DE69432626T2 - Melatonin-Derivate zur Verwendung in der Behandlung von Desynchronisierungs-Erkankungen - Google Patents

Melatonin-Derivate zur Verwendung in der Behandlung von Desynchronisierungs-Erkankungen Download PDF

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft zur neues Arzneimittel zur Behandlung von Desynchronisationsstörungen bei Säugern, wie auch pharmazeutische Formulierungen, die hierfür geeignet sind.
  • Melatonin, dargestellt durch die folgende Struktur
    Figure 00010001
    wird systematisch als N-[2-(5-Methoxy-3-indolyl)ethyl]acetamid bezeichnet. Trivialnamen für die Verbindung beinhalten N-Acetyl-5-methoxyryptamin und N-Acetyl-O-methylserotonin. Melatonin ist ein Epiphysenhormon, das ovulationshemmende Aktivität aufweist, Chu et al., Endocrinology, 75: 238 (1964), wie auch eine geringe Aktivität gegen humane MCF-7 Brustkrebszellen, Blask et al., J. Neural. Transm. [Supp.], 21: 433 (1986) und zur Behandlung von Brustkarzinomen der Säuger, Blask et al., Neuroendocrinol. Lett., 9, Nr. 2: 63 (1987). Ferner ist von Me1atonin bekannt, daß es die Erholung vom "Jet Lag Syndrom" beschleunigt, Arendt et al., Ergonomics, 30, 1379 (1987), daß es Schlaf verursacht, Waldhauser et al., Psychopharmacology, 100, 222 (1990) und daß es die Störungen im zirkadianen Rhythmus der Körperfunktion minimiert, US 4 600 723 A und US 5 242 941 A .
  • Einige Melatoninanaloga der Formel
    Figure 00010002
    worin
    R 1 für Wasserstoff, C1–C4 Alkyl oder C1–C4 Alkoxy steht,
    R2 für Wasserstoff oder C1–C4 Alkyl steht,
    R3 für Wasserstoff oder Methyl steht,
    R4 für Wasserstoff Halogenacetyl, C1–C5 Alkanoyl, Benzoyl oder mit Halogen oder Methyl substituiertes Benzoyl steht,
    RS und R6 einzeln für Wasserstoff oder Halogen stehen, und
    R7 für Wasserstoff oder C1–C4 Alkyl steht,
    mit der Maßgabe, daß wenn R2 für Wasserstoff steht, mindestens eines von R5 und R6 für Halogen steht, wurden ebenfalls hergestellt und es wurde gezeigt, daß sie ovulationshemmende Aktivität aufweisen (siehe US 4 997 845 A und US 4 614 807 A ). Solche Analoga sind auch als wirksam bei der Behandlung von hormonell abhängigen Brustkarzinomen in US 5 196 435 A beschrieben worden.
  • Melatoninanaloga sind in EP 0 578 620 A beschrieben und 6-Chlormelatonin in Brain Research, 495 (2), 1989, 349-354 und Chronobiologia, 21 (1–2), Januar bis Juni 1994, 89–92.
  • Schließlich beschreibt die EP 0 513 702 A , daß Melatonin und dessen Analoga der Formel
    Figure 00020001
    worin R1 und R2 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder Halogen stehen, zur Behandlung von Schlafstörungen und in der präanästhetischen Medikation verwendet werden können. Die Beschreibung erläutert nicht die Verwendung der Melatoninanaloga zur Verwendung von Desynchronisationsstörungen oder legt dies nahe.
  • Es ist ein Ziel der Erfindung ein neues Arzneimittel zur Behandlung von Desynchronisationsstörungen durch die Verwendung bestimmter bekannter Melatoninanaloga bereitzustellen. Das vorliegende Arzneimittel dürfte ein wirksameres (in bezog auf Aktivität, Nebenwirkungsprofil und Wirkdauer) Mittel zur Behandlung solcher Störungen bereitstellen, als dies bisher bekannt ist. Darüberhinaus dürfte den in dem vorliegenden Arzneimittel verwendeten Melatoninanaloga bei den für eine solche Behandlung erforderlichen Dosierungen jegliche Toxizität fehlen und daher ist es ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung, ein sicheres, wirksames Arzneimittel zur Behandlung von Desynchronisationsstörungen bereitzustellen.
  • Die vorliegende Erfindung liefert die Verwendung einer Verbindung der Formel (I)
    Figure 00020002
    worin R1 für Wasserstoff, C1–C4 Alkyl oder C1–C4 Alkoxy steht,
    R2 für C1–C4 Alkyl steht,
    R3 für Wasserstoff, C1–C4 Alkyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl steht,
    R4 für Wasserstoff, Halogenacetyl, C1–C5 Alkanoyl, Benzoyl oder Benzoyl steht, das mit Halogen oder Methyl substituiert ist,
    R5 und R6 jeweils unabhängig für Wasserstoff oder Halogen stehen, und
    R7 für Wasserstoff oder C1–C4 Alkyl steht,
    zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Desynchronisationsstörungen.
  • Die folgenden Definitionen beziehen sich auf die verschiedenen oben und während der Beschreibung verwendeten Ausdrücke.
  • Der Ausdruck "Halogen" bezieht sich auf Fluor, Chlor, Brom und Iod.
  • Der Ausdruck "C1–C4 Alkyl" bezieht sich auf gerade oder verzweigte aliphatische Ketten mit 1–4 Kohlenstoffatomen, einschließlich Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek-Butyl und tert-Butyl.
  • Der Ausdruck "C1–C4 Alkoxy" beinhaltet die geraden und verzweigten aliphatischen Etherreste mit 1–4 Kohlenstoffatomen, wie Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, sek-Butoxy und tert-Butoxy.
  • Der Ausdruck "Halogenacetyl" bezieht sich auf Chloracetyl, Bromacetyl, Fluoracetyl und Iodacetyl.
  • Der Ausdruck "C1–C5 Alkanoyl" beinhaltet Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, α-Methylpropionyl, Valeryl, α-Methylbutyryl, β-Methylbutyryl und Pivaloyl.
  • Der Ausdruck "mit Halogen substiuiertes Benzoyl" definiert Mono- und Dihalogenbenzoylgruppen. Spezifsche Monohalogenbenzoylgruppen sind Chlorbenzoyl, Brombenzoyl, Fluorbenzoyl und Iodbenzoyl.
  • Dihalogenbenzoylgruppen beinhalten jene, in denen beide Halogensubstituenten gleich sind. Typische Dihalogenbenzoylgruppen beinhalten 2,4-Dichlorbenzoyl, 2,4-Dibrombenzoyl, 2,4-Difluorbenzoyl und 2,4-Diiodbenzoyl.
  • Der Ausdruck "mit Methyl substituiertes Benzoyl" betrifft Methylbenzoyl, Dimethylbenzoyl und Trimethylbenzoyl.
  • Der Ausdruck "substituiertes Phenyl" bezieht sich auf einen Phenylring, der mit einem oder zwei Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus Hlogen, C1–C4Alkoxy oder C1–C4 Alkoxy. Beispiele für einen solchen Ausdruck sind daher unter anderem 4-Chlorphenyl, 2-Fluorphenyl, 3-Iodphenyl, 4-Bromphenyl, 3,4-Dibromphenyl, 4-Methylphenyl, 2-Ethylphenyl, 3-n-Propylphenyl, 4-Isopropylphenyl, 4-n-Butylphenyl, 3-t-Butylphenyl, 4-sek-Butylphenyl, 3,4-Dimethylphenyl, 4-Methoxyphenyl, 3-Ethoxyphenyl, 2-n-Propylphenyl, 4-Isopropoxyphenyl, 3-Isobutoxyphenyl, 4-t-Butoxyphenyl, 3-Ethoxy-4-methoxyphenyl und dergleichen.
  • Während alle Verbindungen der Formel I als Arzneimittel zur Behandlung von Desynchronisationsstörungen brauchbar sein dürften, sind bestimmte Verbindungen für eine solche Verwendung bevorzugt. Bevorzugte Verbindungen der Formel I umfassen die Verbindungen, worin R1 für C1–C4 Alkyl steht (speziell Methyl), R3 für Wasserstoff oder C1–C4, Alkyl steht (speziell Methyl) und R4 für Wasserstoff steht.
  • Von solchen bevorzugten Verbindungen umfassen besonders bevorzugte Verbindungen die, worin R2 und R7 jeweils unabhängig für C1–C4 Alkyl stehen (vorzugsweise Methyl). Die am meisten bevorzugten Verbindungen zur Verwendung in der Erfindung umfassen N-[2-Methyl-2{5-methoxy-6-fluorindol-3-y1)ethyl]acetamid, N-[2-Ethyl-2{5-methoxy-6-chlorindol-3-yl)-ethyl]acetainid, N-[2-Metyl-2-(5-methoxy-6,7-dichlorindol-3-yl)ethyl]acetamid und N-[2-Methyl-2-(5-methoxy-6-chlorindol-3-yl)ethyl]acetamid. Die letztere Verbindung ist für die Zwecke der vorliegenden Erfindung besonders bevorzugt.
  • Die im Arzneimittel der vorliegenden Erfindung verwendeten Verbindungen, worin R2 für C1–C4 Alkyl steht, haben ein asymmetrisches Zentrum am Kohlenstoffatom, an das der R2 Substituent gebunden ist (das heißt dem β-Kohlenstoffatom). Daher können solche mit R2 substituierten Verbindungen entweder als razemisches Gemisch oder als einzelne Stereoisomere vorkommen. Alle solchen Verbindungstypen werden zur Verwendung in der vorliegende Erfindung umfaßt.
  • Die folgende Liste erläutert repräsentative Verbindungen, die zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung geeignet sind. N-[2-Methyl-2-(5-methoxy-6-chlorindol-3-yl)ethyl]acetamid
    N-[2-Methyl-2-(5-methoxy-6-fluorindol-3-yl)ethyl]acetamid
    N-[2-Ethyl-2-(5-methoxy-6-fluorindol-3-yl)ethyl]acetamid
    N-[2-Ethyl-2-(5-methoxy-6-chlorindol-3-yl)ethyl]acetamid
    N-[2-Isopropyl-2-(5-methoxy-6-chlorindol-3-yl)ethyl]acetamid
    N-[2-Isopropyl-2-(5-methoxy-6-fluorindol-3-y1)ethyl]acetamid
    N-[2-Methyl-2-(5-methoxy-6-bromindol-3-yl)ethyl]formamid
    N-[2-Butyl-2-(5-methoxy-6-bromindol-3-yl)ethyl]formamid
    N-[2-Ethyl-2-(5-propoxy-6-chlorindol-3-yl)ethyl]formamid
    N-[2-Propyl-2-(5-isopropoxy-6-iodindol-3-yl)ethyl]formamid
    N-[2-Methyl-2-(5-methoxy-6-chlorindol-3-yl)ethyl]propionamid
    N-[2-Ethyl-2-(5-methoxy-6-fluorindol-3-yl)ethyl]propionamid
    N-[2-Methyl-2-(5-ethoxy-6-bromindol-3-yl)ethyl]propionamid
    N-[2-Methyl-2-(5-ethoxy-6-fluorindol-3-yl)ethyl]butyramid
    N-[2-Propyl-2-(5-butoxy-6-chlorindol-3-yl)ethyl]butyramid
    N-[2-Methyl-2(5-methoxy-6-chlorindol-3-yl)ethyl]butyramid
    N-[2-Methyl-2-(5-methoxy-7-chlorindol-3-yl)ethyl]acetamid
    N-[2-Methyl-2-(5-methoxy-7-fluorindol-3-yl)ethyl]acetamid
    N-[2-Ethyl-2-(5-methoxy-7-chlorindol-3-yl)ethyl]acetamid
    N-[2-Propyl-2-(5-methoxy-7-bromindol-3-yl)ethyl]acetamid
    N-[2-Ethyl-2-(5-t-butoxy-7-chlorinndol-3-yl)ethyl]formamid
    N-[2-Ethyl-2-(5-ethoxy-7-iodindol-3-yl)ethyl]formamid
    N-[2-Methyl-2-(5-isopropoxy-7-chlorindol-3-yl)ethyl]formamid
    N-[2-Methyl-2-(5-methoxy-7-bromindol-3-yl)ethyl]propionamid
    N-[2-Ethyl-2-(5-propoxy-7-chlorindol-3-yl)ethyl]propionamid
    N-[2-Methyl-2-(5-s-butoxy-7-fluorindol-3-yl)ethyl]propionamid
    N-[2-Methyl-2-(5-methoxy-7-chlorindol-3-yl)ethyl]butyramid
    N-[2-Butyl-2-(5-ethoxy-7-chlorindol-3-yl)ethyl]butyramid
    N-[2-Ethyl-2-(5-methoxy-7-fluorindol-3-yl)ethyl]butyramid
    N-[2-Methyl-2-(5-methoxy-6,7-dichlorindol-3-yl)ethyl]acetamid
    N-[2-Ethyl-2-(5-methoxy-6,7-dichlorindol-3-yl)ethyl]acetamid
    N-[2-Isopropyl-2-(5-methoxy-6,7-dichlorindol-3-yl)ethyl]acetamid
    N-(2-Methyl-2-(5-isopropoxy-6,7-dichlorindol-3-yl)ethyl]acetamid
    N-[2-Methyl-2-(5-methoxy-6,7-difluorindol-3-yl)ethyl)acetamid
    N-[2-Propyl-2-(5-methoxy-6,7-difluorindol-3-yl)ethyl]acetamid
    N-[2-Ethyl-2-(5-butoxy-6,7-difluorindol-3-yl)ethyl]acetamid
    N-[2-Methyl-2-(5-methoxy-6-chlor-7-fluorindol-3-yl)ethyl]acetamid
    N-[2-Methyl-2-(5-methoxy-6-chlor-7-broinindol-3-yl)ethyl]acetamid
    N-(2-Methyl-2-(5-methoxy-6-fluor-7-chlorindol-3-yl)ethyl]acetamid
    N-[2-Methyl-2-(5-ethoxy-6-brom-7-iodindol-3-yl)ethyl]acetamid
    N-[2-Ethyl-2-(5-ethoxy-6-chlor-7-fluorindol-3-yl)ethyl]acetamid
    N-[2-Isopropyl-2-(5-t-butoxy-6-chlor-7-fluorindol-3-yl)ethyl]acetamid
    N-[2-Ethyl-2-(5-butoxy-6-brom-7-chlorindol-3-yl)ethyl]acetamid
    N-[2-Methyl-2-(5-methoxy-6,7-dichlorindol-3-yl)ethyl]formamid
    N-[2-Methyl-2-(5-methoxy-6,7-dibromindol-3-yl)ethyl]formamid
    N-[2-t-Butyl-2-(5-methoxy-6-chlor-7-fluorindol-3-yl)ethyl]formamid
    N-[2-Ethyl-2-(5-ethoxy-6-fluor-7-bromindol-3-yl)ethyl]formamid
    N-(2-Ethyl-2-(5-s-butoxy-6-fluor-7-chlorindol-3-yl)ethyl]formamid
    N-[2-Methyl-2-(5-methoxy-6,7-dichlorindol-3-yl)ethyl]propionamid
    N-[2-Ethyl-2-(5-methoxy-6,7-dichlorindol-3-yl)ethyl]propionamid
    N-[2-Propyl-2-(5-isopropoxy-6-chlor-7-fluorindol-3-yl)ethyl]propionamid
    N-[2-Methyl-2-(5-methoxy-6-brom-7-iodindol-3-yl)ethyl]propionamid
    N-[2-Methyl-2-(5-ethoxy-6-brom-7-chlorindol-3-yl)ethyl]propionamid
    N-[2-Methyl-2-(5-methoxy-6,7-difluorindol-3-yl)ethyl]butyramid
    N-[2-Ethyl-2-(5-methoxy-6-fluor-7-chlorindol-3-yl)ethyl]butyramid
    N-[2-Isopropyl-2-(5-methoxy-6,7-dibromindol-3-yl)ethyl]butyramid
    N-[2-Isopropyl-2-(5-butoxy-6-brom-7-chlorindol-3-yl)ethyl]butyramid
    N-[2-Ethyl-2-(5-methoxy-6,7-dichlor-3-yl)ethyl]butyramid
    N-[2-Methyl-2-(1-acetyl-5-methoxy-6-chlorindol-3-yl)ethyl]acetamid
    N-[2-Butyl-2-(1-acetyl-5-methoxy-6-fluorindol-3-yl)ethyl]acetamid
    N-[2-Ethyl-2-(1-acetyl-5-isopropoxy-6-chlor-7-fluorindol-3-yl)ethyl]acetamid
    N-[2-Methyl-2-(1-propionyl-5-methoxy-6-fluorindol-3-yl)ethyl]acetamid
    N-[2-Methyl-2-(1-propionyl-5-ethoxy-6,7-dichlorindol-3-yl)ethyl]acetamid
    N-[2-Ethyl-2-(1-propionyl-5-butoxy-7-chlorindol-3-yl)ethyl]acetamid
    N-[2-Methyl-2-(1-pivaloyl-5-ethoxy-6-bromindol-3-yl)ethyl]formamid
    N-[2-Propyl-2-(1-chloracetyl-5-methoxy-6-brom-7-fluorindol-3-yl)ethyl]propionamid
    N-[2-Methyl-2-(1-bromacetyl-5-ethoxy-7-chlorindol-3-yl)ethyl]butyramid
    N-[2-Ethy1-2-(1-valeryl-5-isopropoxy-6,7-dichlorindol-3-yl)ethyl]acetamid
    N-[2-Methyl-2-(1-butyryl-5-methoxy-6-chlorindol-3-yl)ethyl]acetamid
    N-[2-Ethyl-2-(1-benzoyl-5-t-butoxy-7-bromindol-3-yl)ethyl]formamid
    N-[2-Isopropyl-2-[1-(4-chlorbenzoyl)5-methoxy-7-fluorindol-3-yl]ethyl]formamid
    N-[2-Methyl-2-[1-(4-brombenzoyl-5-ethoxy-6,7-dichlorindol-3-yl]ethyl]propionamid
    N-[2-Ethyl-2-[1-(2,4-dichlorbenzoyl-5-methoxy-7-bromindol-3-yl ]ethyl]propionamid
    N-[2-Methyl-2-[1-(2,4-difluorbenzoyl-5-propoxy-6-ehlorindol-3-yl]ethyl]formamid
    N-(2-Methyl-2-[1-(4-iodbenzoyl-5-ethoxy-6-fluor-7-chlorindol-3-yl]ethyl]acetamid
    N-[2-Ethyl-2-[1-(2-methylbenzoyl-5-methoxyindol-3-yl]ethyl]propionamid
    N-[2-Methyl-2-[1-(4-fluorbenzoyl-5-ethoxyindol-3-yl]ethyl]formamid
    N-[2-Methyl-2-[1-(2,6-dimethylbenzoyl-5-methoxy-7-fluorindol-3-yl]ethyl]formamid
    N-[2-Ethyl-2-[1-(2,6-dimethylbenzoyl-5-ethoxyindol-3-yl]ethyl]acetamid
    N-[2-Ethyl-2-[1-(2,4,6-trimethoxybenzoyl-5-methoxy-6-chlorindol-3-yl]ethyl]propionamid
    N-[2-Methyl-2-[1-(2,4,6-trimethoxybenzoyl-5-methoxyindol-3-yl]ethyl]formamid
    N-[2-Ethyl-2-[1-(pivaloyl-5-isopropoxyindol-3-yl]ethyl]acetamid
    N-[2-Methyl-2-[1-(chloracetyl-5-methoxyindol-3-yl]ethyl]butyramid
    N-[2-Methyl-2-(5-methoxyindol-3-yl)ethyl]acetamid
    N-[2-Ethyl-2-(5-methoxyindol-3-yl)ethyl]acetamid
    N-[2-Ethyl-2-(5-methoxyindol-3-yl)ethyl]propionamid
    N-[2-Methyl-2-(5-propoxyindol-3-yl)ethyl]formamid
    N-[2-Methyl-2-(5-s-butoxyindol-3-yl)ethyl]butyramid
    N-(2-Ethyl-2-(5-ethoxyindol-3-yl)ethyl]propionamid
    N-(2-Methyl-2-(5-ethoxyindol-3-yl)ethyl]formamid N-[2-Isopropyl-2-(5-methoxyindol-3-yl)ethyl]acetamid
    N-[2-Ethyl-2-(5-methoxyindol-3-yl)ethyl]formamid, und dergleichen.
  • Die in der Erfindung verwendeten Verbindungen sind in der Technik bekannt oder können durch in der Technik beschriebene Verfahren hergestellt werden. Repräsentative Veröffentlichungen, die die Herstellung der Verbindungen der Formel I beschreiben, umfassen die US 4 087 444 A , US 4 614 807 A und US 4 997 845 A .
  • Die Verbindungen der Formel I sind, wie sie in der Erfindung verwendet werden, zur Behandlung von Desynchronisationsstörungen bei Säugern brauchbar. Solche Störungen kommen zustande, wenn der normale zirkadiane Rhythmus von Schlaflatenz, Wachzustand, Hunger und Durst, Körpertemperatur, cardiovaskuläre Aktivität, Harndrang, Elektrolytausscheidung oder mitotische Aktivität nicht mit dem lokalen Tag-Nacht Rhythmus synchronisiert ist. Eine solche Desynchronisation, die nicht nur aus Reisen, sondern von Veränderungen in der täglichen Routine, wie Veränderungen, die durch die Zeitverschiebung aufgrund der Sommer/Winterzeit oder eine Arbeitsschicht (von Tag auf Nacht usw.) oder aus einer unpassenden oder ungeeigneten Aussetzung gegenüber Tageslicht oder insbesondere hellem künstlichem Licht resultieren kann, wird oft als "Jet-Lag" bezeichnet. Eine Diskussion des desynchronisierten zirkadianen Rhythmus und die Ursachen hierfür sind in US 4 600 723 A und US 5 242 941 A beschrieben.
  • Wie oben erwähnt sind die Verbindungen der Formel I zur Behandlung der Desynchronisationsstörungen des zirkadianen Rhythmus brauchbar. Eine solche Behandlung umfaßt die Verabreichung einer ausreichenden Menge einer oder mehrerer Verbindungen der Formel I an einen Säuger (vorzugsweise einen Menschen), der dessen bedarf, um die erwünschte therapeutische oder prophylaktische Intervention zu erreichen. Die Verbindungen können auf eine Vielzahl an Wegen, einschließlich dem oralen, rektalen, transdermalen, subkutanen, intravenösen, intramuskulären oder intranasalen Wegen verabreicht werden. Die oralen und transdermalen Wege sind bevorzugt. Unabhängig von der Wahl des Verabreichungswegs wird eine solche Verabreichung durch pharmazeutische Zusammemsetzungen erreicht, die durch in der pharmazeutischen Wissenschaft gut bekannte Techniken hergestellt werden.
  • Die Behandlung gemäß der vorliegenden Erfidung umfaßt die Behandlung von Desynchronisationsstörungen auf eine prophylaktische Art (das heißt die Verbindungen der Formel I werden zur Behandlung einer Desynchronisationsstörung bei einem Säuger verwendet, der für einen solchen Zustand empfindlich ist, bevor der Zustand tatsächlich auftritt). Dies kann speziell in den Fällen geeignet sein, bei denen der Patient sich auf einen transmeridianen Flug begibt oder von einer Arbeit mit Tagschicht auf eine Arbeit mit Nachtschicht wechselt oder umgekehrt.
  • Die Behandlung von Desynchronisationsstörungen gemäß der vorliegenden Erfindung umfaßt die Phasenverschiebung des zirkadianen Rhythmus durch die Verabreichung einer Verbindung der Formel I. Die vorliegende Erfindung kann zur Vorverlegung oder Verschiebung des zirkadianen Rhythmus bei Säugern verwendet werden. Die Phasenvorverlegung des zirkadianen Rhythmus wird durch die Verabreichung einer Verbindung der Formel I an einen Patienten zu einem beliebigen Zeitpunkt zwschen der Zeit, wenn die normale Schlafphase beginnen sollte, bis zu 10 Stundenvor dieser Zeit (vorzugsweise 3 bis 8 Stunden) erreicht Die Phasenvorverlegung des zirkadianen Rhythmus ist insbesondere zur Linderung desdurch West nach Ost Reisen verursachten Jet-Lags und zur Verbesserung der körperlichen Leistungsfähigkeit und Funktion brauchbar, wenn von einer Tagzu einer Nachtschicht übergegangen wird.
  • Die Phasenverzögerung des zirkadianen Rhythmus wird andererseits durch die Verabreichung einer Verbindung der Formel I an einen Patienten etwa 11 Stunden bis etwa 19 Stunden vor dein Beginn einer normalen Schlafphase des Patienten erreicht. Die Phasenverzögerung des zirkadianen Rhythmus ist insbesondere zur Linderung des durch Ost nach West reisen verursachten Jat-Lags und zur Verbesserungder körperlichen Leistungsfähigkeitund Funktion brauchbar, wenn von Nacht auf Tagschicht übergegangen wird.
  • Wie oben erwähnt, verwendet die vorliegende Efindung pharmazeutische Zusammensetzungen. Bei der Herstellung dieser Zusammensetzungen werden einer oder mehrere Wirkstoffe gewöhnlich mit einem Träger gemischt oder durch einen Träger verdünnt oder in einem Träger eingeschlossen, der in Form einer Kapsel, eines Sachets, eines Papiers oder eines anderen Behälters vorliegen kann. Wenn der Träger als Verdünnungsmittel dient kann es ein festes, halbfestes oder flüssiges Matrial sein, das als Vehikel, Hilfsstoff oder Medium für den Wirkstoff dient. Daher können die Zusammensetzungen in Form von Tabletten, Pillen, Pulvern, Pastillen, Sachets, Cachets, Elixieren, Suspensionen, Emulsionen, Lösungen, Sirupen, Aerosolen (als Feststoff oder in einem flüssigen Medium), Salben, die beispielsweise bis zu 10 Gewichtsprozent des Wirkstoffs enthalten, Weich- und Hartgelatinekapseln, Zäpfchen, sterilen injizierbaren Lösungen und sterilen verpackten Pulvern vorliegen.
  • Einige Beispiele für geeignete Träger, Hilfsstoffe und Verdünnungsmittel sind unter anderem Lactose, Glucose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärkearten, Akaziengummi, Calciumphosphat, Alginate, Tragacant, Gelatine, Calciumsilicat, mikrokristalline Cellulose, Polyvinylpyrrolidon, Cellulose, Wasser, Kochsalzlösung, Sirup, Methylcellulose, Methyl- und Propyllhydroxybenzoate, Talkum, Magnesiumstearat und Mineralöl. Die Formulierungen können zusätzlich Gleitmittel, Netzmittel, Emulgierund Suspendiermittel, Konservierungsmittel, Süßmittel oder Geschmacksmittel enthalten. Die Zusammensetzungen können unter Verwendung von in der Technik gut bekannten Verfahren so formuliert werden, daß eine schnelle, anhaltende oder verzögerte Freisetzung des Wirkstoffs nach der Verabreichung an den Patienten durch Verwendung von in der Technik gut bekannten Verfahren bereitgestellt wird.
  • Die Zusammensetzungen werden vorzugsweise in einer Einheitsdosierungsform formuliert, wobei jede Dosis 0,1 bis 25 mg und gewöhnlicher etwa 0,5 bis 5 mg des Wirkstoffs enthält. Der Ausdruck "Einheitsdosierungsform" bezieht sich auf physikalisch getrennte Einheiten, die als einzelne Dosierungen für den Menschen oder andere Säuger geeignet sind, wobei jede Einheit eine vorbestimmte Menge an aktivem Material zusammen mit einem oder mehreren geeigneten pharmazeutischen Verdünnungsmitteln, Hilfsstoffen oder Trägern enthält, die zur Bereitstellung der gewünschten therapeutischen oder prophylaktischen Wirkung berechnet wurde.
  • Die in der vorliegenden Erfindung verwendeten Verbindungen sind über einen Dosierungsbereich von 0,1 mg pro Tag bis 25 mg pro Tag zur Behandlung von Desynchronisationsstörungen wirksam. Daher bezieht sich der Ausdruck "wirksame Menge" auf einen Dosierungsbereich von 0,1 bis 25 mg Wirkstoff pro Tag. Bei der Behandlung von erwachsenen Menschen ist der Bereich von 0,1 bis 5 mg Wirkstoff pro Tag in einer einzelnen oder in verteilten Dosen bevorzugt.
  • Bei einigen Patienten kann die Menge einer Verbindung der Formel I, die zur Erlangung der Resynchronisation des zirkadianen Rhythmus erforderlich ist, mehr als 25 mg/Tag betragen. Bei diesen Patienten, die meist älter sind, ist die Epiphyse nicht länger in der Lage ihr hauptsächliches Hormon, nämlich Melatonin, zu sekretieren. Ein solcher Verlust der Melatoninsekretion beeinflusst das normale zirkadiane Muster des Patienten, wobei eine "nicht-funktionelle Desynchronisation" verursacht wird. Um solche Patienten zu resynchronisieren, muß man den Patienten mit einer ausreichenden Menge einer Verbindung der Formel I versorgen, um den Verlust an sekretiertem Melatonin im Patienten zu kompensieren. In manchen Fällen wird diese Menge größer als 25 mg/Tag sein, da, obwohl die Menge an Melatonin ziemlich gering ist, die zur Erlangung eines normalen zirkadianen Rhythmusmustrs erforderlich ist, die Menge, die zur Erlangung einer Resynchronisation eines "nicht funktionell desynchronisierten" Patienten hoch genug sein muß, um einen anhaltenden Spiegel an Melatonin im Körper für mehrere Stunden bereitzustellen. Die Behandlung gemäß der vorliegenden Erfindung umfaßt sowohl die Behandlung von nicht-funktionellen Desynchronisationsstörungen als auch normale Desynchronisationsstörungen (das heißt die,worin die Resynchronisation durch die Verwendung von kleinen Dosen einer Verbindung der Formel I zusammen mit dein vom Patienten selbst sekretierten Melatonin erhaltenwird).
  • Die folgenden Formulierungsbeispiele können als Wirkstof jede Verbindung der Formel I verwenden.
  • Beispiel 1
  • Hartgelatinekapseln, die zur Behandlung von Desynchronisationsstörungen geeignet sind, werden mittels der folgenden Bestandteile hergestellt:
  • Figure 00080001
  • Die obigen Bestandteile werden gemischt und in Hartgelatinekapseln in 220 mg Portionen gefüllt.
  • Beispiel 2
  • Eine Tablette, die zur Behandlung von Desynchronisationsstörungen geeignet ist, wird mittels der folgenden Inhaltsstoffe hergestellt:
  • Figure 00080002
  • Die Komponenten werden gemischt und unter Bildung von Tabletten gepreßt, die jeweils 420 mg wiegen.
  • Beispiel 3
  • Es wird eine Aerosollösung, die zur Behandlung von Desynchronisationsstörungen geeignet ist hergestellt, die die folgenden Komponenten enthält:
  • Figure 00080003
  • Der Wirkstoff wird mit Ethanol gemischt und das Gemisch wird zu einem Teil Propellant 22 gegeben, auf –30°C abgekühlt und in ein Abfüllgerät gegeben. Die erforderliche Menge wird anschließend in einen Edelstahlbehälter gefüllt und mit dem Rest des Propellants verdünnt. Die Ventileinheiten werden anschließend am Behälter angebracht.
  • Beispiel 4
  • Tabletten, die zur Behandlung einer Desynchronisationsstörung geeignet sind und jeweils 1 mg Wirkstoff enthalten, werden folgendermaßen hergestellt.
  • Figure 00090001
  • Der Wirkstoff; die Stärke und die Cellulose werden durch ein Sieb mit Öffnungen von 354 μm (Nr. 45 Mesh US Sieb) gegeben und gründlich gemischt. Die Polyvinylpyrrolidonlösung wid mit den entstehenden Pulvern gemischt, die dann durch ein Sieb mit Öffnungen von 1410 μm (Nr 14 Mesh US Sieb) gegeben werden. Die so hergestellten Granula werden bei 50–60°C getrocknet und durch ein Sieb mit Öffnungn von 1000 μm (Nr. 18 Mesh US Sieb) gegeben. Die Natriumcarboxymethylstärke, das Magnesiumstearat und das Talkum, die vorher durch ein Sieb mit Öffnungen von 250 μm (Nr. 60 Mesh US Sieb) gegeben wurden, werden dann zu den Granula gegeben, die nach dein Mischen in einer Tablettenmaschine unter Bildung von Tabletten gepreßt werden, die jeweils 90 mg wiegen.
  • Beispiel 5
  • Kapseln, die zur Behandlung von Desynchronisationsstörungen geeignet sind und jeweils 10 mg Arzneimittel enthalten, werden folgendermaßen hergestellt:
    Figure 00090002
    Der Wirkstoff; die Cellulose, die Stärke und das Magnesiumstearat werden gemischt, durch ein Sieb mit Öffnungen von 354 μm (Nr. 45 Mesh US Sieb) gegeben und in Portionen von 130 mg in Hartgelatinekapseln gefüllt.
  • Beispiel 6
  • Zäpfchen, die zur Behandlung von Desynchronisationsstörungen geeignet sind und jeweils 20 mg Wirkstoff enthalten, werden folgendermaßen hergestellt:
  • Figure 00100001
  • Der Wirkstoff wird durch ein Sieb mit Öfnnungen von 250 μm (Nr. 60 Mesh U.S. Sieb) gegeben und in den gesättigten Fettsäureglyceriden suspendiert, die vorher bei möglichst geringer Hitze geschmolzen werden. Das Gemisch wird anschließend in eine Zäpfchenform mit einer nominalen Kapazität von 2 g gegossen und abgekühlt.
  • Beispiel 7
  • Suspensionen, die zur Behandlung von Desynchronisationsstörungen geeignet sind und jeweils 5 mg Arzneimittel pro 5 ml Dosis enthalten, werden folgendermaßen hergestellt:
  • Figure 00100002
  • Das Arzneimittel wird durch ein Sieb mit Öffnungen von 354 μm (Nr. 45 Mesh US Sieb) gegeben und mit der Natriumcarboxymethylcellulose und dem Sirup unter Bildung einer glatten Paste vermischt. Die Benzoesäurelösung, der Geschmacksund der Farbstoff werden mit etwas Wasser verdünnt und unter Rühren zugegeben. Es wird ausreichend Wasser zugegeben, um das erforderliche Volumen herzustellen.
  • Beispiel 8
  • Kapseln, die zur Behandlung von Desynchronisationsstörungen geeignet sind und jeweils 15 mg Arzneimittel enthalten, werden folgendermaßen hergestellt:
  • Figure 00100003
  • Der Wirkstoff die Cellulose, die Stärke und das Magnesiumstearat werden gemischt, durch ein Sieb mit Öffnungen von 354 μm (Nr. 45 Mesh US Sieb) gegeben und in 365 mg Mengen in Hartgelatinekapseln gefüllt.

Claims (8)

  1. Verwendung einer Verbindung der Formel
    Figure 00110001
    worin R1 für Wasserstoff, C1–C4 Alkyl oder C1–C4 Alkoxy steht, R2 für C1–C4 Alkyl steht, R3 für Wasserstoff, C1–C4 Alkyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl steht, worin ein Phenylring mit einem oder zwei Substituenten substituiert ist, ausgewält aus der Gruppe, die besteht aus Halogen, C1–C4 Alkyl oder C1–C4 Alkoxy, R4 für Wasserstoff Halogenacetyl, C1–C5 Alkanoyl, Benzoyl oder Benzoyl steht, das mit Halogen oder Methyl substituiert ist, R5 und R6 jeweils unabhängig für Wasserstoff oder Halogen stehen, und R7 für Wasserstoff oder C1–C4 Alkyl steht, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Desynchronisationsstörungen.
  2. Verwendung nach Anspruch 1, die eine Verbindung verwendet, worin R4 für Wasserstoff steht.
  3. Verwendung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, die eine Verbindung verwendet, worin R' für C1–C4 Alkyl steht.
  4. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, die eine Verbindung verwendet, worin R3 für Wasserstoff oder C1–C4 Alkyl steht.
  5. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, die eine Verbindung verwendet,worin R7 für C1–C4 Alkyl steht.
  6. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, die eine Verbindung verwendet, worin R2 für Methyl steht.
  7. Verwendung nach Anspruch 1, die eine Verbindung verwendet, ausgewählt aus N-[2-Methyl-2-(5-methoxy-6-fluorindol-3-yl)ethyl]acetamid, N-[2-Ethyl-2-(5-methoxy-6-chlorindol-3-yl)ethyl]acetamid, N-[2-Methyl-2-(5-methoxy-6,7-dichlorindol-3-yl)ethyl]acetamid oder N-[2-Methyl-2-(5-methoxy-6-chlorindol-3-yl)ethyl]acetamid.
  8. Verwendung nach Anspruch 7, die N-[2-Methyl-2-(5-methoxy-6-chlorindol-3-yl)ethyl]acetamid, (+)-N-[2-Methyl-2-(5-methoxy-6-chlorindol-3-yl)ethyl]acetamid oder (-)-N-[2-Methyl-2-(5-methoxy-6-chlorindol-3-yl)ethyl]acetamid ist.
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