 2,4,6-Trideutero-Melatonin wurde wie nachfolgend beschrieben synthetisiert. 1,16 g Melatonin wurden in 20 ml Deuteriumoxid suspendiert. Der pH-Wert wurde mit Deuteriumchlorid (20% in Deuteriumoxid) auf < 1 eingestellt. Die Mischung wurde im Autoklaven auf 140°C–145°C 12 Stunden lang erhitzt. Nach Abkühlen wurde die Lösung neutralisiert und das Produkt abfiltriert. Der Vorgang wurde fünfmal wiederholt. Schließlich wurde der Niederschlag zweimal mit Wasser bei pH 7 ausgerührt und aus Ethanol umkristallisiert. Ausbeute: 0,441 g (38%) gelbliche Kris talle mit Schmelzpunkt 114–117°C, der Deuterierungsgrad an Position 2 betrug 98,9 %, an Position 4 99,5% und an Position 6 98,0 %. An den übrigen Positionen konnte Deuterium nicht detektiert werden.
  • Beispiel 2:
  • Jeweils drei nicht-depressiven Patienten mit idiopathischen Durchschlafstörungen wurde über 3 Wochen täglich 1 Stunde vor dem Schlafengehen 3 mg 2,4,6-Trideutero-Melatonin bzw. 3 mg undeuteriertes Melatonin in Kapseln verabreicht. Bei den Patienten, die das deuterierte Melatonin eingenommen hatten, wurde eine im Vergleich zu den Patienten, die undeuteriertes Melatonin eingenommen hatten, verlängerte Durchschlafzeit beobachtet.

Claims (7)

  1. Verwendung deuterierter N-[2-(5-Methoxy-1H-indol-3-yl)-ethyl]acetamide der allgemeinen Formel I, wobei
    Figure 00190001
    R1 Methyl, Deuteromethyl, Dideuteromethyl oder Trideuteromethyl bedeutet und R2H oder D ist und wobei wenigstens einer der Reste R1 oder R2 D ist oder D enthält, oder deren pharmazeutisch verträglichen Salze zur Prophylaxe, Behandlung oder Steuerung einer Störungen, Erkrankung oder biologischen Funktion, die mit einem relativen Melatoninmangel in Zusammenhang steht und/oder durch die Gabe von Melatonin behandelt beziehungsweise beeinflusst werden kann, unter der Bedingung dass es sich bei der Erkrankung oder Störung nicht um Störungen im Rahmen einer manischen Depression handelt.
  2. Verwendung deuterierter N-[2-(5-Methoxy-1H-indol-3-yl)-ethyl]acetamide der allgemeinen Formel I, wobei
    Figure 00200001
    R1 Methyl, Deuteromethyl, Dideuteromethyl oder Trideuteromethyl bedeutet und R2H oder D ist und wobei wenigstens einer der Reste R1 oder R2 D ist oder D enthält, oder deren pharmazeutisch verträglichen Salze zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe, Behandlung oder Steuerung einer Störungen, Erkrankung oder biologischen Funktion, die mit einem relativen Melatoninmangel in Zusammenhang steht und/oder durch die Gabe von Melatonin behandelt beziehungsweise beeinflusst werden kann, unter der Bedingung dass es sich bei der Erkrankung oder Störung nicht um Störungen im Rahmen einer manischen Depression handelt.
  3. Verwendung gemäß der Ansprüche 1 oder 2, wobei die Verbindung der Formel I folgende, oder deren pharmazeutisch verträgliches Salz, ist: N-[2-(2,4,6-Trideutero-5-methoxy-1H-indol-3-yl)ethyl]acetamid, N-[2-(5-Trideuteromethoxy-1,2,4,6,7-pentadeutero-1D-indol-3-yl)-1,1,2,2-tetradeutero-ethyl]-N,2,2,2-tetradeuteroacetamid, N-[2-(2,4,6,7-Tetradeutero-5-methoxy-1H-indol-3-yl)ethyl]acetamid, N-[2-(1,2,4,6,7-Pentadeutero-5-methoxy-1D-indol-3-yl)ethyl]acetamid, N-[2-(2-Deutero-5-methoxy-1H-indol-3-yl)-ethyl]acetamid, N-[2-(4-Deutero-5-methoxy-1H-indol-3-yl)ethyl]acetamid, N-[2-(6-Deutero-5-methoxy-1H-indol-3-yl)-ethyl]acetamid, N-[2-(7-Deutero-5-methoxy-1H-indol-3-yl)ethyl]acetamid, N-Deutero-N-[2-(1-deutero-5-methoxy-1D-indol-3-yl)ethyl]acetamid, N-[2-(5-Trideuteromethoxy-1H-indol-3-yl)ethyl]acetamid, N-[2-(5-Dideuteromethoxy-1H-indol-3-yl)ethyl]acetamid, N-[2-(5-Deuteromethoxy-1H-indol-3-yl)ethyl]acetamid, 2,2,2-Trideutero-N-[1,1,2,2-tetradeutero-2-(5-methoxy-1H-indol-3-yl)ethyl]acetamid, N,2,2,2-Tetradeutero-N-[1,1,2,2-tetradeutero-2-(5-methoxy-1H-indol-3-yl)ethyl]acetamid, 2,2,2-Trideutero-N-[2-(5-methoxy-1H-indol-3-yl)ethyl]acetamid, 2,2-Dideutero-N-[2-(5-methoxy-1H-indol-3-yl)ethyl]acetamid, 2-Deutero-N-[2-(5-methoxy-1H-indol-3-yl)ethyl]acetamid, N-[2-(2,6-Dideutero-5-methoxy-1H-indol-3-yl)ethyl]acetamid, N-[2-(2,6-Dideutero-5-trideuteromethoxy-1H-indol-3-yl)ethyl]acetamid, N-[2-(2-Deutero-5-trideuteromethoxy-1H-indol-3-yl)ethyl]acetamid, N-[2-(6-Deutero-5-trideuteromethoxy-1H-indol-3-yl)ethyl]acetamid, 2,2,2-Trideutero-N-[1,1,2,2-tetradeutero-2-(2-deutero-5-methoxy-1H-indol-3-yl)ethyl]acetamid, N-Deutero-2,2,2-trideutero-N-[1,1,2,2-tetradeutero-2-(2-deutero-5-methoxy-1H-indol-3-yl)ethyl]acetamid, 2,2,2-Trideutero-N-[1,1,2,2-tetradeutero-2-(6-deutero-5-methoxy-1H-indol-3-yl)ethyl]acetamid oder N-Deutero-2,2,2-trideutero-N-[1,1,2,2-tetradeutero-2-(6-deutero-5-methoxy-1H-indol-3-yl)ethyl]acetamid.
  4. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei der Störung oder Erkrankung oder der biologischen Funktion um idiopathische Einschlaf- und Durchschlafstörungen, Ein- und Durchschlafstörungen, die als Begleiterscheinung bei nicht-depressiven neurologischen oder psychiatrischen Erkrankungen auftreten, Störungen des zirkadianen Rhythmus bei nicht-depressiven Personen, Kopfschmerzen oder Migräne, Tumore, die supportive Behandlung bei der Therapie von Tumoren, insbesondere zur Verringerung Chemotherapie-induzierter Nebenwirkungen oder zur Steigerung der Wirksamkeit von Chemotherapeutika, Tumor-Kachexie, Bluthochdruck, erhöhten Cholesterin-Spiegel, oxidative Schäden von Proteinen, DNA und Lipiden, Prävention von Alterungsprozessen, generelle Stärkung des Immunsystems, Verlängerung der sexuellen Vitalität im Alter oder um Empfängnisverhütung handelt.
  5. Arzneimittel, deuteriertes N-[2-(5-Methoxy-1H-indol-3-yl)-ethyl]acetamid gemäß der allgemeinen Formel I oder dessen pharmazeutisch verträgliche Salze, neben pharmazeutischen Hilfs- und Zusatzstoffen, enthaltend, wobei
    Figure 00230001
    R1 Methyl, Deuteromethyl, Dideuteromethyl oder Trideuteromethyl bedeutet und R2H oder D ist und wobei wenigstens einer der Reste R1 oder R2 D ist oder D enthält, zur Prophylaxe, Behandlung oder Steuerung einer Störungen, Erkrankung oder biologischen Funktion, die mit einem relativen Melatoninmangel in Zusammenhang steht und/oder durch die Gabe von Melatonin behandelt beziehungsweise beeinflusst werden kann, unter der Bedingung, dass es sich bei der Erkrankung oder Störung nicht um Störungen im Rahmen einer manischen Depression handelt.
  6. Arzneimittel gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei der Verbindung gemäß der allgemeinen Formel I um folgende, oder deren Salz handelt: N-[2-(2,4,6-Trideutero-5-methoxy-1H-indol-3-yl)ethyl]acetamid, N-[2-(5-Trideuteromethoxy-1,2,4,6,7-penradeutero-1D-indol-3-yl)-1,1,2,2-tetradeutero-ethyl]-N,2,2,2-tetradeutero-acetamid, N-[2-(2,4,6,7-Tetradeutero-5-methoxy-1H-indol-3-yl)ethyl]acetamid, N-[2-(1,2,4,6,7-Pettadeutero-5-methoxy-1D-indol-3-yl)ethyl]acetamid, N-[2-(2-Deutero-5-methoxy-1H-indol-3-yl)-ethyl]acetamid, N-[2-(4-Deutero-5-methoxy-1H-indol-3-yl)ethyl]acetamid, N-[2-(6-Deutero-5-methoxy-1H-indol-3-yl)-ethyl]acetamid, N-[2-(7-Deutero-5-methoxy-1H-indol-3-yl)ethyl]acetamid, N-Deutero-N-[2-(1-deutero-5-methoxy-1D-indol-3-yl)ethyl]acetamid, N-[2-(5-Trideuteromethoxy-1H-indol-3-yl)ethyl]acetamid, N-[2-(5-Dideuteromethoxy-1H-indol-3-yl)ethyl]acetamid, N-[2-(5-Deuteromethoxy-1H-indol-3-yl)ethyl]acetamid, 2,2,2-Trideutero-N-[1,1,2,2-tetradeutero-2-(5-methoxy-1H-indol-3-yl)ethyl]acetamid, N,2,2,2-Tetradeutero-N-[1,1,2,2-tetradeutero-2-(5-methoxy-1H-indol-3-yl)ethyl]acetamid, 2,2,2-Trideutero-N-[2-(5-methoxy-1H-indol-3-yl)ethyl]acetamid, 2,2-Dideutero-N-[2-(5-methoxy-1H-indol-3-yl)ethyl]acetamid, 2-Deutero-N-[2-(5-methoxy-1H-indol-3-yl)ethyl]acetamid, N-[2-(2,6-Dideutero-5-methoxy-1H-indol-3-yl)ethyl]acetamid, N-[2-(2,6-Dideutero-5-trideuteromethoxy-1H-indol-3-yl)ethyl]acetamid, N-[2-(2-Deutero-5-trideuteromethoxy-1H-indol-3-yl)ethyl]acetamid, N-[2-(6-Deutero-5-trideuteromethoxy-1H-indol-3-yl)ethyl]acetamid, 2,2,2-Trideutero-N-[1,1,2,2-tetradeutero-2-(2-deutero-5-methoxy-1H-indol-3-yl)ethyl]acetamid, N-Deutero-2,2,2-trideutero-N-[1,1,2,2-tetradeutero-2-(2-deutero-5-methoxy-1H-indol-3-yl)ethyl]acetamid, 2,2,2-Trideutero-N-[1,1,2,2-tetradeutero-2-(6-deutero-5-methoxy-1H-indol-3-yl)ethyl]acetamid oder N-Deutero-2,2,2-trideutero-N-[1,1,2,2-tetradeutero-2-(6-deutero-5-methoxy-1H-indol-3-yl)ethyl]acetamid.
  7. Arzneimittel gemäß der Ansprüche 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei der Störung oder Erkrankung oder der biologischen Funktion um idiopathische Einschlaf- und Durchschlafstörungen, Ein- und Durchschlafstörungen, die als Begleiterscheinung bei nicht-depressiven neurologischen oder psychiatrischen Erkrankungen auftreten, Störungen des zirkadianen Rhythmus bei nicht-depressiven Personen, Kopfschmerzen oder Migräne, Tumore, die supportive Behandlung bei der Therapie von Tumoren, insbesondere zur Verringerung Chemotherapie-induzierter Nebenwirkungen oder zur Steigerung der Wirksamkeit von Chemotherapeutika, Tumor-Kachexie, Bluthochdruck, erhöhten Cholesterin-Spiegel, oxidative Schäden von Proteinen, DNA und Lipiden, Prävention von Alterungsprozessen, generelle Stärkung des Immunsystems, Verlängerung der sexuellen Vitalität im Alter oder um Empfängnisverhütung handelt.
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