DE10335566A1 - Arzneimittel enthaltend Derivate von Aryl( oder Heteroaryl)azolylcarbinolen - Google Patents

Arzneimittel enthaltend Derivate von Aryl( oder Heteroaryl)azolylcarbinolen Download PDF

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Abstract

Die Erfindung betrifft Arzneimittel, enthaltend Derivate von Aryl(oder Heteroaryl)azolylcarbinolen sowie die Verwendung dieser Derivate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schmerz, Depression, Angstzuständen (Anxiety), Harninkontinenz und anderen Krankheitsbildern.

Description

  • Die Erfindung betrifft Arzneimittel enthaltend Derivate von Aryl(oder Heteroaryl)azolylcarbinolen sowie die Verwendung dieser Derivate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schmerz, Depression, Angstzuständen (Anxiety), Harninkontinenz und anderen Krankheitsbildern.
  • Die Behandlung chronischer und nichtchronischer Schmerzzustände hat in der Medizin eine große Bedeutung. Dies spiegelt sich in der Vielzahl an Veröffentlichungen und Forschungsbemühungen wieder. So werden Opioide seit vielen Jahren als Analgetika zur Schmerzbehandlung eingesetzt, obwohl sie eine Reihe von Nebenwirkungen, beispielsweise Sucht und Abhängigkeit, Atemdepression, gastro-intestinale Hemmwirkung und Obstipation, hervorrufen. Sie können daher nur unter besonderen Vorsichtsmaßnahmen wie speziellen Verordnungsvorschriften über einen längeren Zeitraum oder in höheren Dosierungen gegeben werden (Goodman, Gilman in "The Pharmacological Basis of Therapeutics", Pergaman Press, New York (1990)).
  • Die der Erfindung zugrundeliegende Aufgabe bestand in der Entwicklung von Arzneimitteln, insbesondere solchen enthaltend analgetisch wirksame Substanzen.
  • Gegenstand der Erfindung sind daher Arzneimittel enthaltend mindestens ein Derivat eines Aryl(oder Heteroaryl)-Azolylcarbinols gemäß allgemeiner Formel I
    Figure 00010001
    , worin
    R1 ausgewählt ist aus Phenyl, unsubstituiert oder substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus F, Cl, Br, OCH3, CH3 oder CF3;
    R2 ausgewählt ist aus H oder C1-4-Alkyl, substituiert oder unsubstituiert, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt;
    R3 ausgewählt ist aus einem heteroaromatischen Fünfring mit 1, 2 oder 3 Stickstoffatomen im Ring, unsubstituiert oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus F, Cl, Br oder CH3; und
    R4 ausgewählt ist aus:
    Figure 00020001
    mit n = 1 oder 2;
    gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis; in dargestellter Form oder in Form ihrer Säuren oder ihrer Basen oder in Form ihrer Salze, insbesondere der physiologisch verträglichen Salze, oder in Form ihrer Solvate, insbesondere der Hydrate; sowie gegebenenfalls Zusatz- und/oder Hilfsstoffe.
  • Die enthaltenen Verbindungen sind Inhibitoren der Serotonin-Aufnahme, des 5HT-Reuptake, und wirken analgetisch, bzw. auch antidepressiv wie auch in anderen Indikationen.
  • Im Sinne dieser Erfindung versteht man unter Alkyl-Resten gesättigte und ungesättigte, verzweigte, unverzweigte und cyclische Kohlenwasserstoffe, die unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert sein können. Dabei steht C1-2-Alkyl für C1- oder C2-Alkyl, C1- 3-Alkyl für C1-, C2- oder C3-Alkyl, C1-4-Alkyl für C1-, C2-, C3- oder C4-Alkyl, C1- 5-Alkyl für C1-, C2-, C3-, C4- oder C5-Alkyl, C1- 6-Alkyl für C1-, C2-, C3-, C4-, C5- oder C6-Alkyl, C1-7-Alkyl für C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6- oder C7-Alkyl, C1- 8-Alkyl für C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6-, C7- oder C8-Alkyl, C1-10-Alkyl für C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6-, C7-, C8,- C9- oder C10-Alkyl und C1-18-Alkyl für C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6-, C7-, C8,- C9-, C10-, C11-, C12-, C13-, C14-, C15-, C16-, C17- oder C18-Alkyl. Vorzugsweise sind die Alkyl- Methyl, Ethyl, Vinyl (Ethenyl), Propyl, Allyl (2-Propenyl), 1-Propinyl, Methylethyl, Butyl, 1-Methylpropyl, 2-Methylpropyl, 1,1-Dimethylethyl, Pentyl, 1,1-Dimethylpropyl, 1,2-Dimethylpropyl, 2,2-Dimethylpropyl, Hexyl, 1-Methylpentyl, CHF2, CF3 oder CH2OH.
  • Dabei versteht man im Zusammenhang mit Alkyl- solange dies nicht ausdrücklich anders definiert ist – unter dem Begriff substituiert im Sinne dieser Erfindung die Substitution mindestens eines (gegebenenfalls auch mehrerer) Wasserstoffrestes) durch F, Cl, Br, I, NH2, SH oder OH, wobei unter „mehrfach substituiert" bzw. „substituiert" bei mehrfacher Substitution zu verstehen ist, daß die Substitution sowohl an verschiedenen als auch an gleichen Atomen mehrfach mit den gleichen oder verschiedenen Substituenten erfolgt, beispielsweise dreifach am gleichen C-Atom wie im Falle von CF3 oder an verschiedenen Stellen wie im Falle von -CH(OH)-CH=CH-CHCl2. Besonders bevorzugte Substituenten sind hier F, Cl und OH. In Bezug auf Cycloalkyl kann der Wasserstoffrest auch durch OC1- 3-Alkyl oder C1- 3-Alkyl (jeweils ein- oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert), insbesondere Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, CF3, Methoxy oder Ethoxy, ersetzt sein.
  • Unter dem Begriff (CH2)3 - 6 ist -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- und CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- zu verstehen, unter (CH2)1- 2 ist -CH2- oder -CH2-CH2- zu verstehen, unter (CH2)1-4 ist -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2- und -CH2-CH2-CH2-CH2- zu verstehen, unter (CH2)4- 5 ist -CH2-CH2-CH2-CH2- und -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- zu verstehen, etc.
  • Unter einem Aryl-Rest werden Ringsysteme mit mindestens einem aromatischen Ring aber ohne Heteroatome in auch nur einem der Ringe verstanden. Beispiele sind Phenyl-, Naphthyl-, Fluoranthenyl-, Fluorenyl-, Tetralinyl- oder Indanyl, insbesondere 9H-Fluorenyl- oder Anthracenyl-Reste, die unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert sein können.
  • Unter einem Heteroaryl-Rest werden heterocyclische Ringsysteme mit mindestens einem ungesättigten Ring verstanden, die ein oder mehrere Heteroatome aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel enthalten und auch einfach oder mehrfach substituiert sein können. Beispielhaft seien aus der Gruppe der Heteroaryle Furan, Benzofuran, Thiophen, Benzothiophen, Pyrrol, Pyridin, Pyrimidin, Pyrazin, Chinolin, Isochinolin, Phthalazin, Benzo[1,2,5]thiadiazol, Benzothiazol, Indol, Benzotriazol, Benzodioxolan, Benzodioxan, Carbazol, Indol und Chinazolin aufgeführt.
  • Dabei versteht man im Zusammenhang mit Aryl und Heteroaryl – soweit nicht anders definiert – unter substituiert die Substitution des Aryls oder Heteroaryls mit R22, OR22 einem Halogen, vorzugsweise F und/oder Cl, einem CF3, einem CN, einem NO2, einem NR23R24, einem C1-6-Alkyl (gesättigt), einem C1-6-Alkoxy, einem C3-8-Cycloalkoxy, einem C3-8-Cycloalkyl oder einem C2-6-Alkylen.
  • Dabei steht der Rest R22 für H, einen C1-10-Alkyl-, vorzugsweise einen C1-6-Alkyl-, einen Aryl- oder Heteroaryl- oder für einen über C1-3-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, oder eine C1-3-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl- oder Heteroaryl-Rest, wobei diese Aryl und Heteroarylreste nicht selbst mit Aryl- oder Heteroaryl-Resten substituiert sein dürfen,
    die Reste R23 und R24, gleich oder verschieden, für H, einen C1-10-Alkyl-, vorzugsweise einen C1-6-Alkyl-, einen Aryl-, einen Heteroaryl- oder einen über C1-3-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, oder eine C1-3-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl- oder Heteroaryl-Rest bedeuten, wobei diese Aryl und Heteroarylreste nicht selbst mit Aryl- oder Heteroaryl-Resten substituiert sein dürfen,
    oder die Reste R23 und R24 bedeuten zusammen CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR25CH2CH2 oder (CH2)3-6, und
    der Rest R25 für H, einen C1-10-Alkyl-, vorzugsweise einen C1-6-Alkyl-, einen Aryl-, oder Heteroaryl- Rest oder für einen über C1-3-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, oder eine C1-3-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl- oder Heteroaryl-Rest, wobei diese Aryl und Heteroarylreste nicht selbst mit Aryl- oder Heteroaryl-Resten substituiert sein dürfen.
  • Unter dem Begriff Salz ist jegliche Form des erfindungsgemäßen Wirkstoffes zu verstehen, in dem dieser eine ionische Form annimmt bzw. geladen ist und mit einem Gegenion (einem Kation oder Anion) gekoppelt ist bzw. sich in Lösung befindet. Darunter sind auch Komplexe des Wirkstoffes mit anderen Molekülen und Ionen zu verstehen, insbesondere Komplexe, die über ionische Wechselwirkungen komplexiert sind. Insbesondere versteht man darunter (und dies ist auch eine bevorzugte Ausführungsform dieser Erfindung) physiologisch verträgliche Salze, insbesondere physiologisch verträgliche Salze mit Kationen oder Basen und physiologisch verträgliche Salze mit Anionen oder Säuren oder auch ein mit einer physiologisch verträglichen Säure oder einem physiologisch verträglichen Kation gebildetes Salz.
  • Unter dem Begriff des physiologisch verträglichen Salzes mit Anionen oder Säuren versteht man im Sinne dieser Erfindung Salze mindestens einer der erfindungsgemäßen Verbindungen – meist, beispielsweise am Stickstoff, protoniert – als Kation mit mindestens einem Anion, die physiologisch – insbesondere bei Anwendung im Menschen und/oder Säugetier – veträglich sind. Insbesondere versteht man darunter im Sinne dieser Erfindung das mit einer physiologisch verträglichen Säure gebildete Salz, nämlich Salze des jeweiligen Wirkstoffes mit anorganischen bzw. organischen Säuren, die physiologisch – insbesondere bei Anwendung im Menschen und/oder Säugetier – verträglich sind. Beispiele für physiologisch verträgliche Salze bestimmter Säuren sind Salze der: Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Oxasäure, Bernsteinsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Mandelsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Glutaminsäure, 1,1-Dioxo-1,2-dihydro 1b6-benzo[d]isothiazol-3-on (Saccharinsäure), Monomethylsebacinsäure, 5-Oxo-prolin, Hexan-1-sulfonsäure, Nicotinsäure, 2-, 3- oder 4-Aminobenzoesäure, 2,4,6-Trimethylbenzoesäure, a-Liponsäure, Acetylglycin, Acetylsalicylsäure, Hippursäure und/oder Asparaginsäure. Besonders bevorzugt ist das Hydrochlorid-Salz.
  • Unter dem Begriff des mit einer physiologisch verträglichen Säure gebildeten Salzes versteht man im Sinne dieser Erfindung Salze des jeweiligen Wirkstoffes mit anorganischen bzw. organischen Säuren, die physiologisch – insbesondere bei Anwendung im Menschen und/oder Säugetier – verträglich sind. Besonders bevorzugt ist das Hydrochlorid. Beispiele für physiologisch verträgliche Säuren sind: Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Oxasäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Mandelsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Glutaminsäure, 1,1-Dioxo-1,2-dihydro 1λ6-benzo[d]isothiazol-3-on (Saccharinsäure), Monomethylsebacinsäure, 5-Oxo-prolin, Hexan-1-sulfonsäure, Nicotinsäure, 2-, 3- oder 4-Aminobenzoesäure, 2,4,6-Trimethylbenzoesäure, α-Liponsäure, Acetylglycin, Acetylsalicylsäure, Hippursäure und/oder Asparaginsäure.
  • Unter dem Begriff des physiologisch verträglichen Salzes mit Kationen oder Basen versteht man im Sinne dieser Erfindung Salze mindestens einer der erfindungsgemäßen Verbindungen – meist einer (deprotonierten) Säure – als Anion mit mindestens einem, vorzugsweise anorganischen, Kation, die physiologisch – insbesondere bei Anwendung im Menschen und/oder Säugetier – verträglich sind. Besonders bevorzugt sind die Salze der Alkali- und Erdalkalimetalle aber auch mit NH4 +, insbesondere aber (Mono-) oder (Di-) Natrium-, (Mono-) oder (Di-) Kalium-, Magnesium- oder Calzium-Salze.
  • Unter dem Begriff des mit einem physiologisch verträglichen Kation gebildeten Salzes versteht man im Sinne dieser Erfindung Salze mindestens einer der jeweiligen Verbindungen als Anion mit mindestens einem anorganischen Kation, das physiologisch – insbesondere bei Anwendung im Menschen und/oder Säugetier – veträglich ist. Besonders bevorzugt sind die Salze der Alkali- und Erdalkalimetalle aber auch NH4 +, insbesondere aber (Mono-) oder (Di-) Natrium-, (Mono-) oder (Di-) Kalium-, Magnesium- oder Calzium-Salze.
  • Geeignete Zusatz- und/oder Hilfsstoffe im Sinne dieser Erfindung sind alle dem Fachmann aus dem Stand der Technik bekannten Stoffe zur Erreichung galenischer Formulierungen. Hilfsstoffe können beispielsweise sein: Wasser, Ethanol, 2-Propanol, Glycerin, Ethylenglycol, Propylenglycol, Polyethylenglycol, Polypropylenglycol, Glucose, Fructose, Lactose, Saccharose, Dextrose, Melasse, Stärke, modifizierte Stärke, Gelatine, Sorbitol, Inositol, Mannitol, mikrokristalline Cellulose, Methylcellulose, Carboxymethylcellulose, Celluloseacetat, Schellack, Cetylalkohol, Polyvinylpyrrolidon, Paraffine, Wachse, natürliche und synthetische Gummis, Akaziengummi, Alginate, Dextran, gesättigte und ungesättigte Fettsäuren, Stearinsäure, Magnesiumstearat, Zinkstearat, Glycerylstearat, Natriumlaurylsulfat, genießbare Öle, Sesamöl, Kokusnußöl, Erdnußöl, Sojabohnenöl, Lecithin, Natriumlactat, Polyoxyethylen- und -propylenfettsäureester, Sorbitanfettsäureester, Sorbinsäure, Benzoesäure, Citronensäure, Ascorbinsäure, Tanninsäure, Natriumchlorid, Kaliumchlorid, Magnesiumchlorid, Calciumchlorid, Magnesiumoxid, Zinkoxid, Siliciumdioxid, Titanoxid, Titandioxid, Magnesiumsulfat, Zinksulfat, Calciumsulfat, Pottasche, Calciumphosphat, Dicalciumphosphat, Kaliumbromid, Kaliumiodid, Talkum, Kaolin, Pectin, Crospovidon, Agar und Bentonit.
  • Die Auswahl dieser Hilfsstoffe sowie die einzusetzenden Mengen derselben hängen davon ab, ob das Arzneimittel oral, intravenös, intraperitoneal, intradermal, intramuskulär, intranasal, buccal oder lokal appliziert werden soll. Für die orale Applikation eignen sich Zubereitungen in Form von Tabletten, Kautabletten, Dragees, Kapseln, Granulaten, Tropfen, Säften oder Sirupen, für die parenterale, topische und inhalative Applikation Lösungen, Suspensionen, leicht rekonstituierbare Trockenzubereitungen sowie Sprays. Eine weitere Möglichkeit sind Suppositorien für die Anwendung im Rektum.
  • Aus bestimmten Zubereitungsformen kann der Wirkstoff verzögert freigesetzt werden. Beispiele sind retardierende Tablettenformen aber insbesondere auch die Anwendung des Wirkstoffs in einem Depot in gelöster Form, einer Trägerfolie oder einem Pflaster, gegebenenfalls unter Zusatz von die Hautpenetration fördernden Mitteln als geeignete Beispiele für geeignete perkutane Applikationsformen wie auch verzögert freisetzende Partikel oder Implantate.
  • Beispiele für Hilfs- und Zusatzmitteln für die oralen Applikationsformen sind Sprengmittel, Gleitmittel, Binder, Füllmittel, Formtrennmittel, gegebenenfalls Lösungsmittel, Geschmacksstoffe, Zucker, insbesondere Trägermittel, Verdünnungsmittel, Farbstoffe, Antioxidantien etc. Für Suppositorien können u.a. Wachse bzw. Fettsäureester und für parenterale Applikationsmittel Trägerstoffe, Konservierungsmittel, Suspensionshilfsmittel etc. verwendet werden.
  • Eine besonders bevorzugte Form des erfindungsgemäßen Arzneimittels liegt vor, wenn das Arzneimittel eine verzögerte Freisetzung zeigt, vorzugsweise in Form einer Retard-Formulierung vorliegt, insbesondere
    in der Form eines verzögert freisetzenden Partikels oder Implantats, vorzugsweise Kunststoff-Implantats oder -Partikels, vorliegt, wobei der Kunststoff vorzugsweise ausgewählt ist aus Polylactid bzw. einem Polylactid/Polyglykolid-Copolymer
    oder
    ein transdermales therapeutisches System in Form eines Pflasters ist.
  • Die Herstellung der erfindungsgemäßen Arzneimittel und pharmazeutischen Zusammensetzungen kann mit Hilfe von im Stand der Technik der pharmazeutischen Formulierung wohlbekannten Mitteln, Vorrichtungen, Methoden und Verfahren, wie sie beispielsweise in "Remington's Pharmaceutical Sciences", Hrsg. A.R. Gennaro, 17. Ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa. (1985), insbesondere in Teil 8, Kapitel 76 bis 93, beschrieben sind. Aber auch andere Herstellungsarten insbesondere für moderne Arzneimittelformen sind denkbar und bekannt.
  • Für bevorzugte erfindungsgemäße Arzneimittel gilt, daß R2 ausgewählt ist aus H, CH3, C2H5, i-Propyl, n-Propyl, n-Butyl, i-Butyl, sek.-Butyl und tert. Butyl.
  • Sehr bevorzugt ist es, wenn bei dem erfindungsgemäßen Arzneimittel das Derivat eines Aryl(oder Heteroaryl)-Azolylcarbinols gemäß allgemeiner Formel I ausgewählt ist aus:
    Figure 00100001
    , bzw.
    5-{α-[2-(methylamino)ethoxy]benzyl}-1-methyl-1H-pyrazol,
    5-[α-(2-aminoethoxy)benzyl]-1-methyl-1H-pyrazol, oder
    5-{α-[2-(dimethylamino-N-oxid)ethoxy]benzyl}-1-methyl-1H-pyrazol,
    gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis; in dargestellter Form oder in Form ihrer Säuren oder ihrer Basen oder in Form ihrer Salze, insbesondere der physiologisch verträglichen Salze, oder in Form ihrer Solvate, insbesondere der Hydrate;
    , insbesondere
    (±)-5-{α-[2-(Methylamino)ethoxy]benzyl}-1-methyl-1H-pyrazol,
    (+)-5-{α-[2-(Methylamino)ethoxy]benzyl}-1-methyl-1H-pyrazol,
    (–)-5-{α-[2-(Methylamino)ethoxy]benzyl}-1-methyl-1H-pyrazol,
    (±)-5-[α-(2-Aminoethoxy)benzyl]-1-methyl-1H-pyrazol,
    (+)-5-[α-(2-Aminoethoxy)benzyl]-1-methyl-1H-pyrazol,
    (–)-5-[α-(2-Aminoethoxy)benzyl]-1-methyl-1H-pyrazol,
    (±)-5-{α-[2-(Dimethylamino-N-oxid)ethoxy]benzyl}-1-methyl-1H-pyrazol,
    (+)-5-{α-[2-(Dimethylamino-N-oxid)ethoxy]benzyl}-1-methyl-1H-pyrazol, oder
    (–)-5-{α-[2-(Dimethylamino-N-oxid)ethoxy]benzyl}-1-methyl-1H-pyrazol,
    vorzugsweise
    5-{α-[2-(Methylamino)ethoxy]benzyl}-1-methyl-1H-pyrazol,
    (±)-5-{α-[2-(Methylamino)ethoxy]benzyl}-1-methyl-1H-pyrazol,
    (+)-5-{α-[2-(Methylamino)ethoxy]benzyl}-1-methyl-1H-pyrazol oder
    (–)-5-{α-[2-(Methylamino)ethoxy]benzyl}-1-methyl-1H-pyrazol.
  • Diese letztgenannten Verbindungen sind Metabolite des Cizolirtine. Cizolirtine ist eine dem Fachmann bekannte und im Europäischen Patent EP289380 B1 beschriebene Verbindung (2-[phenyl(1-methyl-1H-pyrazole-5-yl)methoxy]-N,N-dimethylethanamine die auch als 5-[alpha-(2-dimethylaminoethoxy)benzyl]-1-methyl-1H-pyrazole oder 5-{[N,N-dimethylaminoethoxy)phenyl]methyl}-1-methyl-1H-pyrazole) bezeichnet werden kann) der Formel II:
    Figure 00120001
  • Dort – aber auch in verschiedenen Veröffentlichungen – sind bereits auch die Herstellung und die Verwendung von Cizolirtine als Analgetikum beschrieben.
  • So wurden 2 Enantiomere der Verbindung synthetisiert und ihre Eigenschaften als Analgetika untersucht [J.A. Hueso, J. Berrocal, B. Gutierrez, A.J. Farre and J. Frigola, Biorg. Med. Chem. Lett. 1993, 3, 269]. Dabei stellte sich heraus, dass das rechtsdrehende Enantiomer das aktivere war.
  • Die Metabolite des Cizolirtine sind von Martinez et al. 1999, Xenobiotica, 29(8); 859-871 ebenso beschrieben wie in der Veröffentlichung von Gómez-Gomar et a., 2002, Journal of Chromatography A, 950, 252-270.
  • Die in den erfindungsgemäßen Arzneimittel enthaltenen Derivate von Aryl(oder Heteroaryl)azolylcarbinolen können dadurch hergestellt werden, dass zunächst die entsprechenden Verbindungen hergestellt werden, in denen R4-(CH2)n-N-(CH3)2 bedeutet. Anschließend werden diese Dimethylamino-Verbindungen mit einer Mikrosomenfraktion unter geeignerten physiologischen Bedingungen versetzt und die Metabolite, die in den erfindungsgemäßen Arzneimitteln enthaltenen Verbindungen, über Chromatographie getrennt und aufgereingt. Das kann parallel zu dem Vorgehen erfolgen, wie es von Martinez et al. 1999, Xenobiotica, 29(8); 859-871 für Cizolirtine als eingesetzter Aminoverbindung beschrieben wurde. Insbesondere gilt diese Vorgehen damit natürlich für die bevorzugt enthaltenen Metabolite von Cizolirtine.
  • Die in den erfindungsgemäßen Arzneimitteln enthaltenen, Derivate von Aryl(oder Heteroaryl)azolylcarbinolen sind hochaffine Inhibitoren der Serotonin-Aufnahme, des sog. 5HT-Reuptake. Entsprechend sind sie zur Behandlung von Schmerz, Depressionen, Angstzuständen und Harninkontinenz hervorragend geeignet.
  • Daher ist ein weiterer Gegenstand der Erfindung die Verwendung eines Derivats eines Aryl(oder Heteroaryl)-Azolylcarbinols gemäß allgemeiner Formel I
    Figure 00130001
    worin
    R1 ausgewählt ist aus Phenyl, unsubstituiert oder substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus F, Cl, Br, OCH3, CH3 oder CF3;
    R2 ausgewählt ist aus H oder C1-4-Alkyl, substituiert oder unsubstituiert, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt;
    R3 ausgewählt ist aus einem heteroaromatischen Fünfring mit 1, 2 oder 3 Stickstoffatomen im Ring, unsubstituiert oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus F, Cl, Br oder CH3; und
    R4 ausgewählt ist aus:
    Figure 00140001
    mit n = 1 oder 2;
    gegebenenfalls in Form seiner Racemate, reinen Stereoisomere, insbesondere Enantiomere oder Diastereomere, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis; in dargestellter Form oder in Form seiner Säuren oder Basen oder in Form seiner Salze, insbesondere der physiologisch verträglichen Salze, oder in Form seiner Solvate, insbesondere der Hydrate; zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schmerz, insbesondere neuropathischem, chronischem, viszeralem, Entzündungs- oder Krebssschmerz; Depression, Angstzuständen (Anxiety), vermehrtem Harndrang, erhöhter Miktionsfrequenz und/oder Harninkontinenz.
  • Harninkontinenz ist der unwillkürliche Harnabgang. Dieser tritt unkontrolliert auf, wenn der Druck innerhalb der Harnblase den Druck übersteigt, der zum Schließen des Harnleiters notwendig ist. Ursachen können zum einen ein erhöhter interner Blasendruck (z. B. durch Detrusorinstabilität) mit der Folge der Dranginkontinenz und zum anderen ein erniedrigter Sphinkterdruck (z. B. nach Geburt oder chirurgischen Eingriffen) mit der Folge der Streßinkontinenz sein. Der Detrusor ist die grob gebündelte mehrschichtige Blasenwandmuskulatur, deren Kontraktion zur Harnentleerung führt, der Sphinkter der Schließmuskelkomplex der Harnröhre. Es treten Mischformen dieser Inkontinenzarten sowie die sogenannte Überflußinkontinenz (z. B. bei benigner Prostatahyperplasie) oder Reflexinkontinenz (z. B. nach Rückenmarksschädigungen) auf. Näheres dazu findet sich bei Chutka, D. S. und Takahashi, P. Y., 1998, Drugs 560: 587-595.
  • Harndrang ist der auf Harnentleerung (Miktion) abzielende Zustand vermehrter Blasenmuskelspannung bei Annäherung an die Blasenkapazität (bzw. bei deren Überschreitung). Dabei umfaßt das Krankheitsbild Dranginkontinenz 1. vermehrten Harndrang 2. eine erhöhte Miktionsfrequenz und 3. die unwillkürliche Harninkontinenz als solche. Ursachen können u.a. Harnblasenentzündungen und neurogene Blasenstörungen sowie auch Blasentuberkulose sein. Es sind aber noch nicht alle Ursachen geklärt. Ein weiteres hier passendes Krankheitsbild ist die überaktive Blase (overactive bladder).
  • Die Hemmung der Serotonin-Aufnahme ist gemäß Erkentnissen in der Arzneimittelforschung auch ein klares Indiz für die Wirksamkeit in anderen Indikationen.
  • Ein weiterer Gegenstand der Efindung ist daher die Verwendung eines Derivats eines Aryl(oder Heteroaryl)-Azolylcarbinols gemäß allgemeiner Formel I
    , worin
    R1 ausgewählt ist aus Phenyl, unsubstituiert oder substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus F, Cl, Br, OCH3, CH3 oder CF3;
    R2 ausgewählt ist aus H oder C1-4-Alkyl, substituiert oder unsubstituiert, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt;
    R3 ausgewählt ist aus einem heteroaromatischen Fünfring mit 1, 2 oder 3 Stickstoffatomen im Ring, unsubstituiert oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus F, Cl, Br oder CH3; und
    R4 ausgewählt ist aus:
    Figure 00160001
    mit n = 1 oder 2;
    gegebenenfalls in Form seiner Racemate, reinen Stereoisomere, insbesondere Enantiomere oder Diastereomere, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis; in dargestellter Form oder in Form seiner Säuren oder Basen oder in Form seiner Salze, insbesondere der physiologisch verträglichen Salze, oder in Form seiner Solvate, insbesondere der Hydrate; zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schizophrenie, Psychosen, Phobien, manisch depressiver Psychosen, Entzug von Nikotin oder Drogen, Drogenabhängigkeit, cognitiven Störungen, der Parkinsonschen Krankheit, Herz-Kreislauferkrankungen, Ischämischie, Schlaganfall, ADHD (Attention Deficit Hyperactiviy Disorder), Essstörungen, des Prämenstruellen Syndroms (PMS), OCD (Obsessive-Compulsive Disorder), PTSD (Postraumatic Stress Disorder) und/oder motorischen problemen.
  • Für alle oben genannten erfindungsgemäßen Verwendung ist es günstig, wenn R2 ausgewählt ist aus H, CH3, C2H5, i-Propyl, n-Propyl, n-Butyl, i-Butyl, sek.-Butyl und tert. Butyl.
  • Für alle oben genannten erfindungsgemäßen Verwendung ist es ganz besonders bevorzugt, wenn das verwendete Derivat eines Aryl(oder Heteroaryl)-Azolylcarbinols gemäß allgemeiner Formel I ausgewählt ist aus:
    Figure 00170001
    , bzw.
    5-{α-[2-(methylamino)ethoxy]benzyl}-1-methyl-1H-pyrazol,
    5-[α-(2-aminoethoxy)benzyl]-1-methyl-1H-pyrazol, oder
    5-{α-[2-(dimethylamino-N-oxid)ethoxy]benzyl}-1-methyl-1H-pyrazol,
    gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis; in dargestellter Form oder in Form ihrer Säuren oder ihrer Basen oder in Form ihrer Salze, insbesondere der physiologisch verträglichen Salze, oder in Form ihrer Solvate, insbesondere der Hydrate;
    , insbesondere
    (±)-5-{α-[2-(Methylamino)ethoxy]benzyl}-1-methyl-1H-pyrazol,
    (+)-5-{α-[2-(Methylamino)ethoxy]benzyl}-1-methyl-1H-pyrazol,
    (–)-5-{α-(2-(Methylamino)ethoxy]benzyl}-1-methyl-1H-pyrazol,
    (±)-5-[α-(2-Aminoethoxy)benzyl]-1-methyl-1H-pyrazol,
    (+)-5-[α-(2-Aminoethoxy)benzyl]-1-methyl-1H-pyrazol,
    (–)-5-[α-(2-Aminoethoxy)benzyl]-1-methyl-1H-pyrazol,
    (±)-5-{α-[2-(Dimethylamino-N-oxid)ethoxy]benzyl}-1-methyl-1H-pyrazol,
    (+)-5-{α-[2-(Dimethylamino-N-oxid)ethoxy]benzyl}-1-methyl-1H-pyrazol, oder
    (–)-5-{α-[2-(Dimethylamino-N-oxid)ethoxy]benzyl}-1-methyl-1H-pyrazol,
    vorzugsweise
    5-{α-[2-(Methylamino)ethoxy]benzyl}-1-methyl-1H-pyrazol,
    (±)-5-{α-[2-(Methylamino)ethoxy]benzyl}-1-methyl-1H-pyrazol,
    (+)-5-{α-[2-(Methylamino)ethoxy]benzyl}-1-methyl-1H-pyrazol oder
    (–)-5-{α-[2-(Methylamino)ethoxy]benzyl}-1-methyl-1H-pyrazol.
  • Weiter betrifft die Erfindung auch ein Verfahren zur Behandlung von Schmerz, insbesondere neuropathischem, chronischem, viszeralem, Entzündungs- oder Krebssschmerz; Depression, Angstzuständen (Anxiety), vermehrtem Harndrang, erhöhter Miktionsfrequenz und/oder Harninkontinenz, bei dem mindestens ein erfindungsgemäßes Arzneimittel verwendet wird
  • Außerdem betrifft die Erfindung auch ein Verfahren zur Behandlung von Schizophrenie, Psychosen, Phobien, manisch depressiver Psychosen, Entzug von Nikotin oder Drogen, Drogenabhängigkeit, cognitiven Störungen, der Parkinsonschen Krankheit, Herz-Kreislauferkrankungen, Ischämischie, Schlaganfall, ADHD (Attention Deficit Hyperactiviy Disorder), Essstörungen, des Prämenstruellen Syndroms (PMS), OCD (Obsessive-Compulsive Disorder), PTSD (Postraumatic Stress Disorder) und/oder Bewegungsproblemen, bei dem mindestens ein erfindungsgemäßes Arzneimittel verwendet wird.
  • Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung erläutern, ohne daß der Gegenstand der Erfindung darauf beschränkt wäre.
  • Beispiele
  • Beispiel 1: Funktionelle Messung des S-HT-Uptake bzw.der Hemmung der Serotonin-Aufnahme
  • In einem System mit neurologischem Gewebe wurde unter physiologischen Bedingungen die Aufnahme von tritium-markiertem 5-HT (Serotonin) in Abhängigkeit von der Konzentration der zugesetzten Substanz 5-{α-[2-(Methylamino)ethoxy]benzyl}-1-methyl-1H-pyrazol. Das Ergebnis der Untersuchungen ist in 1 gezeigt. Aus drei unabhängigen Versuchen ergab sich für die Substanz, 5-{α-[2-Methylamino)ethoxy]benzyl}-1-methyl-1H-pyrazol, ein Ki von 0,53 ± 0,10 μM in der Inhibition der Serotonin-Aufnahme.
  • Damit ist nachgewiesen, dass diese Substanz ein hochaffiner Inhibitor des S-HT-Reuptake ist und damit im Schmerz, Depression und anderen Indikationen effektiv ist.

Claims (7)

  1. Arzneimittel enthaltend mindestens ein Derivat eines Aryl(oder Heteroaryl)-Azolylcarbinols gemäß allgemeiner Formel I
    Figure 00200001
    , worin R1 ausgewählt ist aus Phenyl, unsubstituiert oder substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus F, Cl, Br, OCH3, CH3 oder CF3; R2 ausgewählt ist aus H oder C1-4-Alkyl, substituiert oder unsubstituiert, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt; R3 ausgewählt ist aus einem heteroaromatischen Fünfring mit 1, 2 oder 3 Stickstoffatomen im Ring, unsubstituiert oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus F, Cl, Br oder CH3; und R4 ausgewählt ist aus:
    Figure 00200002
    mit n = 1 oder 2; gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis; in dargestellter Form oder in Form ihrer Säuren oder ihrer Basen oder in Form ihrer Salze, insbesondere der physiologisch verträglichen Salze, oder in Form ihrer Solvate, insbesondere der Hydrate; sowie gegebenenfalls Zusatz- und/oder Hilfsstoffe.
  2. Arzneimittel gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R2 ausgewählt ist aus H, CH3, C2H5, i-Propyl, n-Propyl, n-Butyl, i-Butyl, sek.-Butyl und tert. Butyl.
  3. Arzneimittel gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Derivat eines Aryl(oder Heteroaryl)-Azolylcarbinols gemäß allgemeiner Formel I ausgewählt ist aus:
    Figure 00210001
    , bzw. 5-{α-[2-(methylamino)ethoxy]benzyl}-1-methyl-1H-pyrazol, 5-[α-(2-aminoethoxy)benzyl]-1-methyl-1H-pyrazol, oder 5-{α-[2-(dimethylamino-N-oxid)ethoxy]benzyl}-1-methyl-1H-pyrazol, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis; in dargestellter Form oder in Form ihrer Säuren oder ihrer Basen oder in Form ihrer Salze, insbesondere der physiologisch verträglichen Salze, oder in Form ihrer Solvate, insbesondere der Hydrate; , insbesondere (±)-5-{α-[2-(Methylamino)ethoxy]benzyl}-1-methyl-1H-pyrazol, (+)-5-{α-[2-(Methylamino)ethoxy]benzyl}-1-methyl-1H-pyrazol, (–)-5-{α-[2-(Methylamino)ethoxy]benzyl}-1-methyl-1H-pyrazol, (±)-5-[α-(2-Aminoethoxy)benzyl]-1-methyl-1H-pyrazol, (+)-5-[α-(2-Aminoethoxy)benzyl]-1-methyl-1H-pyrazol, (–)-5-[α-(2-Aminoethoxy)benzyl]-1-methyl-1H-pyrazol, (±)-5-{α-[2-(Dimethylamino-N-oxid)ethoxy]benzyl}-1-methyl-1H-pyrazol, (+)-5-{α-[2-(Dimethylamino-N-oxid)ethoxy]benzyl}-1-methyl-1H-pyrazol, oder (–)-5-{α-[2-(Dimethylamino-N-oxid)ethoxy]benzyl}-1-methyl-1H-pyrazol, vorzugsweise 5-{α-[2-(Methylamino)ethoxy]benzyl}-1-methyl-1H-pyrazol, (±)-5-{α-[2-(Methylamino)ethoxy]benzyl}-1-methyl-1H-pyrazol, (+)-5-{α-(2-(Methylamino)ethoxy]benzyl}-1-methyl-1H-pyrazol oder (–)-5-{α-[2-(Methylamino)ethoxy]benzyl}-1-methyl-1H-pyrazol.
  4. Verwendung eines Derivats eines Aryl(oder Heteroaryl)-Azolylcarbinols gemäß allgemeiner Formel I
    Figure 00220001
    worin R1 ausgewählt ist aus Phenyl, unsubstituiert odersubstituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus F, Cl, Br, OCH3, CH3 oder CF3; R2 ausgewählt ist aus H oder C1-4-Alkyl, substituiert oder unsubstituiert, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt; R3 ausgewählt ist aus einem heteroaromatischen Fünfring mit 1, 2 oder 3 Stickstoffatomen im Ring, unsubstituiert oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus F, Cl, Br oder CH3; und R4 ausgewählt ist aus:
    Figure 00230001
    mit n = 1 oder 2; gegebenenfalls in Form seiner Racemate, reinen Stereoisomere, insbesondere Enantiomere oder Diastereomere, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis; in dargestellter Form oder in Form seiner Säuren oder Basen oder in Form seiner Salze, insbesondere der physiologisch verträglichen Salze, oder in Form seiner Solvate, insbesondere der Hydrate; zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schmerz, insbesondere neuropathischem, chronischem, Entzündungs- oder Krebssschmerz; Depression, Angstzuständen (Anxiety), vermehrtem Harndrang, erhöhter Miktionsfrequenz und/oder Harninkontinenz.
  5. Verwendung eines Derivats eines Aryl(oder Heteroaryl)-Azolylcarbinols gemäß allgemeiner Formel I
    Figure 00240001
    , worin R1 ausgewählt ist aus Phenyl, unsubstituiert oder substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus F, Cl, Br, OCH3, CH3 oder CF3; R2 ausgewählt ist aus H oder C1-4-Alkyl, substituiert oder unsubstituiert, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt; R3 ausgewählt ist aus einem heteroaromatischen Fünfring mit 1, 2 oder 3 Stickstoffatomen im Ring, unsubstituiert oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus F, Cl, Br oder CH3; und R4 ausgewählt ist aus:
    Figure 00240002
    mit n = 1 oder 2; gegebenenfalls in Form seiner Racemate, reinen Stereoisomere, insbesondere Enantiomere oder Diastereomere, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis; in dargestellter Form oder in Form seiner Säuren oder Basen oder in Form seiner Salze, insbesondere der physiologisch verträglichen Salze, oder in Form seiner Solvate, insbesondere der Hydrate; zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schizophrenie, Psychosen, Phobien, manisch depressiver Psychosen, Entzug von Nikotin oder Drogen, Drogenabhängigkeit, cognitiven Störungen, der Parkinsonschen Krankheit, Herz-Kreislauferkrankungen, Ischämischie, Schlaganfall, ADHD (Attention Deficit Hyperactiviy Disorder), Essstörungen, des Prämenstruellen Syndroms (PMS), OCD (Obsessive-Compulsive Disorder), PTSD (Postraumatic Stress Disorder) und/oder Bewegungsproblemen.
  6. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 4 oder 5, dadurch gekennzeichnet, daß R2 ausgewählt ist aus H, CH3, C2H5, i-Propyl, n-Propyl, n-Butyl, i-Butyl, sek.-Butyl und tert. Butyl.
  7. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 4 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß das verwendete Derivat eines Aryl(oder Heteroaryl)-Azolylcarbinols gemäß allgemeiner Formel I ausgewählt ist aus:
    Figure 00250001
    , bzw. 5-{α-[2-(methylamino)ethoxy]benzyl}-1-methyl-1H-pyrazol, 5-[α-(2-aminoethoxy)benzyl]-1-methyl-1H-pyrazol, oder 5-{α-[2-(dimethylamino-N-oxid)ethoxy]benzyl}-1-methyl-1H-pyrazol; gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis; in dargestellter Form oder in Form ihrer Säuren oder ihrer Basen oder in Form ihrer Salze, insbesondere der physiologisch verträglichen Salze, oder in Form ihrer Solvate, insbesondere der Hydrate; , insbesondere (±)-5-{α-[2-(Methylamino)ethoxy]benzyl}-1-methyl-1H-pyrazol, (+)-5-{α-[2-(Methylamino)ethoxy]benzyl}-1-methyl-1H-pyrazol, (–)-5-{α-[2-(Methylamino)ethoxy]benzyl}-1-methyl-1H-pyrazol, (±)-5-[α-(2-Aminoethoxy)benzyl]-1-methyl-1H-pyrazol, (+)-5-[α-(2-Aminoethoxy)benzyl]-1-methyl-1H-pyrazol, (–)-5-[α-(2-Aminoethoxy)benzyl]-1-methyl-1H-pyrazol, (±)-5-{α-[2-(Dimethylamino-N-oxid)ethoxy]benzyl}-1-methyl-1H-pyrazol, (+)-5-{α-[2-(Dimethylamino-N-oxid)ethoxy]benzyl}-1-methyl-1H-pyrazol, oder (–)-5-{α-[2-(Dimethylamino-N-oxid)ethoxy]benzyl}-1-methyl-1H-pyrazol, vorzugsweise 5-{α-[2-(Methylamino)ethoxy]benzyl}-1-methyl-1H-pyrazol, (±)-5-{α-[2-(Methylamino)ethoxy]benzyl}-1-methyl-1H-pyrazol, (+)-5-{α-[2-(Methylamino)ethoxy]benzyl}-1-methyl-1H-pyrazol oder (–)-5-{α-[2-(Methylamino)ethoxy]benzyl}-1-methyl-1H-pyrazol.
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Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040142929A1 (en) * 2001-07-06 2004-07-22 Ramon Merce-Vidal Derivatives of aryl (or heteroaryl) azolylcarbinoles for the treatment of urinary incontinence
EP1784178A1 (de) * 2004-07-30 2007-05-16 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Aryl (oder heteroaryl)-azolylcarbinole
WO2006087147A2 (en) * 2005-02-15 2006-08-24 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Derivatives of aryl (or heteroaryl) azolylcarbinols for the treatment of fibromyalgia
ES2286920B1 (es) * 2005-02-15 2008-08-16 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Derivados de aril (o heteroaril)azolilcarbinoles para el tratamiento de la fibromialgia.
EP1695704A1 (de) * 2005-02-28 2006-08-30 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Aryl- (oder Heteroaryl-) Azolylcarbynolderivative zur Behandlung von Fibromyalgie
EP1690537A1 (de) * 2005-02-15 2006-08-16 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Aryl-(oder Heteroaryl-) Azolylcarbynolderivative zur Behandlung von Fibromyalgie

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5017596A (en) * 1987-04-10 1991-05-21 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Arylpyrazolylcarbinol compounds with analgesic activity
WO2003099268A1 (de) * 2002-05-29 2003-12-04 Grünenthal GmbH Kombination ausgewählter opioide mit anderen wirkstoffen zur therapie der harninkontinenz

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB986906A (en) * 1962-09-14 1965-03-24 Koninklijke Pharma Fab Nv Ethers of indolyl-benzyl alcohols
ES2150378B1 (es) * 1998-08-07 2001-07-01 Esteve Labor Dr Empleo de derivados de aril(o heteroaril)azolilcarbinoles en la elaboracion de un medicamento para el tratamiento de los trastornos mediados por un exceso de substancia p.
ES2174756B2 (es) * 2001-04-06 2003-11-16 Esteve Labor Dr Derivados de aril (o heteroaril) azolilcarbinoles para el tratamiento de enfermedades respiratorias.
ES2180449B1 (es) * 2001-07-06 2004-01-16 Esteve Labor Dr Derivados de aril (o heteroaril) azolilcarbinoles para el tratamiento de la incontinencia urinaria.

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5017596A (en) * 1987-04-10 1991-05-21 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Arylpyrazolylcarbinol compounds with analgesic activity
WO2003099268A1 (de) * 2002-05-29 2003-12-04 Grünenthal GmbH Kombination ausgewählter opioide mit anderen wirkstoffen zur therapie der harninkontinenz

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
GOMEZ-GOMAR,A.,et.al.:Simultaneous separation of the enantiomers of cizolirtine and its degradation products by capillary electrophoresis.In:Journal of Chromatography A,Vol.950, 2002,S.257-270 *
GOMEZ-GOMAR,A.,et.al.:Simultaneous separation of the enantiomers of cizolirtine and its degradation products by capillary electrophoresis.In:Journal of Chromatography A,Vol.950, 2002,S.257-270;
MARTINEZ,L.,et.al.:Absorption, distribution, metabolism and excretion of cizolirtine, a new analgesic compound, in rat and dog.In: Xenobiotica, Vol. 29, No.8, 1999, S.859-871 *
MARTINEZ,L.,et.al.:Absorption, distribution, metabolism and excretion of cizolirtine, a new analgesic compound, in rat and dog.In: Xenobiotica, Vol. 29, No.8, 1999, S.859-871;

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