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Die
vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Melatonin in der
Behandlung des Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätssyndroms
(„ADHD") in Säugern, einschließlich Menschen.
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Melatonin
(N-Acetyl-5-methoxytryptamin) ist ein endogenes Hormon der Zirbeldrüse, einem
kleinen Organ (etwa 100 mg), das im Mittelhirn über dem dritten Ventrikel liegt
(A. B. Lerner et al., J. Amer. Chem. Soc. 1958; 80: 2587). Das ausmaß- und geschwindigkeitslimitierende
Enzym für
seine Synthese, N-Acetyltransferase (NAT) wird nur während der Nacht
produziert. Die Nacht-Werte von NAT sind um mehr als das 100-fache
größer als
die Tag-Spiegel. Melatonin wird auch von außerhalb der Zirbeldrüse befindlichen
Geweben produziert, es hellt die Hautfarbe von Amphibien auf, indem
es den Effekt des Dunkelwerdens von MSH (Melanotropin) umkehrt. Melatonin
wird als der Mediator der photisch-induzierten antigonadotropen
Aktivität
in photoperiodischen Säugern
angesehen und es hat sich ebenfalls gezeigt, dass es an der Thermoregulation
in einigen Ektothermen und an der Beeinflussung der lokomotorischen
Aktivitätsrhythmen
bei Spatzen beteiligt ist.
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Melatonin
wird, wenn es experimentell verwendet wird, chemisch synthetisiert
und es ist extensiv in klinischen und vorklinischen Versuchen studiert worden,
um die Wirkungen der zirkadianen SCN-Uhr zu untersuchen (A.J. Lewy
et al., Behav. Brain Res. 1996; 73: 1–2, 131–4).
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Die
suprachiasmatischen Nuclei des Hypothalamus steuern die zahlreichen
physiologischen und endokrinen Zirkadianrhythmen des Körpers, einschließlich den
von Ruhe und Aktivität.
Die Zirkadianeuhr wird über
einen Prozess, genannt Entrainment (Synchronisierung), eingestellt,
welcher eine Reaktion der suprachiasmatischen Nuclei (SCN) auf photische
oder nicht-photische Einwirkung der Umwelt ist (M.E. Morris et al.,
Science 1998; 279: 5356, 144–1547).
In allen Säugerarten
treibt der SCN den zirkadianen Schrittmacher durch elektrische Aktivität über eine
endogen erzeugte Oszillation an (F.K. Stephan und I. Zucker, Proc.
Natl., Acad. Sci. USA 1972; 69 (6): 1583–1586). Die Synthese und Sezernierung von
endogenem Melatonin wird durch vom Hypothalamus sezernierte Enzyme
gesteuert, welche durch Dunkelheit aktiviert werden und durch Umgebungslicht
herabgesetzt werden (S.M. Armstrong, in: Pineal Research Reviews.
New York: Alan R. Liss, 1989 (7): 157–202). Wie genau Melatonin
Schlaf auslöst,
ist nicht klar, jedoch wahrscheinlich nicht durch eine direkte hypnotische
Wirkung. Bei Patienten mit Jetlag oder Zirkadianrhythmusstörungen stimmt
die endogene Melatonin-Sezernierung nicht mit den sozialen oder
solaren Schlaf-Wach-Zyklen, welche ihnen durch ihre Umgebung auferlegt
werden, überein,
und sie erfahren eine Schlafstörung
(C. Liu et al., Neuron 1997; 19 (1) 91–102). Die Verabreichung von
exogenem Melatonin scheint den Körper
wieder auf die Umgebungsuhr einzustellen und den Patienten zu ermöglichen,
die physiologischen und verhaltensbedingten Schlafmuster zu normalisieren.
Exogenes Melatonin verbessert verzögerte Rhythmen maximal, wenn
es verabreicht wird, bevor die endogenen Melatoninspiegel in den
Abendstunden zu steigen beginnen. Zusätzlich zu den Zirkadianphasen-verschiebenden
Wirkungen ist von Melatonin gezeigt worden, dass es die nächtliche
Körperkerntemperatur
absenkt, was dabei hilft, den Schlaf zu ermöglichen. Bisher ist eine pharmakologische
Toleranz von Melatonin noch nicht beschrieben worden.
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Melatonin
ist an anderen physiologischen Prozessen neben dem Schlaf-Wach-Zyklus
beteiligt. Die Sezernierung von Melatonin aus der Zirbeldrüse ist während der
pädiatrischen
Jahre am höchsten und
tendiert dazu, mit dem Alter abzunehmen. Diese altersabhängige Sezernierung
erfüllt
wichtige endokrine Funktionen. Man glaubt, dass höhere präpubertäre Melatoninspiegel
dafür verantwortlich
sind, dass die Hypothalamus-Hypophysen-Gonaden-Achse still gelegt
ist, und dass die mit dem Alter abnehmenden Melatoninspiegel eine
Rolle beim Einsetzen von Adoleszenz und sexueller Reifung spielen.
Melatoninrezeptoren sind in allen männlichen und weiblichen sexuell
reagierenden Geweben gefunden worden, was darauf hinweist, dass
Melatonin eine signifikante Rolle in der normalen Fortpflanzungskapazität aufweist. Exogenes
Melatonin kann die Freisetzung des Gonadotropin-Releasing-Hormons
und des Lutenisierungshormons unterdrücken, was zu Anovulation und
Veränderungen
in auf Steroiden reagierenden Geweben führt, insbesondere in höheren Dosen.
Bei Frauen wurde eine kontrazeptive Wirksamkeit beobachtet, wenn
Melatonin in Kombination mit Norethindron gegeben wurde.
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Melatonin
zeigt auch immunstimulierende und antioxidative Wirkungen. In Modellen
zu neurodegenerativen Erkrankungen scheint Melatonin oxidierende
freie Radikale zu neutralisieren, speziell indem es die Reduktion
der antioxidativen Enzymaktivität
verhindert und indem es die Beta-Amyloid-vermittelte Lipidperoxidation
der Zellmembranen verringert. Diese Wirkungen scheinen die Apoptose
neuronaler Zellen zu verringern. Weitere Forschung ist notwendig,
um zu bestimmen, ob Melatonin die Funktion in neurologischen Erkrankungen,
in denen freie Radikale als für
diese Zustände
teilweise ursächlich
angesehen werden, erhalten kann. Bei Epilepsie kann das Ansteigen
und Abfallen der endogenen Melatoninspiegel die Anfallsaktivität beeinflussen;
Melatonin scheint sowohl anti-konvulsive als auch pro-konvulsive Wirkungen
aufzuweisen. Vorläufige
In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Melatonin einige Chemotherapie-Regime
verstärken
kann, die durch freie Radikale vermittelten toxischen Nebenwirkungen
einiger Chemotherapeutika verringern kann und dass es antiproliferative
Wirkungen auf einige Tumore aufweisen kann. Melatonin kann auch
die Aktivität
von natürlichen
Killerzellen (NK), Lymphozyten und verschiedenen Zytokinen stimulieren.
Weitere Untersuchungen in gut kontrollierten Studien sollten weitere Fragen
bezüglich
der neurologischen, immunologischen und onkostatischen Wirksamkeiten
von Melatonin beantworten (Clinical Pharmacology Online).
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WO
88/07370 offenbart die Verwendung von Melatonin umfassenden Zusammensetzungen
und Verfahren, welche Kontrazeption und die Kontrolle von Brustkrebs
bewirken, wohingegen WO 91/12007 ein Verfahren zur Behandlung von
Frauen offenbart, welche an prämenstruellem
Syndrom (PMS) leiden, wobei das Verfahren das Verabreichen von Melatonin
in ausreichenden Dosen, um die Symptome des PMS zu lindern, umfasst.
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A.J.
Lewy et al. offenbaren die Behandlung von Zirkadianrhythmusstörungen,
umfassend die Verwendung von Melatonin in verschiedenen Ausführungsformen.
Siehe
US 5,242,941 ;
US 5,420,152 ;
US 5,591,768 ;
US 5,716,978 und
US 6,069,164 . Gleichermaßen offenbart
US 5,707,652 eine Darreichungsform
umfassend eine Formulierung zur verlängerten Freisetzung von Melatonin
ebenso wie ein Verfahren zur Behandlung von Zirkadianrhythmusstörungen,
das die orale Verabreichung einer derartigen Formulierung umfasst,
um ein normales Melatonin-Muster zu erzeugen, wenn das normale Muster gestört wurde
oder nicht vorhanden ist.
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J.E.
Jan et al., Developmental Medicine and Child Neurology, 36: 97–107 (1994)
beschreiben die Behandlung von schweren, chronischen Schlafstörungen mit
Melatonin bei fünfzehn
Kindern, von denen die meisten neurologisch mehrfach behindert waren.
Die Kinder wurden mit 2 bis 10 mg oralem Melatonin, das zur Schlafenszeit
gegeben wurde, behandelt. Der gesundheitliche, verhaltensmäßige und soziale
Nutzen war signifikant und es gab keine nachteiligen Nebenwirkungen.
Obwohl die Reaktion nicht immer vollständig war, wurde berichtet,
dass die Studie klar zeigte, dass Melatonin eine wichtige Rolle in
der Behandlung von bestimmten Typen von chronischen Schlafstörungen aufweist.
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J.E.
Jan et al., J. Pineal Res. 29: 34–39 (2000) berichten von der
ersten Studie, welche die wirksame Dosis von Melatonin in kontrollierter
Freisetzung (controlled release, CR) an Kindern mit chronischen
Schlaf-Wach-Zyklus-Störungen
untersucht. Die finale CR-Melatonin-Dosis betrug bei den 42 Kindern im Mittel
5,7 mg (2–12
mg). Diese Studien zeigten, dass Melatonin in schneller Freisetzung
am wirksamsten war, wenn es nur ein verzögertes Einsetzen des Schlafes
gab, jedoch waren CR-Formulierungen nützlicher zur Aufrechterhaltung
des Schlafs. Kinder schienen höhere
Dosen als Erwachsene zu benötigen.
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Wie
in EP-A-0 896 536 beschrieben ist ADHD ein Zustand, der einen signifikanten
Anteil von Kindern betrifft und der sich durch Lernschwierigkeiten,
Ruhelosigkeit, die Unfähigkeit,
sich auf eine Aufgabe zu konzentrieren, Streitlust, geringe Frustationstoleranz
und aggressives Verhalten manifestiert. In der Vergangenheit bestand
ein traditionelles Verfahren zur Behandlung derartiger Kinder darin,
Psychostimulanzien wie Methylphenidat zu verabreichen. Während Psychostimulanzien
für das
Erhöhen der
Aufmerksamkeitsspannen nützlich
sind, weisen sie schwere Nebenwirkungen auf, einschließlich des Verlusts
des Appetits und Schlaflosigkeit, und sie bewältigen die Probleme der Hyperaktivität nicht.
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EP-A-0
896 536 offenbart die Verwendung von Lofexidin, 2-[α-(2,6-Dichlorphenoxy)ethyl-Δ2-imidazol,
bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von ADHD, welches
angeblich nicht den gleichen Grad an Nebenwirkungen mit sich bringt
wie Clonidin. Von der letzteren Verbindung (siehe Hunt et al., Journal
of the American Academy of Child Adolescent Psychiatry 24 (1995))
ist gezeigt worden, dass sie bei der Behandlung von ADHD wirksam
ist, dass sie jedoch auch Hypotonie und einen hohen Sedierungsgrad
als eine Nebenwirkung verursachen kann. Es wird in der EP-Referenz
dargelegt, dass, obwohl ein Maß an
Sedierung in der Behandlung von hyperaktiven Kindern nützlich sein
kann, es beim Steigern der Aufmerksamkeitsspanne nicht hilft.
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Darüber hinaus
offenbart WO 00/16777 die Verwendung bestimmter Pyrido[1,2-a]pyrazin-Verbindungen, auch
als Bis-azabicyclische Verbindungen beschrieben, bei der Behandlung
der Parkinson-Krankheit, ADHD und Mikroadenomen in Säugern.
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Die
vorliegende Erfindung basiert auf der Entdeckung, dass Melatonin
einen Nutzen in der Behandlung von ADHD aufweist.
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Demgemäß wird die
Verwendung von mindestens einem von Melatonin, einem Melatoninanalogon
oder einem pharmazeutisch verträglichen
Salz von Melatonin oder einem Melatoninanalogon zur Herstellung
eines Medikaments zur Behandlung von ADHD in Säugern, insbesondere Menschen,
bereitgestellt.
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Wie
hierin verwendet ist mit einem „Melatoninanalogon" eine Verbindung
oder einen Stoff zu bezeichnen, der hohe Affinität für Melatoninrezeptoren aufweist,
gemeint.
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Das
Medikament zur Behandlung von ADHD, umfassend Melatonin und/oder
ein Melatoninanalogon und/oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz
davon als Wirkstoff soll dem Säuger
geeigneterweise in Form eines Arzneimittels verabreicht werden.
Die Verabreichung kann über
die orale oder parenterale Verabreichung erfolgen.
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Das
Medikament kann in für
die orale Verabreichung üblicher
Form verabreicht werden, z.B. als Tabletten, Lutschtabletten, Dragees
oder Kapseln. Jedoch kann es für
die Verabreichung des Arzneistoffs an Kinder, worin wahrscheinlich
seine hauptsächliche
Anwendung besteht, bevorzugt sein, die Zusammensetzung als eine
orale flüssige
Zubereitung wie einen Sirup, ein Nasenspray oder ein Suppositorium
zu formulieren. Das Medikament kann auch parenteral verabreicht
werden, z.B. durch intramuskuläre
oder subkutane Injektion, unter Verwendung von Formulierungen, in
denen das Medikament als Salzlösung
oder eine andere pharmazeutisch verträgliche injizierbare Zusammensetzung
verwendet wird.
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Eine
Menge, die wirksam ist, um die hierin vorstehend beschriebene Störung zu
behandeln, hängt
von den üblichen
Faktoren ab, wie der Natur und Schwere der zu behandelnden Störung, dem
Gewicht des Säugers,
der speziellen Verbindung (den speziellen Verbindungen) der Wahl
und den Erwägungen
und Präferenzen
des Verschreibenden. Die Menge des zu verabreichenden Wirkstoffs
(der zu verabreichenden Wirkstoffe) wird gewöhnlich im Bereich von Nanogramm
bis 50 mg oder mehr pro Dosis liegen. Jedoch wird eine Dosiseinheit
normalerweise 1 bis 1000 mg enthalten, geeigneterweise 1 bis 500 mg,
zum Beispiel eine Menge im Bereich von 2 bis 400 mg wie 2, 5, 10,
20, 30, 40, 50, 100, 200, 300 und 400 mg des Wirkstoffs. Die Dosiseinheiten
werden normalerweise einmal oder mehr als einmal pro Tag, zum Beispiel
1, 2, 3, 4, 5 oder 6 Mal am Tag, üblicher 1 bis 4 Mal am Tag
verabreicht werden, derart, dass die gesamte tägliche Dosis für einen
Erwachsenen von 70 kg normalerweise im Bereich von 1 bis 1000 mg
liegt, zum Beispiel 1 bis 500 mg, was im Bereich von etwa 0,01 bis
15 mg/kg/Tag, üblicher
von 0,1 bis 6 mg/kg/Tag, zum Beispiel 1 bis 6 mg/kg/Tag, liegt.
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Es
ist sehr bevorzugt, dass Melatonin und/oder ein Melatoninanalogon
und/oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon gemäß der Erfindung
in Form einer Dosiseinheits-Zusammensetzung
verabreicht wird, wie eine orale, wie sublinguale, Dosiseinheit,
eine rektale, topische oder parenterale (insbesondere intravenöse) Zusammensetzung.
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Derartige
Zusammensetzungen werden durch Beimischung hergestellt und werden
geeigneterweise an die orale oder parenterale Verabreichung angepasst
und können
als solche in Form von Tabletten, Kapseln, oralen flüssigen Zubereitungen,
Pulvern, Granula, Lutschtabletten, rekonstituierbaren Pulvern, injizierbaren
und infundierbaren Lösungen oder
Suspensionen oder als Suppositorien vorliegen. Oral verabreichbare
Zusammensetzungen sind bevorzugt, insbesondere geformte orale Zusammensetzungen,
da sie für
die allgemeine Anwendung stärker geeignet
sind. Die Herstellung derartiger Zusammensetzungen ist dem Fachmann
bekannt und kann auf üblichem
Wege ohne Ausübung
von erfinderischen Fähigkeiten
und ohne Experimentieren über
Gebühr optimiert
werden.
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Tabletten
und Kapseln zur oralen Verabreichung werden üblicherweise als eine Dosiseinheit dargereicht
und enthalten übliche
Exzipienten wie Bindemittel, Füllstoffe,
Verdünnungsmittel,
Tablettier-Hilfsstoffe, Gleitmittel, Sprengmittel, Farbstoffe, Geschmacksstoffe
und Netzmittel. Die Tabletten können
gemäß den auf
dem Fachgebiet bekannten Verfahren überzogen sein.
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Geeignete
Füllstoffe
zur Verwendung schließen
Mannit und andere, ähnliche
Mittel ein. Geeignete Sprengmittel schließen Stärkederivate wie Natriumstärkeglykolat
ein. Geeignete Gleitmittel schließen zum Beispiel Magnesiumstearat
ein.
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Diese
festen oralen Zusammensetzungen können durch die üblichen
Verfahren des Mischens, Füllens,
Tablettierens oder dergleichen hergestellt werden. Wiederholte Mischvorgänge können verwendet
werden, um den Wirkstoff in solchen Zusammensetzungen ganz und gar
zu verteilen, in denen große
Mengen von Füllstoffen
verwendet werden. Derartige Vorgänge
sind natürlich
auf dem Fachgebiet üblich.
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Orale
flüssige
Zubereitungen können
in Form von zum Beispiel wässrigen
oder öligen
Suspensionen, Lösungen,
Emulsionen, Sirupen oder Elixieren vorliegen oder können als
ein Trockenprodukt zur Rekonstitution mit Wasser oder einem anderen geeigneten
Vehikel vor der Anwendung dargereicht werden. Derartige flüssige Zubereitungen
können übliche Zusatzstoffe
wie Suspendiermittel, zum Beispiel Sorbit, Sirup, Methylcellulose,
Gelatine, Hydroxyethylcellulose, Carboxymethylcellulose, Aluminiumstearatgel
oder hydrierte Speisefette, Emulgatoren, zum Beispiel Lecithin,
Sorbitanmonooleat oder Gummi Arabicum; nicht wässrige Vehikel (welche Speiseöle einschließen können), zum
Beispiel Mandelöl,
fraktioniertes Kokosöl, ölige Ester
wie Ester von Glycerin, Propylenglykol oder Ethylalkohol; Konservierungsstoffe,
zum Beispiel Methyl- oder Propyl-p-hydroxybenzoat oder Sorbinsäure, und,
falls gewünscht, übliche Geschmacks-
oder Farbstoffe.
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Orale
Formulierungen schließen
ferner Formulierungen mit kontrollierter Freisetzung ein, die in der
Anwendung dieser Erfindung ebenfalls nützlich sein können. Die
kontrollierte Freisetzung kann gestaltet werden, um eine hohe Anfangsdosis
des aktiven Materials und dann eine konstante Dosis über einen
ausgedehnten Zeitraum zu ergeben, oder einen langsamen Aufbau bis
zur gewünschten
Dosisrate, oder Variationen dieser Verfahren. Formulierungen mit kontrollierter
Freisetzung schließen
auch übliche Formulierungen
mit verzögerter
Freisetzung, zum Beispiel Tabletten oder Granula mit einem magensaftresistenten Überzug,
ein.
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Nasenspray-Zusammensetzungen
stellen ebenfalls einen nützlichen
Weg zur Verabreichung der pharmazeutischen Zubereitungen dieser
Erfindung an Patienten wie Kinder dar, für welche die Compliance schwierig
ist. Derartige Formulierungen sind im Allgemeinen wässrig und
werden in einen Nasenspray-Applikator verpackt, welcher ein feines Spray
der Zusammensetzung in die Nasenpassagen abgibt.
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Suppositorien
stellen ebenfalls einen traditionell guten Weg zur Verabreichung
von Arzneistoffen an Kinder dar und können für die Zwecke dieser Erfindung
verwendet werden. Typische Grundlagen zur Formulierung von Suppositorien
schließen
wasserlösliche
Verdünnungsmittel
wie Polyalkylenglykole und Fette ein, z.B. Kakaobutter und Polyglycolester oder
Gemische derartiger Materialien.
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Zur
parenteralen Verabreichung werden flüssige Dosiseinheitsformen hergestellt,
welche die Verbindung und ein steriles Vehikel enthalten. Die Verbindung
kann in Abhängigkeit
von dem Vehikel und der Konzentration entweder suspendiert oder
gelöst werden.
Parenterale Lösungen
werden normalerweise durch Lösen
der Verbindung in einem Vehikel und Filter-Sterilisation vor dem
Füllen
in ein geeignetes Fläschchen
oder eine Ampulle und Versiegeln hergestellt. Vorteilhafterweise
werden Hilfsstoffe wie ein lokales Anästhetikum, Konservierungsmittel
und Puffer ebenfalls in dem Vehikel gelöst.
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Parenterale
Suspensionen werden auf im Wesentlichen gleiche Weise hergestellt,
mit der Ausnahme, dass die Verbindung im Vehikel suspendiert ist,
anstatt darin gelöst
zu sein, und vor dem Suspendieren im sterilen Vehikel sterilisiert
wird, in dem sie üblicherweise
Ethylenoxid ausgesetzt wird. Vorteilhafterweise ist ein oberflächenaktives
Mittel oder ein Netzmittel in die Zusammensetzung eingeschlossen, um
die gleichmäßige Verteilung
der erfindungsgemäßen Verbindung
zu erleichtern. Wie es allgemeine Praxis ist, liegen den Zusammensetzungen üblicherweise
geschriebene oder gedruckte Anweisungen zur Anwendung in der betreffenden
medizinischen Behandlung bei.
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Bei
der Behandlung von ADHD-Patienten in Übereinstimmung mit der Erfindung
kann Melatonin oder ein Melatonin-Analogon allein oder zusammen mit
anderen wirksamen Materialien verwendet werden. Die letzteren Materialien
sind bevorzugt so ausgewählt,
dass ihre Wirksamkeit entweder verstärkt wird, bevorzugt auf synergistische
Weise, oder dass unerwünschte
Nebenwirkungen durch Melatonin und/oder seine Analoga unterdrückt werden.
Zum Beispiel enthält
Melatonin oder sein Analogon, welches in Verbindung mit dem Medikament
verwendet wird, zusätzlich
einen oder mehrere Stoffe, die ausgewählt sind aus Stimulanzien,
Hormonen, Analoga derartiger Hormone, Phytohormonen, Analoga derartiger
Phytohormone wie Phytoöstrogen,
und Antioxidanzien wie die Phytovitamine C und E, Flavonoiden.
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Vorläufige Untersuchungen
zeigen die folgenden Dosisraten. Zur gelegentlichen Selbstbehandlung
milder Schlaflosigkeit bei Erwachsenen: 0,3 bis 3 mg oraler oder
sublingualer Dosierung (PO) in den Abendstunden etwa 1 bis 2 Stunden
vor der gewohnten Schlafenszeit. Man kann bis zu 6 mg PO nehmen,
falls erforderlich. Zur begleitenden Behandlung von Schlaflosigkeit,
die mit einer typischen Depression einhergeht: Erwachsene: 5 bis
10 mg von oralen Formulierungen mit verlängerter Freisetzung (PO), welche
1 bis 2 Stunden vor der gewohnten Schlafenszeit genommen werden.
In einer 4-wöchigen,
Placebokontrollierten Studie an 19 Patienten mit typischer Depressionsstörung, die
mit Fluoxetin behandelt wurden, zeigte die Untergruppe von 10 Patienten,
die begleitend Melatonin mit langsamer Freisetzung um 9 Uhr abends
zum Schlafen erhielten, signifikant verbesserte Schlafqualitäts-Punktwerte
an gegenüber
den Patienten, die Fluoxetin allein erhielten. Die Melatonin-Behandlung
vermied den Bedarf an zusätzlicher
Schlafmedikation. Es wurden keine Unterschiede in den Verbesserungsraten
der depressiven Symptome oder von Nebenwirkungen zwischen den zwei
Gruppen berichtet. (Dolberg et al.; 1998).
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Zur
Behandlung des Syndroms der verzögerten
Schlafphase, das aus einer Zirkadianrhythmusstörung herrührt, wobei Patienten mit Autismus, Blindheit,
Rett-Syndrom oder Entwicklungsstörungen eingeschlossen
sind, bei Erwachsenen: Es sind Dosen von 5 bis 7 mg oral von Formulierungen
mit unmittelbarer Freisetzung (PO) einmal täglich zur Schlafenszeit bei
Blinden angewendet worden, um die Zirkadianrhythmen auf einen 24-Stunden-Tag einzustellen
(Sack et al., 1991); bei Kindern: Es sind Dosen von 2,5 bis 7,5
mg PO einmal täglich
vor der erwarteten Schlafenszeit angewendet worden. Das Einsetzen des
Schlafes geschah im Mittel innerhalb von 1 Stunde der Melatonin-Verabreichung.
Die meisten Kinder erhielten gleichzeitig antikonvulsive Therapien.
Melatonin wurde nächtlich
bis zu 4 Wochen verabreicht und schien gut vertragen worden zu sein.
Die langfristigen Wirkungen der chronischen Melatonin-Anwendung
an pädiatrischen
Patienten sind unbekannt. (Chase & Gidal;
1997, McArthur & Budden;
1998). Obgleich Palm et al. (1999) und Jan et al. (2000) Berichte über Kinder
veröffentlichten,
die Melatonin für
mehrere Jahre ohne nachteilige Wirkungen erhielten. Jedoch würden die
verabreichten Dosen in großem
Ausmaß von
dem Verabreichungsverfahren abhängen.
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In
einer Pilotstudie ließ man
neun Patienten im Alter von 6 bis 14 Jahren ein Protokoll, um die Machbarkeit
zu bestimmen, durchlaufen. Eine Auswahl an vier Schlaftagebüchern, welche
die Reaktion auf jedes der Protokolle veranschaulicht, wurde bestimmt.
Während
der Arbeit mit den Kindern wurde offensichtlich, dass die Wirkung
von Melatonin auf die Schlaflatenz nur bei Kindern gemessen werden konnte,
welche auch eine Schlafhygiene erhielten. Drei Schlaftagebücher veranschaulichten
unregelmäßige Schlafmuster
vor Melatonin, stabilen Schlaf mit langer Latenz an der Grundlinie,
und dann Schlaf im Anschluss auf Melatonin. Die Patienten tolerierten das
Protokoll und die Eltern waren in der Lage, die Schlaftagebücher verlässlich zu
vervollständigen.
Einige Eltern mussten in mehreren Visiten darin unterwiesen werden,
dies zu tun. Eltern, deren Kinder extrem spät einschliefen, konnten es
nicht aushalten, so lange auf zu bleiben, um herauszufinden, wann diese
tatsächlich
einschliefen, und mussten ausgeschlossen werden. Die statistische
Analyse der kleinen Auswahl offenbarte keine differenzierte Übertragungswirkung
vom Placebo auf Melatonin oder umgekehrt. Es gab einen signifikanten
Unterschied in der Reaktion (p = 0,03) zwischen Melatonin und dem Placebo.
Die CGI-Daten waren nicht signifikant.
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Obwohl
die Erfindung primär
als Therapie für Kinder
beschrieben wurde, kann sie auch für Erwachsene verwendet werden,
obwohl die Dosierungsraten im Fall von Erwachsenen anders sein können. Die Anpassung
und Optimierung der Dosierungen kann durch einen Fachmann leicht
ohne Experimentieren über
Gebühr
erreicht werden.
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Die
folgenden Beispiele, welche den Umfang der Erfindung nicht in irgendeiner
Hinsicht einschränken
sollen, zeigen einige nützliche
pharmazeutische Formulierungen von Melatonin in der Behandlung von
ADHD.
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Beispiel 1
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Eine
Tablette wird formuliert, welche enthält:
| Melatonin | 5,0
mg |
| Mannit | 20,0
mg |
| Calciumhydrogenphosphat | 42,0
mg |
| Natriumstärkeglykolat | 5,0
mg |
| Talk | 2,5
mg |
| Magnesiumstearat | 0,5
mg |
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Das
Auflösungsprofil
dieser Tablette führt
zu einer Melatoninfreisetzung von mehr als 90 % innerhalb von 30
Minuten. Die Zerfallszeit ist sehr kurz und die Materialien erfüllen die
Anforderungen für
eine dispergierbare Tablette (Ph. Eur.).
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Beispiel 2
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Eine
Kapsel wird formuliert, welche enthält:
| Melatonin | 5,0
mg |
| Mannit | 20,0
mg |
| Calciumhydrogenphosphat | 66,0
mg |
| Ethylcellulose | 1,0
mg |
| Natriumstärkeglykolat | 5,0
mg |
| Talk | 2,5
mg |
| Magnesiumstearat | 0,5
mg |
| HPMC-Kapsel | 37,5
mg |
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Das
Auflösungsprofil
dieser Kapsel führt
zu einer direkten Freisetzung von 1,8 mg Melatonin (90 % von 2 mg)
innerhalb von 30 Minuten und einer verzögerten Freisetzung der restlichen
3 mg innerhalb von 6 Stunden.