DE60313785T2 - Kombinierte verwendung von melatonin und methylphenidat zur behandlung von aufmerksamkeits-/hyperaktivitätsstörungen. - Google Patents

Kombinierte verwendung von melatonin und methylphenidat zur behandlung von aufmerksamkeits-/hyperaktivitätsstörungen. Download PDF

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine Kombination von Methylphenidat und Melatonin zur Behandlung einer Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung („ADHD") bei Säugern, einschließlich Menschen. Der Erfindung betrifft auch ein Arzneimittel, welches Methylphenidat und Melatonin umfasst.
  • Wie in EP-A-0 896 536 beschrieben ist ADHD ein Zustand, der einen bedeutenden Anteil von Kindern betrifft und der sich durch Lernschwierigkeiten, Unruhe, die Unfähigkeit, eine Aufgabe zu erledigen, Streitlust, geringe Frustrationstoleranz und aggressives Verhalten manifestiert. Eine traditionelle Behandlungsmethode für derartige Kinder bestand in der Verabreichung eines Psychostimulans wie Methylphenidat.
  • Methylphenidat, auch unter dem Handelsnamen Ritalin® bekannt, ist ein Arzneimittel, das Personen (üblicherweise Kindern) verschrieben wird, die einen abnorm hohen Grad an Aktivität oder eine Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung (ADHD) aufweisen. Gemäß dem U.S. National Institute of Mental Health weisen etwa 3 bis 5 Prozent der Gesamtbevölkerung in den USA die Störung auf, die durch aufgeregtes Verhalten und die Unfähigkeit, sich auf Aufgaben zu konzentrieren, gekennzeichnet ist. Methylphenidat wird auch gelegentlich zur Behandlung von Narkolepsie verschrieben.
  • Methylphenidat ist ein Stimulans des zentralen Nervensystems (ZNS). Es hat ähnliche, jedoch stärkere Wirkungen wie Koffein, und schwächere als Amphetamine. Es hat eine bemerkenswert beruhigende Wirkung auf hyperaktive Kinder und eine „konzentrationsfördernde" Wirkung auf solche mit ADHD.
  • Jüngste Forschungen am Brookhaven National Laboratory könnten beginnen zu erklären, wie Methylphenidat Menschen mit ADHD hilft. Die Forscher verwendeten Positronen-Emissions-Tomographie (PET – einen nicht-invasiven Gehirnscan), um zu bestätigen, dass die Verabreichung normaler therapeutischer Dosen von Methylphenidat an gesunde, erwachsene Männer ihre Dopaminspiegel erhöhte. Die Forscher vermuten, dass Methylphenidat die Freisetzung von Dopamin, einem Neurotransmitter, verstärkt, wodurch Aufmerksamkeit und Konzentrationsfähigkeit bei Personen, die Dopaminsignale aufweisen, die schwach sind, wie Personen mit ADHD, verbessert werden. Siehe N. Volkow et al., J. of Neuroscience (2001) 21. RC121: 1–5.
  • Obwohl Psychostimulantien für die Erhöhung der Aufmerksamkeitsspannen nützlich sind, weisen sie schwere Nebenwirkungen auf, einschließlich Verlust des Appetits und Schlaflosigkeit, und sie bewältigen das Problem der Hyperaktivität nicht.
  • Das vorstehend erwähnte EP-A-0 896 536 offenbart die Verwendung von Lofexidin, 2-[α-(2,6-Dichlorphenoxy)ethyl-Δ2-imidazol, bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von ADHD, welches angeblich nicht den gleichen Grad an Nebenwirkungen verschuldet wie Clonidin. Von der letzteren Verbindung (siehe Hunt et al., Journal of the American Academy of Child Adolescent Psychiatry 24 (1995)) ist gezeigt worden, dass sie beim Behandeln von ADHD wirksam ist, dass sie jedoch auch Hypotonie und einen hohen Sedierungsgrad als eine Nebenwirkung verursachen kann. Es wird in der EP-Referenz dargelegt, dass, obwohl ein Maß an Sedierung in der Behandlung von hyperaktiven Kindern nützlich sein kann, es beim Steigern der Aufmerksamkeitsspanne nicht hilfreich ist.
  • Melatonin (N-Acetyl-5-methoxytryptamin) ist ein endogenes Hormon der Zirbeldrüse, einem kleinen Organ (etwa 100 mg), das im Mittelhirn über dem dritten Ventrikel liegt (A. B. Lerner et al., J. Amer. Chem. Soc. 1958; 80: 2587). Das geschwindigkeitslimitierende Enzym für seine Synthese, N-Acetyltransferase (NAT) wird nur während der Nacht produziert. Die Nacht-Werte von NAT sind um mehr als das 100-fache größer als die Tag-Spiegel. Melatonin wird auch von außerhalb der Zirbeldrüse befindlichen Geweben produziert, es hellt die Hautfarbe von Amphibien auf, indem es den Effekt des Dunkelwerdens von MSH (Melanotropin) umkehrt. Melatonin wird als der Mediator der photisch-induzierten antigonadotropen Aktivität in photoperiodischen Säugern angesehen und es hat sich ebenfalls gezeigt, dass es an der Thermoregulation in einigen Ektothermen und an der Beeinflussung der lokomotorischen Aktivitätsrhythmen bei Spatzen beteiligt ist.
  • Melatonin wird, wenn es experimentell verwendet wird, chemisch synthetisiert und es ist extensiv in klinischen und vorklinischen Versuchen untersucht worden, um die Wirkungen der zirkadianen SCN-Uhr zu untersuchen (A.J. Lewy et al., Behav. Brain Res. 1996; 73: 1–2, 131–4).
  • Die nicht vorveröffentlichte internationale Patentanmeldung PCT/EP02/03317 offenbart, dass Melatonin Nützlichkeit bei der Behandlung von ADHD aufweist, und stellt die Verwendung von mindestens einem von Melatonin, einem Melatoninanalogon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz von Melatonin oder dem Melatoninanalogon bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von ADHD in Säugern, insbesondere Menschen, bereit.
  • Die vorliegende Erfindung basiert auf der überraschenden Entdeckung, dass die kombinierte Anwendung von Methylphenidat und Melatonin eine günstige Wirkung auf die Behandlung von ADHD aufweist, welche häufig über die Wirkung der einzelnen wirksamen Verbindungen hinausgehen wird.
  • Wie hierin nachstehend verwendet, schließt der Begriff „Melatonin", sofern nicht anders angegeben, Melatonin an sich, ein Melatoninanalogon, d. h. einen Stoff, der eine hohe Affinität zu Melatoninrezeptoren aufweist, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz von Melatonin oder einem Melatoninanalogon ein.
  • Das Medikament zur Behandlung von ADHD, umfassend die Kombination von Methylphenidat und Melatonin als Wirkstoffe, soll dem Säuger geeigneterweise in Form eines Arzneimittels verabreicht werden. Die Verabreichung kann über die orale oder parenterale Verabreichung erfolgen.
  • Das Medikament kann in für die orale Verabreichung üblicher Form verabreicht werden, z.B. als Tabletten, Lutschtabletten, Dragees und Kapseln. Jedoch kann es für die Verabreichung des Arzneistoffs an Kinder, worin wahrscheinlich seine hauptsächliche Anwendung besteht, bevorzugt sein, die Zusammensetzung als eine orale flüssige Zubereitung wie einen Sirup, ein Nasenspray oder ein Suppositorium zu formulieren. Das Medikament kann auch parenteral verabreicht werden, z.B. durch intramuskuläre oder subkutane Injektion, unter Verwendung von Formulierungen, in denen das Medikament in einer Salzlösung oder einer anderen pharmazeutisch verträglichen injizierbaren Zusammensetzung verwendet wird.
  • Eine Menge, die wirksam ist, um die hierin vorstehend beschriebene Störung zu behandeln, hängt von den üblichen Faktoren ab, wie der Natur und Schwere der zu behandelnden Störung, dem Gewicht des Säugers, der speziellen Verbindung der Wahl und den Erwägungen und Präferenzen des Verschreibenden. Die Menge des zu verabreichenden Wirkstoffs wird gewöhnlich im Bereich von Nanogramm bis 50 mg oder mehr pro Dosis liegen. Jedoch wird eine Dosiseinheit normalerweise 1 bis 1000 mg enthalten, geeigneterweise 1 bis 500 mg, zum Beispiel eine Menge im Bereich von 2 bis 400 mg wie 2, 5, 10, 20, 30, 40, 50, 100, 200, 300 und 400 mg des Wirkstoffs. Die Dosiseinheiten werden normalerweise einmal oder mehr als einmal pro Tag, zum Beispiel 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 Mal am Tag, üblicher 1 bis 4 Mal am Tag verabreicht werden, derart, dass die gesamte tägliche Dosis für einen Erwachsenen von 70 kg normalerweise im Bereich von 1 bis 1000 mg liegt, zum Beispiel 1 bis 500 mg, was im Bereich von etwa 0,01 bis 15 mg/kg/Tag, üblicher von 0,1 bis 6 mg/kg/Tag, zum Beispiel 1 bis 6 mg/kg/Tag, liegt.
  • Es ist sehr bevorzugt, dass die Kombination von Methylphenidat und Melatonin gemäß der Erfindung in Form einer Dosiseinheits-Zusammensetzung verabreicht wird wie eine orale, wie sublinguale, Dosiseinheit, eine rektale, topische oder parenterale (insbesondere intravenöse) Zusammensetzung.
  • Derartige Zusammensetzungen werden durch Beimischung hergestellt und werden geeigneterweise an die orale oder parenterale Verabreichung angepasst und können als solche in Form von Tabletten, Kapseln, oralen flüssigen Zubereitungen, Pulvern, Granula, Lutschtabletten, rekonstituierbaren Pulvern, injizierbaren und infundierbaren Lösungen oder Suspensionen oder als Suppositorien vorliegen. Oral verabreichbare Zusammensetzungen sind bevorzugt, insbesondere geformte orale Zusammensetzungen, da sie für die allgemeine Anwendung komfortabler sind. Die Herstellung derartiger Zusammensetzungen ist dem Fachmann bekannt und kann auf üblichem Wege ohne Ausübung von erfinderischen Fähigkeiten und ohne übermäßiges Experimentieren optimiert werden.
  • Tabletten und Kapseln zur oralen Verabreichung werden üblicherweise als eine Dosiseinheit dargereicht und enthalten übliche Exzipienten wie Bindemittel, Füllstoffe, Verdünnungsmittel, Tablettier-Hilfsstoffe, Gleitmittel, Sprengmittel, Farbstoffe, Geschmacksstoffe und Netzmittel. Die Tabletten können gemäß den auf dem Fachgebiet bekannten Verfahren überzogen sein.
  • Geeignete Füllstoffe zur Verwendung schließen Mannit und andere, ähnliche Mittel ein. Geeignete Sprengmittel schließen Stärkederivate wie Natriumstärkeglykolat ein. Geeignete Gleitmittel schließen zum Beispiel Magnesiumstearat ein.
  • Diese festen oralen Zusammensetzungen können durch die üblichen Verfahren des Mischens, Füllens, Tablettierens oder dergleichen hergestellt werden. Wiederholte Mischvorgänge können verwendet werden, um den Wirkstoff in solchen Zusammensetzungen ganz und gar zu verteilen, in denen große Mengen von Füllstoffen verwendet werden. Derartige Vorgänge sind natürlich auf dem Fachgebiet üblich.
  • Orale flüssige Zubereitungen können in Form von zum Beispiel wässrigen oder öligen Suspensionen, Lösungen, Emulsionen, Sirupen oder Elixieren vorliegen oder können als ein Trockenprodukt zur Rekonstitution mit Wasser oder einem anderen geeigneten Vehikel vor der Anwendung dargereicht werden. Derartige flüssige Zubereitungen können übliche Zusatzstoffe wie Suspendiermittel, zum Beispiel Sorbit, Sirup, Methylcellulose, Gelatine, Hydroxyethylcellulose, Carboxymethylcellulose, Aluminiumstearatgel oder hydrierte Speisefette, Emulgatoren, zum Beispiel Lecithin, Sorbitanmonooleat oder Gummi Arabicum; nicht wässrige Vehikel (welche Speiseöle einschließen können), zum Beispiel Mandelöl, fraktioniertes Kokosöl, ölige Ester wie Ester von Glycerin, Propylenglykol oder Ethylalkohol; Konservierungsstoffe, zum Beispiel Methyl- oder Propyl-p-hydroxybenzoat oder Sorbinsäure, und, falls gewünscht, übliche Geschmacks- oder Farbstoffe.
  • Orale Formulierungen schließen ferner Formulierungen mit kontrollierter Freisetzung ein, die in der Anwendung dieser Erfindung ebenfalls nützlich sein können. Die Formulierung zur kontrollierten Freisetzung kann gestaltet werden, um eine hohe Anfangsdosis des aktiven Materials und dann eine konstante Dosis über einen ausgedehnten Zeitraum abzugeben, oder einen langsamen Aufbau bis zur gewünschten Dosisrate, oder Variationen dieser Verfahren. Formulierungen mit kontrollierter Freisetzung schließen auch übliche Formulierungen mit verzögerter Freisetzung, zum Beispiel Tabletten oder Granula mit einem magensaftresistenten Überzug, ein.
  • Nasenspray-Zusammensetzungen stellen ebenfalls einen nützlichen Weg zur Verabreichung der pharmazeutischen Zubereitungen dieser Erfindung an Patienten wie Kinder dar, für welche die Compliance schwierig ist. Derartige Formulierungen sind im Allgemeinen wässrig und werden in einen Nasenspray-Applikator verpackt, welcher ein feines Spray der Zusammensetzung in die Nasenpassagen abgibt.
  • Suppositorien stellen ebenfalls einen traditionell guten Weg zur Verabreichung von Arzneistoffen an Kinder dar und können für die Zwecke dieser Erfindung verwendet werden. Typische Grundlagen zur Formulierung von Suppositorien schließen wasserlösliche Verdünnungsmittel wie Polyalkylenglykole und Fette ein, z.B. Kakaobutter und Polyglycolester oder Gemische derartiger Materialien.
  • Zur parenteralen Verabreichung werden flüssige Dosiseinheitsformen hergestellt, welche die Verbindung und ein steriles Vehikel enthalten. Die wirksamen Verbindungen können in Abhängigkeit von dem Vehikel und der Konzentration entweder suspendiert oder gelöst werden. Parenterale Lösungen werden normalerweise durch Lösen der Verbindung in einem Vehikel und Filter-Sterilisation vor dem Füllen in ein geeignetes Fläschchen oder eine Ampulle und Versiegeln hergestellt. Vorteilhafterweise werden Hilfsstoffe wie ein lokales Anästhetikum, Konservierungsmittel und Puffer ebenfalls in dem Vehikel gelöst.
  • Parenterale Suspensionen werden auf im Wesentlichen gleiche Weise hergestellt, mit der Ausnahme, dass die wirksamen Verbindungen im Vehikel suspendiert sind, anstatt darin gelöst zu sein, und dass sie üblicherweise vor dem Suspendieren im sterilen Vehikel sterilisiert werden, indem sie Ethylenoxid ausgesetzt werden. Vorteilhafterweise ist ein Oberflächenaktives Mittel oder ein Netzmittel in die Zusammensetzung eingeschlossen, um die gleichmäßige Verteilung der kombinierten wirksamen Verbindungen der Erfindung zu erleichtern.
  • Wie es allgemeine Praxis ist, liegen den Zusammensetzungen üblicherweise geschriebene oder gedruckte Anweisungen zur Anwendung in der betreffenden medizinischen Behandlung bei.
  • Die vorliegende Erfindung stellt ferner ein Arzneimittel, umfassend Methylphenidat und mindestens eines von Melatonin, einem Melatoninanalogon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz von Melatonin oder dem Melatoninanalogon, und einen pharmazeutisch verträglichen Träger bereit. Diese Arzneimittel können auf eine an sich bekannte Weise hergestellt werden oder auf die hierin vorstehend beschriebene Weise.
  • In der Behandlung von ADHD-Patienten in Übereinstimmung mit der Erfindung können Methylphenidat und Melatonin gleichzeitig oder nacheinander, im letzteren Fall bevorzugt Melatonin nach Methylphenidat, gegebenenfalls zusammen mit anderen wirksamen Materialien verwendet werden. Die letzteren Materialien sind bevorzugt so ausgewählt, dass ihre Wirksamkeit entweder verstärkt wird, bevorzugt auf synergistische Weise, oder dass unerwünschte Nebenwirkungen durch Melatonin unterdrückt werden. Zum Beispiel kann Melatonin, das in Verbindung mit einem anderen Wirkstoff verwendet werden kann, außer Methylphenidat zusätzlich einen oder mehrere Stoffe, die ausgewählt sind aus Stimulantien, Hormonen, Analoga derartiger Hormone, Phytohormonen, Analoga derartiger Phytohormone wie Phytoöstrogen, und Antioxidanzien wie die Phytovitamine C und E, Flavonoiden, enthalten.
  • Die empfohlenen Dosierungen für Methylphenidat sind auf dem Fachgebiet gut dokumentiert. Zum Beispiel schließen geeignete Dosierungen von Methylphenidat, das üblicherweise, jedoch nicht ausschließlich, als sein Chlorid verabreicht wird, Einheitsdosierungen von etwa 10 mg ein. Die Dosierung ist individuell und hängt unter anderem von der Indikation ab. Zum Beispiel besteht die durchschnittliche Dosis bei der Behandlung von Narkolepsie üblicherweise in einer Tablette von 10 mg zweimal oder dreimal täglich. Als weiteres Beispiel beginnt die Dosierung zur Behandlung des hyperkinetischen Syndroms bei Kindern im Alter von etwa 6 Jahren mit etwa 0,25 mg pro kg Körpergewicht oral pro Tag (zum Beispiel 5 mg am Morgen und am Nachmittag = ½ Tablette). Diese Dosis kann wöchentlich auf bis zu 2 mg pro kg Körpergewicht pro Tag verdoppelt werden, wobei jedoch üblicherweise 60 mg pro Tag nicht überschritten werden.
  • Vorläufige Untersuchungen zeigen die folgenden Dosisraten für Melatonin. Zur gelegentlichen Selbstbehandlung milder Schlaflosigkeit bei Erwachsenen: 0,3 bis 3 mg oraler oder sublingualer Dosierung (PO) in den Abendstunden etwa 1 bis 2 Stunden vor der gewohnten Schlafenszeit. Man kann bis zu 6 mg PO nehmen, falls erforderlich. Zur begleitenden Behandlung von Schlaflosigkeit, die mit einer bedeutenden Depression einhergeht: Erwachsene: 5 bis 10 mg von oralen Formulierungen mit verlängerter Freisetzung (PO), welche 1 bis 2 Stunden vor der gewohnten Schlafenszeit genommen werden. In einer 4-wöchigen, Placebo-kontrollierten Studie an 19 Patienten mit bedeutender Depressionsstörung, die mit Fluoxetin behandelt wurden, zeigte die Untergruppe von 10 Patienten, die begleitend Melatonin mit langsamer Freisetzung um 9 Uhr abends zum Schlafen erhielten, signifikant verbesserte Schlafqualitäts-Werte gegenüber den Patienten, die Fluoxetin allein erhielten. Die Melatonin-Behandlung vermied den Bedarf an zusätzlicher Schlafmedikation. Es wurde von keinen Unterschieden in den Verbesserungsraten der depressiven Symptome oder von Nebenwirkungen zwischen den zwei Gruppen berichtet. (Dolberg et al.; 1998).
  • Zur Behandlung des Syndroms der verzögerten Schlafphase, das aus einer Zirkadianrhythmusstörung herrührt, wobei Patienten mit Autismus, Blindheit, Rett-Syndrom oder Entwicklungsstörungen eingeschlossen sind, bei Erwachsenen: Dosen von 5 bis 7 mg oraler Formulierungen mit unmittelbarer Freisetzung (PO) wurden einmal täglich zur Schlafenszeit bei Blinden angewendet, um die Zirkadianrhythmen auf einen 24-Stunden-Tag einzustellen (Sack et al., 1991); bei Kinder: Dosen von 2,5 bis 7,5 mg PO wurden einmal täglich vor der erwarteten Schlafenszeit angewendet. Das Einsetzen des Schlafes geschah im Mittel innerhalb von 1 Stunde der Melatonin-Verabreichung. Die meisten Kinder erhielten gleichzeitig antikonvulsive Therapien. Melatonin wurde nächtlich bis zu 4 Wochen verabreicht und schien gut vertragen worden zu sein.
  • In den Niederlanden wie in den USA ist Melatonin ein „over de counter" (freiverkäufliches) Hormonprodukt, welches ohne Einschränkungen in Dosierungen verkauft werden darf, die im Bereich von 0,1 bis 0,3 mg liegen. Melatonin wird in verschiedenen Güteklassen geliefert. Von toxischen Nebenwirkungen wurde nicht berichtet. Bei einer Dosis von 240 mg wurden verzögerte Reaktionen beschrieben (H.R. Liebermann et al., Brain Research (1984) 323: 201–207).
  • ADHD ist eine Verhaltensstörung mit begleitender Schlaflosigkeit in 54 % der Fälle (D. Efron et al., Pediatrics (1997), 100 (4), 662–666). Bei der Behandlung von ADHD-Patienten mit Methylphenidat haben sich die Probleme bezüglich der Schlaflosigkeit auf 64 % erhöht (A.R. Adesman et al., Pediatrics Clinics North America (1999) 46 (5): 945–936). Einige Autoren schreiben das ADHD-Verhalten mangelndem Schlaf zu (M. Thunström, Acta Pediatrica (2002) 91: 584–592). Die plausibelste Hypothese für ein tiefgreifendes ADHD-Syndrom wird wahrscheinlich in einem gestörten Transfer von Stimuli (auf noradrenerger/serotonerger Ebene) an verschiedenen Orten des Gehirns (unter anderem auf präfontaler, stratialer und sogar Cerebellumebene) gefunden werden. Siehe M. Mercugliano, Pediatric Clinics of North America (1999) 46: 5, 831–843.
  • In einer Pilotstudie ist bereits gezeigt worden, dass Melatonin 3 mg eine signifikante Verringerung in der Zeit der Schlaflosigkeit bei Patienten ergab, die vorher mit Methylphenidat behandelt worden waren (C.V. Tjon Pian Gi et al., Poster-Präsentation, Annual Scientific Meeting European Society for Pediatric Research, September 2002).
  • Es ist nun gefunden worden, dass reines Melatonin 2,5 mg bei ADHD-Patienten mit Schlafstörungen, die zuerst mit Methylphenidat behandelt wurden, als ein Schlaf auslösendes Mittel wirksam ist.
  • Die vorliegende Erfindung ist deshalb ferner dadurch gekennzeichnet, dass Methylphenidat und Melatonin bei der Behandlung von ADHD bei Säugern, besonders bei Menschen und insbesondere bei Kindern, zusammen, d. h. gleichzeitig oder nacheinander, verabreicht werden. Es ist bevorzugt, dass Melatonin nach der Verabreichung von Methylphenidat verabreicht wird.
  • Die Mengen an Methylphenidat und Melatonin können einzeln verringert werden verglichen mit der normalen individuellen Verwendung dieser Wirkstoffe, um eine gleiche oder sogar bessere Wirkung duch die kombinierte Verwendung als mit den einzelnen Komponenten zu erzielen.
  • Obwohl die Erfindung primär als Therapie für Kinder beschrieben wurde, kann sie auch für Erwachsene verwendet werden, obwohl die Dosierungsraten im Fall von Erwachsenen anders sein können. Die Anpassung und Optimierung der Dosierungen kann durch einen Fachmann leicht ohne übermäßiges Experimentieren erreicht werden.

Claims (8)

  1. Verwendung von Methylphenidat und mindestens einem von Melatonin, einem Melatoninanalogon oder einem oder mehreren pharmazeutisch verträglichen Salzen oder Estern davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von ADHD in einem Säuger, insbesondere einem Menschen.
  2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei das Melatonin oder Melatoninanalogon in einer Menge von 0,005 bis 1,00 mg/kg bei der Behandlung von ADHD verwendet wird.
  3. Verwendung nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei das Medikament als ein Mittel zur kontrollierten Freisetzung formuliert ist.
  4. Verwendung nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei das Medikament als eine feste Oralformulierung formuliert ist.
  5. Verwendung nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei das Medikament zusätzlich eine oder mehrere Substanzen enthält, die aus Stimulantien, Hormonen, Analoga solcher Hormone, Phytohormonen, Analoga solcher Phytohormone und Antioxidationsmitteln ausgewählt sind.
  6. Arzneimittel, das als aktive Bestandteile Methylphenidat und mindestens eines von Melatonin, einem Melatoninanalogon oder einem oder mehreren pharmazeutisch verträglichen Salzen oder Estern davon umfasst, in Verbindung mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger.
  7. Arzneimittel nach Anspruch 6, das als aktive Bestandteile Methylphenidat und Melatonin umfasst, in Verbindung mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger.
  8. Verwendung von Methylphenidat und mindestens einem von Melatonin, einem Melatoninanalogon oder einem oder mehreren pharmazeutisch verträglichen Salzen oder Estern davon nach Anspruch 1, wobei Methylphenidat und mindestens eines von Melatonin, einem Melatoninanalogon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz oder Ester davon in separaten Verabreichungsformen umfasst sind.
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