DE60203106T2 - Azolylcarbynol-derivative von aryl (oder heteroaryl) zur behandlung von atemwegserkrankungen - Google Patents

Azolylcarbynol-derivative von aryl (oder heteroaryl) zur behandlung von atemwegserkrankungen Download PDF

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Description

  • Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Aryl- (oder Heteroaryl-)azolylcarbinolderivaten der allgemeinen Formel I und ihrer physiologisch annehmbaren Salze als Arzneimittel in der human- und/oder tiermedizinischen Therapeutik für die Behandlung von Atemwegserkrankungen, insbesondere für die Behandlung von Husten, Bronchitis, chronisch obstruktiven Lungenerkrankungen, allergischer Rhinitis und Asthma.
  • Figure 00010001
  • Hintergrund der Erfindung
  • Husten ist ein physiologischer Abwehrmechanismus zum Entfernen von Fremdkörpern und überschüssigem Bronchialsekret in den Atemwegen, wenngleich es auch ein allgemeines Symptom von zahlreichen Atemwegserkrankungen ist. Die derzeit im therapeutischen Arsenal zur Verfügung stehenden Hustenmittel sind wirksam, aber zusätzlich zu anderen Nebenwirkungen sind sie Sedativa, was ihre Verwendung beschränkt. Deshalb geht die Suche nach neuen und besser verträglichen Produkten immer weiter, wenngleich die zur Verfügung stehenden Hustenmittel in großem Umfang verwendet werden.
  • Der Hustenreflex wird durch die Aktivierung der schnell adaptierenden Dehnungsrezeptoren (oder Reizrezeptoren) im Kehlkopf, der Luftröhre und den proximalen Luftröhrenästen, der langsam adaptierenden Dehnungsrezeptoren und C-Faser-Rezeptoren ausgelöst, welche auf den Wänden der bronchialen Luftwege vorkommen. Deshalb würde ein peripherer hustenstillender Mechanismus die "Inputs" der afferenten Nervenfasern oder die Aktivierung der sensorischen Rezeptoren der Atemwege hemmen. Die Verfüg barkeit eines neuen, klinisch wirksamen und nicht-narkotischen Arzneimittels würde deshalb eine signifikante Verbesserung der gegenwärtigen Hustenbehandlung darstellen.
  • In unseren Patenten EP 289380 und WO 99/52525 haben wir Carbinolderivate der allgemeinen Formel (I)
    Figure 00020001
    in welcher Ar einen Benzolring oder einen Thiophenring mit oder ohne Substitutionen bedeutet, R1 ein Wasserstoffatom oder eine niedere C1-C4-Alkylgruppe bedeutet; R2 einen Dialkylaminoalkyl- oder Azaheterocyclylalkylrest bedeutet und Het ein substituiertes Azol bedeutet, und ihre physiologisch annehmbaren Salze beschrieben.
  • In unseren Patenten WO 97/20817, WO 99/02500, WO 99/07684 und WO 99/52525 haben wir auch mehrere Verfahren zur Herstellung von enantiomerenreinen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) beschrieben.
  • Wir haben nun auch herausgefunden, dass Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und ihre physiologisch annehmbaren Salze besonders brauchbar sind zum Ausarbeiten von Arzneimitteln in der human- und/oder tiermedizinischen Therapeutik zum Heilen oder Lindern von Atemwegserkrankungen, insbesondere für die Behandlung von Husten, Bronchitis, chronisch obstruktiven Lungenerkrankungen, allergischer Rhinitis und Asthma.
  • Ausführliche Beschreibung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Aryl- (oder Heteroaryl-)azolylcarbinolderivaten der allgemeinen Formel (I)
    Figure 00030001
    in welcher
    Ar einen Phenylrest oder einen Thienylrest ohne Substitutionen oder mit 1, 2 oder 3 gleichen oder voneinander verschiedenen Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe umfassend Fluorid, Chlorid, Bromid, Methyl, Trifluormethyl und Methoxy, bedeutet;
    R1 ein Wasserstoffatom oder eine niedere C1-C4-Alkylgruppe bedeutet;
    R2 ein Di(C1-C4)alkylamino(C2-C3)alkyl oder Azaheterocyclyl(C2-C3)alkyl bedeutet; und
    Het ein Azol bedeutet, d.h. einen aromatischen stickstoffhaltigen Heterocyclus mit fünf Gliedern, welcher ein bis drei Stickstoffatome enthält, nicht substituiert oder gegebenenfalls durch 1 oder 2 gleiche oder voneinander verschiedene Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe umfassend Fluorid, Chlorid, Bromid und Methyl, substituiert;
    oder eines ihrer physiologisch annehmbaren Salze,
    bei der Ausarbeitung eines Arzneimittels für die Behandlung von Atemwegserkrankungen, insbesondere für die Behandlung von Husten, Bronchitis, chronisch obstruktiver Lungenerkrankung, allergischer Rhinitis und Asthma bei Säugern, einschließlich des Menschen.
  • Der Begriff "niedere C1-C4-Alkylgruppe" bedeutet einen geradkettigen oder verzweigten Rest, der von einem gesättigten Kohlenwasserstoff mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen abgeleitet ist, z.B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl und tert-Butyl.
  • Der Begriff "Di(C1-C4)alkylamino(C2-C3)alkyl oder Azaheterocyclyl(C2-C3)alkyl" bedeutet einen Alkylrest mit zwei oder drei Kohlenstoffatomen, der an ein Di(C1-C4)alkylamin oder ein cyclisches Amin gebunden ist, wie z.B. Dimethylaminoethyl, Dimethylaminopropyl, Dimethylaminopropyl, Diethylaminoethyl, Piperidinylethyl, Morpholinylpropyl, Pyrrolidinylalkyl usw.
  • Zu Beispielen zur Veranschaulichung von Verbindungen, die von der vorliegenden Erfindung umfasst sind, gehören:
    (±)-5-{α-[2-(Dimethylamin)ethoxy]benzyl}-1-methyl-1H-pyrazol
    (±)-5-{α-[2-(Dimethylamin)ethoxy]benzyl}-1-methyl-1H-pyrazol-citrat
    (+)-5-{α-[2-(Dimethylamin)ethoxy]benzyl}-1-methyl-1H-pyrazol
    (–)-5-{α-[2-(Dimethylamin)ethoxy]benzyl}-1-methyl-1H-pyrazol
    (+)-5-{α-[2-(Dimethylamin)ethoxy]benzyl}-1-methyl-1H-pyrazol-citrat
    (–)-5-{α-[2-(Dimethylamin)ethoxy]benzyl}-1-methyl-1H-pyrazol-citrat
    (±)-5-{α-[2-(Dimethylamin)ethoxy]-2-thienylmethyl}-1-methyl-1H-pyrazol
    (±)-5-{α-[2-(Dimethylamin)ethoxy]-2-thienylmethyl}-1-methyl-1H-pyrazol-citrat
    (+)-5-{α-[2-(Dimethylamin)ethoxy]-2-thienylmethyl}-1-methyl-1H-pyrazol
    (–)-5-{α-[2-(Dimethylamin)ethoxy]-2-thienylmethyl}-1-methyl-1H-pyrazol
    (+)-5-{α-[2-(Dimethylamin)ethoxy]-2-thienylmethyl}-1-methyl-1H-pyrazol-citrat
    (–)-5-{α-[2-(Dimethylamin)ethoxy]-2-thienylmethyl}-1-methyl-1H-pyrazol-citrat.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können gemäß den Verfahren synthetisiert werden, die in den Patenten EP 289380 oder WO 99/52525 beschrieben sind. Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) weisen ein stereogenes Zentrum auf und die Erfindung betrifft sowohl die Verwendung eines reinen Enantiomeren als auch eines Gemisches aus Enantiomeren. Die Enantiomeren können durch einige der Verfahren hergestellt werden, die in unseren Patenten WO 97/20817, WO 99/02500, WO 99/07684 oder WO 99/52525 beschrieben sind.
  • In der vorliegenden Erfindung wurde die hustenstillende Aktivität der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gezeigt, welche auch mit keinerlei sedierenden Wirkung verbunden sind. Zu diesem Zweck wurde die hustenstillende Aktivität an Meerschweinchen untersucht, wobei gleichzeitig die möglichen sedierenden Wirkungen bei den in dieser Untersuchung verwendeten Dosen untersucht wurden. Das verwendete Verfahren war das von Boura [Boura ALA, Green AF, Saunders IA (1970), An antitussive test using guinea-pigs. Br. J. Pharmacol., 39, 225P] beschriebene Verfahren mit in letzter Zeit erfolgten Abwandlungen [Adcock JJ, Schneider C, Smith TW (1988), Effects of codeine, morphine a novel opioid pentapeptide BW443C, on cough, nociception and ventilation in the unanaesthetized guinea-pig. Br. J. Pharmacol., 93: 93–100; Clay TP, Thompson MA (1985), Irritant induced cough as a model of intrapulmonary airway reactivity. Lung, 163 183–191; Forsberg K, Karlsson J–A, Theodorsson E; Lundberg JM; Persson CGA (1988), Cough and bronchoconstriction mediated by capsaicin-sensitive sensory neurons in the guinea-pig. Pulm Pharmacol, 1: 33–39; Gallico L, Borghi A, Dalla Rosa C, Ceserani R, Tognella S (1994), Moguisteine: a novel peripheral non-narcotic antitussive drug. Br. J. Pharmacol, 112: 795–800].
  • Die folgenden Beispiele beschreiben einige der Eigenschaften, welche die Aufgabe der Erfindung darstellen, für (±)-5-{α-[2-(Dimethylamin)ethoxy]benzyl}-1-methyl-1H-pyrazol-citrat der Formel
  • Figure 00050001
  • Die folgenden Beispiele, welche einige pharmakologische Versuche beschreiben, dienen nur zur Veranschaulichung und die Anwendung der Erfindung ist keineswegs auf diese beschränkt.
  • Hustenstillende Aktivität von (±)-5-{α-[2-(Dimethylamin)ethoxy]benzyl}-1-methyl-1H-pyrazol-citrat Die Meerschweinchen (250–400 g) erhielten 30 Minuten vor jedem Eingriff kein Wasser und Futter. Die Meerschweinchen, weder fixiert noch anästhesiert, wurden einzeln in einen Plexiglasbehälter (20 × 12 × 14 cm) gegeben und für einen Gewöhnungszeitraum von 15 Minuten darin belassen. Nach diesem Zeitraum wurden die Tiere einem Aerosol aus einer wässrigen Lösung von Citronensäure (7,5% Gew./Vol., 0,39 M) ausgesetzt. Diese Konzentration von Citronensäure ist die Mindestkonzentration, die im Stande ist, die maximale Anzahl von Hustenereignissen während des Beobachtungszeitraums hervorzurufen (Forsberg et al., 1988). Das Aerosol wurde 2,5 Minuten lang erzeugt, wobei ein Ultraschallzerstäuber verwendet wurde (De Vilbiss, Ultraneb 99; mittlere Teilchengröße 0,9 μm, mit einem Durchfluss von 0,5 ml/min). Der Beobachtungszeitraum, in dem die Tiere der zerstäubten Citronensäure in dem Behälter ausgesetzt waren, betrug 12,5 Minuten (2,5 Minuten Aerosolerzeugung, gefolgt von weiteren 10 Minuten). Während dieses Zeitraums wurden die Tiere kontinuierlich beobachtet, die Anzahl der Hustenereignisse wurde gezählt und der Grundlinienwert wurde als Kontrolle herangezogen. Nur die Meerschweinchen, welche 15 bis 30 mal während des Beobachtungszeitraums husteten, wurden für die Untersuchung ausgewählt. Am Tag nach der Auswahl wurden die Tiere auf zufällige Weise mit dem Vehikel oder mit dem Untersuchungsprodukt 30 Minuten behandelt, bevor sie erneut dem Citronensäureaerosol ausgesetzt wurden. Die hustenlindernde Aktivität wurde für jedes Meerschweinchen als die Verringerung der Anzahl von Hustenereignissen im Vergleich zu ihren zuvor aufgezeichneten Werten bestimmt. Andererseits wurden die Tiere vom Zeitpunkt der Verabreichung des Produkts bis zum Ende des Versuchs im Hinblick auf mögliche sedierende Wirkungen beobachtet.
  • Die Tabelle zeigt die mit (±)-5-{α-[2-(Dimethylamin)ethoxy]benzyl}-1-methyl-1H-pyrazol erhaltenen Ergebnisse, wobei festgestellt werden kann, dass das Produkt eine gute hustenlindernde Aktivität aufweist, welche vollkommen dosisabhängig ist. Das Produkt wurde in Dosen von 10, 40 und 100 mg/kg ip verabreicht und erzeugt keinerlei sedierende Wirkung in den behandelten Tieren.
  • Hustenlindernde Aktivität von (±)-5-{α-[2-(Dimethylamin)ethoxy]benzyl}-1-methyl-1H-pyrazol-citrat gegen durch Citronensäureaerosol erzeugten Husten bei Meerschweinchen.
  • Figure 00070001
  • Die erhaltenen Ergebnisse zeigen, dass die Produkte des Patents eindeutige Hustenmittel sind, da (±)-5-{α-[2-(Dimethylamin)ethoxy]benzyl}-1-methyl-1H-pyrazol-citrat eine SD 50 von 17,6 mg/kg, ip, aufweist, die mit keinerlei sedierenden Wirkung verbunden ist, da bei der verwendeten Höchstdosis von 100 mg/kg, ip, keine sedierende Wirkung auftrat.
  • Wenn man ihre guten pharmakodynamischen Eigenschaften berücksichtigt, können Aryl- (oder Heteroaryl-)azolylcarbinolderivate, gemäß der Erfindung, zufriedenstellend in der Human- und Tiertherapeutik zum Heilen oder Lindern von Atemwegserkrankungen verwendet werden.
  • In der Humantherapeutik hängt die zu verabreichende Dosis für die Verbindungen dieser Erfindung von der Schwere des zu behandelnden Zustands ab. Normalerweise liegt sie zwischen 50 und 400 mg/Tag. Die Verbindungen der Erfindung werden z.B. in Form von Kapseln, Tabletten oder injizierbaren Lösungen verabreicht.
  • Anschließend geben wir als ein Beispiel spezifische pharmazeutische Formulierungen der Verbindungen an, welche zu der vorliegenden Erfindung gehören.
  • Beispiel für eine injizierbare Formulierung (im/iv):
    Figure 00080001
  • Beispiel für eine Formulierung pro Tablette
    Figure 00080002
  • Beispiel einer Formulierung pro Kapsel
    Figure 00080003

Claims (4)

  1. Verwendung eines Aryl- (oder Heteroaryl-)azolylcarbinolderivats der allgemeinen Formel (I)
    Figure 00090001
    in welcher Ar einen Phenylrest oder einen Thienylrest, nicht substituiert oder gegebenenfalls substituiert durch 1, 2 oder 3 gleiche oder voneinander verschiedene Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe umfassend Fluorid, Chlorid, Bromid, Methyl, Trifluormethyl und Methoxy, bedeutet; R1 ein Wasserstoffatom oder eine niedere C1-C4-Alkylgruppe bedeutet; R2 ein Di(C1-C4)alkylamino(C2-C3)alkyl oder Azaheterocyclyl(C2-C3)alkyl bedeutet; und Het einen fünfgliedrigen stickstoffhaltigen aromatischen Heterocyclus bedeutet, der ein bis drei Stickstoffatome enthält, ohne Substitutionen oder gegebenenfalls durch 1 oder 2 gleiche oder voneinander verschiedene Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe umfassend Fluorid, Chlorid, Bromid und Methyl, substituiert; oder eines seiner physiologisch annehmbaren Salze, bei der Ausarbeitung eines Arzneimittels zum Behandeln von Atemwegserkrankungen, insbesondere zum Behandeln von Husten, Bronchitis, chronisch obstruk tiven Lungenerkrankungen, allergischer Rhinitis und Asthma, bei Säugern, einschließlich des Menschen.
  2. Verwendung, nach Anspruch 1, einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), in welcher R1 ausgewählt ist aus einem Wasserstoffatom oder aus der Gruppe umfassend Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl und tert-Butyl, bei der Herstellung eines Arzneimittels zum Behandeln von Atemwegserkrankungen, insbesondere für die Behandlung von Husten, Bronchitis, chronisch obstruktiven Lungenerkrankungen, allergischer Rhinitis und Asthma, bei Säugern, einschließlich des Menschen.
  3. Verwendung, nach Anspruch 1, einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), in welcher R2 ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend Dimethylaminoethyl, Dimethylaminopropyl, Diethylaminoethyl, Piperidinylethyl, Morpholinylpropyl und Pyrrolidinylethyl, bei der Herstellung eines Arzneimittels zum Behandeln von Atemwegserkrankungen, insbesondere für die Behandlung von Husten, Bronchitis, chronisch obstruktiven Lungenerkrankungen, allergischer Rhinitis und Asthma, bei Säugern, einschließlich des Menschen.
  4. Verwendung, nach Anspruch 1, einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), ausgewählt aus der Gruppe umfassend (±)-5-{α-[2-(Dimethylamin)ethoxy]benzyl}-1-methyl-1H-pyrazol (±)-5-{α-[2-(Dimethylamin)ethoxy]benzyl}-1-methyl-1H-pyrazol-citrat (+)-5-{α-[2-(Dimethylamin)ethoxy]benzyl}-1-methyl-1H-pyrazol (–)-5-{α-[2-(Dimethylamin)ethoxy]benzyl}-1-methyl-1H-pyrazol (+)-5-{α-[2-(Dimethylamin)ethoxy]benzyl}-1-methyl-1H-pyrazol-citrat (–)-5-{α-[2-(Dimethylamin)ethoxy]benzyl}-1-methyl-1H-pyrazol-citrat (±)-5-{α-[2-(Dimethylamin)ethoxy]-2-thienylmethyl}-1-methyl-1H-pyrazol (±)-5-{α-[2-(Dimethylamin)ethoxy]-2-thienylmethyl}-1-methyl-1H-pyrazol-citrat (+)-5-{α-[2-(Dimethylamin)ethoxy]-2-thienylmethyl}-1-methyl-1H-pyrazol (–)-5-{α-[2-(Dimethylamin)ethoxy]-2-thienylmethyl}-1-methyl-1H-pyrazol (+)-5-{α-[2-(Dimethylamin)ethoxy]-2-thienylmethyl}-1-methyl-1H-pyrazol-citrat (–)-5-{α-[2-(Dimethylamin)ethoxy]-2-thienylmethyl}-1-methyl-1H-pyrazol-citrat bei der Herstellung eines Arzneimittels zum Behandeln von Atemwegserkrankungen, insbesondere zum Behandeln von Husten, Bronchitis, chronisch obstruktiven Lungenerkrankungen, allergischer Rhinitis und Asthma, bei Säugern, einschließlich des Menschen.
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