ES2286920B1 - Derivados de aril (o heteroaril)azolilcarbinoles para el tratamiento de la fibromialgia. - Google Patents
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Abstract
La presente invención se refiere a la utilización de derivados de aril(o heteroaril)azolilcarbinoles de fórmula general (I) y sus sales fisiológicamente aceptables como productos medicinales para terapia humana y/o animal destinados al tratamiento de los síntomas de la fibromialgia, la prevención o profilaxis de los síntomas de la fibromialgia así como la prevención o profilaxis de la enfermedad que causa los síntomas.
Description
Derivados de aril(o
heteroaril)azolilcarbinoles para el tratamiento de la
fibromialgia.
La presente invención se refiere a la
utilización de derivados de aril(o heteroaril)
azolilcarbinoles de fórmula general (I) y de sus sales
fisiológicamente aceptables como productos medicinales para terapia
humana y/o animal destinados al tratamiento de los síntomas de la
fibromialgia, la prevención o profilaxis de los síntomas de la
fibromialgia así como a la prevención o profilaxis de la enfermedad
que causa los síntomas que también incluyen el "síndrome de
fatiga crónica".
La fibromialgia es una enfermedad la cual, a
pesar de ser considerada una enfermedad relativamente poco
abundante, tiene un efecto grave en aquellos que la sufren,
especialmente por ser muy dolorosa incluso bajo circunstancias
totalmente normales. Diagnosticada por sus síntomas y, por lo
tanto, catalogada principalmente como "dolor neuropático" la
fibromialgia es una enfermedad que, desafortunadamente, muestra un
rango mucho más amplio de efectos que incluyen, entre otros, signos
relacionados con la depresión. Por el momento, no existe ningún
tratamiento aprobado debido a que en base a la naturaleza compleja
de la enfermedad los tratamientos existentes, ya sean del dolor
neuropático o de la depresión, no ayudan en todo lo necesario. Es
especialmente cierto, como en la mayoría de casos, que una
sustancia que sea capaz de tratar un subtipo de dolor neuropático no
es -o no es por lo menos necesariamente- capaz de tratar otros
subtipos específicos debido a la naturaleza altamente diversa de
este síntoma generalizado llamado dolor neuropático o incluso más
con la complejidad de la fibromialgia.
Otro aspecto relacionado con la fibromialgia es
el "síndrome de fatiga crónica". El "síndrome de fatiga
crónica" o CFS (en inglés) es (según se define en la página web
del departamento de servicios y salud humanos del gobierno US, en
la CDC (en inglés), Centros para el Control y Prevención de
Enfermedades) ``una debilitación y alteración compleja que se
caracteriza por una fatiga profunda que no mejora haciendo reposo
en cama y que puede empeorar por una actividad física o mental. Las
personas con CFS funcionan, la mayoría de veces, a un nivel
sustancialmente inferior de actividad de lo que eran capaces antes
de iniciarse la enfermedad. Junto a estas características
definitorias claves, los pacientes presentan diversos síntomas no
específicos, incluyendo la flojedad, el dolor muscular, la pérdida
de memoria y/o la concentración mental, insomnio y fatiga después
del ejercicio que dure más de 24 horas. En algunos casos, el CFS
persiste durante años. La causa o causas del CFS no se han
identificado y no hay disponibles ensayos de diagnóstico
específicos.
De acuerdo con esto, existe una necesidad
urgente de una cura efectiva de la fibromialgia y del síndrome de
la fatiga crónica.
Las patentes EP 289380 B1 (US 5.017.596) y WO
99/52525 (US 6.410.582) describen derivados de carbinoles de
fórmula general (I) con actividad analgésica:
En EP 289380 B1 (US 5.017.596) y WO 99/52525 (US
6.410.582) estos compuestos de fórmula general (I): Ar representa
un anillo de benceno o un anillo de tiofeno con o sin
sustituciones, R_{1} representa un átomo de hidrógeno o un grupo
alquilo corto de C_{1} a C_{4}; R_{2} representa un
dialquilaminoalquilo o azaheterocicloalquilo y Het representa un
azol con o sin sustituciones, y sus sales fisiológicamente
aceptables.
En las solicitudes de patente WO 97/20817 (US
5.849.931), WO 99/02500 (US 6.187.930), WO 99/07684 (US 6.118.009)
y WO 99/52525 (US 6.410.582) también se describen diversos
procedimientos para preparar compuestos enantioméricamente puros
con la fórmula general (I).
La fibromialgia no se menciona en ninguna de las
solicitudes o publicaciones -al menos que sepa el solicitante- y
es bastante sorprendente que los compuestos de fórmula general (I)
y sus sales fisiológicamente aceptables sean especialmente útiles
para la producción de fármacos, en terapia humana o veterinaria,
para aliviar la fibromialgia causando por un lado una mitigación
del dolor y por otro lado una mitigación de las depresiones
observadas mientras que también se mejora el insomnio casi siempre
observado y que procede la fibromialgia.
La presente invención se refiere a la
utilización de compuestos carbinol de fórmula general (II)
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en
donde
R^{31} representa un átomo de hidrógeno, un
radical alquilo lineal o ramificado, un radical alquenilo lineal o
ramificado, un radical cicloalifático opcionalmente al menos
monosustituido, que puede contener por lo menos un átomo de
nitrógeno como miembro del anillo, o un radical fenilo,
R^{32} representa: un átomo de hidrógeno; un
radical cicloalifático que opcionalmente comprende al menos un
átomo de nitrógeno como miembro del anillo, donde dicho radical
cicloalifático puede estar al menos monosustituido con un radical
alquilo lineal o ramificado, y donde dicho radical cicloalifático
puede estar unido directamente al oxígeno o mediante un grupo
alquileno lineal o ramificado; una unidad NR^{33}R^{34}- que
está unida al oxígeno mediante un grupo alquileno lineal o
ramificado; o una unidad NR^{35}R^{36}- que está unida al
oxígeno mediante un grupo alquileno lineal o ramificado;
R^{33} y R^{34}, iguales o diferentes,
representan hidrógeno, un radical alquilo lineal o ramificado o un
radical bencilo no sustituido,
R^{35} y R^{36} junto con el átomo de
nitrógeno puente representan un radical heterocíclico saturado, no
sustituido, opcionalmente al menos con un heteroátomo más como
miembro del anillo,
X representa un radical fenilo opcionalmente al
menos monosustituido o un radical tienilo opcionalmente al menos
monosustituido, en donde en cada caso los sustituyentes se pueden
seleccionar independientemente del grupo que consiste en un radical
alquilo lineal o ramificado, un grupo alcoxi lineal o ramificado,
un radical alquilo lineal o ramificado que está por lo menos
parcialmente halogenado y un átomo de halógeno,
Y representa un radical heteroarilo, que
contiene uno o más átomos de nitrógeno como miembros del anillo y
que no está sustituido o por lo menos monosustituido por uno o más
sustituyentes independientemente el uno del otro seleccionados del
grupo que consiste en un átomo de halógeno, un radical alquilo
lineal o ramificado, un radical bencilo, un grupo ciano unido
mediante un grupo alquileno C_{1-4} lineal o
ramificado, un grupo carboxi unido mediante un grupo alquileno
C_{1-4} lineal o ramificado, un grupo metoxi
carbonilo unido mediante un grupo alquileno
C_{1-4} lineal o ramificado, un grupo hidroxi
unido mediante un grupo alquileno C_{1-4} lineal
o ramificado, un grupo amino unido mediante un grupo alquileno
C_{1-4} lineal o ramificado, un grupo
dialquilamino C_{1-4} unido mediante un grupo
alquileno C_{1-4} lineal o ramificado y un radical
cicloalifático que contiene por lo menos un átomo de nitrógeno como
miembro del anillo y que está unido mediante un grupo alquileno
C_{1-4} lineal o ramificado, o Y representa un
radical heteroarilo no sustituido, que contiene dos átomos de
nitrógeno como miembros del anillo y que está condensado con un
grupo cicloalifático saturado que contiene un átomo de nitrógeno
sustituido con metilo como miembro del anillo,
opcionalmente en forma de uno de sus
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, su
racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereómeros,
en cualquier proporción de mezcla, o una sal correspondiente del
mismo, o el correspondiente solvato,
para la fabricación de un
medicamento destinado al tratamiento de la fibromialgia y/o del
"síndrome de fatiga
crónica".
"Tratar" o "tratamiento" tal y como se
utiliza en la solicitud se definen como que cubren el tratamiento
en un sentido terapéutico que incluye los esfuerzos por mejorar y
también prevenir y evitar profilaxis. Por lo tanto, "tratamiento
de la fibromialgia y/o síndrome de la fatiga crónica" se define
como que incluye el tratamiento/mejora de la fibromialgia y/o
síndrome de la fatiga crónica, tratamiento/mejora de los síntomas
de fibromialgia y/o síndrome de fatiga crónica, así como el
tratamiento/mejora de la enfermedad o consecuencias de la
enfermedad que causan los síntomas; además la prevención o
profilaxis de la fibromialgia y/o del síndrome de fatiga crónica,
la prevención o profilaxis de los síntomas de la fibromialgia y/o
síndrome de la fatiga crónica así como la prevención o profilaxis
de la enfermedad o consecuencias de la enfermedad que causan los
síntomas.
Preferiblemente "tratamiento de la
fibromialgia y/o síndrome de la fatiga crónica" se define como
que incluye el tratamiento/mejora de la fibromialgia y/o síndrome
de fatiga crónica y tratamiento/mejora de los síntomas de la
fibromialgia y/o síndrome de fatiga crónica; además la prevención o
profilaxis de la fibromialgia y/o síndrome de fatiga crónica, y la
prevención o profilaxis de los síntomas de fibromialgia y/o
síndrome de fatiga crónica. Más preferiblemente, "tratamiento de
fibromialgia y/o síndrome de fatiga crónica" se define como que
incluye el tratamiento/mejora de la fibromialgia y/o síndrome de
fatiga crónica y el tratamiento/mejora de los síntomas de
fibromialgia y/o síndrome de fatiga crónica; además de la
prevención o profilaxis de los síntomas de fibromialgia y/o
síndrome de fatiga crónica.
Un paciente que tenga "síndrome de fatiga
crónica", o CFS, se define en el sentido de la presente
solicitud, de acuerdo con la sugerencia de más abajo encontrada en
la página web del departamento del gobierno de US de salud y
servicios humanos, en el CDC, Centros para el Control y Prevención
de la Enfermedad por satisfacer dos criterios:
1) Tener fatiga crónica severa durante un
periodo de tiempo de 6 meses o superior con otras condiciones
médicas conocidas excluidas por el diagnóstico clínico; y 2) tener,
de manera simultánea cuatro o más de los siguientes síntomas:
problemas sustanciales, a corto plazo, de memoria o concentración;
dolor de garganta; nódulos linfáticos dolorosos; dolor muscular;
dolor multiarticulación sin hinchazón o enrojecimiento; dolores de
cabeza de un nuevo tipo, patrón o severidad; sueño no reparador; y
malestar después de un esfuerzo que dura más de 24 horas. Los
síntomas deben de persistir o repetirse durante seis meses o más
consecutivos de enfermedad y no deben tener una fecha anterior a la
fatiga.
En el contexto de la presente invención,
radicales alquilo y cicloalquilo se entienden que significan
hidrocarburos saturados e insaturados (pero no aromáticos),
ramificados, no ramificados y cíclicos, que pueden estar sin
sustituir o mono- o polisustituidos. En estos radicales, alquilo
C_{1-2} representa, alquilo C1 o C2, alquilo
C_{1-3} representa, alquilo C1, alquilo C2 o
alquilo C3, alquilo C_{1-4} representa alquilo
C1, C2, C3 ó C4, alquilo C_{1-5} representa
alquilo C1, C2, C3, C4 ó C5, alquilo C_{1-6}
representa alquilo C1, C2, C3, C4, C5 ó C6, alquilo
C_{1-7} representa alquilo C1, C2, C3, C4, C5, C6
ó C7, alquilo C_{1-8} representa alquilo C1, C2,
C3, C4, C5, C6, C7 ó C8, alquilo C_{1-10}
representa alquilo C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9 ó C10 y
alquilo C_{1-18} representa alquilo C1, C2, C3,
C4, C5, C6, C7, C8, C9, C10, C11, C12, C13, C14, C15, C16, C17 ó
C18. Además, cicloalquilo C_{3-4} representa
cicloalquilo C3 ó C4, cicloalquilo C_{3-5}
representa cicloalquilo C3, C4 ó C5, cicloalquilo
C_{3-6} representa cicloalquilo C3, C4, C5 ó C6,
cicloalquilo C_{3-7} representa cicloalquilo C3,
C4, C5, C6 ó C7, cicloalquilo C_{3-8} representa
cicloalquilo C3, C4, C5, C6, C7 ó C8, cicloalquilo
C_{4-5} representa cicloalquilo C4 ó C5,
cicloalquilo C_{4-6} representa cicloalquilo C4,
C5 o C6, cicloalquilo C_{4-7} representa
cicloalquilo C4, C5, C6 ó C7, cicloalquilo
C_{5-6} representa cicloalquilo C5 ó C6 y
cicloalquilo C_{5-7} representa cicloalquilo C5,
C6 ó C7. Con respecto al cicloalquilo, el término también incluye
cicloalquilos saturados en los que uno o dos átomos de carbono
están sustituidos por un heteroátomo, S, N, u O. Sin embargo, los
cicloalquilos mono- o poliinsaturados, preferiblemente
monoinsaturados, sin un heteroátomo en el anillo también caen, en
particular, dentro del término cicloalquilo mientras el
cicloalquilo no sea un sistema aromático. Los radicales alquilo y
cicloalquilo son preferiblemente metilo, etilo, vinilo (etenilo),
propilo, alilo (2-propenilo),
1-propinilo, metiletilo, butilo,
1-metilpropilo, 2-metilpropilo,
1,1-dimetiletilo, pentilo,
1,1-dimetilpropilo,
1,2-dimetilpropilo,
2,2-dimetilpropilo, hexilo,
1-metilpentilo, ciclopropilo,
2-metilciclopropilo, ciclopropilmetilo,
ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilo,
cicloheptilo, ciclooctilo y también adamantilo (si está sustituido
también CHF_{2}, CF_{3} o CH_{2}OH) así como pirazolinona,
oxopirazolinona, [1,4]-dioxano o dioxolano.
Aquí, en relación con alquilo y cicloalquilo -a
menos que se defina expresamente de otra manera- el término
sustituido en el contexto de la presente invención se entiende que
significa la sustitución de por lo menos un radical hidrógeno por F,
Cl, Br, I, NH_{2}, SH o OH, radicales "polisustituidos" se
entiende que significa que la sustitución tiene efecto tanto en
átomos diferentes como en el mismo varias veces con el mismo o
diferentes sustituyentes, por ejemplo tres veces en el mismo átomo
de C, como en el caso de CF_{3}, o en sitios diferentes, como en
el caso de
-CH(OH)-CH=CH-CHCl_{2}. Los
sustituyentes particularmente preferidos en el presente documento
son F, Cl y OH. Con respecto al cicloalquilo, el radical hidrógeno
se puede sustituir por alquilo OC_{1-3} o alquilo
C_{1-3} (en cada caso mono- o polisustituido o no
sustituido), en particular metilo, etilo,
n-propilo, i-propilo, CF_{3},
metoxi o etoxi.
El término
(CH_{2})_{3-6} se debe de entender que
significa
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-,
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-,
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-
y
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-,
(CH_{2})_{1-4} se debe de entender que
significa -CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}-,
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}- y
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-,
(CH_{2})_{4-5} se debe de entender que
significa
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-
y
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-,
etc.
Un radical arilo se entiende que significa
sistemas anulares con al menos un anillo aromático sin heteroátomos
en ninguno de los anillos. Ejemplos son el fenilo, naftilo,
fluorantenilo, fluorenilo, tetralinilo o indanilo, en particular
radicales 9H-fluorenilo o antracenilo, que pueden
estar sin sustituir o monosustituidos o polisustituidos.
Un radical heteroarilo se entiende que significa
sistemas anulares heterociclicos que tienen por lo menos un anillo
insaturado y que puede contener uno o más heteroátomos del grupo
que consiste en nitrógeno, oxígeno y/o azufre y pueden ser mono- o
polisustituido. Ejemplos que se pueden mencionar del grupo de
heteroarilos son el furano, benzofurano, tiofeno, benzotiofeno,
pirrol, piridina, pirimidina, pirazina, quinolina, isoquinolina,
ftalazina, benzo-1,2,5-tiadiazol,
benzotiazol, indol, benzotriazol, benzodioxolano, benzodioxano,
carbazol y quinazolina.
En el presente documento, en relación con arilo
y heteroarilo, sustituido se debe de entender que significa la
sustitución del arilo o heteroarilo por R, OR, halógeno,
preferiblemente F y/o Cl, un CF_{3}, un CN, un NO_{2}, un NRR,
un alquilo C_{1-6} (saturado), un alcoxi
C_{1-6}, un cicloalcoxi
C_{3-8}, un cicloalquilo C_{3-8}
o un alquileno C_{2-6}.
El término "sal" se debe de entender que
significa cualquier forma del compuesto activo utilizado de acuerdo
con la invención en la que esta asume una forma iónica o está
cargada y está acoplada a un contraión (un catión o anión) o está
en solución. Por esto también se debe de entender complejos del
compuesto activo con otras moléculas e iones, en concreto complejos
que se complejan mediante interacciones iónicas.
El término "sal fisiológicamente aceptable"
significa en el contexto de la presente invención cualquier sal que
es fisiológicamente tolerada (la mayoría del tiempo significando no
siendo tóxica, especialmente no causada por el contraión) si se
utiliza de manera adecuada para un tratamiento, especialmente si se
utiliza o se aplica a humanos y/o animales.
Estas sales fisiológicamente aceptables se
pueden formar con cationes o bases y en el contexto de la presente
invención se entiende que significa sales de al menos uno de los
compuestos utilizados de acuerdo con la presente invención
-habitualmente un ácido (desprotonado)- como un anión con al menos
un catión, preferiblemente inorgánico que es fisiológicamente
tolerado -especialmente si se utiliza en humanos y/o mamíferos. Son
particularmente preferidas las sales de los metales alcalinos y
metales alcalinotérreos y también aquellas con NH_{4} pero, en
particular, las sales mono- o disódicas, mono- o dipotásicas,
magnésicas o cálcicas.
Estas sales fisiológicamente aceptables también
se pueden formar con aniones o ácidos y en el contexto de la
presente invención se entiende que significa sales de al menos uno
de los compuestos utilizados de acuerdo con la invención
-habitualmente protonado, por ejemplo en el nitrógeno- como el
catión con al menos un anión que sean fisiológicamente tolerados-
especialmente si se utiliza en humanos y/o mamíferos. Por esto se
entiende en particular, en el contexto de la presente invención, la
sal formada con un ácido tolerado fisiológicamente, que es decir
sales del compuesto activo en concreto con ácidos orgánicos o
inorgánicos que sean fisiológicamente tolerados -especialmente si se
utiliza en humanos y/o mamíferos.
Ejemplos de sales fisiológicamente toleradas de
ácidos concretos son las sales de: ácido clorhídrico, ácido
bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido fórmico,
ácido acético, ácido oxálico, ácido succínico, ácido málico, ácido
tartárico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido láctico o ácido
cítrico.
El término "solvato" de acuerdo con la
presente invención se debe de entender que significa cualquier
forma del compuesto activo de acuerdo con la presente invención en
el que este compuesto tiene unido otra molécula (más probablemente
un disolvente polar) mediante una unión no covalente incluyendo,
especialmente, hidratos y alcoholatos, pe. metanolato.
Los compuestos de fórmula general (II) (así como
I, Ia, Ib y Ic) se pueden sintetizar de acuerdo con los
procedimientos descritos en las patentes EP 289380, US 5.017.596 o
WO 99/52525. Los compuestos de fórmula general (II) (así como I,
Ia, Ib y Ic) tienen un centro estereoquímico y la invención se
refiere tanto a la utilización de un enantiómero puro como a la
utilización de una mezcla de enantiómeros. Los enantiómeros se
pueden preparar mediante cualquiera de los procedimientos
descritos en nuestras patentes WO 97/20817 (US 5.849.931), WO
99/02500 (US 6.187.930), WO 99/07684 (US 6.118.009) y WO 99/52525
(US 6.410.582).
En el contexto de la presente invención el
término "(dimetilamino)" se debe de tratar y considerar de
manera absolutamente idéntica al término "(dimetilamina)". La
selección del primer término para describir compuestos era solo
debido a que parece que se ajuste más a la nomenclatura química.
También, con el fin de clarificar, se menciona aquí que la
expresión "tienilo" es para la presente invención uno y el
mismo que "tiofenilo" y se deben tratar y considerar también
como absolutamente idénticos el uno al otro.
En un aspecto preferido de la presente invención
el compuesto de acuerdo con la fórmula II utilizado se caracteriza
porque R^{31} representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo
C_{1-4} lineal o ramificado, un radical alquenilo
C_{2-4} lineal o ramificado, un radical
cicloalifático de 5 ó 6 miembros, que puede contener por lo menos
un átomo de nitrógeno como miembro del anillo y/o que puede estar
al menos monosustituido por un radical alquilo
C_{1-4} lineal o ramificado, o un radical fenilo,
preferiblemente un átomo de hidrógeno, un radical alquilo
C_{1-4} lineal o ramificado, un grupo vinilo, un
radical ciclohexilo, un radical N-metilpiperidilo o
un radical fenilo.
En un aspecto preferido de la presente
invención, el compuesto utilizado de acuerdo con la fórmula II se
caracteriza porque R^{32} representa un átomo de hidrógeno, un
radical cicloalifático de 5 ó 6 miembros que contenga opcionalmente
al menos un átomo de nitrógeno como miembro del anillo, el cual
puede estar al menos monosustituido por un radical alquilo
C_{1-4} lineal o ramificado y/o que puede estar
unido mediante un grupo alquileno C_{1-4} lineal o
ramificado, una unidad NR^{33}R^{34}-, el cual está unido
mediante un grupo alquileno C_{1-4} lineal o
ramificado o una unidad NR^{35}R^{36}- que está unida mediante
un grupo alquileno C_{1-4} lineal o ramificado,
preferiblemente un átomo de hidrógeno, un radical cicloalifático de
5 ó 6 miembros que contiene opcionalmente al menos un átomo de
nitrógeno como miembro del anillo, que puede estar al menos
monosustituido por un radical alquilo C_{1-4}
lineal o ramificado y/o que puede estar unido mediante un grupo
alquileno C_{1-4}, una unidad NR^{33}R^{34}
que está unida mediante un grupo alquileno C_{2-3}
lineal o ramificado o una unidad NR^{35}R^{36} que está unida
mediante un grupo alquileno C_{2-3} lineal o
ramificado.
En un aspecto preferido de la presente
invención, el compuesto utilizado de acuerdo con la fórmula II se
caracteriza porque R^{35} y R^{36}, iguales o diferentes,
independiente el uno del otro representan hidrógeno; un radical
alquilo C_{1-4} lineal o ramificado o un radical
bencilo no sustituido, preferiblemente hidrógeno o un radical
alquilo C_{1-4} lineal o ramificado.
En un aspecto preferido de la presente
invención, el compuesto utilizado de acuerdo con la fórmula II se
caracteriza porque R^{35} y R^{36} junto con el átomo de
nitrógeno de puente representa un radical heterocíclico de 5 ó 6
miembros opcionalmente con al menos un átomo de oxígeno como
miembro del anillo saturado, no sustituido.
En un aspecto preferido de la presente
invención, el compuesto utilizado de acuerdo con la fórmula II se
caracteriza porque X representa un radical fenilo opcionalmente al
menos monosustituido o un radical tienilo opcionalmente al menos
monosustituido, en donde en cada caso los sustituyentes se pueden
seleccionar, independientemente, del grupo que consiste en un
radical alquilo C1-4 lineal o ramificado, un
radical alcoxi C1-4 lineal o ramificado, un radical
alquilo C1-4 lineal o ramificado que está al menos
parcialmente fluorado, un átomo de flúor, un átomo de cloro y un
átomo de bromo, preferiblemente representa un radical fenilo
opcionalmente al menos monosustituido o un radical tienilo
opcionalmente al menos monosustituido, en donde en cada caso los
sustituyentes se pueden seleccionar del grupo que consiste en un
radical metil, un radical metoxi, un radical trifluorometilo, un
átomo de flúor, un átomo de cloro y un átomo de bromo.
En un aspecto preferido de la presente
invención, el compuesto utilizado de acuerdo con la fórmula II se
caracteriza porque Y representa un radical azol seleccionado del
grupo que consiste en
a) un pirazol de fórmula general (a):
en el que R^{37} representa un
radical alquilo C_{1-12} lineal o ramificado, un
radical bencilo o un radical de
tipo:
en el que n= 1 ó 2,
y
R^{38} representa un átomo de hidrógeno, un
radical metilo o un átomo de halógeno, preferiblemente un átomo de
hidrógeno, un radical metilo, un átomo de bromo o un átomo de
cloro,
b) un imidazol de fórmula general
en el que R^{39} representa un
átomo de hidrógeno, un radical alquilo C_{1-12},
un radical bencilo o un radical de fórmula general
(b1):
(b1)R^{40}-(CH_{2})_{n}-
en el que n es 2, 3 ó 4 y R^{40}
representa un radical piperidinil, un radical fenil, un grupo
ciano, un radical hidroxilo, un radical carboxi, un grupo amino, un
grupo dimetilamino o un grupo metil éster
(CH3-O-C(=O)-),
y
c) un imidazol de la siguiente fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En un aspecto preferido de la presente
invención, al menos está presente un compuesto utilizado de acuerdo
con la invención que es un compuesto carbinol de fórmula general
II
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde
R^{31} representa un átomo de hidrógeno, un
radical metilo, un radical etilo, un radical
n-propilo, un radical isopropilo, un radical
sec-butilo, un radical terc-butilo,
un radical n-butilo, un radical vinilo, un radical
ciclohexilo, un grupo N-metilpiperidinil o un grupo
fenilo,
R^{32} representa un átomo de hidrógeno, un
grupo monometilaminoetil, un grupo dimetilaminoetil, un grupo
aminoetil, un grupo pirrolidiniletil, un grupo piperidiniletil, un
grupo metil-bencil-aminoetil, un
grupo morfoliniletil, un grupo diisopropilaminoetil, un grupo
dimetilaminopropil, un grupo piperidinilpropil, un grupo
pirrolidinilpropil, un grupo morfolinilpropil, un grupo
N-metil-2-piperidil,
un grupo
N-etil-2-piperidil,
un grupo
N-propil-2-piperidil,
un grupo
N-metil-2-pirrolidinil,
un grupo
N-etil-2-pirrolidinil,
un grupo
N-propil-2-pirrolidinil
o un grupo
2-dimetilaminoetil-1-metil;
X representa un radical fenilo, un radical
2-metilfenilo, un radical
3-metilfenilo, un radical
4-metilfenilo, un radical
2-clorofenilo, un radical
3-clorofenilo, un radical
4-clorofenilo, un radical
2-fluorofenilo, un radical
3-fluorofenilo, un radical
4-fluorofenilo, un radical
2-trifluorometilfenil, un radical
3-trifluorometilfenilo, un radical
4-trifluorometilfenilo, un radical
2-metoxifenilo, un radical
3-metoxifenilo, un radical
4-metoxifenilo, un radical
3,4,5-trismetoxifenilo, un radical
3,4-diclorofenilo, un radical
2,4-diclorofenilo, un radical
tien-2-il, un radical
tien-3-il, un radical
3-metil-tien-2-il,
un radical
5-metil-tien-2-il,
un radical
5-bromo-tien-2-il
o un radical
4-bromo-tien-2-il,
\newpage
Y representa un azol seleccionado del grupo que
consiste en
a) un pirazol de fórmula general (a):
en el
que
R^{37} representa un radical metilo, un
radical etilo, un radical n-propilo, un radical
isopropilo, un radical n-butilo, un radical
sec-butilo o un radical
terc-butilo,
R^{38} representa un átomo de hidrógeno, un
radical metilo, un átomo de bromo o un átomo de cloro,
b) un imidazol de la fórmula general
en el que R^{39} representa un
átomo de hidrógeno, un radical metilo, un radical etilo, un radical
n-propilo, un radical isobutilo, un radical
n-butilo, un radical sec-butilo, un
radical terc-butilo, un radical
n-pentilo, un radical n-hexilo, un
radical n-heptilo, un radical
n-octilo, un radical n-nonilo, un
radical n-decilo, un radical
n-undecilo, un radical n-dodecilo,
un radical bencilo o un radical de la fórmula general
(b1):
(b1)R^{40}-(CH_{2})_{n}-
en el que n es 2, 3 ó 4 y R^{40}
representa un radical piperidinilo, un radical fenilo, un grupo
ciano, un radical hidroxilo, un radical carboxi, un grupo amino, un
grupo dimetilamino o un grupo metil
éster,
y
c) un imidazol de la siguiente fórmula:
opcionalmente en forma de uno de
sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros,
su racemato o en forma de una mezcla de por lo menos dos de sus
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, en
cualquier proporción de mezcla o una sal correspondiente de la
misma o un solvato
correspondiente.
En un aspecto preferido de la presente
invención, al menos uno de los compuestos utilizados de acuerdo con
la fórmula II se selecciona del grupo que consiste en
*
2-{\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]bencil}-1-metil-1H-imidazol,
*
2-{4-cloro-\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]-\alpha-metilbencil}-1-metil-1H-imidazol,
*
2-{4-cloro-\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]bencil}-1-metil-1H-imidazol,
*
2-{3-cloro-\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]bencil}-1-metil-1H-imidazol,
*
2-{4-cloro-\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]-\alpha-metilbencil}-1-metil-1H-imidazol,
*
2-{4-fluoro-\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]-\alpha-metilbencil}-1-metil-1H-imidazol,
*
2-{\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]-\alpha-metil-3-(trifluorometil)bencil}-1-metil-1H-imidazol,
*
2-{3-cloro-\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]-\alpha-metilbencil}-1-metil-1H-imidazol,
*
2-{3-cloro-\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]-\alpha-propilbencil}-1-metil-1H-imidazol,
*
1-butil-2-{4-cloro-\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]-\alpha-metilbencil}-1-metil-1H-imidazol,
*
2-{\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]-\alpha-metil-4-metoxibencil}-1-metil-1H-imidazol,
*
2-{3-cloro-\alpha-metil-\alpha-[2-(N-pirrolidinil)etoxi]bencil}-1-metil-1H-imidazol,
*
2-{\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]-\alpha-propil-3,4,5-trimetoxibencil}-1-dodecil-1H-imidazol,
*
1-butil-2-{\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]-4-(trifluorometil)bencil}-1H-imidazol,
*
1-metil-2-{\alpha-metil-\alpha-[2-(N-piperidil)etoxi]-3-(trifluorometil)bencil}-1H-imidazol,
*
2-{\alpha-ciclohexil-3,4-dicloro-\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]bencil}-1-metil-1H-imidazol,
*
2-{3,4-dicloro-\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]-\alpha-propilbencil}-1-metil-1H-imidazol,
*
2-{3,4-dicloro-\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]-\alpha-metilbencil}-1-metil-1H-imidazol,
*
2-{3,4-dicloro-\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]bencil}-1-metil-1H-imidazol,
*
2-{4-cloro-\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]-\alpha-metilbencil}-1-[2-(N-piperidil)etil]-1H-imidazol,
*
2-{4-cloro-\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]-\alpha-metilbencil}-1-[2-(N-piperidil)propil]-1H-imidazol,
*
1-(3-cianopropil)-2-{4-cloro-\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]bencil}-1H-imidazol,
*
2-{4-cloro-\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]-\alpha-(N-metil-4-piperidil)bencil}-1H-imidazol,
*
1-bencil-2-{\alpha-[2-(N-bencil-N-metilamino)etoxi]-4-clorobencil}-1H-imidazol,
*
2-{4-cloro-\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]-\alpha-metilbencil}-7-metil-6,7,8,9-tetrahidro-1H-imidazol[1,5a][1,4]diazepina,
*
2-{4-cloro-\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]bencil}-7-metil-6,7,8,9-tetrahidro-1H-imidazol[1,5a][1,4]diazepina,
*
1-butil-5-{\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]bencil}-1H-pirazol,
*
5-{\alpha-(4-clorofenil)-\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]bencil}-1-metil-1H-pirazol,
*
1-butil-5-{\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]-3,4,5-trimetoxibencil}-1H-pirazol,
*
1-butil-5-{4-cloro-\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]-\alpha-metilbencil}-1H-pirazol,
*
5-{\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]bencil}-1-metil-1H-pirazol,
*
5-{\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]-\alpha-metilbencil}-1-metil-1H-pirazol,
*
5-{\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]-3,4,5-trimetoxibencil}-1-metil-1H-pirazol,
*
1-metil-5-{\alpha-[2-(N-pirrolidinil)etoxi]bencil}-1H-pirazol;
*
1-metil-5-{\alpha-[2-(N-morfolinil)etoxi]bencil}-1H-pirazol;
*
5-{\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]-\alpha-metil-3,4,5-trimetoxibencil}-1-metil-1H-pirazol,
*
4-bromo-5-{\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]bencil}-1-metil-1H-pirazol,
*
1,3-dimetil-5-{\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]-\alpha-metilbencil}-1H-pirazol,
*
1,3-dimetil-5-{\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]bencil}-1H-pirazol,
*
5-{\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]-2-metilbencil}-1-metil-1H-pirazol,
*
4-cloro-5-{4-cloro-\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]bencil}-1-metil-1H-pirazol,
*
5-{4-cloro-\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]bencil}-1-metil-1H-pirazol,
*
5-{3-cloro-\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]bencil}-1-metil-1H-pirazol,
*
5-{\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]4-metilbencil}-1-metil-1H-pirazol,
*
5-{2-cloro-\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]bencil}-1-metil-1H-pirazol,
*
1-metil-5-{\alpha-[2-(N-piperidil)etoxi]bencil}-1H-pirazol,
*
1-metil-5-{\alpha-[2-(N-propil-2-piperidil)etoxi]bencil}-1H-pirazol,
*
5-{\alpha-[2-(N-etil-2-piperidil)etoxi]bencil}-1-metil-1H-pirazol,
*
1-metil-5-{\alpha-[2-(N-metil-2-pirrolidinil)etoxi]bencil}-1H-pirazol,
*
5-{\alpha-[2-(diisopropilamino)etoxi]bencil}-1-metil-1H-pirazol,
*
1-metil-5-{\alpha-[2-(N-metil-2-piperidil)etoxi]bencil}-1H-pirazol,
*
2-{4-cloro-\alpha-[3-(dimetilamino)propoxi]\alpha-metilbencil}-1-metil-1H-imidazol,
*
2-{3-cloro-\alpha-[3-(dimetilamino)propoxi]bencil}-1-metil-1H-imidazol,
*
2-{4-cloro-\alpha-[3-(dimetilamino)propoxi]\alpha-etilbencil}-1-metil-1H-imidazol,
*
2-{\alpha-butil-3-cloro-\alpha-[3-(dimetilamino)propoxi]bencil}-1-metil-1H-imidazol,
*
2-{\alpha-ciclohexil-4-cloro-\alpha-[3-(dimetilamino)propoxi]-4-fluoro-\alpha-metilbencil}-1-metil-1H-imidazol,
*
2-{\alpha-[3-(dimetilamino)propoxi]-4-fluoro-\alpha-metilbencil}-1-metil-1H-imidazol,
*
2-{\alpha-[3-(dimetilamino)propoxi]-\alpha-metil-3-(trifluorometil)bencil}-1-metil-1H-imidazol,
*
2-{2-cloro-\alpha-[3-(dimetilamino)propoxi]-\alpha-metilbencil}-1-metil-1H-imidazol,
*
2-{3-cloro-\alpha-[3-(dimetilamino)propoxi]-\alpha-metilbencil}-1-metil-1H-imidazol,
*
2-{\alpha-[3-(dimetilamino)propoxi]-\alpha-metil-3,4,5-trimetoxibencil}-1-metil-1H-imidazol,
*
2-{\alpha-[3-(dimetilamino)propoxi]-\alpha-metil-4-metoxibencil}-1-metil-1H-imidazol,
*
2-{4-cloro-\alpha-[3-(dimetilamino)propoxi]bencil}-1-metil-1H-imidazol,
*
2-{\alpha-[3-(dimetilamino)propoxi]-3,4,5-trimetoxibencil}-1-metil-1H-imidazol,
*
2-{\alpha-[3-(dimetilamino)propoxi]-\alpha-metil-4-(trifluorometil)bencil}-1-metil-1H-imidazol,
*
2-{\alpha-[3-(dimetilamino)propoxi]-3-(trifluorometil)bencil}-1-metil-1H-imidazol,
*
2-{\alpha-[3-(dimetilamino)propoxi]-4-(trifluorometil)bencil}-1-metil-1H-imidazol,
*
2-{\alpha-[3-(dimetilamino)propoxi]-4-metoxibencil}-1-metil-1H-imidazol,
*
2-{\alpha-butil-\alpha-[3-(dimetilamino)propoxi]-3-(trifluorometil)bencil}-1-metil-1H-imidazol,
*
1-butil-2-{4-cloro-\alpha-[3-(dimetilamino)propoxi]-\alpha-metilbencil}-1H-imidazol,
*
1-butil-2-{\alpha-butil-\alpha-[3-(dimetilamino)propoxi]-3,4,5-trimetoxibencil}-1H-imidazol,
*
1-butil-2-{\alpha-butil-2-cloro-\alpha-[3-(dimetilamino)propoxi]bencil}-1H-imidazol,
*
1-butil-2-{\alpha-butil-2,4-dicloro-\alpha-[3-(dimetilamino)propoxi]bencil}-1H-imidazol,
*
1-butil-2-{\alpha-[3-(dimetilamino)propoxi]-4-(trifluorometil)bencil}-1H-imidazol,
*
2-{4-cloro-\alpha-[3-(N-piperidil)propoxi]bencil}-1-metil-1H-imidazol,
*
1-metil-2-{\alpha-metil-\alpha-[3-(N-piperidil)propoxi]-4-(trifluorometil)bencil}-1H-imidazol,
*
2-{\alpha-butil-2-cloro-\alpha-[3-(dimetilamino)propoxi]bencil}-1-metil-1H-imidazol,
*
2-{\alpha-butil-3,4-dicloro-\alpha-[3-(dimetilamino)propoxi]bencil}-1-metil-1H-imidazol,
*
2-{3,4-dicloro-\alpha-[3-(dimetilamino)propoxi]-\alpha-metilbencil}-1-metil-1H-imidazol,
*
2-{3,4-dicloro-\alpha-[3-(dimetilamino)propoxi]bencil}-1-metil-1H-imidazol,
*
2-{\alpha-ciclohexil-3,4-dicloro-\alpha-[3-(dimetilamino)propoxi]bencil}-1-metil-1H-imidazol,
*
2-{4-cloro-\alpha-[3-(dimetilamino)propoxi]-\alpha-metilbencil}-\alpha-[2-(N-piperidil)etil]-1H-imidazol,
*
2-{4-cloro-\alpha-[3-(dimetilamino)propoxi]-\alpha-metilbencil}-1-[2-(N-piperidil)propil]-1H-imidazol,
*
1-butil-5-{\alpha-[3-(dimetilamino)propoxi]benzil}-1H-pirazol,
*
1-butil-5-{\alpha-[3-(dimetilamino)propoxi]bencil}-1H-pirazol,
*
1-butil-5-{4-cloro-\alpha-[3-(dimetilamino)propoxi]-\alpha-metilbencil}-1H-pirazol,
*
5-{\alpha-[3-(dimetilamino)propoxi]bencil}-1-metil-1H-pirazol,
*
5-{\alpha-[3-(dimetilamino)propoxi]-\alpha-metilbencil}-1-metil-1H-pirazol,
*
1,3-dimetil-5-{\alpha-[3-(dimetilamino)propoxi]-\alpha-metilbencil}-1H-pirazol,
*
1,3-dimetil-5-{\alpha-[3-(dimetilamino)propoxi]bencil}-1H-pirazol,
*
5-{\alpha-[3-(dimetilamino)propoxi]-2-metilbencil}-1-metil-1H-pirazol,
*
5-cloro-5-{4-cloro-\alpha-[3-(dimetilamino)propoxi]bencil}-1-metil-1H-pirazol,
*
1-metil-5-{\alpha-[3-(N-piperidil)propoxi]bencil}-1H-pirazol,
*
1-metil-5-{\alpha-[3-(N-pirrolidinil)propoxi]bencil}-1H-pirazol,
*
4-{4-cloro-\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]bencil}-1-metil-1H-pirazol,
*
4-{4-cloro-\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]-\alpha-metilbencil}-1-metil-1H-pirazol,
*
4-{4-cloro-\alpha-[2-(N-propil-2-piperidil)etoxi]bencil}-1-metil-1H-pirazol,
*
4-{4-cloro-\alpha-[2-(N-metil-2-piperidil)etoxi]bencil}-1-metil-1H-pirazol,
*
4-{4-cloro-\alpha-[2-(N-etil-2-piperidil)etoxi]bencil}-1-metil-1H-pirazol,
*
4-{4-cloro-\alpha-[2-(diisopropilamino)etoxi]bencil}-1-metil-1H-pirazol,
*
4-{4-cloro-\alpha-[2-(N-metil-2-pirrolidinil)etoxi]bencil}-1-metil-1H-pirazol,
*
4-{\alpha-[3-(dimetilamino)propoxijbencil}-1-metil-1H-pirazol,
*
4-{4-cloro-\alpha-[3-(N-morfolinil)propoxi]bencil}-1-metil-1H-pirazol,
*
4-{4-cloro-\alpha-[3-(N-pirrolidinil)propoxi]bencil}-1-metil-1H-pirazol,
*
2-(\alpha-hidroxibencil)-1H-imidazol,
*
2-(4-cloro-\alpha-hidroxibencil)-1H-imidazol,
*
2-(4-cloro-\alpha-hidroxibencil)-1-metil-1H-imidazol,
*
2-(3-cloro-\alpha-hidroxibencil)-1-metil-1H-imidazol,
*
2-(4-fluoro-\alpha-hidroxibencil)-1-metil-1H-imidazol,
*
2-[\alpha-hidroxi-3-(trifluorometil)bencil]-1-metil-1H-imidazol,
*
2-[\alpha-hidroxi-4-(trifluorometil)bencil]-1-metil-1H-imidazol,
*
2-(\alpha-hidroxi-3,4,5-trimetoxibencil)-1-metil-1H-imidazol,
*
2-(3,4-dicloro-\alpha-hidroxibencil)-1-metil-1H-imidazol,
*
1-butil-2-[\alpha-hidroxi-4-(trifluorometil)bencil]-1H-imidazol,
*
1-butil-2-(3,4-dicloro-\alpha-hidroxibencil)-1H-imidazol,
*
1-butil-2-(4-cloro-\alpha-hidroxibencil)-1H-imidazol,
*
1-butil-2-(\alpha-hidroxi-3,4,5-trimetoxibencil)-1H-imidazol,
*
1-dodecil-2-(\alpha-hidroxi-3,4,5-trimetoxibencil)-1H-imidazol,
*
2-(\alpha-butil-3-cloro-\alpha-hidroxibencil)-1-metil-1H-imidazol,
*
2-(3-cloro-\alpha-hidroxi-\alpha-metilbencil)-1-metil-1H-imidazol,
*
2-(4-cloro-\alpha-hidroxi-\alpha-metilbencil)-1-metil-1H-imidazol,
*
2-[4-cloro-\alpha-hidroxi-\alpha-(N-metil-4-piperidil)bencil]-1-metil-1H-imidazol,
*
2-(4-cloro-\alpha-etil-\alpha-hidroxibencil)-1-metil-1H-imidazol,
*
2-(\alpha-butil-4-cloro-\alpha-hidroxibencil)-1-metil-1H-imidazol,
*
2-(\alpha-ciclohexil-4-cloro-\alpha-hidroxibencil)-1-metil-1H-imidazol,
*
2-(2-cloro-\alpha-hidroxi-\alpha-metilbencil)-1-metil-1H-imidazol,
*
2-(\alpha-butil-2-cloro-\alpha-hidroxibencil)-1-metil-1H-imidazol,
*
2-[\alpha-hidroxi-\alpha-metil-3-(trifluorometil)bencil]-1-metil-1H-imidazol,
*
2-[\alpha-butil-\alpha-hidroxi-3-(trifluorometil)bencil]-1-metil-1H-imidazol,
*
2-[\alpha-ciclohexil-\alpha-hidroxi-3-(trifluorometil)bencil]-1-metil-1H-imidazol,
*
2-[\alpha-hidroxi-\alpha-metil-4-(trifluorometil)bencil]-1-metil-1H-imidazol,
*
2-(4-fluoro-\alpha-hidroxi-\alpha-metilbencil)-1-metil-1H-imidazol,
*
2-(\alpha-hidroxi-\alpha-metil-4-metoxibencil)-1-metil-1H-imidazol,
*
2-(3,4-dicloro-\alpha-hidroxi-\alpha-metilbencil)-1-metil-1H-imidazol,
*
2-(\alpha-butil-3,4-dicloro-\alpha-hidroxibencil)-1-metil-1H-imidazol,
*
2-(\alpha-ciclohexil-3,4-dicloro-\alpha-hidroxibencil)-1-metil-1H-imidazol,
*
2-(\alpha-hidroxi-\alpha-metil-3,4,5-trimetoxibencil)-1-metil-1H-imidazol,
*
1-butil-2-(4-cloro-\alpha-hidroxi-\alpha-metilbencil)-1H-imidazol,
*
1-butil-2-(\alpha-butil-4-cloro-\alpha-hidroxibencil]-1H-imidazol,
*
1-butil-2-[4-cloro-\alpha-hidroxi-\alpha-(N-metil-4-piperidil)bencil]-1H-imidazol,
*
1-butil-2-(\alpha-butil-\alpha-hidroxi-3,4,5-trimetoxibencil)-1H-imidazol,
*
1-butil-2-(\alpha-butil-2-cloro-\alpha-hidroxibencil)-1H-imidazol,
*
1-butil-2-[\alpha-etil-\alpha-hidroxi-3-(trifluorometil)bencil]-1H-imidazol,
*
1-butil-2-(\alpha-butil-2,4-dicloro-\alpha-hidroxibencil)-1H-imidazol,
*
2-(4-cloro-\alpha-hidroxi-\alpha-metilbencil)-1-[2-(N-piperidil)etil]-1H-imidazol,
*
2-(4-cloro-\alpha-hidroxi-\alpha-metilbencil)-1-(3-dimetilaminopropil)-1H-imidazol,
*
2-(\alpha-butil-\alpha-hidroxi-3,4,5-trimetoxibencil)-1-dodecil-1H-imidazol,
*
1-bencil-2-[\alpha-butil-\alpha-hidroxi-3-(trifluorometil)bencil]-1H-imidazol,
*
1-bencil-2-(4-cloro-\alpha-hidroxi-\alpha-metilbencil)-1H-imidazol,
*
1-(2-cianoetil)-2-(4-cloro-\alpha-hidroxibencil)-1H-imidazol,
*
1-(3-aminopropil)-2-(4-cloro-\alpha-hidroxibencil)-1H-imidazol,
* Ácido
3-[2-(3-cloro-\alpha-hidroxibencil)-1H-imidazol-1-il]propanoico,
*
2-(4-cloro-\alpha-hidroxibencil)-1-(3-hidroxipropil)-1H-imidazol,
* Propanoato del
3-[2-(3-cloro-\alpha-hidroxibencil)-1H-imidazol-1-il]metilo,
*
2-(\alpha-hidroxibencil)-1-(3-hidroxipropil)-1H-imidazol,
*
2-(\alpha-hidroxi-4-metilbencil)-1-(3-hidroxipropil)-1H-imidazol,
*
2-(\alpha-hidroxi-4-metoxibencil)-1-(3-hidroxipropil)-1H-imidazol,
*
2-(3,4-dicloro-\alpha-hidroxibencil)-1-(3-hidroxipropil)-1H-imidazol,
*
3-(2-(\alpha-hidroxibencil)-1H-imidazol-1-il}-metilo,
* Propanoato de
2-(4-cloro-\alpha-hidroxibencil)-1-(4-hidroxibutil)-1H-imidazol,
*
1-(3-cianopropil)-2-(4-cloro-\alpha-hidroxibencil)-1H-imidazol,
* Ácido
4-[2-(4-cloro-\alpha-hidroxibencil)-1H-imidazol-1-il]butanoico,
* Butanoato de
4-[2-(4-cloro-\alpha-hidroxibencil)-1H-imidazol-1-il]-metilo,
*
1-butil-5-(\alpha-hidroxibencil)-1H-pirazol,
*
5-(4-cloro-\alpha-hidroxibencil)-1-metil-1H-pirazol,
*
5-(\alpha-hidroxi-3,4,5-trimetoxibencil)-1-metil-1H-pirazol,
*
1-butil-5-(\alpha-hidroxi-3,4,5-trimetoxibencil)-1H-pirazol,
*
4-bromo-5-(\alpha-hidroxibencil)-1-metil-1H-pirazol,
*
5-[\alpha-(4-clorofenil)-\alpha-hidroxibencil]-1-metil-1H-pirazol,
*
1-butil-5-(4-cloro-\alpha-hidroxi-\alpha-metilbencil)-1H-pirazol,
*
5-(\alpha-hidroxi-\alpha-metilbencil)-1-metil-1H-pirazol,
*
5-(\alpha-hidroxi-\alpha-metil-3,4,5-trimetoxibencil)-1-metil-1H-pirazol,
*
1,3-dimetil-5-(\alpha-hidroxi-\alpha-metilbencil)-1H-pirazol,
*
1-butil-5-(\alpha-hidroxi-\alpha-vinilbencil)-1H-pirazol,
*
1-butil-5-(4-cloro-\alpha-hidroxi-\alpha-vinilbencil)-1H-pirazol,
*
4-cloro-5-(\alpha-hidroxibencil)-1-metil-1H-pirazol,
*
5-(\alpha-hidroxi-2-metilbencil)-1-metil-1H-pirazol,
*
5-(3-cloro-\alpha-hidroxibencil)-1-metil-1H-pirazol,
*
5-(\alpha-hidroxi-4-metilbencil)-1-metil-1H-pirazol,
*
5-(2-cloro-\alpha-hidroxibencil)-1-metil-1H-pirazol,
*
5-(\alpha-hidroxi-4-metoxibencil)-1-metil-1H-pirazol,
*
5-{\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]-2-tienilmetil}-1-metil-1H-pirazol,
* Citrato del
5-{\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]-2-tienilmetil}-1-metil-1H-pirazol,
*
5-{\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]-3-tienilmetil}-1-metil-1H-pirazol,
*
2-{\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]-2-tienilmetil}-1-metil-1H-imidazol,
*
5-{\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]-3-metil-2-tienilmetil}-1-metil-1H-pirazol,
*
5-{\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]-5-metil-2-tienilmetil}-1-metil-1H-pirazol,
*
5-{5-bromo-\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]-2-tienilmetil}-1-metil-1H-pirazol,
*
5-{4-bromo-\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]-2-tienilmetil}-1-metil-1H-pirazol,
*
5-{\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]-\alpha-metil-2-tienilmetil}-1-metil-1H-pirazol,
* Citrato del
5-{\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]bencil}-1-metil-1H-pirazol,
*
(±)-5-{\alpha-[2-(dimetilamino)-1-(metil)etoxi]bencil}-1-metil-1H-pirazol,
*
(±)-5-{\alpha-[2-(dimetilamino)-1-(metil)etoxi]bencil}-1-metil-1H-pirazol,
*
(+)-5-{\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]-2-tienilmetil}-1-metil-1H-pirazol,
*
(-)-5-{\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]-2-tienilmetil}-1-metil-1H-pirazol,
* Citrato del
(+)-5-{\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]-2-tienilmetil}-1-metil-1H-pirazol,
* Citrato del
(-)-5-{\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]-2-tienilmetil}-1-metil-1H-pirazol,
* D-ditoluiltartrato de
(+)-5-{\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]-2-tienilmetil}-1-metil-1H-pirazol,
* D-ditoluiltartrato de
(-)-5-{\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]-2-tienilmetil}-1-metil-1H-pirazol,
* Citrato de
(+)-5-{\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]bencil}-1-metil-1H-pirazol,
* Citrato de
(-)-5-{\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]bencil}-1-metil-1H-pirazol,
*
5-(\alpha-hidroxi-2-tienilmetil)-1-metil-1H-pirazol,
*
5-(\alpha-hidroxi-3-metil-2-tienilmetil)-1-metil-1H-pirazol,
*
5-(\alpha-hidroxi-5-metil-2-tienilmetil)-1-metil-1H-pirazol,
*
5-(5-bromo-\alpha-hidroxi-2-tienilmetil)-1-metil-1H-pirazol,
*
5-(4-bromo-\alpha-hidroxi-2-tienilmetil)-1-metil-1H-pirazol,
*
5-(\alpha-hidroxi-\alpha-metil-2-tienilmetil)-1-metil-1H-pirazol,
*
2-((1-metil-1H-pirazol-5-il)(tiofen-2-il)metoxi)etanamina,
*
2-((1-metil-1H-pirazol-5-il)(tiofen-2-il)metoxi)-N-metiletanamina,
*
2-((1-metil-1H-pirazol-5-il)(fenil)metoxi)etanamina,
y
*
2-((1-metil-1H-pirazol-5-il)(fenil)metoxi)-N-metiletanamina.
En una realización altamente preferida de la
invención, el compuesto utilizado (para la fabricación de un
medicamento destinado al tratamiento de la fibromialgia) es de
fórmula general (I)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde
Ar representa un radical fenilo o un radical
tienilo, sin sustituyentes u opcionalmente con 1, 2 o 3
sustituyentes iguales o diferentes, seleccionados del grupo que
consiste en flúor, cloro, bromo, metilo, trifluorometilo y
metoxi;
R^{1} representa hidrógeno o un grupo alquilo
corto de C_{1} a C_{4};
R^{2} representa un dialquil
(C_{1}-C_{4}) aminoalquil
(C_{2}-C_{3}), un monoalquil
(C_{1}-C_{4}) aminoalquil
(C_{2}-C_{3}), un radical aminoalquil
(C_{2}-C_{3}), o azaheterociclilalquil
(C_{2}-C_{3}); y
Het representa un heterociclo aromático
nitrogenado de cinco miembros que contiene de uno a tres átomos de
nitrógeno, sin sustituciones u opcionalmente sustituido con 1 ó 2
sustituyentes iguales o diferentes seleccionados del grupo que
consiste en flúor, bromo y metilo;
opcionalmente en forma de su racemato,
estereoisómeros puros, especialmente enantiómeros o diastereómeros
o en forma de mezclas de estereoisómeros, especialmente
enantiómeros o diastereómeros, en cualquier proporción
adecuada;
en la forma mostrada o en forma del
ácido o base o en forma de una sal, especialmente de una sal
fisiológicamente aceptable o en forma de un solvato, especialmente
un
hidrato.
En un aspecto preferido de la invención, el
compuesto utilizado de acuerdo con la fórmula I se caracteriza
porque R^{1} se selecciona de hidrógeno o de un grupo que
consiste en metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo,
sec-butilo y terc-butilo.
En un aspecto preferido de la invención, el
compuesto utilizado de acuerdo con la fórmula I se caracteriza
porque R^{2} se selecciona de entre un grupo que consiste en
dimetilaminoetilo, dimetilaminopropilo, dietilaminoetilo,
dietilaminopropilo, metilaminoetilo, metilaminopropilo, aminoetilo,
aminopropilo, piperidiniletilo, piperidinilpropilo,
morfolinilpropilo, morfoliniletilo, pirrolidinilpropilo y
pirrolidiniletilo;
preferiblemente
dimetilaminoetilo, dimetilaminopropilo,
dietilaminoetilo, piperidiniletilo, morfolinilpropilo y
pirrolidiniletilo.
\newpage
En un aspecto preferido de la presente
invención, el compuesto utilizado de acuerdo con la fórmula I es un
compuesto de fórmula general (Ia)
en la
que
n es 1 ó 2;
R^{3} se selecciona de:
R^{4} se selecciona de hidrógeno, flúor,
cloro, bromo y metilo;
R^{5} y R^{6} se seleccionan
independientemente de hidrógeno, alquilo corto
C_{(1-4)} o junto con el nitrógeno forma un
anillo azaheterocíclico;
R^{7} se selecciona del grupo que consiste en
hidrógeno, flúor, cloro, bromo, metilo, trifluorometilo y
metoxi;
opcionalmente en forma de su racemato,
estereoisómeros puros, especialmente enantiómeros o diastereómeros
o en forma de mezclas de estereoisómeros, especialmente
enantiómeros o diastereómeros, en cualquier proporción adecuada
en la forma mostrada o en forma del
ácido o base o en forma de una sal, especialmente de una sal
fisiológicamente aceptable o en forma de un solvato, especialmente
un
hidrato.
En un aspecto preferido de la invención el
compuesto utilizado de acuerdo con la fórmula Ia se caracteriza
porque R^{7} es hidrógeno.
En un aspecto preferido de la invención, el
compuesto utilizado de acuerdo con la fórmula Ia se caracteriza
porque R^{4} es metilo.
En un aspecto preferido de la invención, el
compuesto utilizado de acuerdo con la formula Ia se caracteriza
porque R^{5} y R^{6} son hidrógeno, CH_{3} o C_{2}H_{5} o
junto con el nitrógeno forma un anillo piperidinilo, morfolinilo o
pirrolidinilo.
En un aspecto preferido de la invención, el
compuesto utilizado de acuerdo con la fórmula Ia se selecciona del
entre el grupo que consiste en:
*
5-{\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]bencil}-1-metil-1H-pirazol,
*
(±)-5-{\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]bencil}-1-metil-1H-pirazol,
*
(+)-5-{\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]bencil}-1-metil-1H-pirazol,
*
(-)-5-{\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]bencil}-1-metil-1H-pirazol,
*
2-((1-metil-1H-pirazol-5-il)(fenil)metoxi)etanamina,
*
2-((1-metil-1H-pirazol-5-il)(fenil)metoxi)-N-metiletanamina,
*
5-{\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]-2-tienilmetil}-1-metil-1H-pirazol,
*
(±)-5-{\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]-2-tienilmetil}-1-metil-1H-pirazol,
*
(+)-5-{\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]-2-tienilmetil}-1-metil-1H-pirazol,
*
(-)-5-{\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]-2-tienilmetil}-1-metil-1H-pirazol;
*
2-((1-metil-1H-pirazol-5-il)(tiofen-2-il)metoxi)etanamina,
*
2-((1-metil-1H-pirazol-5-il)(tiofen-2-il)metoxi)-N-metiletanamina.
En un aspecto preferido de la invención el
compuesto utilizado de acuerdo con la fórmula I y Ia es un
compuesto de fórmula general (Ib)
en la
que
m es 1 ó 2;
R^{8} se selecciona de hidrógeno, flúor,
cloro, bromo y metilo;
R^{9} y R^{10} se seleccionan
independientemente de hidrógeno, alquilo corto
C_{1-4} o junto con el nitrógeno forma un anillo
azaheterocíclico;
R^{11} se selecciona del grupo que consiste en
hidrógeno, flúor, cloro, bromo, metilo, trifluorometilo y
metoxi;
opcionalmente en forma de su racemato,
estereoisómeros puros, especialmente enantiómeros o diastereómeros o
en forma de mezclas de estereoisómeros, especialmente enantiómeros
o diastereómeros, en cualquier proporción adecuada
en la forma mostrada o en forma del
ácido o base o en forma de una sal, especialmente de una sal
fisiológicamente aceptable o en forma de un solvato, especialmente
un
hidrato.
En un aspecto preferido de la invención, el
compuesto utilizado de acuerdo con la fórmula Ib se caracteriza
porque R^{11} es hidrógeno.
En un aspecto preferido de la invención, el
compuesto utilizado de acuerdo con la fórmula se caracteriza porque
R^{8} es Metilo.
En un aspecto preferido de la invención, el
compuesto utilizado de acuerdo con la formula Ib se caracteriza
porque R^{9} y R^{11} son hidrógeno, CH_{3} o C_{2}H_{5} o
junto con el nitrógeno forma un anillo piperidinilo, morfolinilo o
pirrolidinilo; preferiblemente en el que R^{9} y R^{10} son
hidrógeno, CH_{3} o C_{2}H_{5}; especialmente en el que
R^{9} y R^{10} son iguales y son CH_{3} o C_{2}H_{5}; más
preferiblemente, en la que R^{9} y R^{10} son ambos
CH_{3}.
En un aspecto preferido de la invención, el
compuesto utilizado de acuerdo con la fórmula (Ib) se caracteriza
porque m es 1.
En un aspecto preferido de la invención, el
compuesto utilizado de acuerdo con la fórmula Ib se selecciona de
entre un grupo que consiste en:
*
5-{\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]bencil}-1-metil-1H-pirazol,
*
(±)-5-{\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]bencil}-1-metil-1H-pirazol,
*
(+)-5-{\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]bencil}-1-metil-1H-pirazol,
*
(-)-5-{\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]bencil}-1-metil-1H-pirazol;
*
2-((1-metil-1H-pirazol-5-il)(fenil)metoxi)-N-metiletanamina,
preferiblemente
5-{\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]bencil}-1-metil-1H-pirazol,
especialmente su
citrato.
En un aspecto preferido de la invención, el
compuesto utilizado de acuerdo con la fórmula Ia es un compuesto de
fórmula general (Ic)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
p es 1 ó 2;
R^{12} se selecciona de entre hidrógeno,
flúor, cloro, bromo y metilo;
R^{13} y R^{14} se seleccionan
independientemente de hidrógeno, alquilo corto
C_{(1-4)} o junto con el nitrógeno forma un
anillo azaheterocíclico;
R^{15} se selecciona del grupo que consiste en
hidrógeno, flúor, cloro, bromo, metilo, trifluorometilo y
metoxi.
En un aspecto preferido de la invención, el
compuesto utilizado de acuerdo con la fórmula Ic se caracteriza
porque R^{15} es hidrógeno.
En un aspecto preferido de la invención el
compuesto utilizado de acuerdo con la fórmula Ic se caracteriza
porque R^{12} es metilo.
En un aspecto preferido de la invención, el
compuesto utilizado de acuerdo con la fórmula Ic se caracteriza
porque R^{13} y R^{14} son hidrógeno, CH_{3} o C_{2}H_{5}
o junto con el nitrógeno forma un anillo piperidinilo, morfolinilo
o pirrolidinilo; preferiblemente en el que R^{13} y R^{14} son
CH_{3} o C_{2}H_{5}; especialmente en el que R^{13} y
R^{14} son iguales y o son CH_{3} o son C_{2}H_{5}; más
preferiblemente en el que R^{13} y R^{14} son ambos
CH_{3}.
En un aspecto preferido de la invención el
compuesto utilizado de acuerdo con la fórmula Ic se caracteriza
porque p es 1.
En un aspecto preferido de la invención el
compuesto utilizado de acuerdo con la fórmula Ic se selecciona de
entre el grupo que consiste en:
*
5-{\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]2-tienilmetil}-1-metil-1H-pirazol,
*
(±)-5-{\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]2-tienilmetil}-1-metil-1H-pirazol,
*
(+)-5-{\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]2-tienilmetil}-1-metil-1H-pirazol,
*
(-)-5-{\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]2-tienilmetil}-1-metil-1H-pirazol;
*
2-((1-metil-1H-pirazol-5-il)(tiofen-2-il)metoxi)-N-metiletanamina,
preferiblemente
5-{\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]2-tienilmetil}-1-metil-1H-pirazol,
especialmente su
citrato.
A no ser que se indique de otra manera, el
compuesto de la invención también significa que incluye compuestos
que difieren únicamente en la presencia de uno o más átomos
isotópicamente enriquecidos. Por ejemplo, están dentro del ámbito
de la presente invención compuestos que tengan las estructuras
presentes excepto en la sustitución de un hidrógeno por un deuterio
o tritio o la sustitución de un carbono por un carbono enriquecido
en ^{13}C o ^{14}C o un nitrógeno enriquecido en ^{15}N.
Una utilización preferida de acuerdo con la
invención se caracteriza porque el compuesto activo se utiliza en
el medicamento a una dosis de entre 50 y 400 mg/día o entre 200 y
600 mg/día.
En el contexto de la presente invención -si no
se expresa de manera clara como que significa la sal completa- la
dosis significa la dosis del compuesto activo sin la sal (lo cual
significa sin el contraión, por ejemplo el ión citra-
to).
to).
Generalmente, una cantidad efectiva administrada
de un compuesto utilizado de acuerdo con la invención dependerá de
la eficacia relativa del compuesto escogido, la severidad de la
enfermedad a ser tratada y el peso del paciente. Sin embargo, los
compuestos activos serán administrados, de manera general, una o
más veces al día por ejemplo 1, 2, 3 ó 4 veces diariamente, con
dosis diarias totales típicas en el rango de 0,1 a 1000
mg/Kg/día.
Cualquier formulación o composición farmacéutica
de acuerdo con la invención contiene el ingrediente activo así
como opcionalmente al menos un material auxiliar y/o aditivo.
El material auxiliar y/o aditivo se puede
seleccionar de portador, excipiente, materiales soporte,
deslizantes, rellenos, disolventes, diluyentes, colorantes,
acondicionadores del sabor como azúcares, antioxidantes y/o
aglutinantes. En el caso de un supositorio este debe implicar ceras
o ésteres de ácidos grasos o agentes conservantes, emulsionantes
y/o portadores para la aplicación parenteral. La selección de estos
materiales auxiliares y/o aditivos y de las cantidades a ser
utilizadas dependen de cómo se ha de aplicar la composición.
Aquí se incluyen ejemplos de aplicación oral o
parenteral como la pulmonar, nasal, rectal y/o intravenosa. Por lo
tanto, la composición farmacéutica de acuerdo con la invención se
puede adaptar para la aplicación tópica o sistémica, especialmente
la aplicación dérmica, subcutánea, intramuscular,
intra-articular y/o intraperitoneal, pulmonar,
bucal, sublingual, nasal, percutánea, vaginal, oral o parenteral,
rectal y/o intravenosa.
Para la aplicación oral, son adecuadas
preparaciones en forma de pastillas, pastillas masticables,
grageas, cápsulas, gránulos, gotas, jugos y jarabes. Para la
aplicación parenteral son adecuadas, entre otras, las soluciones,
suspensiones, preparaciones secas fácilmente reconstituibles y
sprays. Son ejemplos de formas adecuadas de aplicación percutánea
los compuestos de acuerdo con la invención como depósito en una
forma disuelta o en un parche, opcionalmente con la adición de
agentes que promuevan la penetración dérmica. Las aplicaciones
dérmicas incluyen, entre otros, un ungüento, gel, crema, loción,
suspensión, emulsión mientras que la forma preferida para la
aplicación rectal es un supositorio.
Composiciones sólidas orales (las cuales son
preferidas como líquidas) se pueden preparar mediante
procedimientos convencionales de mezclado, relleno o tableteado. Las
operaciones de mezclado repetidas se pueden utilizar para
distribuir el ingrediente activo en aquellas composiciones que
utilicen grandes cantidades de rellenos. Dichas operaciones son
convencionales en el estado de la técnica. Las pastillas se pueden
preparar, por ejemplo, mediante granulación húmeda o en seco y ser
recubiertas, opcionalmente, de acuerdo con procedimientos bien
conocidos en la práctica farmacéutica habitual, en particular con
un revestimiento entérico.
Las formulaciones mencionadas se prepararán
utilizando procedimientos estándar como los descritos o referidos
en las Pharmacopeas española y americana y textos de referencia
similares.
Una utilización preferida de acuerdo con la
invención se caracteriza porque el medicamento es para
administración oral, especialmente en forma de una pastilla o
cápsula.
Otra utilización de acuerdo con la invención se
caracteriza porque el medicamento está en forma de una formulación
de liberación inmediata.
En el contexto de la presente invención,
"formulación de liberación inmediata" significa cualquier
formulación con un perfil de liberación la cual medida de acuerdo
con una medición estándar (p.e. utilizando el método de palas de
acuerdo con las Pharmacopeia) (p.e. en una solución de NaCl 0,1%)
se libera dentro de los 30 minutos, más del 50%, más
preferiblemente del 60% o incluso más preferiblemente del 70% del
compuesto activo.
\newpage
Otra utilización de acuerdo con la invención se
caracteriza porque el medicamento está en forma de una formulación
que comprende cualquiera de lo siguiente:
- croscarmellosa sódica,
- almidón,
- dióxido de sílice coloidal,
- una sal con ácido esteárico, especialmente
estearato de magnesio,
- povidona,
- celulosa microcristalina,
- lactosa monohidrato,
- polietilenglicol.
Una realización preferida más de la invención es
una utilización de acuerdo con la invención en la que la
enfermedad a ser tratada es fibromialgia.
Una realización más preferida de la invención es
una utilización de acuerdo con la invención en la que la
enfermedad a ser tratada es el síndrome de fatiga crónica.
Incluidos en esta invención están también, de
manera especial, los métodos de tratamiento de un paciente o un
mamífero, incluyendo los hombres, que sufren de fibromialgia o
síndrome de fatiga crónica utilizando los compuestos descritos para
ser utilizados de acuerdo con esta invención.
Los ejemplos y figuras en la siguiente sección
que describen los ensayos farmacológicos son meramente
ilustrativos y la invención no se puede considerar de ninguna
manera que está restringida a estas aplicaciones.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
se prepara según se describe en US
5.017.596 y EP 289 380 B1 que incluye su síntesis y propiedades
analgésicas. Este compuesto también se conoce como cizolirtina
citrato.
| Citrato de (±)-5-{\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]bencil}-1-metil-1H-pirazol | 50 mg |
| Hidróxido Sódico 0,1 N | c.s. pH 6 |
| Agua para inyección c.s.p. | 1 ml |
| Citrato del (±)-5-{\alpha-[2-(dimetilamino) etoxi]bencil}-1-metil-1H-pirazol | 400 mg |
| Croscarmellosa sódica (Ac-Di-Sol) | 32 mg |
| Dióxido de Silicio Coloidal (Aerosyl 200) | 8 mg |
| Estearato de Magnesio, NF | 16 mg |
| Povidona K-30 | 40 mg |
| Celulosa microcristalina (Avicel PH-102) | 146 mg |
| Lactosa monohidrato (Farmatose 200M) | 158 mg |
| Total | 800 mg |
| Citrato del (±)-5-{\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]bencil}-1-metil-1H-pirazol | 200 mg |
| Croscarmellosa sódica (Ac-Di-Sol) | 32 mg |
| Dióxido de Sílice coloidal (Aerosyl 200) | 8 mg |
| Estearato de Magnesio, NF | 16 mg |
| Povidona K-30 | 40 mg |
| Celulosa microcristalina (Avicel PH-102) | 246 mg |
| Lactosa monohidrato (Farmatose 200M) | 258 mg |
| Total | 800 mg |
| Citrato del (±)-5-{\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]bencil}-1-metil-1H-pirazol | 400 mg |
| Croscarmellosa sódica (Ac-Di-Sol) | 35 mg |
| Dióxido de Sílice coloidal (Aerosyl 200) | 3 mg |
| Fumarato sódico esteárico | 12 mg |
| Polietilenglicol 8000 | 30 mg |
| Celulosa microcristalina (Avicel PH-102) | 75 mg |
| Lactosa monohidrato (Farmatose 200M) | 45 mg |
| Total | 600 mg |
| Citrato del (±)-5-{\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]bencil}-1-metil-1H-pirazol | 200,0 mg |
| Dióxido de sílice coloidal | 0,8 mg |
| Estearato de Magnesio | 2,4 mg |
| Lactosa | 276,8 mg |
| Total | 480,0 mg |
De acuerdo con el modelo descrito por Bennet
(Bennet y Xie, Pain 1988, 33, 87-107) se estableció
un buen modelo para el dolor neuropático, las ratas se operaron con
el siguiente procedimiento quirúrgico:
Se anestesiaron las ratas utilizando
Pentobarbital. A continuación, se cortó la piel. A continuación,
tuvo lugar la ligación del nervio ciático y se cerró la incisión
con hilo de seda.
En animales control operados Sham, se siguieron
los mismos procedimientos quirúrgicos pero el nervio no se
ligó.
La Figura 1 muestra un claro efecto dependiente
de dosis del ejemplo 1 sobre el umbral de vocalización utilizando
estímulo mecánico.
De acuerdo con el modelo descrito por Bennet
(Bennet y Xie, Pain 1988, 33, 87-107) se estableció
un buen modelo para el dolor neuropático, las ratas se operaron con
el siguiente procedimiento quirúrgico:
Se anestesiaron las ratas utilizando
Pentobarbital. A continuación, se cortó la piel. A continuación,
tuvo lugar la ligación del nervio ciático y se cerró la incisión
con hilo de seda.
En animales control operados de Sham, se
siguieron los mismos procedimientos quirúrgicos pero el nervio no
se ligó.
La Figura 2 muestra un claro efecto dependiente
de dosis del ejemplo 1 sobre el periodo de latencia en un umbral
de respuesta térmica a baja temperatura.
Los ratones se prepararon de acuerdo con el
modelo descrito por C. J. E. Niemegeers "Antagonism of
Reserpine-like activity" en
"Antidepressants", Ed. por S. Fielding, Futura Publishing Co.,
Nueva York 1975. páginas 73-98 y Garattini S. et
al. "Antagonists of Reserpine-induced eyelid
ptosis", Med. Exp. 3: 315-320 (1960).
La inhibición mostrada por el compuesto de
acuerdo con el ejemplo 1 en la ptosis por reserpina en ratones
fue:
La ED50 fue de 26,2 mg/kg p.o.
Los ratones se prepararon de acuerdo con el
modelo descrito por Porsolt, R.D. et al. "Use of automated
tail suspension test for the primary screening of psychotropic
agents"; Arch. Int. Pharmacodyn., 288:11-30;
1987''.
La inhibición mostrada por el compuesto de
acuerdo con el ejemplo 1 fue:
El ED50 fue de 17,0 mg/kg, p.o.
Claims (34)
1. Utilización de un compuesto carbinol de
fórmula general (II)
en
donde
R^{31} representa un átomo de hidrógeno, un
radical alquilo lineal o ramificado, un radical alquenilo lineal o
ramificado, un radical cicloalifático opcionalmente al menos
monosustituido, que puede contener por lo menos un átomo de
nitrógeno como miembro del anillo, o un radical fenilo,
R^{32} representa: un átomo de hidrógeno; un
radical cicloalifático que opcionalmente comprende al menos un
átomo de nitrógeno como miembro del anillo, donde dicho radical
cicloalifático puede estar al menos monosustituido con un radical
alquilo lineal o ramificado, y donde dicho radical cicloalifático
puede estar unido directamente al oxigeno o mediante un grupo
alquileno lineal o ramificado; una unidad NR^{33}R^{34}- que
está unida al oxígeno mediante un grupo alquileno lineal o
ramificado; o una unidad NR^{35}R^{36}- que está unida al
oxígeno mediante un grupo alquileno lineal o ramificado;
R^{33} y R^{34}, iguales o diferentes,
representan hidrógeno, un radical alquilo lineal o ramificado o un
radical bencilo no sustituido,
R^{35} y R^{36} junto con el átomo de
nitrógeno puente representan un radical heterocíclico saturado, no
sustituido, opcionalmente al menos con un heteroátomo más como
miembro del anillo,
X representa un radical fenilo opcionalmente al
menos monosustituido o un radical tienilo opcionalmente al menos
monosustituido, en donde en cada caso los sustituyentes se pueden
seleccionar independientemente del grupo que consiste en un radical
alquilo lineal o ramificado, un grupo alcoxi lineal o ramificado,
un radical alquilo lineal o ramificado que está por lo menos
parcialmente halogenado y un átomo de halógeno,
Y representa un radical heteroarilo, que
contiene uno o más átomos de nitrógeno como miembros del anillo y
que no está sustituido o por lo menos monosustituido por uno o más
sustituyentes independientemente el uno del otro seleccionados del
grupo que consiste en un átomo de halógeno, un radical alquilo
lineal o ramificado, un radical bencilo, un grupo ciano unido
mediante un grupo alquileno C_{1-4} lineal o
ramificado, un grupo carboxi unido mediante un grupo alquileno
C_{1-4} lineal o ramificado, un grupo metoxi
carbonilo unido mediante un grupo alquileno
C_{1-4} lineal o ramificado, un grupo hidroxi
unido mediante un grupo alquileno C_{1-4} lineal
o ramificado, un grupo amino unido mediante un grupo alquileno
C_{1-4} lineal o ramificado, un grupo
dialquilamino C_{1-4} unido mediante un grupo
alquileno C_{1-4} lineal o ramificado y un radical
cicloalifático que contiene por lo menos un átomo de nitrógeno
como miembro del anillo y que está unido mediante un grupo
alquileno C_{1-4} lineal o ramificado, o Y
representa un radical heteroarilo no sustituido, que contiene dos
átomos de nitrógeno como miembros del anillo y que está condensado
con un grupo cicloalifático saturado que contiene un átomo de
nitrógeno sustituido con metilo como miembro del anillo,
opcionalmente en forma de uno de sus
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros, su racemato o en
forma de una mezcla al menos dos de sus estereoisómeros,
preferiblemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier
proporción de mezcla, o una sal correspondiente del mismo, o el
correspondiente solvato,
para la fabricación de un
medicamento destinado al tratamiento de la fibromialgia y/o del
síndrome de fatiga
crónica.
2. Utilización de acuerdo con la reivindicación
1, caracterizada porque R^{31} representa un átomo de
hidrógeno, un radical alquilo C_{1-4} lineal o
ramificado, un radical alquenilo C_{2-4} lineal o
ramificado, un radical cicloalifático de 5 o 6 miembros, que puede
contener por lo menos un átomo de nitrógeno como miembro del anillo
y/o que puede estar al menos monosustituido por un radical alquilo
C_{1-4} lineal o ramificado, un grupo vinilo, un
radical ciclohexilo, un radical N-metilpiperidilo o
un radical fenilo.
3. Utilización de acuerdo con la reivindicación
1 ó 2, caracterizado porque R^{32} representa: un átomo de
hidrógeno; un radical cicloalifático de 5 ó 6 miembros que
opcionalmente comprende al menos un átomo de nitrógeno como miembro
del anillo, donde dicho radical cicloalifático puede estar al menos
monosustituido con un radical alquilo C_{1-4}
lineal o ramificado, y donde dicho radical cicloalifático puede
estar unido directamente al oxígeno o mediante un grupo alquileno
C_{2-4} lineal o ramificado; una unidad
NR^{33}R^{34}- que está unida al oxígeno mediante un grupo
alquileno C_{2-4} lineal o ramificado; o una
unidad NR^{35}R^{36}- que está unida al oxígeno mediante un
grupo alquileno C_{2-4} lineal o ramificado;
preferiblemente, un átomo de hidrógeno; un radical cicloalifático
de 5 ó 6 miembros que opcionalmente comprende al menos un átomo de
nitrógeno como miembro del anillo, donde dicho radical
cicloalifático puede estar al menos monosustituido con un radical
alquilo C_{1-4} lineal o ramificado, y donde dicho
radical cicloalifático puede estar unido directamente al ioxígeno
o mediante un grupo alquileno C_{1-4}; una unidad
NR^{33}R^{34}- que está unida al oxígeno mediante un grupo
alquileno C_{2-3} lineal o ramificado; o una
unidad NR^{35}R^{36}- que está unida al oxígeno mediante un
grupo alquileno C_{2-3} lineal o ramificado.
4. Utilización de acuerdo con una o más de las
reivindicaciones 1-3 caracterizada porque
R^{33} y R^{34}, iguales o diferentes, independiente el uno del
otro, representan hidrógeno; un radical alquilo
C_{1-4} lineal o ramificado o un radical bencilo
no sustituido, preferiblemente hidrógeno o un radical alquilo
C_{1-4} lineal o ramificado.
5. Utilización de acuerdo con una o más de las
reivindicaciones 1-4 caracterizada porque
R^{35} y R^{36} junto con el átomo de nitrógenode puente
representa un radical heterocíclico de 5 ó 6 miembros opcionalmente
con al menos un átomo de oxígeno como miembro del anillo saturado,
no sustituido.
6. Utilización de acuerdo con una o más de las
reivindicaciones 1-5, caracterizada porque X
representa un radical fenilo opcionalmente al menos monosustituido
o un radical tienilo opcionalmente al menos monosustituido, en
donde en cada caso los sustituyentes se pueden seleccionar,
independientemente, del grupo que consiste en un radical alquilo
C_{1-4} lineal o ramificado, un radical alcoxi
C_{1-4} lineal o ramificado, un radical alquilo
C_{1-4} lineal o ramificado que está al menos
parcialmente fluorado, un átomo de flúor, un átomo de cloro y un
átomo de bromo, preferiblemente representa un radical fenilo
opcionalmente al menos monosustituido o un radical tienilo
opcionalmente al menos monosustituido, en donde en cada caso los
sustituyentes se pueden seleccionar del grupo que consiste en un
radical metil, un radical metoxi, un radical trifluorometilo, un
átomo de flúor, un átomo de cloro Y un átomo de bromo,
preferiblemente representa un radical fenil opcionalmente al menos
monosustituido o un radical tienilo opcionalmente al menos
monosustituido, en donde en cada caso los sustituyentes se pueden
seleccionar, independientemente, del grupo que consiste en un
radical metilo, un radical metoxi, un radical trifluorometilo, un
átomo de flúor, un átomo de cloro y un átomo de bromo.
7. Utilización de acuerdo con una o más de las
reivindicaciones 1-6, caracterizada porque Y
representa un radical azol seleccionado del grupo que consiste
en
a) un pirazol de fórmula general (a):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en el que R^{37} representa un
radical alquilo C_{1-12} lineal o ramificado, un
radical bencilo o un radical de
tipo:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en el que n= 1 ó 2,
y
R^{38} representa un átomo de hidrógeno, un
radical metilo o un átomo de halógeno, preferiblemente un átomo de
hidrógeno, un radical metilo, un átomo de bromo o un átomo de
cloro,
b) un imidazol de fórmula general
en el que R^{39} representa un
átomo de hidrógeno, un radical alquilo C_{1-12},
un radical bencilo o un radical de fórmula general
(b1):
(b1)R^{40}-(CH_{2})_{n}-
en el que n es 2, 3 ó 4 y R^{40}
representa un radical piperidinil, un radical fenil, un grupo
ciano, un radical hidroxilo, un radical carboxi, un grupo amino, un
grupo dimetilamino o un grupo metil éster
(CH_{3}-O-C(=O)-),
y
c) un imidazol de la siguiente fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
8. Utilización de acuerdo con una o más de las
reivindicaciones 1-7, caracterizada porque al
menos el compuesto administrado es un compuesto carbinol de fórmula
general II
en
donde
R^{31} representa un átomo de hidrógeno, un
radical metilo, un radical etilo, un radical
n-propilo, un radical isopropilo, un radical
sec-butilo, un radical terc-butilo,
un radical n-butilo, un radical vinilo, un radical
ciclohexilo, un grupo N-metilpiperidinil o un grupo
fenilo,
R^{32} representa un átomo de hidrógeno, un
grupo monometilaminoetil, un grupo dimetilaminoetil, un grupo
aminoetil, un grupo pirrolidiniletil, un grupo piperidiniletil, un
grupo metil-bencil-aminoetil, un
grupo morfoliniletil, un grupo diisopropilaminoetil, un grupo
dimetilaminopropil, un grupo piperidinilpropil, un grupo
pirrolidinilpropil, un grupo morfolinilpropil, un grupo
N-metil-2-piperidil,
un grupo
N-etil-2-piperidil,
un grupo
N-propil-2-piperidil,
un grupo
N-metil-2-pirrolidinil,
un grupo
N-etil-2-pirrolidinil,
un grupo
N-propil-2-pirrolidinil
o un grupo
2-dimetilaminoetil-1-metil.
X representa un radical fenilo, un radical
2-metilfenilo, un radical
3-metilfenilo, un radical
4-metilfenilo, un radical
2-clorofenilo, un radical
3-clorofenilo, un radical
4-clorofenilo, un radical
2-fluorofenilo, un radical
3-fluorofenilo, un radical
4-fluorofenilo, un radical
2-trifluorometilo, un radical
2-metoxifenilo, un radical
3-metoxifenilo, un radical
4-metoxifenilo, un radical
3,4,5-trismetoxifenilo, un (radical
3,4-diclorofenilo, un radical
2,4-diclorofenilo, un radical
tien-2-il, un radical
tien-3-il, un radical
3-metil-tien-2-il,
un radical
5-metil-tien-2-il,
un radical
5-bromo-tien-2-il
o un radical
4-bromo-tien-2-il,
Y representa un azol seleccionado del grupo que
consiste en
a) un pirazol de fórmula general (a):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en el
que
R^{37} representa un radical metilo, un
radical etilo, un radical n-propilo, un radical
isopropilo, un radical n-butilo, un radical
sec-butilo o un radical
terc-butilo,
R^{38} representa un átomo de hidrógeno, un
radical metilo, un átomo de bromo o un átomo de cloro,
b) un imidazol de la fórmula general
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en el que R^{39} representa un
átomo de hidrógeno, un radical metilo, un radical etilo, un radical
n-propilo, un radical isobutilo, un radical
n-butilo, un radical sec-butilo, un
radical terc-butilo, un radical
n-pentilo, un radical n-hexilo, un
radical n-heptilo, un radical
n-octilo, un radical n-nonilo, un
radical n-decilo, un radical
n-undecilo, un radical n-dodecilo,
un radical bencilo o un radical de la fórmula general
(b1):
(b1)R^{40}-(CH_{2})_{n}-
en el que n es 2, 3 ó 4 y R^{40}
representa un radical piperidinil, un radical fenil, un grupo
ciano, un radical hidroxilo, un radical carboxi, un grupo amino, un
grupo dimetilamino o un grupo metil
éster,
y
c) un imidazol de la siguiente fórmula:
opcionalmente en forma de uno de
sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros,
su racemato o en forma de una mezcla de por lo menos dos de sus
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, en
cualquier proporción de mezcla o una sal correspondiente de la
misma o un solvato
correspondiente.
9. Utilización de acuerdo con una o más de las
reivindicaciones 1-8 caracterizada porque al
menos uno de los componentes administrados se selecciona del grupo
que consiste en:
*
2-{\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]bencil}-1-metil-1H-imidazol,
*
2-{4-cloro-\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]-\alpha-metilbencil}-1-metil-1H-imidazol,
*
2-{4-cloro-\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]bencil}-1-metil-1H-imidazol,
*
2-{3-cloro-\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]bencil}-1-metil-1H-imidazol,
*
2-{4-cloro-\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]-\alpha-metilbencil}-1-metil-1H-imidazol,
*
2-{4-fluoro-\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]-\alpha-metilbencil}-1-metil-1H-imidazol,
*
2-{\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]-\alpha-metil-3-(trifluorometil)bencil}-1-metil-1H-imidazol,
*
2-{3-cloro-\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]-\alpha-metilbencil}-1-metil-1H-imidazol,
*
2-{3-cloro-\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]-\alpha-propilbencil}-1-metil-1H-imidazol,
*
1-butil-2-{4-cloro-\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]-\alpha-metilbencil}-1-metil-1H-imidazol,
*
2-{\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]-\alpha-metil-4-metoxibencil}-1-metil-1H-imidazol,
*
2-{3-cloro-\alpha-[2-(N-pirrolidinil)etoxi]bencil}-1-metil-1H-imidazol,
*
2-{\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]-\alpha-propil-3,4,5-trimetoxibencil}-1-dodecil-1H-imidazol,
*
1-butil-2-{\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]-4-(trifluorometil)bencil}-1H-imidazol,
*
1-metil-2-{\alpha-metil-\alpha-[2-(N-piperidil)etoxi]-3-(trifluorometil)bencil}-1H-imidazol,
*
2-{\alpha-ciclohexil-3,4-dicloro-\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]bencil}-1-metil-1H-imidazol,
*
2-{3,4-dicloro-\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]-\alpha-propilbencil}-1-metil-1H-imidazol,
*
2-{3,4-dicloro-\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]-\alpha-metilbencil}-1-metil-1H-imidazol,
*
2-{3,4-dicloro-\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]-\alpha-metilbencil}-1-metil-1H-imidazol,
*
2-{4-cloro-\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]-\alpha-metilbencil}-1-[2-(N-piperidil)etil]-1H-imidazol,
*
2-{4-cloro-\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]-\alpha-metilbencil}-1-(2-(N-piperidil)propil]metil-1H-imidazol,
*
1-(3-cianopropil)-2-{4-cloro-\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]bencil}-1H-imidazol,
*
2-{4-cloro-\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]-\alpha-(N-metil-4-piperidil)bencil}-1-metil-1H-imidazol,
*
1-bencil-2-{\alpha-[2-(N-bencil-N-metilamino)etoxi]-4-clorobencil}-1H-imidazol,
*
2-{4-cloro-\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]-\alpha-metilbencil}-7-metil-6,7,8,9-tetrahidro-1H-imidazol[1,5a][1,4]diazepina,
*
2-{4-cloro-\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]bencil}-7-metil-6,7,8,9-tetrahidro-1H-imidazol[1,5a][1,4]diazepina,
*
1-butil-5-{\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]bencil}-1H-imidazol,
*
5-{\alpha-(4-clorofenil)-\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]bencil}-1-metil-1H-imidazol,
*
1-butil-5-{\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]-3,4,5-trimetoxibencil}-1H-pirazol,
*
1-butil-5-{4-cloro-\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]-\alpha-metilbencil}-1H-pirazol,
*
5-{\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]bencil}-1-metil-1H-pirazol,
*
5-{\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]-\alpha-metilbencil}-1-metil-1H-pirazol,
*
5-{\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]-3,4,5-trimetoxibencil}-1-metil-1H-pirazol,
*
1-metil-5-{\alpha-[2-(N-pirrolidinil)etoxi]bencil}-1H-pirazol;
*
1-metil-5-{\alpha-[2-(N-morfolinil)etoxi]bencil}-1H-pirazol;
*
5-{\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]-\alpha-metil-3,4,5-trimetoxibencil}-1-metil-1H-pirazol,
*
4-bromo-5-{\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]bencil}-1-metil-1H-pirazol,
*
1,3-dimetil-5-{\alpha-[2-(dimetilamino)bencil}-1H-pirazol,
*
1,3-dimetil-5-{\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]bencil}-1H-pirazol,
*
5-{\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]-2-metilbencil}-1-metil-1H-pirazol,
*
4-cloro-5-{4-cloro-\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]bencil}-1-metil-1H-pirazol,
*
5-{4-cloro-\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]bencil}-1-metil-1H-pirazol,
*
5-{3-cloro-\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]bencil}-1-metil-1H-pirazol,
*
5-{\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]4-metilbencil}-1-metil-1H-pirazol,
*
5-{2-cloro-\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]bencil}-1-metil-1H-pirazol,
*
1-metil-5-(\alpha-[2-(N-piperidil)etoxi]bencil}-1H-pirazol,
*
1-metil-5-{\alpha-[2-(N-propil-2-piperidil)etoxi]bencil}-1H-pirazol,
*
5-{\alpha-[2-(N-etil-2-piperidil)etoxi]bencil}-1-metil-1H-pirazol,
*
1-metil-5-{\alpha-[2-(N-metil-2-pirrolidinil)etoxi]bencil}-1H-pirazol,
*
5-{\alpha-[2-(diisopropilamino)etoxi]bencil}-1-metil-1H-pirazol,
*
1-metil-5-{\alpha-[2-(N-metil-2-piperidil)etoxi]bencil}-1H-pirazol,
*
2-{4-cloro-\alpha-[3-(dimetilamino)propoxi]-\alpha-metilbencil}-1-metil-1H-imidazol,
*
2-{3-cloro-\alpha-[3-(dimetilamino)propoxi]bencil}-1-metil-1H-imidazol,
*
2-{4-cloro-\alpha-[3-(dimetilamino)propoxi]-\alpha-etilbencil}-1-metil-1H-imidazol,
*
2-{\alpha-butil-3-cloro-\alpha-[3-(dimetilamino)propoxi]bencil}-1-metil-1H-imidazol,
*
2-{\alpha-ciclohexil-4-cloro-\alpha-[3-(dimetilamino)propoxi]-4-fluoro-\alpha-metilbencil}-1-metil-1H-imidazol,
*
2-{\alpha-[3-(dimetilamino)propoxi]-\alpha-metil-3-(trifluorometil)bencil}-1-metil-1H-imidazol,
*
2-{2-cloro-\alpha-[3-(dimetilamino)propoxi]-\alpha-metilbencil}-1-metil-1H-imidazol,
*
2-{\alpha-[3-(dimetilamino)propoxi]-\alpha-metil-3,4,5-trimetoxibencil}-1-metil-1H-imidazol,
*
2-{\alpha-[3-(dimetilamino)propoxi]-\alpha-metil-4-metoxibencil}-1-metil-1H-imidazol,
*
2-{4-cloro-\alpha-[3-(dimetilamino)propoxi]bencil}-1-metil-1H-imidazol,
*
2-{\alpha-[3-(dimetilamino)propoxi]-3,4,5-trimetoxibencil}-1-metil-1H-imidazol,
*
2-{\alpha-[3-(dimetilamino)propoxi]-\alpha-metil-4-(trifluorometil)bencil}-1-metil-1H-imidazol,
*
2-{\alpha-[3-(dimetilamino)propoxi]-3-trifluorometil)bencil}-1-metil-1H-imidazol,
*
2-{\alpha-[3-(dimetilamino)propoxi]-4-(trifluorometil)bencil}-1-metil-1H-imidazol,
*
2-{\alpha-[3-(dimetilamino)propoxi]-4-metoxibencil}-1-metil-1H-imidazol,
*
2-{\alpha-butil-\alpha-[3-(dimetilamino)propoxi]-\alpha-(trifluorometil)bencil}-1-metil-1H-imidazol,
*
1-butil-2-{4-cloro-\alpha-[3-(dimetilamino)propoxi]-\alpha-metil-bencil}-1-metil-1H-imidazol,
*
1-butil-2-{\alpha-butil-\alpha-[3-(dimetilamino)propoxi]-3,4,5-trimetoxibencil}-1H-imidazol,
*
1-butil-2-{\alpha-butil-2-cloro-\alpha-[3-(dimetilamino)propoxi]bencil}-1H-imidazol,
*
1-butil-2-{\alpha-butil-2,4-dicloro-\alpha-[3-(dimetilamino)propoxi]bencil}-1H-imidazol,
*
1-butil-2-{\alpha-[3-(dimetilamino)propoxi]-4-(trifluorometil)bencil}-1H-imidazol,
*
2-{4-cloro-\alpha-[3-(N-piperidil)propoxi]bencil}-1-metil-1H-imidazol,
*
1-metil-2-{\alpha-metil-\alpha-[3-(N-piperidil)propoxi]-4-(trifluorometil}-1H-imidazol,
*
2-{\alpha-butil-2-cloro-\alpha-[3-(dimetilamino)propoxi]-bencil}-1-metil-1H-imidazol,
*
2-{\alpha-butil-3,4-dicloro-\alpha-[3-(dimetilamino)propoxi]bencil}-1-metil-1H-imidazol,
*
2-{3,4-dicloro-\alpha-[3-(dimetilamino)propoxi]-\alpha-metilbencil}-1-metil-1H-imidazol,
*
2-{3,4-dicloro-\alpha-[3-(dimetilamino)propoxi]bencil}-1-metil-1H-imidazol,
*
2-{\alpha-ciclohexil-3,4-dicloro-\alpha-[3-(dimetilamino)propoxi]bencil}-1-metil-1H-imidazol,
*
2-{4-cloro-\alpha-[3-(dimetilamino)propoxi]-\alpha-metilbencil}-\alpha-[2-(N-piperidil)etil]-1H-imidazol,
*
2-{4-cloro-\alpha-[3-(dimetilamino)propoxi]-\alpha-metilbencil}-1-[2-(N-piperidil)propil]-1H-imidazol,
*
1-butil-2-{\alpha-butil-\alpha-[3-(dimetilamino)propoxi]-3,4,5-trimetoxibenzil}-1H-imidazol,
*
1-butil-2-{\alpha-butil-2-cloro-\alpha-[3-(dimetilamino)propoxi]bencil}-1H-imidazol,
*
1-butil-2-{\alpha-butil-2,4-dicloro-\alpha-[3-(dimetilamino)propoxi]bencil}-1H-imidazol,
*
1-butil-2-{\alpha-[3-(dimetilamino)propoxi]-4-(trifluorometil)bencil}-1H-imidazol,
*
2-{4-cloro-\alpha-[3-(N-piperidil)propoxi]bencil}-1-metil-1H-imidazol,
*
1-metil-2-{\alpha-metil-\alpha-[3-(N-piperidil)propoxi]-4-(trifluorometil)bencil}-1H-imidazol,
*
2-{\alpha-butil-2-cloro-\alpha-[3-(dimetilamino)propoxi]bencil}-1-metil-1H-imidazol,
*
2-{\alpha-butil-3,4-dicloro-\alpha-[3-(dimetilamino)propoxi]bencil}-1-metil-1H-imidazol,
*
2-{3,4-dicloro-\alpha-[3-(dimetilamino)propoxi]-\alpha-metilbencil}-1-metil-1H-imidazol,
*
2-{3,4-dicloro-\alpha-[3-(dimetilamino)propoxi]bencil}-1-metil-1H-imidazol,
*
2-{\alpha-cyclohexil-dicloro-\alpha-[3-(dimetilamino)propoxi]bencil}-1-metil-1H-imidazol,
*
2-{4-cloro-\alpha-[3-(dimetilamino)propoxi]-\alpha-metilbencil}-\alpha-[2-(N-piperidil)etil]-1H-imidazol,
*
2-{4-cloro-\alpha-[3-(dimetilamino)propoxi]-\alpha-metilbencil}-1-[2-(N-piperidil)propil]-1H-imidazol,
*
2-{4-cloro-\alpha-[3-(dimetilamino)propoxi]-\alpha-(N-metil-4-piperidil)bencil}-1-metil-1H-imidazol,
*
1-butil-5-{\alpha-[3-(dimetilamino)propoxi]bencil}-1H-pirazol,
*
1-butil-5-{4-cloro-\alpha-[3-(dimetilamino)propoxi]-\alpha-metilbencil}-1H-pirazol,
*
5-{\alpha-[3-(dimetilamino)propoxi]bencil}-1-metil-1H-pirazol,
*
5-{\alpha-[3-(dimetilamino)propoxi]-\alpha-metilbencil}-1-metil-1H-pirazol,
*
1,3-dimetil-5-{\alpha-[3-(dimetilamino)propoxi]-\alpha-metilbencil}-1H-pirazol,
*
1,3-dimetil-5-{\alpha-[3-(dimetilamino)propoxi]bencil}-1H-pirazol,
*
5-{\alpha-[3-(dimetilamino)propoxi]-2-metilbencil}-1-metil-1H-pirazol,
*
5-cloro-5-{4-cloro-\alpha-[3-(dimetilamino)propoxi]bencil}-1-metil-1H-pirazol,
*
1-metil-5-{\alpha-[3-(N-piperidil)propoxi]bencil}-1H-pirazol,
*
1-metil-5-{\alpha-[3-(N-pirrolidinil)propoxi]bencil}-1H-pirazol,
*
4-{4-cloro-\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]bencil}-1-metil-1H-pirazol,
*
4-{4-cloro-\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]-\alpha-metilbencil}-1-metil-1H-pirazol,
*
4-{4-cloro-\alpha-[2-(N-propil-2-piperidil)etoxi]bencil}-1-metil-1H-pirazol,
*
4-{4-cloro-\alpha-[2-(N-metil-2-piperidil)etoxi]bencil}-1-metil-1H-pirazol,
*
4-{4-cloro-\alpha-[2-(N-etil-2-piperidil)etoxi]bencil}-1-metil-1H-pirazol,
*
4-{4-cloro-\alpha-[2-(diisopropilamino)etoxi]bencil}-1-metil-1H-pirazol,
*
4-{4-cloro-\alpha-[2-(N-metil-2-pirrolidinil)etoxi]bencil}-1-metil-1H-pirazol,
*
4-{\alpha-[3-(dimetilamino)propoxi]bencil}-1-metil-1H-pirazol,
*
4-{4-cloro-\alpha-[3-(N-morfolinil)propoxi]bencil}-1-metil-1H-pirazol,
*
4-{4-cloro-\alpha-[3-(N-pirrolidinil)propoxi]bencil}-1-metil-1H-pirazol,
*
2-(\alpha-hidroxibencil)-1H-imidazol,
*
2-(4-cloro-\alpha-hidroxibencil)-1H-imidazol,
*
2-(4-cloro-\alpha-hidroxibencil)-1-metil-1H-imidazol,
*
2-(3-cloro-\alpha-hidroxibencil)-1-metil-1H-imidazol,
*
2-(4-fluoro-\alpha-hidroxibencil)-1-metil-1H-imidazol,
*
2-[\alpha-hidroxi-3-(trifluorometil)bencil]-1-metil-1H-imidazol,
*
2-[\alpha-hidroxi-4-(trifluorometil)bencil]-1-metil-1H-imidazol,
*
2-(\alpha-hidroxi-3,4,5-trimetoxibencil)-1-metil-1H-imidazol,
*
2-(3,4-dicloro-\alpha-hidroxibencil)-1-metil-1H-imidazol,
*
1-butil-2-[\alpha-hidroxi-4-(trifluorometil)bencil]-1H-imidazol,
*
1-butil-2-(3,4-dicloro-\alpha-hidroxibencil)-1H-imidazol,
*
1-butil-2-(4-cloro-\alpha-hidroxibencil)-1H-imidazol,
*
1-butil-2-(\alpha-hidroxi-3,4,5-trimetoxibencil)-1H-imidazol,
*
1-dodecil-2-(\alpha-hidroxi-3,4,5-trimetoxibencil)-1H-imidazol,
*
2-(\alpha-butil-3-cloro-\alpha-hidroxibencil)-1-metil-1H-imidazol,
*
2-(3-cloro-\alpha-hidroxi-\alpha-metilbencil)-1-metil-1H-imidazol,
*
2-(4-cloro-\alpha-hidroxi-\alpha-metilbencil)-1-metil-1H-imidazol,
*
2-[4-cloro-\alpha-hidroxi-\alpha-(N-metil-4-piperidil)bencil]-1-metil-1H-imidazol,
*
2-(4-cloro-\alpha-etil-\alpha-hidroxibencil)-1-metil-1H-imidazol,
*
2-(\alpha-butil-4-cloro-\alpha-hidroxibencil)-1-metil-1H-imidazol,
*
2-(\alpha-ciclohexil-4-cloro-\alpha-hidroxibencil)-1-metil-1H-imidazol,
*
2-(2-cloro-\alpha-hidroxi-\alpha-metilbencil)-1-metil-1H-imidazol,
*
2-(\alpha-butil-2-cloro-\alpha-hidroxibencil)-1-metil-1H-imidazol,
*
2-[\alpha-hidroxi-\alpha-metil-3-(trifluorometil)bencil]-1-metil-1H-imidazol,
*
2-[\alpha-butil-\alpha-hidroxi-3-(trifluorometil)bencil]-1-metil-1H-imidazol,
*
2-[\alpha-ciclohexil-\alpha-hidroxi-3-(trifluorometil)bencil]-1-metil-1H-imidazol,
*
2-[\alpha-hidroxi-\alpha-metil-4-(trifluorometil)bencil]-1-metil-1H-imidazol,
*
2-(4-fluoro-\alpha-hidroxi-\alpha-metilbencil)-1-metil-1H-imidazol,
*
2-(\alpha-hidroxi-\alpha-metil-4-metoxibencil)-1-metil-1H-imidazol,
*
2-(3,4-dicloro-\alpha-hidroxi-\alpha-metilbencil)-1-metil-1H-imidazol,
*
2-(\alpha-butil-3,4-dicloro-\alpha-hidroxibencil)-1-metil-1H-imidazol,
*
2-(\alpha-ciclohexil-3,4-dicloro-\alpha-hidroxibencil)-1-metil-1H-imidazol,
*
2-(\alpha-hidroxi-\alpha-metil-3,4,5-trimetoxibencil)-1-metil-1H-imidazol,
*
1-butil-2-(4-cloro-\alpha-hidroxi-\alpha-metilbencil)-1H-imidazol,
*
1-butil-2-(\alpha-butil-4-cloro-\alpha-hidroxibencil]-1H-imidazol,
*
1-butil-2-[4-cloro-\alpha-hidroxi-\alpha-(N-metil-4-piperidil)bencil]-1H-imidazol,
*
1-butil-2-(\alpha-butil-\alpha-hidroxi-3,4,5-trimetoxibencil)-1H-imidazol,
*
1-butil-2-(\alpha-butil-2-cloro-\alpha-hidroxibencil)-1H-imidazol,
*
1-butil-2-[\alpha-etil-\alpha-hidroxi-3-(trifluorometil)bencil]-1H-imidazol,
*
1-butil-2-(\alpha-butil-2,4-dicloro-\alpha-hidroxibencil)-1H-imidazol,
*
2-(4-cloro-\alpha-hidroxi-\alpha-metilbencil)-1-[2-(N-piperidil)etil]-1H-imidazol,
*
2-(4-cloro-\alpha-hidroxi-\alpha-metilbencil)-1-(3-dimetilaminopropil)-1H-imidazol,
*
2-(\alpha-butil-\alpha-hidroxi-3,4,5-trimetoxibencil)-1-dodecil-1H-imidazol,
*
1-bencil-2-[\alpha-butil-\alpha-hidroxi-3-(trifluorometil)bencil]-1H-imidazol,
*
1-bencil-2-(4-cloro-\alpha-hidroxi-\alpha-metilbencil)-1H-imidazol,
*
1-(2-cianoetil)-2-(4-cloro-\alpha-hidroxibencil)-1H-imidazol,
*
1-(3-aminopropil)-2-(4-cloro-\alpha-hidroxibencil)-1H-imidazol,
* Ácido
3-[2-(3-cloro-\alpha-hidroxibencil)-1H-imidazol-1-il]propanoico,
*
2-(4-cloro-\alpha-hidroxibencil)-1-(3-hidroxipropil)-1H-imidazol,
*
3-[2-(3-cloro-\alpha-hidroxibencil)-1H-imidazol-1-il]metil-propanoato,
*
2-(\alpha-hidroxibencil)-1-(3-hidroxipropil)-1H-imidazol,
*
2-(\alpha-hidroxi-4-metilbencil)-1-(3-hidroxipropil)-1H-imidazol,
*
2-(\alpha-hidroxi-4-metoxibencil)-1-(3-hidroxipropil)-1H-imidazol,
*
2-(3,4-dicloro-\alpha-hidroxibencil)-1-(3-hidroxipropil)-1H-imidazol,
*
3-{2-(\alpha-hidroxibencil)-1H-imidazol-1-il}-metil-propanoato,
*
2-(4-cloro-\alpha-hidroxibencil)-1-(4-hidroxibutil)-1H-imidazol,
*
1-(3-cianopropil)-2-(4-cloro-\alpha-hidroxibencil)-1H-imidazol,
* Ácido
4-[2-(4-cloro-\alpha-hidroxibencil)-1H-imidazol-1-il]butanoico,
*
4-[2-(4-cloro-\alpha-hidroxibencil)-1H-imidazol-1-il]-metil
butanoato,
*
1-butil-5-(\alpha-hidroxibencil)-1H-pirazol,
*
5-(4-cloro-\alpha-hidroxibencil)-1-metil-1H-pirazol,
*
5-(\alpha-hidroxi-3,4,5-trimetoxibencil)-1-metil-1H-pirazol,
*
1-butil-5-(\alpha-hidroxi-3,4,5-trimetoxibencil)-1H-pirazol,
*
4-bromo-5-(\alpha-hidroxibencil)-1-metil-1H-pirazol,
*
5-[\alpha-(4-clorofenil)-\alpha-hidroxibencil]-1-metil-1H-pirazol,
*
1-butil-5-(4-cloro-\alpha-hidroxi-\alpha-metilbencil)-1H-pirazol,
*
5-(\alpha-hidroxi-\alpha-metilbencil)-1-metil-1H-pirazol,
*
5-(\alpha-hidroxi-\alpha-metil-3,4,5-trimetoxibencil)-1-metil-1H-pirazol,
*
1,3-dimetil-5-(\alpha-hidroxi-\alpha-metilbencil)-1H-pirazol,
*
1-butil-5-(\alpha-hidroxi-\alpha-vinilbencil)-1H-pirazol,
*
1-butil-5-(4-cloro-\alpha-hidroxi-\alpha-vinilbencil)-1H-pirazol,
*
4-cloro-5-(\alpha-hidroxibencil)-1-metil-1H-pirazol,
*
5-(\alpha-hidroxi-2-metilbencil)-1-metil-1H-pirazol,
*
5-(3-cloro-\alpha-hidroxibencil)-1-metil-1H-pirazol,
*
5-(\alpha-hidroxi-4-metilbencil)-1-metil-1H-pirazol,
*
5-(2-cloro-\alpha-hidroxibencil)-1-metil-1H-pirazol,
*
5-(\alpha-hidroxi-4-metoxibencil)-1-metil-1H-pirazol,
*
5-{\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]-2-tienilmetil}-1-metil-1H-pirazol,
* citrato del
5-{\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]-2-tienilmetil}-1-metil-1H-pirazol,
*
5-{\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]-3-tienilmetil}-1-metil-1H-pirazol,
*
2-{\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]-2-tienilmetil}-1-metil-1H-imidazol,
*
5-{\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]-3-metil-2-tienilmetil}-1-metil-1H-pirazol,
*
5-{\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]-5-metil-2-tienilmetil}-1-metil-1H-pirazol,
*
5-{5-bromo-\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]-2-tienilmetil}-1-metil-1H-pirazol,
*
5-{4-bromo-\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]-2-tienilmetil}-1-metil-1H-pirazol,
*
5-{\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]-\alpha-metil-2-tienilmetil}-1-metil-1H-pirazol,
*
5-{\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]bencil}-1-metil-1H-pirazol
citrato,
*
(±)-5-{\alpha-[2-(dimetilamino)-1-(metil)etoxi]bencil}-1-metil-1H-pirazol,
*
(±)-5-{\alpha-[2-(dimetilamino)-1-(metil)etoxi]bencil}-1-metil-1H-pirazol,
*
(+)-5-{\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]-2-tienilmetil}-1-metil-1H-pirazol,
*
(-)-5-{\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]-2-tienilmetil}-1-metil-1H-pirazol,
*
(+)-5-{\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]-2-tienilmetil}-1-metil-1H-pirazol
citrato,
*
(-)-5-{\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]-2-tienilmetil}-1-metil-1H-pirazol
citrato,
*
(+)-5-{\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]-2-tienilmetil}-1-metil-1H-pirazol-D-ditoluiltartrato,
*
(-)-5-{\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]-2-tienilmetil}-1-metil-1H-pirazol
D-ditoluiltartrato,
*
(+)-5-{\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]bencil}-1-metil-1H-pirazol
citrato,
*
(-)-5-{\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]bencil}-1-metil-1H-pirazol
citrato,
*
5-(\alpha-hidroxi-2-tienilmetil)-1-metil-1H-pirazol,
*
5-(\alpha-hidroxi-3-metil-2-tienilmetil)-1-metil-1H-pirazol,
*
5-(\alpha-hidroxi-5-metil-2-tienilmetil)-1-metil-1H-pirazol,
*
5-(5-bromo-\alpha-hidroxi-2-tienilmetil)-1-metil-1H-pirazol,
*
5-(4-bromo-\alpha-hidroxi-2-tienilmetil)-1-metil-1H-pirazol,
*
5-(\alpha-hidroxi-\alpha-metil-2-tienilmetil)-1-metil-1H-pirazol,
*
2-((1-metil-1H-pirazol-5-il)(tiofen-2-il)metoxi)etanamina,
*
2-((1-metil-1H-pirazol-5-il)(tiofen-2-il)metoxi)-N-metiletanamina,
*
2-((1-metil-1H-pirazol-5-il)(fenil)metoxi)etanamina,
y
*
2-((1-metil-1H-pirazol-5-il)(fenil)metoxi)-N-metiletanamina.
10. Utilización de acuerdo con la reivindicación
1 caracterizada porque se utiliza un compuesto de fórmula
general (I)
en
donde
Ar representa un radical fenilo o un radical
tienilo, sin sustituyentes u opcionalmente con 1, 2 o 3
sustituyentes iguales o diferentes, seleccionadas del grupo que
consiste en flúor, cloro, bromo, metilo, trifluorometilo y
metoxi;
R^{1} representa hidrógeno o un grupo alquilo
corto de C_{1} a C_{4};
R^{2} representa un dialquil
(C_{1}-C_{4}) aminoalquil
(C_{2}-C_{3}), a monoalquil
(C_{1}-C_{4}) aminoalquil
(C_{2}-C_{3}), un radical aminoalquil
(C_{2}-C_{3}), o azaheterociclilalquil
(C_{2}-C_{3}); y
Het representa un heterociclo nitrogenado de
cinco miembros que contiene de uno a tres átomos de nitrógeno, sin
sustituciones u opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes
iguales o diferentes seleccionados del grupo que consiste en flúor,
bromo y metilo;
opcionalmente en forma de su racemato,
estereoisómeros puros, especialmente enantiómeros o diastereómeros
o en forma de mezclas de estereoisómeros, especialmente
enantiómeros o diastereómeros, en cualquier proporción
adecuada;
en la forma mostrada o en forma del
ácido o base o en forma de una sal, especialmente de una sal
fisiológicamente aceptable o en forma de un solvato, especialmente
un
hidrato.
11. Utilización de acuerdo con la reivindicación
10, caracterizada porque R^{1} se selecciona de hidrógeno
o de un grupo que consiste en metilo, etilo, propilo, isopropilo,
butilo, isobutilo, sec-butilo y
terc-butilo.
12. Utilización de acuerdo con la reivindicación
10, caracterizada porque R^{2} se selecciona de entre un
grupo que consiste en dimetilaminoetil, dimetilaminopropil,
dietilaminoetil, dietilaminopropil, metilaminoetil,
metilaminopropil, aminoetil, aminopropil, piperidiniletil,
piperidinilpropil, morfolinilpropil, morfoliniletil,
pirrolidinilpropil y pirrolidiniletil;
preferiblemente
dimetilaminoetil, dimetilaminopropil,
dietilaminoetil, piperidiniletil, morfolinilpropil y
pirrolidiniletil.
13. Utilización de acuerdo con la reivindicación
10, caracterizada porque el compuesto utilizado es un
compuesto de fórmula Ia
en la
que
n es 1 ó 2;
R^{3} se selecciona de:
R^{4} se selecciona de hidrógeno, flúor,
cloro, bromo y metilo;
R^{5} y R^{6} se seleccionan
independientemente de hidrógeno, alquilo corto
C(1-4) o junto con el átomo de nitrógeno
forma un anillo azaheterocíclico;
R^{7} se selecciona del grupo que consiste en
hidrógeno, flúor, cloro, bromo, metilo, trifluorometilo y
metoxi;
en la forma mostrada o en forma del
ácido o base o en forma de una sal, especialmente de una sal
fisiológicamente aceptable o en forma de un solvato, especialmente
un
hidrato.
14. Utilización de acuerdo con la reivindicación
13, caracterizada porque R^{7} es hidrógeno.
15. Utilización de acuerdo con la reivindicación
13, caracterizada porque R^{4} es Metilo.
16. Utilización de acuerdo con la reivindicación
13, caracterizada porque R^{5} y R^{6} son hidrógeno,
CH_{3} o C_{2}H_{5} o junto con el nitrógeno forma un anillo
piperidinil, morfolinil o pirrolidinil.
17. Utilización de acuerdo con la reivindicación
13 caracterizada porque el compuesto de fórmula general Ia
utilizado se selecciona del entre el grupo que consiste en:
*
5-{\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]bencil}-1-metil-1H-pirazol,
*
(±)-5-{\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]bencil}-1-metil-1H-pirazol,
*
(+)-5-{\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]bencil}-1-metil-1H-pirazol,
*
(-)-5-{\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]bencil}-1-metil-1H-pirazol,
*
2-((1-metil-1H-pirazol-5-i1)(fenil)metoxi)etanamina,
*
2-((1-metil-1H-pirazol-5-il)(fenil)metoxi)-N-metiletanamina,
*
5-{\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]-2-tienilmetil}-1-metil-1H-pirazol,
*
(±)-5-{\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]-2-tienilmetil}-1-metil-1H-pirazol,
*
(+)-5-{\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]-2-tienilmetil}-1-metil-1H-pirazol,
*
(-)-5-{\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]-2-tienilmetil}-1-metil-1H-pirazol;
*
2-((1-metil-1H-pirazol-5-il)(tiofen-2-il)metoxi)etanamina,
*
2-((1-metil-1H-pirazol-5-il)(tiofen-2-il)metoxi)-N-metiletanamina.
18. Utilización de acuerdo con la reivindicación
13, caracterizada porque el compuesto utilizado es un
compuesto de fórmula general (Ib)
en la
que
m es 1 ó 2;
R^{8} se selecciona de hidrógeno, flúor,
cloro, bromo y metilo;
R^{9} y R^{10} se seleccionan
independientemente de hidrógeno, alquilo corto
C(1-4) o junto con el nitrógeno forma un
anillo azaheterocíclico;
R^{11} se selecciona del grupo que consiste en
hidrógeno, flúor, cloro, bromo, metilo, trifluorometilo y
metoxi;
en la forma mostrada o en forma del
ácido o base o en forma de una sal, especialmente de una sal
fisiológicamente aceptable o en forma de un solvato, especialmente
un
hidrato.
19. Utilización de acuerdo con la reivindicación
18, caracterizada porque R^{11} es hidrógeno.
20. Utilización de acuerdo con la reivindicación
18, caracterizada porque R^{8} es Metilo.
21. Utilización de acuerdo con la reivindicación
18, caracterizada porque R^{9} y R^{10} son hidrógeno,
CH_{3} o C_{2}H_{5} o junto con el nitrógeno forma un anillo
piperidinil, morfolinil o pirrolidinil; preferiblemente en el que
R^{9} y R^{10} son ambos hidrógeno, CH_{3} o C_{2}H_{5};
especialmente en el que R^{9} y R^{10} son iguales y son
CH_{3} o C_{2}H_{5}; más preferiblemente, en la que R^{9} y
R^{10} son ambos CH_{3}.
22. Utilización de acuerdo con la reivindicación
18, caracterizada porque m es 1.
23. Utilización de acuerdo con la reivindicación
18, caracterizada porque el compuesto de fórmula general Ib
se selecciona de entre un grupo que consiste en:
*
5-{\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]bencil}-1-metil-1H-pirazol,
*
(±)-5-{\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]bencil}-1-metil-1H-pirazol,
*
(+)-5-{\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]bencil}-1-metil-1H-pirazol,
*
(-)-5-{\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]bencil}-1-metil-1H-pirazol;
*
2-((1-metil-1H-pirazol-5-il)(fenil)metoxi)-N-metiletanamina,
preferiblemente
5-{\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]bencil}-1-metil-1H-pirazol,
especialmente su
citrato.
24. Utilización de acuerdo con la reivindicación
13, caracterizada porque el compuesto utilizado es un
compuesto de fórmula general (Ic)
en el
que
p es 1 ó 2; R^{12} se selecciona de hidrógeno,
flúor, cloro, bromo y metilo;
R^{13} y R^{14} se seleccionan
independientemente de hidrógeno, alquilo corto
C(1-4) o junto con el nitrógeno forma un
anillo azaheterocíclico;
R^{15} se selecciona del grupo que consiste en
hidrógeno, flúor, cloro, bromo, metilo, trifluorometilo y
metoxi.
25. Utilización de acuerdo con la reivindicación
24, caracterizada porque R^{15} es hidrógeno.
26. Utilización de acuerdo con la reivindicación
24, caracterizada porque R^{12} es metilo.
27. Utilización de acuerdo con la reivindicación
24, caracterizada porque R^{13} y R^{14} son o
hidrógeno, CH_{3} o C_{2}H_{5} o junto con el nitrógeno forma
un piperidinil, morfolinil o pirrolidinil;
preferiblemente en el que R^{13} y R^{14}
son o CH_{3} o C_{2}H_{5};
especialmente en el que R^{13} y R^{14} son
iguales y o bien CH_{3} o C_{2}H_{5};
más preferiblemente en el que R^{13} y
R^{24} son ambos CH_{3}.
28. Utilización de acuerdo con la reivindicación
24, caracterizada porque p es 1.
29. Utilización de acuerdo con la reivindicación
24, caracterizada porque el compuesto de fórmula general Ib
se selecciona de entre un grupo que consiste en:
*
5-{\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]-2-tienilmetil}-1-metil-1H-pirazol,
*
(±)-5-{\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]-2-tienilmetil}-1-metil-1H-pirazol,
*
(+)-5-{\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]-2-tienilmetil}-1-metil-1H-pirazol,
*
(-)-5-{\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]-2-tienilmetil}-1-metil-1H-pirazol;
*
2-((1-metil-1H-pirazol-5-il)(tiofen-2-il)metoxi)-N-metiletanamina,
preferiblemente
5-{\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]-2-tienilmetil}-1-metil-1H-pirazol,
especialmente su
citrato.
30. Utilización de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 29, caracterizada porque el compuesto
activo se utiliza en el medicamento a una dosis entre 50 y 400
mg/día o entre 200 y 600 mg/día.
31. Utilización de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 30 caracterizada porque el medicamento
es para administración oral, especialmente en forma de una pastilla
o cápsula.
32. Utilización de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 31 caracterizada porque el medicamento
está en forma de una formulación que comprende cualquiera de lo
siguiente:
- croscarmellosa sódica,
- almidón,
- dióxido de sílice coloidal,
- una sal con ácido esteárico, especialmente
estearato de magnesio,
- povidona,
- celulosa microcristalina,
- lactosa monohidrato,
- polietilenglicol.
33. Utilización de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 32 caracterizada porque la enfermedad
a ser tratada es la fibromialgia.
34. Utilización de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 33 caracterizada porque la enfermedad
a ser tratada es el síndrome de fatiga crónica.
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Non-Patent Citations (5)
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| FARRE, A.J. et al.: "Cizorlitine citrate". Drugs of the future, 2002, vol. 27, nº 8, páginas 721-732, todo el documento. * |
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| SHEMBALKAR, P. et al.: "Cizorlitine citrate (E-4018) in the treatmente of chronic neuropathic pain",Current medical research and opinion, 2001, vol. 17, nº 4, páginas 262-266, todo el documento. * |
Also Published As
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