DE69822846T2 - Medikament zur Behandlung des Reizkolons - Google Patents

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Description

  • Technischer Bereich
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein Medikament, welches zur therapeutischen und/oder präventiven Behandlung des Reizkolons nützlich ist und welches eine spezielle Klasse eines Alkylendioxybenzol-Derivates als einen aktiven Bestandteil umfasst.
  • Stand der Technik
  • Ein Reizkolon wird hervorgerufen durch Faktoren wie Stress und seine Hauptsymptome schließen somatische Symptome im Verdauungssystem wie abdominaler Schmerz und Diarrhoe ein. Die Krankheit wurde früher spastisches Kolon, Nervenkoloitis, Schleimkolik, funktionelle Kolitis oder Kolonneurose genannt. Der Ausdruck "Darm" wurde jedoch eher verwendet als "Kolon", da die Krankheit nicht nur im Dickdarm lokalisiert ist, sondern die Krankheit wird ebenfalls als funktionelle Störung des Verdauungstraktes, einschließlich des Dünndarms, angesehen. Es wurde darauf hingewiesen, dass die Krankheit durch physiologische Faktoren wie Hormone, externe Reize wie Nahrung und Stress, emotionale Faktoren, vererbliche körperliche Veranlagungen u. ä. hervorgerufen wird.
  • Im Allgemeinen ist es schwierig, Symptome bei der Behandlung des Reizkolons vollständig zu beseitigen. Typischerweise bestehen die Ziele einer therapeutischen Behandlung darin, eine Vielzahl von Beschwerden zu verringern und die Bedingungen so zu verbessern, dass sie für das tägliche Leben ausreichen. Anwendbare therapeutische Behandlungen schließen Psychotherapie, Beratungen zur Lebensweise und eine Diättherapie ebenso wie eine medikamentöse Therapie als symptomatische Therapie gegen die Beschwerden des Patienten ein (siehe hierin genannte Verweise). Als medikamentöse Therapie für das Reizkolon wurden opiode Agonisten wie Loperamid oder anticholinerge Wirkstoffe wie Mepenzolatbromid und Timepidiumbromid verwendet, um die Hypermotilität des Verdauungstraktes zu kontrollieren, und Benzodiazepin-Arzneimittel wie Diazepam wurden verordnet gegen Beklemmungen, Schlaflosigkeit und ähnliches. Es hat sich jedoch keine medikamentöse Therapie, die eine Ursachentherapie ermöglicht, durchgesetzt.
  • Alkylendioxybenzol-Derivate, welche durch die folgende allgemeine Formel (I) dargestellt werden, sind bekannt:
    Figure 00020001
    worin m eine ganze Zahl von 2 bis 5 repräsentiert, und n eine ganze Zahl von 1 bis 3 darstellt (nicht geprüfte japanische Patentschriften (Kokai) Nr. 3-264528/1991 und 4-288072/1992). Diese Veröffentlichungen offenbaren, dass die durch die allgemeine Formel dargestellten Alkylendioxybenzol-Derivate an eine Serotonin-1A-Rezeptor Unterart binden, um eine Wirkung, die einem Konflikt entgegenwirkt, zu zeigen, und dass die Derivate nützlich sind zur therapeutischen Behandlung von Angstpsychosen, Schizophrenie, Kreislaufpsychosen und ähnlichen.
  • Insbesondere sind Affinitäten (Ki-Werte) für die Serotonin 1A-Rezeptor Unterart offenbart wie für die meta-substituierte Verbindung, in der m 3 darstellt und n 1 ist (Nr. 1), die meta-substituierte Verbindung, in der m für 3 steht und n 2 ist (Nr. 2), die meta-substituierte Verbindung, in der m 3 darstellt und n 3 ist (Nr. 3), die meta-substituierte Verbindung, in der m 4 darstellt und n 1 ist (Nr. 4), die meta-substituierte Verbindung, in der m 4 ist und n 3 darstellt (Nr. 6), die meta-substituierte Verbindung, in der m 5 darstellt und n 1 ist (Nr. 7) und die ortho-substituierte Verbindung, in der m 3 ist und n 1 darstellt (Nr. 13). Diese Patentschriften offenbaren ebenfalls, dass die Verbindungen Nr. 1 bis 3 eine Wirkung, die einem Konflikt entgegenwirkt, aufweisen und nützlich sind zur Behandlung von Angstpsychosen, Schizophrenie, manisch-depressiver Krankheit und ähnlichen. Verbindung Nr. 1 stellt einen bekannten Serotonin-1A-Rezeptor Unterart-Agonisten dar (Matsuda, et al., Japanese Journal of Pharmacology, 69(4), S. 357–366, 1995 und Asano, et al., Japanese Journal of Pharmacology, 74(1), S. 69–75, 1997).
  • Es wurde gezeigt, dass Serotonin an der Regulierung der intestinalen Motilität teilnimmt, und es wurde auf die Wirksamkeit von Serotonin-3-Rezeptor Unterart-Agonisten bei der Inhibierung der intestinalen Motilität hingewiesen (Miyata et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 261, S. 297–303, 1992). Serotonin-1A-Rezeptor Unterart-Agonsiten sind ebenfalls dafür bekannt, dass sie die durch die Belastung aufgrund von erzwungenem Schwimmstress hervorgerufene Darmentleerung bei Ratten vermeiden (Foreman et al., Drug Dev. Res., 34, S. 66–85, 1995). Obwohl der erzwungene Schwimm-Test als ein Screening-Verfahren für Antidepressiva etabliert wurde, ist seine Angemessenheit als ein Tiermodell für das Reizkolon noch nicht klargestellt. Darüber hinaus wurde aufgezeigt, dass Tandospiron, einer der Serotonin-1A-Rezeptor Agonisten, eine verbessernde Wirkung auf Patienten mit Reizkolon in einem Doppelt-Blind-Test aufwies, jedoch darin versagte, einen signifikanten Unterschied bei der therapeutischen Wirksamkeit im Vergleich zum Placebo zu ergeben (Kimura et al., Clinical Evaluation (Rinsho Hyoka), 20, S. 225–257, 1992). Darüber hinaus offenbart WO9605817 die Verwendung eines anderen Serotonin-1A-Rezeptor Agonsiten, Buspiron, für die Behandlung oder Prophylaxe von Inkontinenzstörungen, einschließlich Harninkontinenz, fäkaler Inkontinenz sowie Harnstauung. Die nicht geprüften japanischen Patentschriften (Kokai) Nr. 3-264528/1991 und 4-288072/1992 schlagen weder vor, noch lehren sie, dass die zuvor genannten Verbindungen eine therapeutische Wirksamkeit für das Reizkolon aufweisen.
  • Offenbarung der Erfindung
  • Ein Ziel der vorliegenden Erfindung besteht darin, ein Medikament bereitzustellen, welches nützlich für die präventive und/oder therapeutische Behandlung des Reizkolons ist. Die Erfinder der vorliegenden Erfindung haben Anstrengungen unternommen, um das vorgenannte Ziel zu erreichen, und als ein Ergebnis fanden sie heraus, dass eine spezielle Klasse von Alkylendioxybenzol-Derivaten in einem pathologischen Modell des Reizkolons wirksam war und nützlich zur präventiven und/oder therapeutischen Behandlung des Reizkolons. Die vorliegende Erfindung wurde auf der Grundlage der obigen Erkenntnisse erzielt.
  • Die vorliegende Erfindung stellt daher ein Medikament zur präventiven und/oder therapeutischen Behandlung des Reizkolons bereit, welches als einen aktiven Bestandteil eine Substanz ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkylendioxybenzol-Derivaten, welche durch die folgende allgemeine Formel (I) dargestellt werden, und deren pharmazeutisch akzeptablen Salze, deren Hydraten und deren Solvaten umfasst:
    Figure 00040001
    worin m eine ganze Zahl von 2 bis 5 darstellt, und n eine ganze Zahl von 1 bis 3 repräsentiert. Als bevorzugte Ausführungsform des zuvor genannten Medikamentes der vorliegenden Erfindung wird ein Medikament zur präventiven und/oder therapeutischen Behandlung des Reizkolons bereitgestellt, welches als einen aktiven Bestandteil eine Substanz ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkylendioxybenzol-Derivaten, welche durch die zuvor genannte allgemeine Formel (I) dargestellt werden, umfasst, worin n 1 ist (besonders bevorzugt 5-[3-[(2S)-(1,4-Benzodioxan-2-ylmethyl)amino]propoxy]-1,3-benzodioxol) und deren physiologisch akzeptablen Salzen, deren Hydraten und deren Solvaten.
  • Im Hinblick auf einen anderen Gesichtspunkt wird die Verwendung einer Substanz ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den durch die zuvor genannte allgemeine Formel (I) dargestellten Alkylendioxybenzol-Derivaten und deren pharmazeutisch akzeptablen Salzen, deren Hydraten und deren Solvaten zur Herstellung des zuvor genannten Medi kamentes zur präventiven und/oder therapeutischen Behandlung des Reizkolons zur Verfügung gestellt.
  • Kurze Erläuterung der Zeichnung
  • 1 zeigt die Wirkungen der Arzneimittel, die die Wirkung des Medikamentes der vorliegenden Erfindung hemmen. 1(a) zeigt, dass die Wirkung des Medikamentes der vorliegenden Erfindung durch N-tert-Butyl-3-(4-(2-methoxyphenyl)-piperazin-1-yl)-2-phenyl-propanamid (WAY 100135), welches einen Serotonin 1A-Rezeptor Antagonisten darstellt, gehemmt wird. 1(b) zeigt, dass die Wirkung des Medikamentes der vorliegenden Erfindung durch 1-(2-Pyrimidinyl)piperazin (1-PP), welches einen herkömmlichen Metaboliten von Buspiron und Tandospiron als Kontrollarzneimittel darstellt, gehemmt wird. In der Figur zeigt * an, dass ein signifikanter Unterschied bei einem Signifikanz-Niveau von 5% bei der Einweg-Analyse der Varianz (ANOVA) und gefolgt von dem Tukey (mehrfacher Vergleich)-Test beobachtet wurde.
  • Beste Weise zur Ausführung der Erfindung
  • Das Medikament der vorliegenden Erfindung zur präventiven und/oder therapeutischen Behandlung ist dadurch gekennzeichnet, dass es als einen aktiven Bestandteil eine Substanz ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den durch die zuvor genannte allgemeine Formel (I) dargestellten Alkylendioxybenzol-Derivaten und deren pharmazeutisch akzeptablen Salzen, deren Hydraten und deren Solvaten umfasst. Die durch die allgemeine Formel (I) dargestellten Alkylendioxybenzol-Derivate sind bekannt, und ihre Herstellungsverfahren sind in den nicht geprüften japanischen Patentschriften (Kokai) Nr. 57-108088/1982, 58-219114/1983 und 3-264528/1991 offenbart. Daher werden diese Substanzen vom Fachmann schnell erhalten. Unter den durch die zuvor genannte allgemeine Formel (I) dargestellten Alkylendioxybenzol-Derivaten sind diejenigen, in denen n 1 ist, bevorzugt. Eine Position der Aminoalkylenoxy-Gruppe am Phenyl-Ring kann entweder an der ortho-Position oder der meta-Position bezogen auf eines der Sauerstoff-Atome der Alkylendioxy-Gruppe sein. Die meta-Position ist bevorzugt.
  • Als der aktiver Bestandteil des Medikamentes der vorliegenden Erfindung können die durch die allgemeine Formel (I) dargestellten Alkylendioxybenzol-Derivate in freier Form ebenso wie als deren physiologisch akzeptable Salze verwendet werden. Beispiele dieser Salze schließen Mineralsäuresalze wie Hydrochloride, Phosphate und Sulfate, und Salze organischer Säuren wie Acetate, Formiate, Citrate und p-Toluolsulfonate ein. Darüber hinaus kann ebenfalls jedwedes Hydrat oder Solvat der Verbindung in einer freien Form oder dessen Salz als der aktive Bestandteil des Medikamentes der vorliegenden Erfindung verwendet werden. Lösungsmittel, welche die Solvate bilden, sind nicht besonders beschränkt, solange sie physiologisch akzeptabel sind, und Beispiele schließen Methanol, Ethanol, Isopropanol, Aceton, Ethylacetat u. ä. ein. Unter ihnen können Ethanol-Solvate und ähnliche bevorzugt verwendet werden.
  • Die durch die allgemeine Formel (I) dargestellten Alkylendioxybenzol-Derivate besitzen ein asymmetrisches Kohlenstoffatom und von ihnen existieren zwei optische Isomere. Herstellungsverfahren dieser optischen Isomere und deren medizinische Anwendungen sind in der nicht geprüften japanischen Patentschrift (Kokai) Nr. 4-288072/1992 beschrieben, und die zwei optischen Isomere sind für den Fachmann anwendbar. Als der aktive Bestandteil des Medikamentes der vorliegenden Erfindung kann jedes der optischen Isomere in optisch reiner Form oder jedwede Mischung der optischen Isomere verwendet werden. Wenn optische Isomere verwendet werden, sind diejenigen in S-Konfiguration bevorzugt. Es kann ebenfalls ein Racemat, welches eine Mischung gleicher Mengen an optischen Isomeren darstellt, verwendet werden.
  • Beispiele der Alkylendioxybenzol-Derivate, welche als der aktive Bestandteil des Medikamentes der vorliegenden Erfindung bevorzugt sind, sind unten aufgeführt.
  • Tabelle 1
    Figure 00070001
  • Tabelle 2
    Figure 00080001
  • Unter den als Beispiel in den zuvor genannten Tabellen 1 und 2 dienenden Verbindungen schließt eine besonders bevorzugte Verbindung Verbindung Nr. 1 ein. Diese Verbindung ist besonders beschrieben in den nicht geprüften japanischen Patentschriften (Kokai) Nr. 3-264528/1991 und 4-288072/1992. Die nicht geprüften japanischen Patentschriften (Kokai) Nr. 3-264528/1991 und 4-288072/1992 offenbaren, dass die Alkylendioxybenzol-Derivate der Formel (I) als der aktive Bestandteil gemäß der vorliegenden Erfindung eine hohe Affinität für eine Serotonin 1A-Rezeptor Unterart aufweisen und eine einem Konflikt entgegenwirkende Wirkung besitzen. Diese Veröffentlichungen offenbaren ebenfalls, dass Alkylendioxybenzol-Derivate nützlich zur Behandlung von Angstpsychosen, Schizophrenie, manisch-depressiver Krankheit und ähnlichen sind. Diese Veröffentlichungen schlagen jedoch weder vor, noch lehren sie, dass solche Derivate zur Behandlung des Reizkolons nützlich sind.
  • Das Medikament der vorliegenden Erfindung ist nützlich zur präventiven und/oder therapeutischen Behandlung des Reizkolons. Reizkolon wird definiert als eine funktionelle Krankheit des Verdauungstraktes, wobei im Allgemeinen Verstopfung, Diarrhoe, eine abwechselnde Unregelmäßigkeit bei der Darmentleerung u. ä. andauern mit verschiedenen unbestimmten abdominalen Beschwerden, während keine organischen, pathologischen Veränderungen, auf die die Symptome zurückzuführen sind, in internen oder externen Bereichen des Intestinaltraktes und damit zusammenhängenden Organen nachgewiesen werden können (Matsunaga et al., Irritable Bowel Syndrome, Herausgegeben von Masuda,; Lecture of Clinical Digestive Diseases 2, Intestinal Diseases, Kinbara Shuppan, 1977). Die Krankheit kann ebenfalls als spastisches Kolon, Nervenkoloitis, Schleimkolik, funktionelle Kolitis oder Kolonneurose bezeichnet werden. Die Krankheit kann manchmal Krankheiten einschließen, welche als Sigma elongatum mobile, Cecum mobile, chronische Kolitis, Splanchnoptosie und ähnliche bezeichnet werden. Eine typologische Klassifizierung der Krankheit schließt im Allgemeinen einen krampfhaften Dickdarm, eine Nervendiarrhoe und das Reizkolon ein, und die Krankheit kann ebenfalls als vom Typ einer krampfhaften Verstopfung, vom Typ einer chronischen Diarrhoe, vom Typ einer atonischen Verstopfung, als intestinales Gas-Syndrom oder als chronische Celiopathie klassifiziert werden.
  • Darüber hinaus kann das Reizkolon ebenfalls eine Cholangiodyskinesie, eine Unterfunktion im Hinblick auf die Magenentleerung, einen hysterischen Globus, nicht-spezifische funktionelle Abnormalitäten der Speiseröhre, nervöses Erbrechen, einen wiederkehrenden abdominalen Schmerz, eine einfache Verstopfung und ähnliche einschließen. Daher sollte der in der Beschreibung verwendete Ausdruck „Reizkolon" in seinem breitesten Sinne aufgefasst werden, so dass er diese Krankheiten mit einschließt. Als diagnostische Kriterien des Reizkolons wurden diejenigen von NIH, Manning, Cook et al. u. ä. vorgeschlagen. Es sollte selbstverständlich sein, dass Fachärzte die Krankheit entsprechend jedem dieser Kriterien schnell diagnostizieren und über die Verwendung des Medikamentes der vorliegenden Erfindung geeignet entscheiden können (als ein Überblick über das Reizkolon siehe Asakura, H., "Stress and Irritable Bowel Syndrome", Clinical Digestive Internal Medicine, Vol. 8, Nr. 8, S. 1373–1381, 1993).
  • Als das Medikament der vorliegenden Erfindung kann eine Substanz für sich genommen, welche aus der Gruppe bestehend aus dem Alkylendioxybenzol-Derivat und dessen pharmazeutisch akzeptablem Salz, dessen Hydrat und dessen Solvat ausgewählt ist, einem Säugetier, einschließlich einem Menschen, verabreicht werden. Es ist jedoch im Allgemeinen bevorzugt, eine pharmazeutische Zusammensetzung herzustellen, welche eine oder mehrere der zuvor genannten Substanzen als einen aktiven Bestandteil und ein oder mehrere pharmazeutische Additive umfasst, und einem Patienten die Zusammensetzung zu verabreichen. Beispiele der pharmazeutischen Zusammensetzung schließen beispielsweise Zubereitungen zur oralen Verabreichung wie Tabletten, Kapseln, verfeinerte Körnchen, Pulver, Pillen, Pastillen, sublinguale Tabletten und flüssige Zubereitungen, sowie Zubereitungen zur parenteralen Verabreichung wie Injektionen, Tropfinfusionen, Zäpfchen, transdermale Zubereitungen, transmucosale Zubereitungen, Inhaliermittel und Pflaster zur transdermalen Absorption und ähnliche ein.
  • Tabletten und Kapseln zur oralen Verabreichung werden üblicherweise in Form einer Einheitsdosierung bereitgestellt, und können unter Verwendung herkömmlicher pharmazeutischer Additive wie Bindemittel, Füllstoffe, Verdünnungsmittel, Verdichtungsmittel, Gleitmittel, Zersetzungsmittel, Farbstoffe, Geschmacksstoffe und Befeuchtungsmittel hergestellt werden. Tabletten können gemäß einem aus dem Stand der Technik gut bekannten Verfahren beschichtet werden, beispielsweise unter Verwendung eines Darmbeschichtungsmittels, und sie können ebenfalls unter Verwendung von Füllstoffen wie Zellulose, Mannitol und Lactose; Zersetzungsmitteln wie Stärke, Polyvinylpyrrolidon, Stärke-Derivaten und Natriumstärkeglykolat; Gleitmitteln wie Magnesiumstearat; Befeuchtungsmitteln wie Natriumlaurylsulfat und ähnlichen hergestellt werden.
  • Flüssige Zubereitungen zur oralen Verabreichungen können in Form von beispielsweise wässrigen oder öligen Suspensionen, Lösungen, Emulsionen, Sirupen und Elixieren, sowie in Trockenzubereitungen als lyophilisierte Zubereitungen, welche vor der Verwendung durch Zugabe von Wasser oder eines geeigneten wässrigen Mediums gelöst werden können. Solche flüssigen Zubereitungen können übliche pharmazeutische Additive, beispielsweise Suspensionsmittel wie Sorbitol, Sirup, Methylzellulose, Gelatine, Hydroxyethylzellulose, Carboxymethylzellulose, Aluminiumstearat-Gel und hydrierte Speisefette; Emulgatoren wie Lecithin, Sorbitanmonooleat und Gummiarabikum; nicht-wässrige Medien einschließlich Speiseöle wie Mandelöl, rektifiziertes Kokosnussöl, ölige Ester (zum Beispiel Ester von Glycerin), Propylenglykol und Ethylalkohol; Konservierungsmittel wie Methylester, Ethylester und Propylester von p-Hydroxybenzoesäure und Sorbinsäure; und wenn erforderlich übliche Geschmacksstoffe und Farbstoffe enthalten.
  • Zubereitungen zur oralen Verabreichungen können gemäß einem aus dem Stand der Technik gut bekannten Verfahren hergestellt werden, z. B. durch Mischen, Füllen, Verdichten und ähnlichen. Darüber hinaus ist es ebenfalls möglich, den aktiven Bestandteil durch wiederholtes Mischen in einer Zubereitung, welche eine große Menge an Füllstoff enthält, zu dispergieren. Zubereitungen zur parenteralen Verabreichung wie Injektionen und Tropfinfusionen werden im Allgemeinen in Form von Einheitsdosierungszubereitungen, welche die zuvor genannte Substanz als den aktiven Bestandteil und ein steriles Medium enthalten, bereitgestellt. Derartige Zubereitungen können durch Lösen der zuvor genannten Substanzen in einem geeigneten Medium, Unterwerfen der resultierenden Lösung einer Filtration zur Sterilisierung, Einfüllen der Lösung in Fläschchen oder Ampullen und Versiegeln der Fläschchen oder Ampullen hergestellt werden. Es ist ebenfalls möglich, die Zusammensetzung einzufrieren, und das Ergebnis in Fläschchen zu füllen, und anschließend die Feuchtigkeit im Vakuum zu entfernen, um die Stabilität zu verbessern. Suspensionen zur parenteralen Verabreichung können im Wesentlichen durch dieselbe Methode, welche auch für Lösungen zur parenteralen Verabreichung angewandt wird, hergestellt werden; nichtsdestotrotz können die Suspensionen vorzugsweise durch Suspendieren des aktiven Bestandteils in einem Medium und anschließend Unterwerfen des Ergebnisses einer Gassterilisierung unter Verwendung von Ethylenoxid oder ähnli chem hergestellt werden. Darüber hinaus können oberflächenaktive Substanzen, Befeuchtungsmittel usw. ebenfalls zugegeben werden, so dass eine einheitliche Dispersion des aktiven Bestandteils erhalten werden kann.
  • Die Dosierungen des Medikamentes der vorliegenden Erfindung können geeignet bestimmt werden in Abhängigkeit des Zwecks der Verabreichung, das heißt der therapeutischen oder präventiven Behandlung, der Art der zu behandelnden oder zu verhindernden Krankheit, des Zustandes, des Körpergewichts, des Alters, des Geschlechts und ähnlichem des Patienten. In einem üblichen Fall kann eine Menge von etwa 0,01 mg bis 1000 mg, vorzugsweise etwa 1 bis 100 mg pro Tag für einen Erwachsenen als die Menge des aktiven Bestandteils oral verabreicht werden. Derartige Dosierungen können einmal am Tag oder mehrmals am Tag als aufgeteilte Portionen verabreicht werden.
  • Beispiel
  • Die vorliegende Erfindung wird unter Bezugnahme auf das Beispiel spezifischer erläutert werden. In dem Beispiel wurde die in der obigen Tabelle 1 gezeigte Verbindung Nr. 1 (m = 3; n = 1 und meta-substituiert, nachfolgend in den Beispielen als das „Medikament der vorliegenden Erfindung" bezeichnet) als der aktive Bestandteil des Medikamentes der vorliegenden Erfindung verwendet.
  • Beispiel 1: Wirkung des Medikamentes der vorliegenden Erfindung auf das Tiermodell des Reizkolons
  • Die Zunahme der Anzahl der durch Einschränkungsstress induzierten Darmentleerung wurde weithin als ein pathologisches Modell des Reizkolons verwendet (Miyata et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 261, S. 297–303, 1992). Daher wurden Tiere des pathologischen Modells des Reizkolons gemäß dem Verfahren von Williams et al. vorbereitet (Williams et al., Gastroenterology, 94, S. 611–621, 1988) und zur Bestimmung der Wirksamkeit des Medikamentes der vorliegenden Erfindung verwendet. Das Medikament der vorliegenden Erfindung wurde den Ratten verabreicht und nach einer Stunde wurden unter Etherbetäu bung die Vorderbeine mit Klebeband an ihrem Rumpf fixiert (Belastung des Einschränkungsstresses). Eine Stunde nach der Einschränkung wurde die Anzahl der Darmentleerungen gezählt und die Anzahl mit der der Kontrollgruppe verglichen. Bei den Experimenten, bei denen eine Kombination von Medikamenten verwendet wurde, wurde das Medikament der vorliegenden Erfindung den Tieren 30 Minuten vor der Einschränkung verabreicht, und das andere Arzneimittel wurde eine Stunde vor der Einschränkung verabreicht. Auf Grund der Belastung des Einschränkungsstresses nahm die Anzahl der Darmentleerungen der Ratten signifikant von 0,2 auf 11,5 Stück im Durchschnitt zu. Das Medikament der vorliegenden Erfindung unterdrückte Dosis-abhängig die Zunahme der Anzahl der durch die Einschränkung induzierten Darmentleerungen (Tabelle 3).
  • Wenn 8-Hydroxy-2-(di-n-propylamino)tetralin (8-OH-DPAT) als ein Serotonin 1A-Rezeptor Agonist intraperitoneal verabreicht wurde, wurde die durch den Stress verursachte Darmentleerung wie in dem Fall der Verabreichung des Medikamentes der vorliegenden Erfindung unterdrückt. Andere Serotonin 1A-Rezeptor Agonisten, zum Beispiel Buspiron und Tandospiron, versagten jedoch dabei, eine signifikante Wirksamkeit zu zeigen (Tabelle 3). Darüber hinaus zeigten Amitriptylin als Antidepressivum und Diazepam als ein Angst lösendes Mittel signifikante, unterdrückende Wirkungen bei einer hohen Dosis (100 mg/kg bzw. 30 mg/kg), aber sie zeigten keine Wirkung bei einer niedrigeren Dosis (Tabelle 3). Diese Ergebnisse verdeutlichen, dass die die Darmentleerung unterdrückende Wirkung nicht im Allgemeinen bei jedem Serotonin 1A-Rezeptor Agonisten beobachtet wird, und dass Antidepressiva und Angst lösende Mittel im Allgemeinen fast unwirksam bei der Behandlung des Reizkolons sind.
  • Die Wirkung des Medikamentes der vorliegenden Erfindung wurde gehemmt durch N-tert-Butyl-3-(4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl)-2-phenyl-propanamid (WAY100135) als ein Serotonin 1A-Rezeptor Antagonist (1(a)). Darüber hinaus wurde die Wirkung durch 1-(2-Pyrimidinyl)piperazin (1-PP), welches ein herkömmlicher Metabolit der Kontrollarzneimittel, Buspiron und Tandospiron, darstellt, bekämpft (1(b)). Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass die Wirkung des Medikamentes der vorliegenden Er findung durch den Serotonin 1A-Rezeptor vermittelt wurde.
  • Es wurde berichtet, dass ein Serotonin 1A-Agonist eine Wirksamkeit zur Unterdrückung der durch verstärkten Schwimmstress bei Ratten induzierten Darmentleerung aufweist (Foreman et al., Drug Dev. Res., 34, S. 66–85, 1995). Gemäß dem Bericht zeigte Buspiron ebenfalls eine signifikante unterdrückende Wirkung im Hinblick auf eine Darmentleerung. Daher kann das in der Veröffentlichung beschriebene Schwimmstressmodell sich möglicherweise vom Einschränkungsstressmodell (welches in dem Testbeispiel verwendet wurde), welches sich als ein pathologisches Modell des Reizkolons etabliert hat, unterscheiden und das verstärkte Schwimmstressmodell kann als pathologisches Modell des Reizkolons ungeeignet sein. Darüber hinaus wurde eine Angst lösende Wirkung des Medikamentes der vorliegenden Erfindung in einem Tiermodell beobachtet (Abe et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 278, S. 898–905, 1996). Daher wird in Betracht gezogen, dass das Medikament der vorliegenden Erfindung bei der Behandlung des Reizkolons direkt die Funktion der Bewegungsfähigkeit des Verdauungstraktes kontrolliert und die therapeutische Wirksamkeit synergistisch durch eine Eliminierung des Angstzustandes verstärkt.
  • Tabelle 3
    Figure 00150001
  • Gewerbliche Anwendbarkeit
  • Das Medikament der vorliegenden Erfindung ist nützlich zur präventiven und/oder therapeutischen Behandlung des Reizkolons.

Claims (2)

  1. Verwendung einer Substanz, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus einem Alkylendioxybenzol-Derivat, dargestellt durch die allgemeine Formel (I)
    Figure 00160001
    worin m eine ganze Zahl von 2 bis 5 bedeutet und n eine ganze Zahl von 1 bis 3 bedeutet, eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes derselben, eines Hydrats derselben und eines Solvats derselben zur Herstellung eines Medikaments für die vorbeugende und/oder therapeutische Behandlung von Reizkolon.
  2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei das Alkylendioxybenzol-Derivat 5-[3-[(2S)-(1,4-Benzodioxan-2-ylmethyl)amino]propoxy]]-1,3-benzodioxol ist.
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