SK13952002A3

SK13952002A3 - Farmaceutická kompozícia na liečenie akútnej, chronickej a/alebo neuropatickej bolesti a migrén

Info

Publication number: SK13952002A3
Application number: SK1395-2002A
Authority: SK
Inventors: Jotham Wadsworth Coe; Edmund Patrick Harrigan; Brian Thomas O'neill; Steven Bradley Sands; Eric Jacob Watsky
Original assignee: Pfizer Products Inc.
Priority date: 2000-04-07
Filing date: 2001-03-16
Publication date: 2003-12-02
Also published as: US20010036943A1; ES2236185T3; PA8515001A1; CR6767A; DE60109589D1; EA200200910A1; PE20011307A1; EE200200579A; KR20030040201A; GT200100055A; WO2001076576A3; JP2003530345A; PL365957A1; ATE291438T1; AP2002002642A0; CZ20023214A3; HUP0301822A3; US20030133951A1; EP1272218B1; MXPA02009817A

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka farmaceutických kompozícií na liečenie akútnej, chronickej a/lebo neuropatickej bolesti a migrény cicavcov (napríklad ludí). Tieto kompozície obsahujú parciálny agonist nikotínového receptoru (NRPA) a analgetické činidlá, ako opioidné analgetiká, antagonisti NMDA, antagonisti látky P, inhibítory COX 1 a COX 2, tricyklické antidepresíva (TCA), selektívne inhibítory spätného vychytávania serotonínu (SSRI), agonisti receptoru kapsaicínu, anestetické činidlá, benzodiazepíny, relaxanty kostrového svalstva, činidlá na liečbu migrény, antikonvulzíva, antihypertenzíva, antiarytmika, antihistaminika, steroidy, kofeín, antagonisti vápnikového kanálu typu N a botulotoxín.

Doterajší stav techniky

Ako NRPA sa označujú všetky chemické zlúčeniny, ktoré sa viažu v neuronálných miestach nikotínových receptorových miest špecifických pre acetylcholín v tkanive cicavcov a vyvolávajú parciálnu agonistickú odpoveď. Parciálna agonistická odpoveď je definovaná ako čiastočná alebo neúplná funkčná účinnosť pri danej funkčnej skúške. Okrem toho parciálny agonist tiež môže vykazovať určitý stupeň antagonistickej aktivity, ktorá je daná jeho schopnosťou blokovať účinok úplného agonisty (Feldman, R. S., Meyer, J. S. & Quenzer, L. F. Principles of Neuropsycho-pharmacology, 1997; Sinauer Assoc. Inc.). Vynález opísaný v tomto texte je možno použiť na liečenie akútnej, chronickej a/lebo neuropatickej bolesti u cicavcov (napríklad ľudí) so zníženou závažnosťou nežiadúcich účinkov, ako je nausea a/lebo podráždenie žalúdku.

Vynález sa tiež týka azapolycyklických zlúčenín s anelovanou arylskupinou, ktoré sa viažu k nikotínovým receptorovým miestam špecifickým pre acetylcholín, a sú teda užitočné pri modulácii cholínergickej funkcie. Tieto zlúčeniny sú uvedené v medzinárodných patentových prihláškach WO 98/18798-Al, WO 99/35131-A1 a WO 99/55680-Al. Tieto prihlášky majú toho istého prihlasovateľa ako predkladaný vynález a sú citované náhradou za prenesenie ich obsahu do tohto textu.

Analgetické činidlá znižujú vnímanie bolesti. Pri modelových skúškach stavov bolesti na zvieratách vyššie uvedené zlúčeniny inhibujú vnímanie akútnej bolesti. Tieto zlúčeniny tiež inhibujú proces senzibilizácie na bolesť, pri ktorom sa vnímanie bolestivosti zvyšuje, hoci by sa zmenila intenzita vyvolávajúceho stimulu. Tiež sa zistilo, že u ludí analgetické činidlá znižujú ako vnímanie akútnej bolesti, tak i senzibilizáciu. Najúčinnejšími prostriedkami zmierňujúcimi krutú bolesť na najrôznejšom základe, ako zápalovom alebo neuropatickom, stále zostávajú najmä opioidné analgetiká. I keď sú analgetické činidlá pri liečbe bolesti terapeuticky užitočné, ich použitie je doprevádzané značnými nevýhodami. Konkrétne rad zo zlúčenín, ktoré boli skúšané na luďoch, môže vyvolávať potenciálne závažné vedľajšie účinky, ako sú gastrointestinálne komplikácie, ako nauseu, emesiu, vredy a zápchu, respiračnú depresiu a psychickú a fyzickú závislosť.

Podstata vynálezu

Predmetom vynálezu je farmaceutická kompozícia na liečbu akútnej, chronickej a/lebo neuropatickej bolesti a migrény, ktorej podstata spočíva v tom, že obsahuje (a) parciálny agonist nikotínového receptoru alebo jeho farmaceutický vhodnú sol; (b) analgetické činidlá alebo jeho farmaceutický vhodnú sol a (c) farmaceutický vhodný nosič, pričom účinné činidlá (a) a (b) sú prítomné v množstvách, ktoré kompozíciu činia účinnou pri liečbe akútnej, chronickej a/lebo neuropatickej bolesti a migrény.

Parciálny nikotínový agonist v kombinácii s analgetickým činidlom môže inhibovať senzibilizáciu voči bolesti a vnímaniu bolesti pri zníženej incidencii nežiadúcich vedlajších účinkov. Nikotín je dlho považovaný za látku s antinocicepčnými vlastnosťami, ale jeho použitie bolo obmedzené úzkym spektrom účinnosti, vedlajšími účinkami a nižšou účinnosťou proti opioidom. Dôvodom môže byť nízka špecificita nikotínu pre neuromuskulárne a gangliové receptory a receptory centrálneho nervového systému. Vývoj parciálnych nikotínových agonistov s afinitou k špecifickým subtypom receptorov predstavuje pokus o potenciálne zníženie vedlajších účinkov a zvýšenie účinnosti.

V konkrétnejšom uskutočnení predloženého vynálezu je analgetické činidlo zvolené zo súboru zostávajúceho z opioidných analgetík, antagonistov NMDA, antagonistov látky

P, inhibítorov COX 1 (TCA), selektívnych serotonína (SSRI), a COX 2, tricyklických antidepresív inhibítorov spätného vychytávania agonistov receptoru kapsaicínu, anestetických činidiel, benzodiazepínov, relaxantov kostrového svalstva, činidiel na liečenie migrény, antikonvulzív, antihypertenzív, antiarytmik, antihistaminik, steroidov, kofeínu, antagonistov vápnikového kanálu typu N a botulotoxínu.

V ešte konkrétnejšom uskutočnení predkladaného vynálezu je parciálny agonist nikotínového receptoru zvolený zo súboru zlúčenín, ktorými sú

9-bróm-1,2,3,4,5, 6-hexahydro-1,5-metanopyrido[1,2-a] [1,5]diazocin-8-on;

9-chlór-l,2,3,4,5,6-hexahydro-l,5-metanopyrido[1,2-a][1,5]diazocín-8-on;

9-fluór-l,2,3,4,5,6-hexahydro-l,5-metanopyrido[1,2-a][1,5]diazocín-8-on;

9-etyl-l, 2,3,4,5,6-hexahydro-l,5-metanopyrido[1,2-a] [1,5]diazocín-8-on;

9-metyl-l,2,3,4,5,6-hexahydro-l,5-metanopyrido[1,2-a] [1,5]diazocín-8-on;

9-fenyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-l,5-metanopyrido[1,2-a][1,5]diazočín-8-on;

9-vinyl-l, 2,3,4,5, 6-hexahydro-l,5-metanopyrido[1,2-a] [1,5]— diazocín-8-on;

9-bróm-3-metyl-l,2,3,4,5,6-hexahydro-l,5-metanopyrido[1,2-a][1,5]diazocín-8-on;

3-benzyl-9-bróm-l,2,3,4,5,6-hexahydro-l,5-metanopyrido[1,2-a][1,5]diazocín-8-on;

3-benzyl-9-chlór-l,2,3,4,5,6-hexahydro-l,5-metanopyrido[1,2-a][1,5]diazocín-8-on;

9-acetyl-l,2,3,4,5,6-hexahydro-l,5-metanopyrido[1,2a][1,5]dia zocín-8-on;

9-jód-l,2,3,4,5,6-hexahydro-l,5-metanopyrido[1,2a][1,5]diazocín-8-on;

9-kyano-l,2,3,4,5,6-hexahydro-l,5-metanopyrido[1,2a] [1,5]dia zocín-8-on;

9-etynyl-l,2,3,4,5,6-hexahydro-l,5-metanopyrido[1,2a] [1,5]diazocín-8-on;

9-(2-propenyl)-1,2,3,4,5,6-hexahydro-l,5-metanopyrido[1,2a] [1,5]diazočín-8-on;

9-(2-propyl)-1,2,3,4,5,6-hexahydro-l,5-metanopyrido[1,2a] [1,5]diazočín-8-on;

9-metoxykarbonyl-l,2,3,4,5,6-hexahydro-l,5-metanopyrido[1,2a][1,5]diazocín-8-on;

9-karboxyaldehyd-l,2,3,4,5,6-hexahydro-l,5-metanopyrido[1,2a][1,5]diazocín-8-on;

9-(2, 6-difluórfenyl)-1,2,3,4,5,6-hexahydro-l,5-metanopyrido[1,2a][1,5]diazocín-8-on;

9-fenyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-l,5-metanopyrido[1,2a][1,5]— diazočín-8-on;

9-(2-fluórfenyl)-1,2,3,4,5,6-hexahydro-l,5-metanopyrido[1,2a][1,5]diazocín-8-on;

9-(4-fluórfenyl)-1,2,3,4,5,6-hexahydro-l, 5-metanopyrido[1,2a][1,5]diazocín-8-on;

9-(3—fluórfenyl)-1,2,3,4,5,6-hexahydro-l, 5-metanopyrido[1,2a][1,5]diazocín-8-on;

9-(3,5-difluórfenyl)-1,2,3,4,5,6-hexahydro-l, 5-metanopyrido[1,2a][1,5]diazocín-8-on;

9-(2,4-difluórfenyl)-1,2,3,4,5,6-hexahydro-l, 5-metanopyrido[1,2a][1,5]diazocín-8-on;

9-(2,5-difluórfenyl)-1,2,3,4,5,6-hexahydro-l, 5-raetanopyrido[1,2a][1,5]diazocín-8-on;

6-metyl-5-oxo-6,13-diazatetracyklo [9,3,1, O²'¹⁰, O⁴'⁸] pentadeka-2(10),3,8-trien;

5-oxo-6,13-diazatetracyklo [9,3,1, O²'¹⁰, 0⁴'⁸ ] pentadeka-2 (10) ,3,8 -trien;

6-oxo-5,7,13-triazatetracyklo [9,3,1, O²'¹⁰, O⁴'⁸] pentadeka-2(10),3,8-trien;

4,5-difluór-10-azatricyklo [6,3,1,0^2,7] dodeka-2 (7 ) ,3,5-trien;

5-f luór-10-a za t ricyko [6,3,1,0^2,7] dodeka-2 (7 ) ,3,5-trien-4-karbo nitril;

4- etynyl-5-fluór-10-azatricyklo [6,3,1, 0²'^{6 7} ] dodeka-2 (7) ,3,5-trien;

5- etynyl-10-azatricyklo [6,3,1,0^2,7] dodeka-2 (7) ,3,5-trien-4-karbonitril;

6- metyl-5-tia-5-dioxa-6,13-diazatetracyklo [9, 3,1, O²'¹⁰, O⁴'⁸] pentadeka-2(10),3,8-trien;

10-a zatri cyklo [6,3,1,0^2,7] dodeka-2 (7) ,3,5-trien;

4-fluór-10-azatricyklo [6,3,1,0²'⁷) dodeka-2 (7) , 3,5-trien;

4-metyl-10-azatricyklo [6, 3,1, O^2,7] dodeka-2 (7) , 3,5-trien;

4-trifluórmetyl-10-azatricyklo [6,3,1, O^2,7] dodeka-2 (7) ,3,5-trien;

4-nitro-10-azatricyklo [6,3,1,0^2,7] dodeka-2 (7) ,3,5-trien;

7-metyl-5,7,13-triazatetracyklo [9,3,1, O^2,10, O^4,8] pentadeka-2(10) , 3,5,8-tetraen;

6-metyl-5,7,13-triazatetracyklo [ 9,3,1, O^2,10, O^4,8] pentadeka-2(10),3,5,8-tetraen;

6, 7-dimetyl-5, 7,13-triazatetracyklo [9, 3,1, O^2,10,⁴'⁸] pentadeka-2(10),3,5,8-tetraen;

6-metyl-7-f eny 1-5,7,13-triazatetracyklo[9,3,l,0²'¹⁰,0⁴'⁸] pen t a deka-2(10),3,5,8-tetraen;

6, 7-dimetyl-5, 8,14-triazatetracyklo [10,3,1, O²'¹¹, O⁴'⁹] hexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen;

5,8,14-triazatetracyklo [10,3,1, O²'¹¹, O⁴'⁹] hexadeka-2 (11),3,5,7,9 -pentaen;

14-metyl-5,8,14-triazatetracyklo [ 10,3,1, O²'¹¹, 0⁴'⁹] hexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen;

5- oxa-7,13-diazatetracyklo [ 9, 3,1, O²'¹⁰, O⁴'⁸] pentadeka-2(10),3,6,8-tetraen;

6- metyl-5-oxa-7, 13-diazatetracyklo [9,3,1, O²'¹⁰, O⁴'⁸] pentadeka-2(10),3,6,8-tetraen;

4-chlór-10-a zatri cyklo [6,3,1,O²'⁷] dodeka-2 (7) , 3, 5-trien;

10-azatricyklo [6,3,1,0^2,7] dodeka-2 (7) , 3,5-trien-4-ylkyanid;

I- (10-azatricyklo [6,3,1,0^2,7] dodeka-2 (7) ,3,5-trien-4-yl) -1-etanon;

10-azatricyklo [6,3,1,0^2,7] dodeka-2 (7) ,3,5-trien-4-ol;

7- metyl-5-oxa-6,13-diazatetracyklo [9,3,1, O^2,10, O^4,8] pentadeka-2,4(8),6,9-tetraen;

4,5-dichlór-10-azatricyklo [6,3,1,0^2,7) dodeka-2 (7) ,3,5-trien;

II- azatricyklo [7,3,l,0²'⁷]trideka-2 (7) ,3, 5-trien-5-karbonitril;

1-[11-a zatri cyklo [7,3, l,0²'⁷] t r ide ka-2 (7) ,3, 5-trien-5-yl ] -1-etanon;

1- [ 11-azatricyklo [ 7,3, 1, O²'⁷] trideka-2 (7) , 3, 5-trien-5-yl] -1-propanon;

4- f luór-11-azatricyklo [7,3,1, 0^2,7]trideka-2 (7) ,3,5-trien-5-karbonitril;

5- f luór-11-azatricyklo [7,3,1,0^2,7] trideka-2 (7 ) , 3,5-trien-4-karbonitril;

6-metyl-7-tia-5,14-diazatetracyklo [10,3,1, 0^2,1°0^4,8] hexa-deka-2(10),3,5,8-tetraen;

6-metyl-5, 7,14-triazatetracyklo [10,3,1, O²'¹⁰, O⁴'⁸] hexadeka-2 (10),3,5,8-tetraen;

6, 7-dimetyl-5,7,14-triazatetracyklo [10,3,1, O²'¹⁰, O⁴'⁸] hexadeka -2(10),3,5,8-tetraen;

5,7,14-triazatetracyklo [10,3,1, O²'¹⁰, O⁴'⁸] hexadeka-2 (10) ,3,5,8 -tetraen;

5, 6-dimetyl-5,7,14-triazatetracyklo [10,3,1, O²'¹⁰, 0^4,8] hexadeka -2(10),3,6,8-tetraen;

5- metyl-5, 7,14-triazatetracyklo [10, 3,1, O²'¹⁰, O⁴'⁸] hexadeka-2 (10),3,6,8-tetraen;

6- (trifluórmetyl)-7-tia-5,14-diazatetracyklo-[10,3,1, O^2,10,O⁴'⁸] hexadeka-2 (10) ,3,5, 8-tetraen;

5,8,15-triazatetracyklo[ll,3,l, 0^2,11, 0⁴'⁹] heptadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen;

7-metyl-5,8,15-triazatetracyklo [11,3,1, O²'¹¹, O^4,9] heptadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen;

6- metyl-5, 8,15-triazatetracyklo [11,3,1, O²'¹¹, O^4,9] heptadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen;

6, 7-dimetyl-5, 8,15-triazatetracyklo [11,3,1,0^2,110⁴'⁹] heptadeka -2(11),3,5,7,9-pentaen;

7- oxa-5,14-diazatetracyklo [10,3,1, O²'¹⁰, O⁴'⁸] hexadeka-2 (10),3,5,8-tetraen;

6-metyl-7-oxa-5,14-diazatetracyklo [10,3,l,0²'¹⁰0^4,8] hexadeka-2 (10),3,5,8-tetraen;

5- metyl-7-oxa-6, 14-diazatetracyklo [10,3,1,0^2,1°0^4,8] hexadeka-2 (10),3,5,8-tetraen;

6- metyl-5-oxa-7, 14-diazatetracyklo [10,3,1, O²'¹⁰, O⁴'⁸] hexadeka-2 (10),3,6,8-tetraen;

7- metyl-5-oxa-6, 14-diazatetracyklo [10,3,1, O²'¹⁰, O^4,8] hexadeka-2 (10),3,6,8-tetraen;

4,5-di fluór-11-a za tricyklo [7,3,1,0^2,7] t r ide ka-2 (7) ,3,5-trien;

4- chlór-5-f luór-ll-azatricyklo [7,3,1, O²'⁷] t r ide ka-2 (7) ,3,5-trien;

5- chlór-4-fluór-ll-azatricyklo [7,3,1,0^2,7]trideka-2 (7) , 3, 5-trien;

4- (1-etynyl) -5-fluór-ll-azatricyklo [7,3,1,0²'⁷] trideka-2(7),3,5-trien;

5- (1-ethynyl) - 4-fluór-ll-azatricyklo [7,3,1,0^2,7] trideka-2(7),3,5-trien;

5, 6-di f luór-ll-azatricyklo [7,3,1, O^2,7] trideka-2,4,6-trien;

6- trifluórmetyl-ll-azatricyklo [7,3,1,0^2,7] trideka-2,4, 6-trien;

6-metoxy-ll-azatricyklo [7,3,l,0²'⁷]trideka-2(7),3,5-trien;

11-azatricyklo [7,3,1,0^2,7] trideka-2 (7) ,3, 5-trien-6-ol;

6-fluór-ll-azatricyklo [7,3,1, O^2,7] trideka-2 (7),3,5-trien;

11-azatricyklo [7,3,1,0^2,7] trideka-2 (7) ,3,5-trien-5-ol;

4- nitro-11-azatricyklo[7,3,1,O^2,7]trideka-2(7),3,5-trien;

5- nitro-11-azatricyklo [7,3,1,0²'⁷] trideka-2 (7) ,3,5-trien;

5- fluór-11-azatricyklo [7,3,1,0^2,7] trideka-2 (7) ,3,5-trien; a

6- hydroxy-5-metoxy-ll-azatricyklo [7,3,1,0²'⁷] trideka-2 (7),3,5-t rien a ich farmaceutický vhodné soli a optické izoméry týchto zlúčenín.

Prednostne je parciálny agonista nikotínového receptoru zvolený zo súboru zostávajúceho zo zlúčenín, ktorými sú

9-bróm-1,2,3,4,5,6-hexahydro-l,5-metanopyrido[1,2-a] [1,5]diazocín-8-on;

9-chlór-1,2,3,4,5,6-hexahydro-l,5-metanopyrido[1,2-a] [1,5] — diazocín-8-on;

9-fluór-1,2,3,4,5,6-hexahydro-l,5-metanopyrido[1,2-a] [1,5] — diazocín-8-on;

9-acetyl-l,2,3,4,5,6-hexahydro-l,5-metanopyrido[1,2a] [1,5]diazocín-8-on;

9-jod-l,2,3,4,5,6-hexahydro-l,5-metanopyrido[1,2a][1,5]diazocín-8-on;

9-kyano-1,2,3,4,5,6-hexahydro-l,5-metanopyrido[1,2a][1,5]dia zocín-8-on;

9- (2,6-difluórfenyl)-1,2,3,4,5,6-hexahydro-l,5-metanopyrido[1,2a][1,5]diazocín-8-on;

9-fenyl-l,2,3,4,5,6-hexahydro-l,5-metanopyrido[1,2a][1,5]dia zocín-8-on;

9- (2-fluórfenyl)-1,2,3,4,5,6-hexahydro-l,5-metanopyrido[1,2a][1,5]diazocín-8-on;

6-metyl-5-tia-5-dioxa-6,13-diazatetracyklo [9,3,l,0^2,1°,0⁴'⁸]pentadeka-2(10),3,8-trien,

4-fluór-10-azatricyklo [6,3,1,0^2,7] dodeka-2 (7 ) , 3, 5-trien;

4-trif luórmetyl-10-a zatricyklo [6,3,l,0²'⁷] dodeka-2 (7) ,3,5trien;

4- nitro-10-a zatri cyklo [6,3,1,0^2,7] dodeka-2 (7), 3,5-trien;

6-metyl-5,7,13-triazatetracyklo [9, 3,1, O^2,10, O^4,8] pentadeka-2 (10),3,5,8-tetraen;

6, 7-dimetyl-5, 8,14-triazatetracyklo [10, 3,1,0²'¹¹, O^4,9] hexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen;

5,8,14-triazatetracyklo [ 10,3,1,0²'¹¹, 0^4,9] hexadeka-2 (11) ,3,5,7,9 -pentaen;

5- oxa-7,13-diazatetracyklo [9, 3,1, O^2,10, O^4,8] pentadeka-2(10),3,6,8-tetraen;

6- metyl-5-oxa-7,13-diazatetracyklo [9,3,1, O^2,10, 0⁴'⁸] pentadeka-2 (10),3,6,8-tetraen;

10-azatricyklo [6,3,1,0²'⁷] dodeka-2· (7),3,5-trien-4-ylkyanid;

1- (10-azatricyklo [6, 3,1, O^2,7] dodeka-2 (7) ,3,5-trien-4-yl) -1-etanon;

11-azatricyklo [7,3,l,0²'⁷] t r ide ka-2 (7) ,3,5-trien-5-karbonitril;

1- [11-azatricyklo [7,3,l,0²'⁷]trideka-2(7) ,3,5-trien-5-yl ] -1-etanon;

1- [11-azatricyklo [7,3,l,0^2,7]trideka-2(7) ,3,5-trien-5-yl ] -1-propanon;

4-f luór-11-azatricyklo [7,3,1,0^2,7] trideka-2 (7 ) ,3, 5-trien-5-karbonitril ;

5- f luór-11-azatricyklo [7,3,1,0^2,7] trideka-2 (7),3,5-trien-4-karbonitril;

6- metyl-7-tia-5,14-diazatetracyklo [10,3,1, O²'¹⁰, O⁴'⁸] hexadeka-2(10),3,5,8-tetraen;

6-metyl-5, 7,14-triazatetracyklo [10,3,1, O^2,10, O^4,8] hexadeka-2 (10),3,5,8-tetraen;

6, 7-dimety 1-5,7, 14-triazatetracyklo [10,3,1, O^2,10, O^4,8] hexadeka-2 (10),3,5,8-tetraen;

6-metyl-7-oxa-5,14-diazatetracyklo [10, 3,1, O²'¹⁰, 0⁴'⁸] hexadeka-2(10),3,5,8-tetraen;

6-metyl-5-oxa-7,14-diazatetracyklo [10, 3,1, O^2,10, O^4,8] hexadeka-2 (10),3,6,8-tetraen;

5, 6-di f luór-11 -a zatri cyklo [7,3,1,0²'⁷] trideka-2,4,6-trien;

6-tri f luórmet y 1- 11-azatricyklo [7,3, 1, O^2,7] trideka-2, 4,6--trien

6-metoxy-11-azatricyklo [7,3, l,0^2,7]trideka-2 (7) , 3,5-trien;

6-fluór-ll-azatricyklo [7,3,1, O²'⁷] trideka-2 (7 ) , 3,5-trien; a

11-azatricyklo [7,3,1, O²'⁷] trideka-2 (7) , 3,5-t r i en-5-ol;

a ich farmaceutický vhodné soli a optické izoméry týchto zlúčenín.

V ešte konkrétnejšom uskutočnení tohto vynálezu je analgetické činidlo zvolené z opioidných analgetík, ako propoxyfénu (Darvon), meperidínu (Demerol), hydromorfónu (Dilaudid), hydrokodónu (Lortab), morfínu, kodeínu a tramodolu; antagonistov NMDA, ako dextrometorfanu, 2-piperidíno-l-alkanolových derivátov opísaných v US patente č. 5 272 160 (ktorý je citovaný náhradou za prenesenie jeho obsahu do tohto textu), eliprodilu a ifenprodilu; inhibítorov COX 2, ako rofekoxibu a celekoxibu; inhibítorov COX-1, ako kyseliny salicylovej (aspirínu), diklo-fenaku, oxikamu, indometacínu, ibuprofénu a naproxénu; a antikonvulzív, ako gabepentínu (Neurontín) , karbamazepínu, pregabalínu, topiramátu a valoproovej kyseliny; činidiel proti migréne, ako elitriptanu, sumatriptanu, rizatriptanu, zolmi-triptanu a naratriptanu; relaxantov kostrového svalstva, ako flexerilu, karisoprodolu (Soma), robaxisalu, norgestika a dantria; benzodiazepínov, ako diazepamu (Valium), chlórdiazep-oxidu (Librium), alprazolamu (Xanax) a lorazepamu (Ativan); acetominofénu; anestetických činidiel, ako oxidu dusného, halotanu, lidokainu, etidokainu, ropivakainu, chlórprokainu, sarapínu a bupivakainu; agonistov kapsaicinového receptoru, ako Aritricare®, a TCA (tricyklických antidepresív), ako dezipramínu, amitriptylínu, doxepínu; perfenazínu, protryptilínu a tranylcypromínu. V inom konkrétnom uskutočnení je analgetické činidlo zvolené z antihypertenzív, ako klonidínu; antiarytmik, ako mexiliténu; antihistaminik, ako difenhydraimínu a hydroxyzínu; kofeínu;

a steroidov, ako prednisonu, metylprednisonu a dekadronu; blokátorov spätného vychytávania serotonínu, ako paroxitínu, sertralínu a fluoxetinu; a levodopa. V inom konkrétnom uskutočnení tohto vynálezu je analgetické činidlo zvolené z antagonistov látky P a blokátorov vápnikového kanálu typu N, ako Ziconotide®.

Predmetom vynálezu je ďalej spôsob liečby akútnej, chronickej a/lebo neuropatickej bolesti a migrény u cicavcov, ktorej podstata spočíva v tom, že sa cicavcovi podáva farmaceutická kompozícia obsahujúca (a) parciálny agonist nikotínového receptoru alebo jeho farmaceutický vhodnú sol; (b) analgetické činidlo alebo jeho farmaceutický vhodnú sol a (c) farmaceutický vhodný nosič, v ktorej sú účinné činidlá (a) a (b) prítomná v množstvách, ktoré ju činia účinnou pri liečbe akútnej, chronickej a/lebo neuropatickej bolesti a migrény, v množstve, ktoré je účinné pri zmierňovaní bolesti.

V ešte konkrétnejšom uskutočnení tohto vynálezu je parciálny agonist nikotínového receptoru zvolený zo súboru zlúčenín, ktorými sú

9-bróm-1,2,3,4,5,6-hexahydro-l,5-metanopyrido[1,2-a] [1,5]diazocín-8-on;

9-chlór-l,2,3,4,5,6-hexahydro-l,5-metanopyrido[1,2-a][1,5]diazocín-8-on;

9-fluór-1,2,3,4,5,6-hexahydro-l,5-metanopyrido[1,2-a][1,5]diazocín-8-on;

9-etyl-l,2,3,4 ,5,6-hexahydro-l,5-metanopyrido[1,2-a] [1,5]diazocín-8-on;

9-metyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-l,5-metanopyrido[1,2-a] [1,5] — diazocín-8-on;

9-fenyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-l,5-metanopyrido[1,2-a] [1,5]diazocín-8-on;

9-viny1-1,2,3,4,5,6-hexahydro-l,5-metanopyrido[1,2-a] [1,5]diazocín-8-on;

9-acetyl-l, 2,3,4,5,6-hexahydro-l,5-metanopyrido[1,2a] [1,5]dia zocín-8-on;

9-jód-l, 2,3,4,5,6-hexahydro-l,5-metanopyrido[1, 2a] [1,5]diazocín-8-on;

9-kyano-1,2,3,4,5,6-hexahydro-l,5-metanopyrido[1,2a][1,5]diazocín-8-on;

9-etynyl-l,2,3,4,5,6-hexahydro-l,5-metanopyrido[1, 2a] [1,5]diazocín-8-on;

9-(2-propenyl)-1,2,3,4,5,6-hexahydro-l, 5-metanopyrido[1,2a] [1,5]diazocin-8-on;

9-(2-propyl)-1,2,3,4,5, 6-hexahydro-l,5-metanopyrido [1,2a][1,5]diazocin-8-on;

9-metoxykarbonyl-l, 2,3,4,5,6-hexahydro-l,5-metanopyrido[1,2a] [1,5]diazocín-8-on;

9-(2,6-difluórfenyl)-1,2,3,4,5, 6-hexahydro-l, 5-metanopyrido[1,2a][1,5]diazocín-8-on;

9-fenyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-l,5-metanopyrido[1,2a][1,5]diazocín-8-on;

9-(2-fluórfenyl) -1,2,3,4,5,6-hexahydro-l,5-metanopyrido[1,2a] [1,5]diazocin-8-on;

9-(4-fluórfenyl)-1,2,3,4,5,6-hexahydro-l, 5-metanopyrido[1,2a][1,5]diazocin-8-on;

9-(3 — fluórfenyl) -1,2,3,4,5, 6-hexahydro-l, 5-metanopyrido[1,2a][1,5]diazocin-8-on;

9-(3,5-difluórfenyl) -1,2,3,4,5, 6-hexahydro-l,5-metanopyrido[1,2a][1,5]diazocin-8-on;

9-(2,4-difluórfenyl)-1, 2,3,4,5,6-hexahydro-l,5-metanopyrido[1,2a][1,5]diazocín-8-on;

9- (2,5-difluórfenyl)-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1,5-metanopyrido[1,2a][1,5]diazocín-8-on;

6-metyl-5-oxo-6,13-diazatetracyklo [9,3,1, O²'¹⁰, O^4,8 ] pentadeka-2(10),3,8-trien;

5-oxo-6,13-diazatetracyklo [9, 3,1, O²'¹⁰, O⁴'^{8 *}] pentadeka-2 (10),3,8 -trien;

ô-oxo-5,7,13-triazatetracyklo [9, 3,1, O²'¹⁰, 0⁴'⁸] pentadeka-2(10),3,8-trien;

4,5-dif luór-10-azatricyklo [6,3,1,0^2,7] dodeka-2 (7 ) ,3,5-trien;

5-fluór-10-azatricyko [6, 3,1, O²'^{6 7}] dodeka-2 (7) , 3,5-trien-4-karbo nitril;

4- e t ynyl-5-f luór-10-a zatri cyklo [6,3,1,0^2,7] dodeka-2 (7),3,5-trien;

5- etynyl-10-azatricyklo [6,3,1,0^2,7] dodeka-2 (7) , 3, 5-trien-4-karbonitril;

6- metyl-5-tia-5-dioxa-6,13-diazatetracyklo [9,3,1, O^2,10, O^4,8] pentadeka-2(10),3,8-trien;

10- azatricyklo [6,3,1, O^2,7] dodeka-2 (7) ,3,5-trien;

4-fluór-10-azatricyklo[6,3,l,0²'⁷) dodeka-2 (7) ,3,5-trien;

4-metyl-10-azatricyklo [6, 3,1, O^2,7] dodeka-2 (7) ,3,5-trien;

4-trifluórmetyl-10-azatricyklo [6,3,1,0^2,7] dodeka-2 (7),3,5-trien;

4- nitro-10-azatricyklo [6,3,1,0^2,7] dodeka-2 (7) , 3,5-trien;

7-metyl-5, 7,13-triazatetracyklo [9,3,1, O^2,10, O^4,8] pentadeka-2(10),3,5,8-tetraen;

6-metyl-5, 7,13-triazatetracyklo [9,3,1, O²'¹⁰, O^4,8] pentadeka-2(10),3,5,8-tetraen;

6, 7-dimetyl-5, 7,13-triazatetracyklo [9, 3,1, O²'¹⁰,⁴'⁸]pentadeka-2(10),3,5,8-tetraen;

6-metyl-7-fenyl-5, 7,13-triazatetracyklo [9,3,1, O^2,10, O^4,8]pentadeka-2(10),3,5,8-tetraen;

6,7-dimetyl-5, 8,14-triazatetracyklo [10,3,1,0²'¹¹, O^4,9] hexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen;

5,8,14-triazatetracyklo [10,3,1, O^2,11, O^4,9] hexadeka-2 (11) ,3,5,7,9 -pentaen;

14-metyl-5, 8,14-triazatetracyklo [10,3,1, O^2,11, 0⁴'⁹] hexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen;

6- metyl-5-oxa-7,13-diazatetracyklo [9,3,l,0²'¹⁰,0⁴'⁸] pentadeka-2(10),3,6,8-tetraen;

4- chlór-10-azatricyklo [6,3,1,0^2,7] dodeka-2 (7 ) , 3,5-trien;

10-azatricyklo[6,3,l,0²'⁷] dodeka-2 (7),3,5-trien-4-ylkyanid;

I- (10-azatricyklo [6, 3,1, O^2,7] dodeka-2 (7) ,3,5-trien-4-y 1) -1-etanon;

10-azatricyklo [6,3,1, O²'⁷] dodeka-2 (7) , 3,5-trien-4-ol;

7-metyl-5-oxa-6,13-diazatetracyklo [9,3,1, O²'¹⁰, 0⁴'⁸] pentadeka-2,4(8),6,9-tetraen;

4,5-dichlór-10-azatricyklo [6,3,1,0^2,7) dodeka-2 (7) ,3,5-trien;

II- azatricyklo [7,3,1, O²'⁷] trideka-2 (7) ,3,5-trien-5-karbonitrií;

1- [11-azatricyklo [7,3,1, O²'⁷] trideka-2 (7) ,3, 5-trien-5-yl] -1-etanon;

1- [11-azatricyklo [7,3,l,0^2,7]trideka-2 (7) ,3,5-trien-5-yl ] -1-propanon;

4- fluór-11-azatricyklo [7,3,1,0^2,7] trideka-2 (7) ,3,5-trien-5-karbonitril;

5- f luór- 11-azatricyklo [7,3,1,0^2,7] trideka-2 (7) ,3,5-trien-4-karbonitril;

6-metyl-7-tia-5,14-diazatetracyklo [10,3,l,0^2,1°0⁴'⁸] hexa-deka-2(10),3,5,8-tetraen;

6-metyl-5,7,14-triazatetracyklo [10,3,1, O^2,10, O^4,8] hexadeka-2(10),3,5,8-tetraen;

6,7-dimetyl-5,7,14-triazatetracyklo [10,3,1, Ο²'¹⁰, Ο⁴'^{7 8}] hexadeka -2(10),3,5,8-tetraen;

5,7, 14-triazatetracyklo [10,3, 1, Ο²'¹⁰, Ο⁴'⁸] hexadeka-2 (10),3,5,8 -tetraen;

5,6-dimetyl-5, 7,14-triazatetracyklo [10, 3,1, O²'¹⁰, O⁴'⁸] hexadeka -2(10),3,6,8-tetraen;

5- metyl-5,7,14-triazatetracyklo [10,3,1, O²'¹⁰, O⁴'⁸] hexadeka-2(10),3,6,8-tetraen;

6- (trifluórmetyl)-7-thia-5,14-diazatetracyklo-[10,3,1, O²'¹⁰,O⁴'⁸] hexadeka-2 (10) ,3,5,8-tetraen;

5,8,15-triazatetracyklo [ 11,3,1, O²'¹¹, O^4,9] heptadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen;

7- mety 1-5,8,15-triazatetracyklo [11,3,1, O²'¹¹, O⁴'⁹] heptadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen;

6- me t y 1-5,8,15-triazatetracyklo [11,3,1, O²'¹¹,O⁴'⁹] heptadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen;

6, 7-dimetyl-5, 8,15-triazatetracyklo [11, 3, 1,0^2,110⁴'⁹) heptadeka -2(11),3,5,7,9-pentaen;

7- oxa-5,14-diazatetracyklo [10,3,1, O²'¹⁰, O⁴'⁸] hexadeka -2(10),3,5,8-tetraen;

6-metyl-7-oxa-5,14-diazatetracyklo [ 10,3, 1, O²'¹⁰O⁴'⁸] hexadeka-2 (10),3,5,8-tetraen;

5- metyl-7-oxa-6, 14-diazatetracyklo[10,3,l,0^2,1°0⁴'⁸] hexadeka-2(10),3,5,8-tetraen;

6- metyl-5-oxa-7,14-diazatetracyklo [10,3,1, O²'¹⁰, O⁴'⁸] hexadeka-2(10),3,6,8-tetraen;

7- metyl-5-oxa-6,14-diazatetracyklo [10, 3,1, O²'¹⁰, O^4,8] hexadeka-2(10),3,6,8-tetraen;

4,5-dif luór-11-a zat r icyklo [7,3,1,0^2,7] trideka-2 (7) ,3, 5-trien;

4- chlór-5-fluór-ll-azatricyklo [7,3,1,0²'^{5 6 7}] trideka-2 (7) , 3,5-trien;

5- chlór-4-fluór-ll-azatricyklo [7,3,1,0^2,7] trideka-2 (7),3,5-trien;

4- (1-etynyl) -5-fluór-ll-azatricyklo [7,3,1, O^2,7] trideka-2(7),3,5-trien;

5- (1-etynyl) - 4-fluór-ll-azatricyklo [7,3,1,0^2,7] trideka-2(7),3,5-trien;

5, 6-di f luór-ll-azatricyklo [7,3,1,0^2,7] trideka-2,4,6-trien;

6- trif luórmetyl-11-a za t r icyklo [7,3,1,0²'⁷] trideka-2,4 , 6-trien;

6-metoxy-l 1-a zat r icyklo [7,3,1,0²'⁷] trideka-2 (7) ,3,5-trien;

ll-azatricyklo[7,3,l,0²'⁷]trideka-2(7),3,5-trien-6-ol;

6-f luór-ll-azatricyklo [7,3,1,0²'⁷] trideka-2 (7) , 3,5-trien;

11-azatricyklo [7,3,1,0^2,1] trideka-2 (7),3,5-trien-5-ol;

4- nitro-ll-azatricyklo [7,3, 1, O²'⁷] trideka-2 (7) ,3,5-trien;

5- nitro-ll-azatricyklo [7,3,1, O^2,7] trideka-2 (7 ) ,3,5-trien;

5- f luór-11-azatricyklo [7,3,1,0^2,7] trideka-2 (7) , 3, 5-trien; a

6- hydroxy-5-metoxy-ll-azatricyklo [7,3,1, O^2,7] trideka-2 (7) ,

3,5-trien a ich farmaceutický vhodné soli a optické izoméry týchto zlúčenín.

Prednostne je parciálny agonist nikotínového receptoru zvolený zo súboru zostávajúceho zo zlúčenín, ktorými sú

9-bróm-1,2,3,4,5,6-hexahydro-l,5-metanopyrido[1,2-a][1,5]diazocín-8-on;

9-chlór-l,2,3,4,5,6-hexahydro-l,5-metanopyrido[1,2-a][1,5]diazocín-8-on;

9-fluór-l,2,3,4,5,6-hexahydro-l,5-metanopyrido[1,2-a] [1,5]diazocín-8-on;

9-acetyl-l, 2,3, 4,5, 6-hexahydro-l,5-metanopyrido[1,2a] [1,5] — diazocín-8-on;

9-jod-l,2,3,4,5,6-hexahydro-l,5-metanopyrido[1,2a][1,5]diazocín-8-on;

9-kyano-1,2,3, 4 ,5,6-hexahydro-l,5-metanopyrido[1,2a] [1,5] diazocin-8-on;

9-metoxykarbonyl-l,2,3,4,5,6-hexahydro-l,5-metanopyrido[1,2a][1,5]diazocin-8-on;

9-karboxyaldehyd-l, 2,3,4,5, 6-hexahydro-l, 5-metanopyrido[1,2a][1,5]diazocin-8-on;

9- (2,6-difluórfenyl)-1,2,3,4,5,6-hexahydro-l,5-metanopyrido [1,2a] [1,5]diazocín-8-on;

9-fenyl-l,2,3,4,5,6-hexahydro-l,5-metanopyrido[1,2a] [1,5] diazocin-8-on;

9- (2-fluórfenyl) -1,2,3,4,5, 6-hexahydro-l, 5-metanopyrido[1,2a] [1,5]diazocín-8-on;

6-metyl-5-tia-5-dioxa-6,13-diazatetracyklo [9,3,1, O²'¹⁰,0⁴'⁸]pentadeka-2(10),3,8-trien,

4-fluór-10-azatricyklo [6,3,1,0^2,7] dodeka-2 (7) ,3,5-trien;

4-trif luórmetyl-10-a zat r icyklo [6,3,1,0^2,7] dodeka-2 (7) ,3,5trien;

4-nitro-10-azatricyklo [6,3,1,0^2,7] dodeka-2 (7) ,3,5-trien;

6-mety.l-5,7, 13-triazatetracyklo [9, 3,1, O^2,10, O^4,8] pentadeka-2(10),3,5,8-tetraen;

6, 7-dimety 1-5,8, 14-triazatetracyklo [10,3,1, O^2,11, 0^4,9]hexadeka -2(11),3,5,7,9-pentaen;

5- oxa-7,13-diazatetracyklo [ 9, 3, 1, O²'¹⁰, O⁴'⁸] pentadeka-2(10),3,6,8-tetraen;

6- metyl-5-oxa-7,13-diazatetracyklo [9,3,1, O²'¹⁰, O^4,8] pentadeka-2(10),3,6,8-tetraen;

10- azatricyklo [6,3,1,0^2,7] dodeka-2 (7) ,3,5-trien-4-ylkyanid;

1- (10-azatricyklo [6,3,1,0^2,7] dodeka-2 (7) ,3,5-trien-4-yl) -1-etanon;

11- azatricyklo [7,3,1,0^2,7] trideka-2 (7) ,3, 5-trien-5-karbonitril;

1- [11-azatricyklo [7,3,1,0^2,7] trideka-2 (7) ,3, 5-trien-5-yl] -1-etanon;

1- [11-azatricyklo [7,3,1,0^2,7] trideka-2 (7) ,3,5-trien-5-yl] -1-propanon;

4- fluór-11-azatricyklo [7,3,1,0^2,7] trideka-2 (7) ,3,5-trien-5-karbonitril;

5- fluór-11-azatricyklo [7,3,l,0²'⁷] trideka-2 (7) ,3,5-trien-4-karbonitril;

6-metyl-7-tia-5, 14-diazatetracyklo [10,3,1, O^2,10, O^4,8] hexadeka-2(10),3,5,8-tetraen;

6-metyl-5, 7,14-triazatetracyklo [10,3,1, O^2,10, O^4,8] hexadeka-2(10),3,5,8-tetraen;

6, 7-dimetyl-5,7,14-triazatetracyklo [10,3, 1, O²'¹⁰, O⁴'⁸] hexadeka-2(10),3,5,8-tetraen;

6-metyl-7-oxa-5,14-diazatetracyklo [10,3,1, O²'¹⁰, O⁴'⁸] hexadeka-2 (10),3,5,8-tetraen;

6-metyl-5-oxa-7,14-diazatetracyklo [10,3,1, O²'¹⁰, O⁴'⁸] hexadeka-2(10),3,6,8-tetraen;

5, 6-difluór-ll-azatricyklo [7,3,1,0^2,7] trideka-2,4,6-trien;

6-trif luórmetyl-11-azatricyklo [7,3,1, O²'⁷] trideka-2,4, 6--trien;

6-metoxy-ll-azatricyklo [7,3,1,0^2,7] trideka-2 (7) , 3,5-trien;

6-fluór-11-azatricyklo [7,3,1,O^2,7]trideka-2(7),3,5-trien; a

11-azatricyklo [7,3,1,0^2,7] trideka-2 (7) , 3, 5-trien-5-ol;

a ich farmaceutický vhodné soli a optické izoméry týchto zlúčenín.

V ešte konkrétnejšom uskutočnení tohto vynálezu je TCA analgetické činidlo zvolené z doxepínu, dezipramínu, trimipramínu, perfenazínu, protriptylínu a tranylxypromínu. V inom ešte konkrétnejšom uskutočnení je anestetické činidlo zvolené z oxidu dusného, halotanu, lidokainu, etidokainu, ropivakainu, chlórprokainu, sarapínu a bupivakainu. V inom ešte konkrétnejšom uskutočnení je benzodiazepínové analgetické činidlo zvolené z diazepamu, chlórdiazepoxidu, alprazolamu a lorazepamu. V inom ešte konkrétnejšom uskutočnení je relaxant kostrového svalstva ako analgetické činidlo zvolené z flexerilu, kariso-prodolu, robaxisalu, norgesiku a dantria.

V ešte konkrétnejšom uskutočnení je činidlo pre liečenie migrény zvolené z elitriptanu, sumatriptanu, rizatriptanu, zolmitriptanu a naratriptanu. V ešte konkrétnejšom uskutočnení je antikonvulzivné analgetické činidlo zvolené z pabapentínu, karbamazepínu, topiramatu, kyseliny valproovej a pregabalínu.

V ešte konkrétnejšom uskutočnení je opioidné činidlo zvolené z propoxyfénu, meperidínu, analgetické hydromorfónu, a tramadolu. V ešte antagonista NMDA zvolený hydrokodónu, morfínu, kodeínu konkrétnejšom uskutočnení je z dextrometorfanu, 2-piperidíno-l-alkanolových derivátov opísaných v US patente č. 5 272 160, eliprodilu a ifenprodilu. V ešte konkrétnejšom uskutočnení je analgetický inhibítor COX zvolený z rofekoxibu a celekoxibu. V ešte konkrétnejšom uskutočnení je analgetický inhibítor COX 1 zvolený z kyseliny salicylovej (aspirínu), diklofenaku, oxikamu, indometacínu, ibuprofénu a naproxenu. V ešte konkrétnejším uskutočnení je analgetické činidlo zvolené z difenhydramínu, hydroxyzínu, metylprednisolonu a dekadronu.

klonidínu, kofeínu,

V ešte uskutočnení je analgetické činidlo zvolené mexiliténu, prednisonu, konkrétnej šom z fluoxetínu, sertralínu a paroxetínu. V ešte konkrétnejšom uskutočnení je analgetické činidlo zvolené z levodopa, antagonistov látky P.

Ziconotide³

Predmetom vynálezu je ďalej farmaceutická kompozícia na liečenie porúch alebo stavov zvolených zo súboru zostávajúceho z chorôb a stavov, u ktorých prevláda bolesť, ako je akútna bolesť, chronická bolesť, neuropatická bolesť a migréna, a poškodenie mäkkých tkanív a periférnych tkanív, ako je akútne trauma, osteoartritis, reumatoidný artritis, muskuloskeletálna bolesť, najmä po úraze, bolesť chrbtice, bolesť zubov, syndróm myofasciálnej bolesti, bolesť hlavy, epiziotomická bolesť a popáleniny; silné a viscerálné bolesti, ako je bolesť srdca, svalová bolesť, bolesť oka, orofaciálna bolesť, napríklad odontalgia, abdominálná bolesť, gynekologická bolesť, napríklad dyzmenorea a pôrodná bolesť; bolesti spojené s poškodením nervov a kmeňa, ako je bolesť spojená s periférnymi nervovými poruchami, napríklad uškripnutie nervu a avulzia brachiálneho plexu, amputácií, periférnych neuropatií, neuralgií trojklanného nervu, atypickou faciálnou bolesťou, poškodením nervového kmeňa a arachnoiditis; bolesti spojené s karcinómom; CNS bolesť, ako bolesť vyvolaná poškodením miechy alebo mozgového kmeňa; bolesti dolnej chrbtice; ischias; bolesti hlavy, ako migrény, akútna alebo chronická tenzná bolesť hlavy; histamínové cefalgie; bolesti temporomandibularných a maxilarných dutín; ankylozný spondylitis; dny; pooperačné bolesti; a bolesti jaziev u cicavcov, vrátane človeka, ktorej podstata spočíva v tom, že obsahuje (a) parciálny agonist nikotínového receptoru alebo jeho farmaceutický vhodnú sol; (b) analgetické činidlo alebo jeho farmaceutický vhodnú sol a (c) farmaceutický vhodný nosič, pričom účinné činidlá (a) a (b) sú prítomné v množstvách, ktoré kompozíciu činia účinnou pri liečbe akútnej, chronickej a/lebo neuropatickej bolesti a migrény.

Predmetom vynálezu je ďalej spôsob liečby porúch alebo stavov zvolených zo súboru zostávajúceho z chorôb a stavov, u ktorých prevláda bolesť, ako je akútna bolesť, chronická bolesť, neuropatická bolesť a migréna, a poškodenie mäkkých tkanív a periférnych tkanív, ako je akútne trauma, osteoartritis, reumatoidný artritis, muskuloskeletálna bolesť, najmä po úraze, bolesť chrbtice, bolesť zubov, syndróm myofasciálnej bolesti, bolesť hlavy, epiziotomícká bolesť a popáleniny; silné a viscerálne bolesti, ako je bolesť srdca, svalová bolesť, bolesť oka, orofaciálna bolesť, napríklad odontalgia, abdominalná bolesť, gynekologická bolesť, napríklad dyzmenorea a pôrodná bolesť; bolesti spojené s poškodením nervov a kmeňa, ako je bolesť spojená s periférnymi nervovými poruchami, napríklad uškripnutím nervu a avulziou brachiálneho plexu, amputáciou, periférnou neuropatiou, neuralgiou trojklanného nervu, atypickou faciálnou bolesťou, poškodením nervového kmeňa a arachnoiditis; bolesti spojené s karcinómom; CNS bolesť, ako bolesť vyvolaná poškodením miechy alebo mozgového kmeňa; bolesti dolnej chrbtice; ischias; bolesti hlavy, ako migrény, akútna alebo chronická tenzná bolesť hlavy; histamínovej cefalgie;

temporomandibulárných a maxilárných spondylitis; dny; pooperačné bolesti; u cicavcov, vrátane človeka, ktorého podstata spočíva v tom, že sa cicavcovi podáva farmaceutická kompozícia obsahujúca (a) parciálny agonist nikotínového receptoru alebo jeho farmaceutický vhodnú soi; (b) analgetické činidlo alebo jeho farmaceutický vhodnú sol a (c) farmaceutický vhodný nosič, v ktorom sú účinné činidlá (a) a (b) prítomné v množstvách, ktoré ju činia účinnou pri liečení akútnej, chronickej a/alebo neuropatickej bolesti a migrény, v množstve, ktoré je účinné pri zmierňovaní bolesti.

bolesti dutín; ankylózneho a bolesti jaziev

Pod pojmom liečba sa rozumie revertovanie, zmiernenie, zastavenie alebo spomalenie progresie alebo prevencie poruchy alebo stavu, ku ktorému sa tento pojem vzťahuje.

Odborníkom v tomto obore bude zrejmé, že určité zlúčeniny podía predkladaného vynálezu obsahujú jeden alebo viacej atómov, ktoré môžu byť vo zvláštnych stereochemických alebo geometrických konfiguráciách. Tiež zlúčeniny teda budú tvoriť stereoizoméry a konfiguračné izoméry. Všetky tieto izoméry a ich zmesi spadajú do rozsahu predkladaného vynálezu. Do rozsahu vynálezu rovnako spadajú hydráty zlúčeniny podľa vynálezu.

Odborníkom v tomto obore bude rovnako zrejmé, že určité kombinácie substituentov obsahujúcich heteroatómy dávajú vznik zlúčeninám, ktoré budú za fyziologických podmienok menej stabilné (napríklad zlúčeniny obsahujúce acetalové a aminalové väzby). Týmto zlúčeninám sa dáva menšia prednosť.

Nasleduje podrobný popis vynálezu.

Podľa tohto vynálezu je v kombinácii S NRPA analgetické činidlo alebo jeho farmaceutický vhodná sol takej zlúčeniny, ako je opioidné analgetikum, antagonista NMDA, antagonista látky P, inhibítor COX 1 alebo COX 2, tricyklické antidepresívum (TCA), selektívny inhibítor spätného vychytávania serotonínu (SSRI) , agonista receptoru kapsaicínu, anestetické činidlo, benzodiazepín, relaxant kostrového svalstva, činidlo na liečbu migrény, antikonvulsívum, antihypertensívum, anti-arytmikum, antihistaminikum, steroid, kofeín, antagonista vápnikového kanálu typu N a botulotoxín. Ďalej citované dokumenty sa súhrnne týkajú chinuklidínových, piperidínových, etyléndiaminových, pyrrolidínových a azanorbornanových derivátov a príbuzných zlúčenín, ktoré vykazujú aktivitu antagonistov látky P a ktorých je možné používať vo farmaceutických kompozíciách a pri spôsoboch podľa tohto vynálezu. V týchto dokumentoch sú tiež popísané spôsoby výroby takých derivátov: US patent č. 5 162 339, vydaný 11. novembra 1992; US patent č. 5, 232, 929, vydaný 3. októbra 1993; medzinárodná patentová prihláška WO 92/20676, zverejnená 26. novembra, 1992; medzinárodná patentová prihláška WO 93/00331, zverejnená 7. januára, 1993; medzinárodná patentová prihláška WO 92/21677, zverejnená 10. decembra, 1992; medzinárodná patentová prihláška WO 93/00330, zverejnená 7. januára, 1993; medzinárodná patentová prihláška WO 93/06099, zverejnená 1. apríla 1993; medzinárodná patentová prihláška WO 93/10073, zverejnená 27. mája 1993; medzinárodná patentová prihláška WO 92/06079, zverejnená 16. apríla 1992; medzinárodná patentová prihláška WO 92/12151, zverejnená 23. júla 1992; medzinárodná patentová prihláška WO 92/15585, zverejnená 17. septembra 1992; medzinárodná patentová prihláška WO 93/10073, zverejnená 27. mája 1993; medzinárodná patentová prihláška WO 93/19064, zverejnená 30. septembra 1993; medzinárodná patentová prihláška WO 94/08997, zverejnená 28. apríla 1994; medzinárodná patentová prihláška WO 94/04496, zverejnená 3. marca 1994; medzinárodná patentová prihláška WO 95/07908, zverejnená 3. marca 1995; medzinárodná patentová prihláška WO 94/20500, zverejnená 15. septembra 1994; medzinárodná patentová prihláška WO 94/13663, zverejnená 23. júna 1994; medzinárodná patentová prihláška WO 95/16679, zverejnená 22. júna 1995; medzinárodná patentová prihláška WO 97/08144, zverejnená 6. marca 1997; medzinárodná patentová prihláška WO 97/03066, zverejnená 30. januára 1997; medzinárodná patentová prihláška WO 99/25714, zverejnená 27. mája 1999; US patentová prihláška 988 653, podaná 10. decembra, 1992; US patentová prihláška 026 382, podaná 4. marca, 1993; US patentová prihláška 123 306, podaná 17. septembra, 1993 a US patentová prihláška 072 629, podaná 4. júna, 1993. U všetkých medzinárodných patentových prihlášok sú USA dezignovanou zemou. Tieto dokumenty sú citované náhradou za prenesenie ich obsahu do tohto textu.

Iné antagonisti receptoru látky P, ktorých je možné použiť vo farmaceutických kompozíciách a spôsoboch podľa tohto vynálezu, sú zlúčeninami a farmaceutický vhodnými solmi popísanými v nasledujúcich dokumentoch: v európskej patentovej

(.-:13, zverejnenej 19. augusta 1992; európskej iške EP 520 555, zverejnenej 30. decembra patentovej prihláške EP 522 808, zverejnenej európskej patentovej prihláške EP 528 495, februára 1993, PCT patentovej prihláške WO enej 22. júna 1993, PCT patentovej prihláške srejnenej 21. januára 1993, PCT patentovej ^z01165, zverejnenej 21. januára 1993, PCT iške WO 93/01159, zverejnenej 21. januára 3vej prihláške WO 92/20661, zverejnenej 26. urópskej patentovej prihláške EP 517, 589, lecembra 1992, európskej patentovej prihláške ejnenej 22. mája 1991 a európskej patentovej 0, 390, zverejnenej 28. marca 1990, WO enej 23. júna 1994; WO 97/08144, zverejnenej ' 97,/03066, zverejnenej 30. januára 30, 1997; :verejnenej 27. mája 1999; WO 94/20500, septembra 1994; WO 93/003300, zverejnenej a US predbežnej prihláške č. 60/164 692, februára 1999. USA sú u všetkých vyššie uvedených ;h patentových prihlášok dezignovanou zemou.

dokumenty sú citované náhradou za prenesenie ich hto textu.

é spôsoby, ktoré sú užitočné pri výrobe zlúčenín zu, môžu vyžadovať ochranu vzdialených funkčných ,ríklad primárnych aminoskupín, sekundárnych aminobo karboxyskupín). Potreba takejto ochrany bude na povahe vzdialenej funkčnej skupiny a na ., za ktorých sa spôsob uskutočňuje. Odborník ore je schopný potrebu takej ochrany lahko stanoviť uvedených dokumentoch je tiež starostlivo popísaná, látky a reakčné činidlá, ktoré sa používajú pri výrobe NRPA zlúčenín podľa vynálezu, sú ľahko dostupné alebo je odborník v tomto oboru schopný ich syntetizovať pri použití obvyklých spôsobov organickej syntézy. Niektoré zlúčeniny, ktoré sa používajú, sú príbuzné zlúčeninám, ktoré sa nachádzajú v prírode, alebo sú ich derivátmi. Rad takých zlúčenín je teda dostupných na trhu alebo popísaných v literatúre, alebo je možné ich jednoducho pripraviť z iných obvykle dostupných látok pri použití spôsobov popísaných v literatúre.

Niektoré NRPA zlúčeniny podľa vynálezu sú za fyziologických podmienok ionizovateľné. Napríklad niektoré zlúčeniny podlá vynálezu sú kyslé, a môžu tvoriť soli obsahujúce farmaceutický vhodné kationty. Do rozsahu vynálezu spadajú všetky také soli. Tieto soli je možné pripravovať obvyklými spôsobmi, napríklad jednoducho tak, že sa uvedie do styku kyslá a bázická entita, obvykle v stechiometrickom pomere, podľa potreby vo vodnom, nevodnom alebo sčasti vodnom médiu. Soľ sa izoluje filtráciou, vyzrážaním nerozpúšťadlom, odparením rozpúšťadla alebo, v prípade vodných roztokov, lyofilizáciou.

Okrem toho niektoré NRPA zlúčeniny, ktoré sa používajú v súvislosti s týmto vynálezom, sú bázické, a môžu tvoriť soli obsahujúce farmaceutický vhodné anionty. Do rozsahu vynálezu spadajú všetky také soli. Tieto soli je možné pripravovať obvyklými spôsobmi, napríklad jednoducho tak, že sa uvedie do styku kyslá a bázická entita, obvykle v stechiometrickom pomere, podľa potreby vo vodnom, nevodnom alebo sčasti vodnom médiu. Sol sa izoluje filtráciou, vyzrážaním nerozpúšťadlom, odparením rozpúšťadla alebo, v prípade vodných roztokov, lyofilizáciou.

Okrem toho, pokial NRPA zlúčeniny, ktoré sa používajú pre účely tohto vynálezu, tvoria hydráty, ktoré spadajú rovnako do rozsahu tohto vynálezu.

Niektoré zo zlúčenín podľa tohto vynálezu sú chirálné, a je možné je pripravovať chirálnými syntetickými postupmi alebo je možné je izolovať obvyklými postupmi optického štiepenia alebo chromatografickými postupmi. Všetky také optické formy vyššie uvedených zlúčenín spadajú do rozsahu vynálezu.

Užitočnosť NRPA zlúčenín, ktoré sa používajú pre účely tohto vynálezu, ako liečivé látky pri liečbe bolesti u cicavcov (napríklad ľudí) sa demonštruje ako ich aktivita pri obvyklých skúškach, najmä skúškach, ktoré sú popísané ďalej. Ako tieto skúšky je možné uviesť skúšku väzby k neuronálnému nikotínovému receptoru a modelové skúšky bolesti na zvieratách. Tieto skúšky tiež poskytujú prostriedok, ktorého pomocou je možné porovnávať aktivitu zlúčenín podľa vynálezu vzájomne i s aktivitou iných známych zlúčenín. Výsledky porovnania sú užitočné pri stanovení dávkovania pri podávaní cicavcom, ako ľuďom, pri liečbe takýchto chorôb.

Zlúčeniny podľa vynálezu je možné podávať akýmkoľvek spôsobom pre systemickú a/alebo miestnu dodávku. Ako tieto spôsoby je možné menovať perorálné podávanie, transdermálne podávanie atd. Zlúčeniny podľa vynálezu sa obvykle podávajú perorálne, ale je možné je podávať tiež parenterálne (napríklad intravenózne, intramuskulárne, subkutánne alebo intramedulárne). Dve rôzne zlúčeniny podľa vynálezu je možné spolupodávať súčasne alebo následne v akýmkoľvek poradí, alebo je možné podávať jedinú farmaceutickú kompozíciu, ktorá obsahuje vyššie popísaný NRPA a vyššie popísané analgetické činidlo a farmaceutický vhodný nosič.

Množstvo a doba podávania zlúčenín budú samozrejme založené na rozhodnutí ošetrujúceho lekára. Vzhladom k variabilite pacientov sú ďalej uvedené dávky len vodítkom. Ošetrujúci lekár nastaví dávkovanie činidla tak, aby sa dosiahlo účinnosti, ktorú považuje za vhodnú pre konkrétneho pacienta. Pri zvažovaní stupňa požadovanej aktivity lekár musí zvažovať rôzne faktory, ako kognitivné funkcie, vek pacienta, predchádzajúce a súčasné choroby (napríklad kardiovaskulárne). V nasledujúcich odstavcoch sú uvedené prednostné rozmedzie dávok pre rôzne zložky tohto vynálezu (pre priemerného človeka o hmotnosti 70 kg).

Biologické skúšky

Postupy

Skúška väzby k receptoru

Účinnosť aktívnych zlúčenín pri potlačovaní väzby nikotínu k špecifickým receptorovým miestam sa stanoví nasledujúcim postupom, ktorý je modifikáciou spôsobov popísaných v Lippiello, P. M. a Fernandes, K. G. (The Binding of L—[³H] — Nicotine To A Single Class of High-Affinity Sites in Rat Brain Membranes. Molecular Pharm., 29. 448-54, (1986)) a Anderson,

D. J. a Arneric, S. P. (Nicotinic Receptor Binding of ³HCytisine, ³H-Nicotine and ³H-Methylcarbamylcholine In Rat Brain, European J. Pharm., 253, 261-67 (1994)). Samčeky potkana Sprague-Dawley rats (200-300 g) od firmy Charles River sa chovajú v skupinách v zavesených drátených klietkach z nerezovej oceli za podmienok 12hodinového cyklu svetlo/tma (svetlo od 7 do 19 hodín) . Podáva sa im štandardné krmivo Purina Rat Chow a voda ad libitum. Potkania sa usmrtia dekapitáciou. Mozgy sa vyjmú ihneď po dekapitácii a spôsobom popísaným v Lippiello a Fernandez (Molec. Pharmacol., 29, 448454, (1986) s určitými modifikáciami sa z mozgového tkaniva získajú membrány. Celé mozgy sa vyjmú, omyjú v ľadovom chladnom pufru a behom 30 sekúnd pri 0°C homogenizujú v 10 objemoch pufru (hmotnosť/objem) pri použití zariadenia Brinkmann Polytron® nastaveného na 6. Pufer je tvorený 50mM Tris HCI o pH 7,5 o teplote miestnosti. Homogenát sa sedimentuje centrifugáciou (10 minút, 50 000 x g, teplote 0 až 4°C), supernatant sa zleje a membrány sa pri použití zariadenia Polytron pozorne resuspendujú. Výsledná suspenzia sa znovu centrifuguje (10 minút, 50 000 x g, 0 až 4°C) . Po druhej centrifugácii sa membrány resuspendujú v skúškovom pufre na koncentrácii 1,0 g/100 ml. Zloženie štandardného skúškového pufru je nasledujúce: 50mM Tris HCI, 120mM chlorid sodný, 5mM chlorid horečnatý a 2mM chlorid vápenatý. Tento pufer má pH 7,4 a teplotu miestnosti. Rutinné skúšky sa uskutočňujú v skúmavkách z borosilikátového skla. Skúšková zmes obvykle zostáva z 0,9 mg membránového proteínu v konečnom inkubačnom objeme 1,0 ml. Pripravia sa tri sady skúmaviek, pričom skúmavky v každej sade obsahujú 50 μΐ vehikula, slepý pokus alebo roztok skúšanej zlúčeniny. Do každej skúmavky sa pridá 200 μΐ [³H] -nikotínu v skúškovom pufre a potom 750 μΐ membránovej suspenzie. Konečná koncentrácia nikotínu v každej skúmavke je 0,9nM. Konečná koncentrácia cytisínu pri slepom pokuse je ΙμΜ. Vehikulum pozostáva z deionizovanej vody obsahujúcej 30 μΐ IM kyseliny octovej na 50 ml vody. Skúšané zlúčeniny a cytisín sú rozpustené vo vehikule. Po prídavku membránovej suspenzie do skúmaviek sa skúška zaháji vortexovaním. Vzorky sa inkubujú pri 0 až 4°C v ľadom chladenom trasenom vodnom roztoku. Inkubácia sa ukončí rýchlou vákuovou filtráciou cez filtre Whatman GF/B® zo sklenených vlákien pri použití zariadení pre viacej četnú žatvu tkanivových kultúr Brandel®. Po počiatočnej filtrácii skúškovej zmesi sa filtre dvakrát omyjú ľadovo chladným skúškovým pufrom (vždy 50 ml) a potom sa umiestni do čítacích skúmaviek a pred kvantifikáciou rádioaktivity intenzívne premiesi s 20 ml prípravku Ready Safe® Beckman. V čitači LKB Wallach Rackbeta® pre kvapalinovú scintiláciu s účinnosťou 40 až 50 % sa stanoví počet impulzov vzorku. Všetky stanovenia sa uskutočňujú trojmo.

Výpočty

Špecifickú väzbu (C) k membráne predstavuje rozdiel medzi celkovou väzbou vo vzorcoch obsahujúcich len vehikulum a membránu (A) a nešpecifickou väzbou vo vzorcoch obsahujúcich membránu a cytisín (B), tj.

Špecifická väzba = (C) = (A) - (B)

Špecifickou väzbu za prítomnosti skúšanej zlúčeniny (E) predstavuje rozdiel medzi celkovou väzbou za prítomnosti skúšanej zlúčeniny (D) a nešpecifickou väzbou (B), tj.

(E) = (D) - (B) .

% Inhibícia = (1 - ((E)/(C)) x 100

Zlúčeniny podľa vynálezu, ktoré boli podrobené vyššie popísané skúške vykázali hodnotu IC₅₀ menej než 10μΜ.

Skúšky pre akútnu bolesť

Skúška švihania chvostom, ktorou sa skúša reflexná nocicepčná funkcia, sa uskutočňuje podobným spôsobom, aký je popísaný v D'Amour. F. E. a Smith, E., A method for determining loss of pain sensation, J. Pharmacol. Exp. Therapeutics, 72 : 74-79, 1941. Pri skúške sa používa štandardný prístroj od firmy Columbus Instruments. Na chvost zvieraťa, ktoré je manuálne znehybnené, sa zamieri lúč sálavého tepla zo svetelného zdroja s vysokou intenzitou. Zaznamená sa reakčná doba, ktorá je definovaná ako interval medzi nástupom tepelného stimulu a prudkým švihnutím chvostu. Ako dôjde k reakcii, svetlo sa odstaví. Hraničná doba je 14 sekúnd (alebo menej), aby sa zabránilo poraneniu chvosta alebo zvieraťa s deficitnou senzorickou funkciou. Skúška sa uskutočňuje trikrát, pričom sa vždy zmení presné miesto dopadu lúča, aby sa minimalizovala senzibilizácia a prípadné poškodenie. Kontrolné zvieratá vykazujú latenciu reflexu, švihnutí chvostom, asi 4,5 až 5,0 sekúnd.

Horúca doska

Skúška na horúcej doske, ktorá zahŕňa centrálne, ale aj periférne mechanizmy nocicepčnej reakcie, sa uskutočňuje pri použití analgesiometru IITC model 39D. Potkan sa umiestni na povrch, ktorého teplota sa udržuje na 55°C. Povrch sa obklopí valcom z číreho plexiskla (výška 10) . Latencia medzi dobou umiestenia potkana na povrch a dobou, kedy si olizne packu alebo skúsi uniknúť je latencia na horúcej doske. V tomto okamžiku sa zviera zo zariadenia hneď vytiahne. Skúšky nereagujúcich zvierat sa ukončia po 40 sekundách, v dobe označovanej ako latencia reakcie. Behom týždňa pred skúškou sa potkania podrobia krátkej expozícii nefunkčnej dosky, aby sa adaptovali na situáciu skúšania. Kontrolné zvieratá reagujú v čase 10 až 15 sekúnd.

Skúšobné postupy pre akútnu a chronickú bolesť

Táto skúška neumožňuje uniknúť stimulu, ale je zavedená ako štandardný spôsob, ako skúšať dlhodobé nocicepčné chemické stimuly. Reakcia má dve fáze, o ktorých sa predpokladá, že majú rôzne mechanizmy, ktoré sa líšia navzájom i od reakcií skúšaných vyššie popísanými postupmi, ktoré je možné nezávisle skúmať len pri použití tejto skúšky alebo skúšok podobných (viz Tjolsen et al., 1992, ďalej).

Zvieratá sa jeden týždeň bez podávania formalínových injekcií nechajú adaptovať na skúškovú situáciu. Subkutánnou injekciou do dorsálného povrchu pravej zadnej packy pri použitíí ihly 30 sa im podá 15 ml 5% roztoku formalínu. Potom sa potkan umiestni do otvorenej komory z plexiskla, čo umožní volné pozorovanie packy, do ktoré bola podaná formalínová injekcia. Chovanie spojené s nocicepciou sa kvantifikuje ako počet výskytu spontánneho šklbania alebo trepania touto packou. Šklbnutia sa rátajú pre každé jednotlivé zviera v 1 minútovom intervale 1 až 2 minúty po podaní formalínovej injekcie a v 5 minútových intervaloch v priebehu ďalších 10 až 60 minút. Potom sa zvieratá usmrtia. Predchádzajúce štúdie uvádzajú, že trvanie bolestivého stimulu pri formalínovej skúške je obmedzené a po uplynutí 1 hodiny je bolesť už minimálna (prehlad vis Tjolsen, A., Berge, O.-G., Hunskaar S., Rosland, J. H. a Hole, K, The formalin test: an evaluation of the method, Pain, 51:5 až 17, 1992).

Skúška pre neuropatickú bolesť

Nedávno bolo vyvinutých niekoľko zvieracích modelov neuropatickej bolesti na potkanoch.

Bennettuv model: [G. J. Bennett, Pain, 33, 87-107, 1988] Potkan sa pod anestéziou položí na chrbticu a na koži na jeho stehne sa vedie rez. Fascie medzi hýžd’ovym svalom a femorálným dvojhlavým svalom sa rozreže a v polovine stehna sa exponuje pravý spoločný kyčelný nerv. Proximálne vzhľadom k jeho rozdeleniu na tri vetve sa nerv opatrne vyreže z obklopujúceho tkaniva v dĺžke asi 8 mm. V skúšobnej skupine sa spoločný kyčľový nerv podviaže. Podobný rez sa uskutoční na protiľahlej strane s tým rozdielom, že sa nerv nepodviaže (slepá operácia). U kontrolných zvierat sa urobí obojstranná slepá operácia. Porovnanie výsledkov u skúšanej a kontrolnej strany potkanov umožní detekovať možné kontralaterálné účinky podviazania nervu.

Účinná dávka NRPA obecne leží v rozmedzí od 0,001 do 200 mg/kg/deň, prednostne od 0,001 do 10,0 mg/kg/deň.

Konkrétne účinná dávka propoxyfénu pri použití

v kombinačných	kompozíciách	a pri	spôsoboch	podľa
predkladaného vynálezu leží v	rozmedzí	od 0,1	do 5,7
mg/kg/deň.
Konkrétne	účinná dávka	meperidínu pri	použití
v kombinačných	kompozíciách	a pri	spôsoboch	podľa
predkladaného v;	ynálezu leží v	rozmedzí	od 0,1	do 2,0
mg/kg/deň.
Konkrétne	účinná dávka	hydromorfónu pri	použití
v kombinačných	kompozíciách	a pri	spôsoboch	podľa

predkladaného vynálezu leží v rozmedzí od 0,01 do 0,2 mg/kg/deň.

Konkrétne účinná dávka v kombinačných kompozíciách predkladaného vynálezu leží v mg/kg/deň.

hydrokodónu pri použití a pri spôsoboch podľa rozmedzí od 0,04 do 0,6

Konkrétne účinná dávka morfínu pri použití v kombinačných kompozíciách a pri spôsoboch podľa predkladaného vynálezu leží v rozmedzí od 0,1 do 4,0 mg/kg/deň.

Konkrétne účinná dávka kodeínu pri použití v kombinačných kompozíciách a pri spôsoboch podľa predkladaného vynálezu leží v rozmedzí od 0,01 do 0,3 mg/kg/deň.

Konkrétne účinná dávka 2-piperidíno-l-alkanolových derivátov popísaných v US Patente 5 272 160 pri použití v kombinačných kompozíciách a pri spôsoboch podľa predkladaného vynálezu leží v rozmedzí od 0,1 do 20 mg/kg/deň.

eliprodilu pri použití a pri spôsoboch podľa rozmedzí od 0,01 do 0,4 ifenprodilu pri použití a pri spôsoboch podľa rozmedzí od 0,01 do 0,3 rofekoxibu pri použití a pri spôsoboch podlá rozmedzí od 0,1 do 0,35

celekoxibu pri použití a pri spôsoboch podlá rozmedzí od 1,0 do 5,7

Konkrétne účinná dávka acetylsalicylovej kyseliny (aspirínu) pri použití v kombinačných kompozíciách a pri spôsoboch podlá predkladaného vynálezu leží v rozmedzí od 1,0 do 50,0 mg/kg/deň.

Konkrétne účinná dávka diklofenaku pri použití v kombinačných kompozíciách a pri spôsoboch podlá predkladaného vynálezu leží v rozmedzí od 0,1 do 3,0 mg/kg/deň.

Konkrétne účinná dávka piroxikamu pri použití v kombinačných kompozíciách a pri spôsoboch podľa predkladaného vynálezu leží v rozmedzí od 0,1 do 0,3 mg/kg/deň.

Konkrétne účinná dávka indometacínu pri použití v kombinačných kompozíciách a pri spôsoboch podľa predkladaného vynálezu leží v rozmedzí od 0,1 do 1,0 mg/kg/deň.

Konkrétne účinná dávka ibuprofénu pri použití v kombinačných kompozíciách a pri spôsoboch podľa predkladaného vynálezu leží v rozmedzí od 1,0 do 15,0 mg/kg/deň.

Konkrétne účinná dávka naproxénu pri použití v kombinačných kompozíciách a pri spôsoboch podľa

predkladaného vynálezu mg/kg/deň.	leží v	rozmedzí	od 1,0	do	15,0
Konkrétne účinná	dávka	gabapentínu pri	použití
v kombinačných kompozíciách	a pri	spôsoboch		podľa
predkladaného vynálezu	leží v	rozmedzí	od 10,0	do	35,0
mg/kg/deň.
Konkrétne účinná	dávka	karbemazepínu pri	použití
v kombinačných kompozíciách	a pri	spôsoboch		podľa
predkladaného vynálezu	leží v	rozmedzí	od 1,0	do	20,0
mg/kg/deň.
Konkrétne účinná	dávka	pregabalínu pri	použití
v kombinačných kompozíciách	a pri	spôsoboch		podľa
predkladaného vynálezu	leží v	rozmedzí	od 1,0	do	10,0
mg/kg/deň.
Konkrétne účinná	dávka	topiramatu pri	použití
v kombinačných kompozíciách	a pri	spôsoboch		podľa
predkladaného vynálezu	leží v	rozmedzí	od 0,1	do	6, 0

mg/kg/deň.

Konkrétne účinná dávka valproovej kyseliny pri použití v kombinačných kompozíciách a pri spôsoboch podľa predkladaného vynálezu leží v rozmedzí od 1,0 do 60 mg/kg/deň.

sumatriptanu pri použití a pri spôsoboch podľa rozmedzí od 0,1 do 1,5

Konkrétne účinná dávka elitriptanu pri použití v kombinačných kompozíciách a pri spôsoboch podľa predkladaného vynálezu leží v rozmedzí od 0,1 do 1,1 mg/kg/deň.

Konkrétne účinná	dávka	rizatriptanu pri	použití
v kombinačných kompozíciách	a pri	spôsoboch	podľa
predkladaného vynálezu	leží v	rozmedzí	od 0,05	do 0,15
mg/kg/deň.
Konkrétne účinná	dávka	zolmitriptanu pri	použití
v kombinačných kompozíciách	a pri	spôsoboch	podlá
predkladaného vynálezu	leží v	rozmedzí	od 0,01	do 0,1
mg/kg/deň,
Konkrétne účinná	dávka	naratriptanu pri	použití
v kombinačných kompozíciách	a pri	spôsoboch	podľa
predkladaného vynálezu	leží v	rozmedzí	od 0,01	do 0,07
mg/kg/deň.
Konkrétne účinná	dávka	flexerilu pri	použití
v kombinačných kompozíciách	a pri	spôsoboch	podľa
predkladaného vynálezu	leží v	rozmedzí	od 0,1	do 0,9
mg/kg/deň.
Konkrétne účinná	dávka	karisoprodolu pri	použití
v kombinačných kompozíciách	a pri	spôsoboch	podľa
predkladaného vynálezu	leží v	rozmedzí	od 1,0 do 20,0
mg/kg/deň.
Konkrétne účinná	dávka	robaxisalu pri	použití
v kombinačných kompozíciách	a pri	spôsoboch	podľa

predkladaného vynálezu leží v mg/kg/deň.

rozmedzí od 1,0 do

70, 0

Konkrétne účinná dávka norgesíku pri použití v kombinačných kompozíciách a pri spôsoboch podľa predkladaného vynálezu leží v rozmedzí od 0,1 do 1,5 mg/kg/deň.

Konkrétne účinná dávka dantria pri použití v kombinačných kompozíciách a pri spôsoboch podľa predkladaného vynálezu leží v rozmedzí od 0,1 do 1,0 mg/kg/deň,

diazepamu pri použití a pri spôsoboch podľa rozmedzí od 0,01 do 0,5

Konkrétne účinná dávka chlórdiazepoxidu pri použití v kombinačných kompozíciách a pri spôsoboch podľa predkladaného vynálezu leží v rozmedzí od 0,05 do 1,4 mg/kg/deň,

alprazolamu pri použití a pri spôsoboch podľa rozmedzí od 0,001 do 0,05 lorazepamu pri použití a pri spôsoboch podľa rozmedzí od 0,005 do 0,15

Konkrétne účinná dávka acetominofénu pri použití v kombinačných kompozíciách a pri spôsoboch pódia predkladaného vynálezu leží v rozmedzí od 1,0 do 5,0 mg/kg/deň.

Konkrétne účinná dávka oxidu dusného pri použití v kombinačných . kompozíciách a pri spôsoboch podlá predkladaného vynálezu leží v rozmedzí od 10 % do 50 % mg/kg/deň.

Konkrétne účinná dávka halotanu pri použití v kombinačných kompozíciách a pri spôsoboch podľa predkladaného vynálezu leží

v rozmedzí od 0,1	% do 3,0 %.
Konkrétne	účinná dávka	lidokainu	pri	použití
v kombinačných	kompozíciách	a pri	spôsoboch	podľa

predkladaného vynálezu leží v rozmedzí od 0,1 % do 2,0 %.

Konkrétne účinná dávka etidokainu pri použití v kombinačných kompozíciách a pri spôsoboch podľa predkladaného vynálezu leží v rozmedzí od 0,1 % do 1,5 %.

Konkrétne účinná dávka ropivakainu pri použití v kombinačných kompozíciách a pri spôsoboch podľa predkladaného vynálezu leží v rozmedzí od 0,1 % do 1,0 %.

Konkrétne účinná dávka chloroprokainu pri použití v kombinačných kompozíciách a pri spôsoboch podía predkladaného vynálezu leží v rozmedzí od 0,1 % do 2,0 % mg/kg/deň.

Konkrétne účinná dávka sarapinu pri použití v kombinačných kompozíciách a pri spôsoboch podľa predkladaného vynálezu leží v rozmedzí od 0,1 do 10 ml sterilného vodného roztoku rozpustných solí tekavých bází Sarraceniaceae (špirlice).

Konkrétne účinná dávka bupivakainu pri použití v kombinačných kompozíciách a pri spôsoboch podlá predkladaného vynálezu leží v rozmedzí od 0,1 % do 0,75 %.

Konkrétne účinná dávka agonistov kapsaicínového receptoru, ako Arthricare pri použití v kombinačných kompozíciách a pri spôsoboch podlá predkladaného vynálezu leží v rozmedzí od 0,01 % do 0,1 %.

desipramínu pri použití a pri spôsoboch podlá rozmedzí od 0,1 do 3,0

Konkrétne účinná dávka amitriptylínu pri použití v kombinačných kompozíciách a pri spôsoboch podľa predkladaného vynálezu leží v rozmedzí od 0,1 do 2,0 mg/kg/deň,

Konkrétne účinná dávka doxepínu pri použití v kombinačných kompozíciách a pri spôsoboch podlá predkladaného vynálezu leží v rozmedzí od 0,1 do 2,0 mg/kg/deň.

perfenazínu pri použití a pri spôsoboch podlá rozmedzí od 0,01 do 0,2

Konkrétne účinná dávka kombinačných kompozíciách protriptylínu pri a pri spôsoboch použití podľa v

predkladaného vynálezu leží v rozmedzí od 0,05 do 0,9 mg/kg/deň.

Konkrétne účinná dávka tranylcypromínu pri použití v kombinačných kompozíciách a pri spôsoboch podľa predkladaného vynálezu leží v rozmedzí od 0,1 do 0,9 mg/kg/deň.

Konkrétne účinná dávka v kombinačných kompozíciách predkladaného vynálezu leží v mg/kg/deň, baklofénu pri použití a pri spôsoboch podlá rozmedzí od 0,1 do 0,5

Konkrétne účinná dávka v kombinačných kompozíciách predkladaného vynálezu leží v mg/kg/deň, klonidínu pri použití a pri spôsoboch podlá rozmedzí od 0,001 do 0,03

mexelitínu pri použití a pri spôsoboch podľa rozmedzí od 1,0 do 15,0

Konkrétne účinná dávka difenhydramínu pri použití v kombinačných kompozíciách a pri spôsoboch podľa predkladaného vynálezu leží v rozmedzí od 0,1 do 4,0 mg/kg/deň.

hydroxyzínu pri použití a pri spôsoboch podľa rozmedzí od 0,1 do 5,0

Konkrétne účinná dávka kofeínu pri použití v kombinačných kompozíciách a pri spôsoboch podľa predkladaného vynálezu leží v rozmedzí od 0,1 do 15,0 mg/kg/deň.

prednisonu pri použití a pri spôsoboch podlá rozmedzí od 0,01 do 1,0

Konkrétne účinná dávka metylpredinsonu pri použití v kombinačných kompozíciách a pri spôsoboch podľa predkladaného vynálezu leží v rozmedzí od 0,01 do 0,5 mg/kg/deň,

dekadrónu pri použití a pri spôsoboch podľa rozmedzí od 0,005 do 0,1

Konkrétne účinná dávka sertralínu pri použití v kombinačných kompozíciách a pri spôsoboch podľa predkladaného vynálezu leží v rozmedzí od 0,1 do 3,0 mg/kg/deň.

Konkrétne účinná dávka paroxetínu pri použití v kombinačných kompozíciách a pri spôsoboch podľa predkladaného vynálezu leží v rozmedzí od 0,1 do 0,7 mg/kg/deň.

Konkrétne účinná dávka fluoxetínu pri použití v kombinačných kompozíciách a pri spôsoboch podľa predkladaného vynálezu leží v rozmedzí od 0,1 do 1,0 mg/kg/deň.

Konkrétne účinná dávka tramodolu pri použití v kombinačných kompozíciách a pri spôsoboch podľa predkladaného vynálezu leží v rozmedzí od 0,5 do 5,0 mg/kg/deň.

Konkrétne účinná dávka levodopa pri použití v kombinačných kompozíciách a pri spôsoboch podía predkladaného vynálezu leží v rozmedzí od 1,0 do 15,0 mg/kg/deň,

Konkrétne účinná dávka dextrometorfanu pri použití v kombinačných kompozíciách a pri spôsoboch podľa predkladaného vynálezu leží v rozmedzí od 0,1 do 1,5 mg/kg/deň.

Konkrétne účinná dávka antagonistov látky P pri použití v kombinačných kompozíciách a pri spôsoboch podía predkladaného vynálezu leží v rozmedzí od 0,01 do 15,0 mg/kg/deň.

Ziconotide® pri použití a pri spôsoboch podľa rozmedzí od 0,1 do 1,0 botulitoxínu pri použití a pri spôsoboch podľa v rozmedzí od 1 do 10

Konkrétne účinná dávka v kombinačných kompozíciách predkladaného vynálezu leží jednotiek/deň.

Kompozície podía vynálezu sa obvykle podávajú vo forme farmaceutických kompozícií, ktoré obsahujú aspoň jednu zlúčeninu podľa predkladaného vynálezu spolu s farmaceutický vhodným vehikulom alebo riedidlom. Zlúčeniny podľa vynálezu je teda možné podávať jednotlivo alebo spoločne v akejkoľvek obvyklej forme pre perorálne, parenterálne alebo transdermálne podávanie.

Farmaceutické kompozície pre perorálne podávanie môžu mať formu roztokov, suspenzií, tabliet, piluliek, toboliek, práškov apod. Používajú sa tablety obsahujúce rôzne excipienty, ako citran sodný, uhličitan vápenatý a fosforečnan vápenatý, spolu s rozvolňovadlom, ako škrobom, prednostne zemiakovým alebo kukuričným škrobom a určitými komplexnými silikátmi, pojivami, ako je polyvinylpyrrolidon, sacharóza, želatína a glej . Pre tabletovacie účely sa tiež často používajú lubrikačné činidlá, ako je stearan horečnatý, laurylsulfát sodný a mastok. Pevné kompozície podobného typu sa tiež používajú na náplň mäkkých a tvrdých želatínových toboliek. V tejto súvislosti je ako prednostná látka možná uviesť laktóza a vysokomolekulárne polyetylenglykoly. Vo vodných suspenziách a/lebo elixíroch pre perorálne podávanie zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť zmiešané s rôznymi sladidlami, arómatizačnými látkami, farbiacimi činidlami, emulgátormi a/lebo suspenznými činidlami a tiež riedidlami, ako je voda, etanol, propylénglykol, glycerol a ich rôzne kombinácie.

Pre parenterálne podávanie je možné použiť roztoky v sezamovom alebo arašidovom oleji alebo vo vodnom propylénglykolu a sterilných vodných roztokoch odpovedajúcich vodorozpustných solí. Také vodné roztoky môžu byť s výhodou pufrované a kvapalné riedidlo môže byť izotonizované pri použití dostatočného množstva soľného roztoku alebo glukózy. Vodné roztoky sa zvlášť hodia pre intravenózne, intramuskulárne, subkutánne a intraperitoneálne injekčné podávanie. Sterilné vodné média sú ľahko dostupné pri použití štandardných spôsobov, ktoré sú odborníkom v tomto obore dobre známe.

Pre účely transdermálného (napríklad topického) podávania sa podobne ako parenterálné roztoky pripravujú zriedené sterilné vodné alebo sčasti vodné roztoky (obvykle o asi 0,1 až 5 % koncentrácii).

Spôsoby výroby rôznych farmaceutických kompozícií obsahujúcich určité množstvo účinnej prísady sú známe, alebo odborníkom v tomto obore budú zrejmé vo svetle predkladaného popisu. Napríklad vis Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easter, Pa., 15th Edition (1975).

Farmaceutické kompozície podľa vynálezu môžu obsahovať 0,1 až 95 %, prednostne 1 až 70 %, zlúčeniny alebo zlúčeniny podľa vynálezu. V každom prípade však podávaná kompozícia alebo formulácia bude obsahovať množstvo zlúčeniny alebo zlúčeniny podľa vynálezu, ktoré je účinné na liečenie bolesti liečeného subjektu.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Farmaceutická kompozícia na liečenie akútnej, chronickej a/lebo neuropatickej bolesti a migrény, vyznačujúca sa tým, že obsahuje (a) parciálny agonist nikotínového receptoru alebo jeho farmaceutický vhodnú soi; (b) analgetické činidlo alebo jeho farmaceutický vhodnú sol a (c) farmaceutický vhodný nosič, pričom účinné činidlá (a) a (b) sú prítomné v množstvách, ktoré kompozíciu činia účinnou na liečenie akútnej, chronickej a/lebo neuropatickej bolesti a migrény.
2. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že analgetické činidlo zvolené zo súboru zostávajúceho z opioidných analgetík, antagonistov NMDA; antagonistov látky P; inhibítorov COX 1 a COX 2; tricyklických antidepresív, TCA; selektívnych inhibítorov spätného vychytávania sérotonínu, SSRI; agonistov receptoru kapsaicínu; anestetických činidiel; benzodiazepínov; relaxantov kostrového svalstva; činidiel na liečenie migrény; antikonvulzív; antihypertenzív; antiarytmik; antihistaminik; steroidov; kofeínu; antagonistov vápnikového kanálu typu N a botulotoxínu.
3. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 2, vyznačujúca sa tým, že opioidní analgetické činidlo je zvolené z propoxyfénu, Darvonu; meperidínu, Demerolu;

hydromorfónu, Dílaudidu; hydrokodónu, Lortab; morfínu, kodeínu a tramodolu a ich farmaceutický vhodných solí a optických izomérov týchto zlúčenín.
4. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 2, vyzná čujúca sa tým, že NMDA antagonistické analgetické činidlo je zvolené z 2-piperidíno-l-alkanolových derivátov, dextrometorfanu, eliprodilu a ifenprodilu a ich farmaceutických solí a optických izomérov týchto zlúčenín.
5. Farmaceutická kompozícia podlá nároku 2, vyznačujúca sa tým, že analgetické činidlo, ktorým je antagonista látky P, je zvolené zo súboru zostávajúceho z (6-metoxy-3-trifluórmetylbenzo[d]izoxazol-5-ylmetyl)-(2-fenylpiperidín-3-yl)amínu;
6-metoxy-l-metyl-7-[(2-fenyl-l-propylpiperidín-3-ylamino)metyl]-3,4-dihydro-lH-chinolín-2-onu;

6-metoxy-l-metyl-7-{[1-(5-oxo-2,5-dihydro-lH-[1,2,4]triazol-3-ylmetyl)-2-fenylpiperidín-3-ylamino]metyl}-3,4-dihydro-lHchinolín-2-onu;

3-(2-metoxy-5-trifluórmetoxyfenyl)-6-fenyl-l,7-diazaspiro[4,5]dekanu;

6- metoxy-l-metyl-7-[(2-fenylpiperidín-3-ylamino)metyl]-3,4-dihydro-lH-chinolín-2-onu;

[2-metoxy-5-(2,2,2-trifluór-l-trifluórmetyletyl)benzyl]-(2-fenylpiperidín-3-yl)amínu;

[5-(1,l-dímetylprop-2-ynyl)-2-metoxybenzyl]-(2-fenylpiperidín-3-yl)amínu;
7- metoxy-1-mety1-6-[(2-fenylpiperidín-3-ylamino)metyl]-3,4-dihydro-lH-chinolín-2-onu;

[2-metoxy-5-(2,2,2-trifluór-1,1-dimetylety1)benzyl]- (2-fenylpiperidín-3-yl)amínu;

(7-metoxy-4-metyl-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-6--ylmetyl) (2-fenylpiperidín-3-yl)amínu;

[2-metoxy-5-(l-metyl-l-trifluórmetylprop-2-ynyl)benzyl]-(2-fenylpiperidín-3-yl)amínu;

(6-metoxy-l-metyl-l-trifluórmetylisochroman-7-ylmetyl)-(2-fenylpiperidín-3-yl)amínu;

2- {3-[(2-benzhydryl-l-azabicyclo[2,2,2]okt-3-ylamino)metyl]-4-metoxyfenyl}-2-metylpropan-l-olu;

(2 S,3S)-N-[(5-oxo-1H,4H-1,2,4-triazolo)metyl]-2-(4-fluórfenyl) -3-(3,5-ditrifluórmetyl)benzyloxymorfolínu;

3- (3,5-bistrifluórmetylbenzyloxy)-2-fenylpiperidínu;

5-[2-(3,5-bistrifluórmetylbenzyloxy) -3-fenylmorfolín-4-ylmetyl]-2,4-dihydro[1,2,4]triazol-3-onu;

(2 S,3S)-3-(2-metoxy-5-(trifluórmetoxy)benzyl)amino-2-fenylpiperidínu;

(25.35) -N-(5-izopropyl-2-metoxyfenyl)metyl-2-difenylmetyl--lazabicyklo[2,2,2]oktán-3-amínu;

(25.35) -N-(5-terc-butyl-2-metoxyfenyl)metyl-2-difenyl-metyl-l azabicyclo[2,2,2]oktán-3-amínu;

(2S, 3S)-N-(5-etyl-2-metoxyfenyl)metyl-2-difenylmetyl-1-azabicyclo[2,2,2]oktán-3-amínu; a (2S, 3S)-N-(5-n-propyl-2-metoxyfenyl)metyl-2-difenylmetyl-l-azabicyclo[2,2,2]oktan-3-amínu a ich farmaceutický vhodných solí a optických izomérov týchto zlúčenín.

6. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 2, vyznačujúca sa tým, že COX 2 inhibujúci analgetické činidlo je zvolené z rofekoxibu a celekoxibu a ich farmaceutický vhodných solí a optických izomérov týchto zlúčenín.

7. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 2, vyznačujúca sa tým, že anestetické analgetické činidlo je zvolené z oxidu dusného, halotanu, lidokainu, etidokainu, ropivakainu, chlórprokainu, sarapínu a bupivakainu a ich farmaceutický vhodných solí a optických izomérov týchto zlúčenín.
8. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 2, vyznačujúca sa tým, že benzodiazepínové analgetické činidlo je zvolené z diazepamu, chlórdiazepoxidu, alprazolamu a lorazepamu a ich farmaceutický vhodných solí a optických izomérov týchto zlúčenín.
9. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 2, vyzná čujúca sa tým, že analgetické činidlo, ktorým je relaxant kostrového svalstva, je zvolené z flexerilu, karisoprodolu, robaxisalu, norgesiku a dantria a ich farmaceutický vhodných solí a optických izomérov týchto zlúčenín.
10. Farmaceutická kompozícia podlá nároku 2, vyznačujúca sa tým, že analgetické činidlo, ktorým je činidlo na liečenie migrény, je zvolené z elitriptanu, sumatriptanu, rizatriptanu, zolmitriptanu a naratriptanu a ich farmaceutický vhodných solí a optických izomérov týchto zlúčenín.
11. Farmaceutická kompozícia podlá nároku 2, vyznačujúca sa tým, že antikonvulzívne analgetické činidlo je zvolené z gabapentínu, progabalínu, karbamazepínu a topiramatu a ich farmaceutický vhodných solí a optických izomérov týchto zlúčenín.
12. Farmaceutická kompozícia podlá nároku 2, vyznačujúca sa tým, že COX 2 inhibujúci analgetické činidlo je zvolené z acetylsalicylovej kyseliny, acetominofénu, diklofenaku, piroxikamu, indometacínu, ibuprofénu a naproxénu a ich farmaceutický vhodných solí a optických izomérov týchto zlúčenín.

tricyklické desipramínu,
13. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 2, vyznačujúca sa tým, že analgetické činidlo, ktorým je antidepresívum, je zvolené z amitriptylínu, perfenazínu, protriptylínu a tranylcypromínu a ich farmaceutický vhodných solí a optických izomérov týchto zlúčenín.
14. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 2, vyznačujúci sa tým, že analgetické činidlo je zvolené z baklofénu, klonidínu, mexiliténu, difenylhydramínu, hydroxysinu, kofeínu, prednisonu, metylprednisonu, dekadrónu, paroxetínu, sertralínu, fluórxetinu, tramodolu, Ziconotide® a levodopa a ich farmaceutický vhodných solí a optických izomérov týchto zlúčenín.
15. Farmaceutická kompozícia podlá nároku 1, vyznačujúca sa tým, že parciálny agonist nikotínového receptoru je zvolený zo súboru zostávajúceho zo zlúčenín, ktorými sú

9-bróm-l,2,3,4,5,6-hexahydro-l,5-metanopyrido[1,2-a][1,5]diazocín-8-on;

9-chlór-l,2,3,4,5,6-hexahydro-l,5-metanopyrido[1,2-a][1,5]diazocín-8-on;

9-fluór-1,2,3,4,5,6-hexahydro-l,5-metanopyrido[1,2-a] [1,5]diazocín-8-on;

9-etyl-l,2,3,4,5,6-hexahydro-l,5-metanopyrido[1,2-a][1,5]diazocín-8-on;

9-metyl-l,2,3,4,5,6-hexahydro-l,5-metanopyrido[1,2-a] [1,5]diazocín-8-on;

9-fenyl-l,2,3,4,5,6-hexahydro-l,5-metanopyrido[1,2-a] [1,5]diazocín-8-on;

9-vinyl-l,2,3,4,5,6-hexahydro-l,5-metanopyrido[1,2-a] [1,5] — diazocín-8-on;

9-bróm-3-metyl-1,2,3,4,5, 6-hexahydro-l,5-metanopyrido[1,2-a][1,5]diazocín-8-on;

3-benzyl-9-bróm-l, 2,3,4,5,6-hexahydro-l,5-metanopyrido[1,2-a][1,5]diazocín-8-on;

3-benzyl-9-chlór-l, 2,3,4,5,β-hexahydro-l,5-metanopyrido[1,2-a][1,5]diazocín-8-on;

9-acetyl-l,2,3,4,5, 6-hexahydro-l,5-metanopyrido [1,2a] [1,5]di zocín-8-on;

9-jód-1,2,3,4,5,6-hexahydro-l,5-metanopyrido[1,2a] [1,5]diazocín-8-on;

9-kyano-1,2,3,4,5,6-hexahydro-l,5-metanopyrido[1,2a][1,5]dia zocín-8-on;

9-etynyl-l,2,3,4,5,6-hexahydro-l,5-metanopyrido[1,2a][1,5]diazocín-8-on;

9-(2-propenyl) -1,2,3,4,5, 6-hexahydro-l,5-metanopyrido[1,2a][ 1,5]diazocín-8-on;

9- (2-propyl)-1,2,3,4,5,6-hexahydro-l,5-metanopyrido[1,2a][1,5]diazočín-8-on;

9-metoxykarbonyl-l,2,3,4,5,6-hexahydro-l,5-metanopyrido[1,2a] [1,5]diazocín-8-on;

9-karboxyaldehyd-l, 2,3,4,5, 6-hexahydro-l,5-metanopyrido[1,2a] [1,5]diazocín-8-on;

9- (2,6-difluórfenyl)-1,2,3,4,5,6-hexahydro-l,5-metanopyrido[1,2a] [1,5]diazocín-8-on;

9-fenyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-l,5-metanopyrido[1,2a] [1,5]diazočín-8-on;

9-(2-fluórfenyl)-1,2,3,4,5,6-hexahydro-l, 5-metanopyrido[1,2a][1,5]diazocín-8-on;

9-(4-fluórfenyl)-1,2,3,4,5,6-hexahydro-l,5-metanopyrido[1,2a][1,5]diazocín-3-on;

9-(3-fluórfenyl)-1,2,3,4,5,6-hexahydro-l,5-metanopyrido[1,2a][1,5]diazocín-8-on;

9-(3,5-difluórfenyl)-1,2,3,4,5,6-hexahydro-l,5-metanopyrido[1,2a][1,5]diazocín-8-on;

9-(2,4-difluórfenyl)-1,2,3,4,5,6-hexahydro-l, 5-metanopyrido[1,2a][1,5]diazocín-8-on;

9-(2,5-difluórfenyl)-1,2,3,4,5,6-hexahydro-l, 5-metanopyrido[1,2a][1,5]diazocín-8-on;

6-metyl-5-oxo-6,13-diazatetracyklo [9, 3,1, O²'¹⁰, O^4,8] pentadeka-2(10),3,8-trien;

5- oxo-6,13-diazatetracyklo [ 9, 3,1, O²'¹⁰, O⁴'⁸]pentadeka-2 (10),3,8 -trien;

6- oxo-5,7,13-triazatetracyklo [9, 3,1, O²'¹⁰, O⁴'⁸]pentadeka-2(10),3,8-trien;

4 , 5-dif luór-10-a zat r icyklo [6,3,1,0^2,7] dodeka-2 (7) , 3,5-trien;

5-fluór-10-azatricyko [6,3,1,0^2,7] dodeka-2 (7) ,3,5-1 rien-4 -karbo nitril;

4-etynyl-5-fluór-10-azatricyklo[6,3,1,O^2,7]dodeka-2(7),3,5-trien;

5-etynyl-10-azatricyklo [6,3,1,0^2,7] dodeka-2 (7) ,3, 5-trien-4-karbonitril;

6- metyl-5-tia-5-dioxa-6, 13-diazatetracyklo [9, 3,1, O²'¹⁰, 0⁴'⁸] pentadeka-2(10),3,8-trien;

10-azatricyklo [6,3,1,0^2,7] dodeka-2 (7) , 3, 5-trien;

4-fluór-10-azatricyklo [6,3,1,0^2,7) dodeka-2 (7 ) ,3,5-trien;

4-metyl-10-azatricyklo [6,3,1,0^2,7] dodeka-2 (7) ,3, 5-trien;

4-trifluórmetyl-10-azatricyklo[6, 3,1, O^2,7] dodeka-2 (7) ,3,5-trien;

4-nitro-10-azatricyklo [6,3,1,0²'⁷] dodeka-2 (7) ,3,5-trien;

7- metyl-5,7,13-triazatetracyklo [ 9, 3,1,0^2,1°, O^4,8] pentadeka-2(10),3,5,8-tetraen;

6-mety 1-5,7,13-triazatetracyklo [ 9,3,1, O^2,10, 0^4,8] pentadeka-2(10),3,5,8-tetraen;

6,7-dimetyl-5, 7,13-triazatetracyklo [9,3,1,O^2,10,^4,8] pentadeka-2(10),3,5,8-tetraen;

6-metyl-7-fenyl-5,7, 13-triazatetracyklo[9, 3,1, O²'¹⁰, 0^4,8]pentadeka-2(10),3,5,8-tetraen;

6, 7-dimetyl-5,8,14-triazatetracyklo [10,3,1, O²'¹¹, O⁴'⁹] hexadeka-2 (11),3,5,7,9-pentaen;

5,8,14-triazatetracyklo [10,3,1, O²'¹¹, O⁴'⁹] hexadeka-2 (11) ,3,5,7,9 -pentaen;

14-metyl-5, 8, 14-triazatetracyklo [10,3,1, O²'¹¹, O^4,9] hexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen;

5- oxa-7,13-diazatetracyklo [ 9, 3,1, O²'¹⁰, O⁴'⁸] pentadeka-2(10),3,6,8-tetraen;

6- metyl-5-oxa-7,13-diazatetracyklo [9,3,1, O²'¹⁰, O⁴'⁸] pentadeka-2(10),3,6,8-tetraen;

4-chlór-10-azatricyklo [6,3,1,0^2,7] dodeka-2 (7 ) , 3,5-trien;

10-azatricyklo [6,3,1, O²'⁷] dodeka-2 (7) ,3, 5-trien-4-ylkyanid;

1-(10-azatricyklo[6,3,1, O²'⁷] dodeka-2 (7) ,3, 5-trien-4-yl) -1-etanon;

10-azatricyklo [6, 3,1, O²'⁷] dodeka-2 (7) ,3, 5-trien-4-ol;

7-metyl-5-oxa-6, 13-diazatetracyklo [9,3,1, O^2,10, O^4,8] pentadeka-2,4(8),6,9-tetraen;

4,5-dichlór- 10-azatricyklo [6,3,1,0^2,7) dodeka-2 (7) ,3,5-trien;

11-azatricyklo [7,3,l,0²'⁷] trideka-2 (7 ) ,3,5-trien-5-karbonitril;

1- [ 11-azatricyklo[7, 3,1, O²'^{6 7}] trideka-2 (7) ,3,5-trien-5-yl ] -1-etanon;

1- [ 11-azat r icyklo [7,3,1,0^2,7] trideka-2 (7) ,3,5-trien-5-yl ] -1-propanon;

4- f luór-11-a zat r icyklo [7,3,1, O²'⁷] trideka-2 (7) ,3,5-trien-5-karbonitril;

5- f luór-11-a zat r icyklo [7, 3, 1, O²'⁷] trideka-2 (7) , 3,5-trien-4-karbonitril;

6- metyl-7-tia-5,14-diazatetracyklo [10,3,1,0^2,1°0^4,8] hexa-deka-2(10),3, 5, 8-tetraen;

6-metyl-5, 7,14-triazatetracyklo [10,3, 1, O^2,10, O^4,8] hexadeka-2(10),3,5,8-tetraen;

6,7-dimetyl-5,7,14-triazatetracyklo [10,3,1, O²'¹⁰, 0⁴'⁸] hexadeka -2(10),3,5,8-tetraen;

5,7,14-triazatetracyklo [10, 3,1, O^2,10, O^4,8] hexadeka-2 (10) ,3,5,8 -tetraen;

5,6-dimetyl-5, 7,14-triazatetracyklo [10, 3,1, O^2,10, O^4,8] hexadeka -2(10),3,6,8-tetraen;

5-metyl-5, 7,14-triazatetracyklo [10,3, 1, O^2,10, O^4,8] hexadeka-2 (10),3,6,8-tetraen;

6- (trifluórmetyl)-7-thia-5,14-diazatetracyklo- [10,3,1, O²'¹⁰, O^4,8] hexadeka-2 (10) , 3,5,8-tetraen;

5,8,15-triazatetracyklo [11,3,1, O²'¹¹, O⁴'⁹] heptadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen;

7-metyl-5, 8,15-triazatetracyklo [ 11, 3,1, O²'¹¹, O^4,9] heptadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen;

6- metyl-5,8,15-triazatetracyklo [11,3,1, O²'¹¹, O^4,9] heptadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen;

6, 7-dimetyl-5, 8,15-triazatetracyklo [11,3, 1,0^2,110^4,9]heptadeka -2 (11),3,5,7,9-pentaen;

7- oxa-5,14-diazatetracyklo [10,3,1, O²'¹⁰, O^4,8] hexadeka-2(10),3,5,8-tetraen;

6-metyl-7-oxa-5, 14-diazatetracyklo [10, 3,1,0^2,1°0⁴'⁸] hexadeka-2(10),3,5,8-tetraen;

5- metyl-7-oxa-6,14-diazatetracyklo [10, 3,1, O²'¹⁰0⁴'⁸] hexadeka-2(10),3,5,8-tetraen;

6- metyl-5-oxa-7,14-diazatetracyklo [10,3,1, O²'¹⁰, O⁴'⁸] hexadeka-2(10),3,6,8-tetraen;

7- metyl-5-oxa-6,14-diazatetracyklo [10,3,1, O²'¹⁰, O⁴'⁸] hexadeka-2(10),3,6,8-tetraen;

4,5-dif luór-11-a za t r icykl o [7,3, 1, O^2,7] trideka-2 (7), 3, 5-trien;

4-chlór-5-f luor-11-a zatri cyklo [7,3,1, O²'⁷] trideka-2 (7) ,3,5-trien;

5-chlór-4-f luór-ll-azatricyklo [7,3,1, O²'⁷] trideka-2 (7) ,3,5-trien;

4- (1-etynyl) - 5-fluór-11-azatricyklo [7,3,1,0^2,7] trideka-2(7),3,5-trien;

5- (1-etynyl) - 4-f luór-ll-azatricyklo [7,3,1, O^2,7] trideka-2(7),3,5-trien;

5, 6-difluór-ll-azatricyklo [7,3,1, O^2,7] trideka-2,4,6-trien;

6- tri f luórmet yl-11-a zatricyklo [7,3,1,0²'⁷] trideka-2,4,6-trien ;

6-metoxy-ll-azatricyklo[7,3,1,O^2,7]trideka-2(7),3,5-trien;

11-azatricyklo [7,3,1,0^2,7] trideka-2 (7),3, 5-trien-6-ol;

6-fluór-ll-azatricyklo [7,3, 1, O^2,7] trideka-2 (7),3,5-trien;

11-azatricyklo [7,3,1,0²'⁷] trideka-2 (7) ,3,5-trien-5-ol;

4- nitro-11-azatricyklo [7,3,1, O^2,7] trideka-2 (7 ) , 3, 5-trien;

5- nitro-ll-azatricyklo [7,3,1,0²'⁷] trideka-2 (7),3, 5-trien;

5- fluór-11-azatricyklo [7,3,1,0^2,7] trideka-2 (7),3, 5-trien; a

6- hydroxy-5-metoxy-11-azatricyklo [7,3,1,0²'⁷] trideka-2 (7) ,

3,5-trien a ich farmaceutický vhodné soli a optické izoméry týchto zlúčenín.
16. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 16, vyznačujúca sa tým, že parciálny agonist nikotínového receptoru je zvolený zo súboru zostávajúceho zo zlúčenín, ktorými sú

9-bróm-l,2,3,4,5,6-hexahydro-l,5-metanopyrido[1,2-a] [1,5]díazocín-8-on;

9-chlór-l,2,3,4,5,6-hexahydro-l,5-metanopyrido[1,2-a][1,5]diazocín-8-on;

9-fluór-1,2,3,4,5,6-hexahydro-l,5-metanopyrido[1,2-a][1,5]diazocín-8-on;

9-acetyl-l,2,3,4,5,6-hexahydro-l,5-metanopyrido[1, 2a] [1,5]diazocín-8-on;

9-jód-1,2,3,4,5,6-hexahydro-l,5-metanopyrido[1,2a] [1,5]diazocín-8-on;

9-kyano-1,2,3,4,5,6-hexahydro-l,5-metanopyrido[1,2a][1,5]diazocín-8-on;

9-metoxykarbonyl-l,2,3,4,5,6-hexahydro-l,5-metanopyrido[1,2a][1,5]diazocín-8-on;

9-karboxyaldehyd-l,2,3,4,5,6-hexahydro-l,5-metanopyrido[1,2a][1,5]diazocín-8-on;

9-(2,6-difluórfenyl)-1,2,3,4,5,6-hexahydro-l,5-metanopyrido[1,2a][1,5]diazocín-8-on;

9-fenyl-l,2,3,4,5,6-hexahydro-l,5-metanopyrido[1,2a][1,5]diazocín-8-on;

9-(2-fluórfenyl)-1,2,3,4,5,6-hexahydro-l,5-metanopyrido[1,2a][1,5]diazocín-8-on;

6-metyl-5-tia-5-dioxa-6,13-diazatetracyklo [9,3,1,O²'¹⁰,0⁴'⁸]pentadeka-2(10),3,8-trien,

4-f luór-10-azatricyklo [6,3,1,0^2,7] dodeka-2 (7), 3,5-trien;

4-trifluórmetyl-10-azatricyklo [6,3,1,0^2,7] dodeka-2 (7) ,3,5trien;

4- nitro-10-azatricyklo [6,3,1,0^2,7] dodeka-2 (7) , 3,5-trien;

6-metyl-5,7,13-triazatetracyklo [9, 3,1, O^2,10, O^4,8] pentadeka-2(10),3,5,8-tetraen;

6, 7-dimetyl-5, 8,14-triazatetracyklo [10,3,1, O²'¹¹, 0⁴'⁹] hexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen;

5,8,14-triazatetracyklo [10,3,1, O^2,11, O^4,9] hexadeka-2 (11),3,5,7,9 -pentaen;

5- oxa-7,13-diazatetracyklo [9,3,1, O²'¹⁰, 0^4,8]pentadeka-2(10),3,6,8-tetraen;

6- metyl-5-oxa-7,13-diazatetracyklo [9, 3,1, O^2,10, O^4,8] pentadeka-2(10),3,6,8-tetraen;

10-azatricyklo [6, 3, 1, O^2,7] dodeka-2 (7),3,5-trien-4-ylkyanid;

1- (10-azatricyklo [6,3,1, O^2,7] dodeka-2 (7) ,3, 5-trien-4-yl) -1-etanon;

11-azatricyklo [7,3,1,0^2,7] trideka-2 (7) ,3, 5-trien-5-karbonitril;

1- [11-azatricyklo [7,3,l,0²'⁷]trideka-2(7),3, 5-trien-5-yl ] -1-etanon;

1- [ 11-azatricyklo [7,3, l,0^2,7]trideka-2 (7) ,3, 5-trien-5-yl] -1-propanon;

4-f luór-ll-azatricyklo [7,3,1, O²'⁷] trideka-2 (7) ,3, 5-trien-5-karbonitril;

5- fluór-11-azatricyklo [7,3,1,0^2,7] trideka-2 (7) ,3, 5-trien-4-karbonitril;

6- metyl-7-tia-5,14-diazatetracyklo [10, 3,1, O^2,10, O^4,8] hexadeka-2(10),3,5,8-tetraen;

6-metyl-5,7,14-triazatetracyklo [10, 3,1, O^2,10, O^4,8] hexadeka-2(10),3,5,8-tetraen;

6, 7-dimetyl-5,7,14-triazatetracyklo [10,3,1, O^2,10, O^4,8] hexadeka-2(10),3,5,8-tetraen;

6-metyl-7-oxa-5,14-diazatetracyklo [10,3,1,0^2,1°, O^4,8] hexadeka-2(10),3,5,8-tetraen;

6-metyl-5-oxa-7,14-diazatetracyklo [ 10, 3,1, O^2,10, 0^4,8] hexadeka-2(10),3,6,8-tetraen;

5, 6-dif luór-ll-azatricyklo [7,3,1,0^2,7] trideka-2,4, 6-trien;

6-trifluórmetyl-ll-azatricyklo [7,3,1,0^2,7] trideka-2,4,6--trien;

6-metoxy-ll-azatricyklo [7,3,1, O²'⁷] trideka-2 (7) ,3,5-trien;

6-f luór-ll-azat r i cyklo [7,3,1,0^2,7] trideka-2 (7) ,3,5-trien; a

11-azatricyklo [7,3,1,0^2,7] trideka-2 (7) ,3,5-trien-5-ol;

a ich farmaceutický vhodné soli a optické izoméry týchto zlúčenín.
17. Spôsob liečenia akútnej, chronickej a/lebo neuropatickej bolesti a migrény u cicavcov, vyznačujúci sa tým, že sa cicavcovi podáva farmaceutická kompozícia obsahujúca (a) parciálny agonist nikotínového receptoru alebo jeho farmaceutický vhodnú sol; (b) analgetické činidlo alebo jeho farmaceutický vhodnú sol a (c) farmaceutický vhodný nosič, v ktorom sú účinné činidlá (a) a (b) prítomné v množstvách, ktoré ju činia účinnú pri liečbe akútnej, chronickej a/lebo neuropatickej bolesti a migrény, v množstvách, ktoré je účinné pri zmierňovaní bolesti.
18. Spôsob podľa nároku 17, vyznačujúci sa tým, že analgetické činidlo zvolené zo súboru zostávajúceho z opioidných analgetík, antagonistov NMDA; antagonistov látky P; inhibítorov COX 1 a COX 2; tricyklických antidepresív, TCA; selektívnych inhibítorov spätného vychytávania serotoninu, SSRI; agonistov receptoru kapsaicínu; anestetických činidiel; benzodiazepínov; relaxantov kostrového svalstva; činidiel na liečenie migrény; antikonvulzív; antihypertenzív; antiarytmik; antihístaminik; steroidov; kofeínu; antagonistov vápnikového kanálu typu N a botulotoxínu a ich farmaceutický vhodných solí a optických izomérov týchto zlúčenín.
19. Spôsob podľa nároku 18, vyznačujúca sa tým, NMDA antagonistické analgetické činidlo je zvolené z 2-piperidíno-l-alkanolových derivátov, dextrometorfanu, eliprodilu a ifenprodilu a ich farmaceutických solí a optických izomérov týchto zlúčenín.
20. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 2, vyznačujúca sa tým, že analgetické činidlo, ktorým je antagonista látky P, je zvolené zo súboru zostávajúceho z (6-metoxy-3-trifluórmetylbenzo[d]izoxazol-5-ylmetyl)-(2-fenylpiperidín-3-yl)amínu;

6-metoxy-l-metyl-7-[(2-fenyl-l-propylpiperidín-3-ylamino)metyl]-3,4-dihydro-lH-chinolín-2-onu;

6-metoxy-l-metyl-7-{[1-(5-oxo-2,5-dihydro-lH-[1,2,4]triazol-3-ylmetyl)-2-fenylpiperidín-3-ylamino]metyl}-3,4-dihydro—1Hchinolín-2-onu;

3-(2-metoxy-5-trifluórmetoxyfenyl)-6-fenyl-l,7-diazaspiro[4,5]dekanu;

6-metoxy-l-metyl-7-[(2-fenylpiperidín-3-ylamino)metyl]-3,4-dihydro-lH-chinolín-2-onu;

[2-metoxy-5-(2,2,2-trifluór-l-trifluórmetyletyl)benzyl]-(2-fenylpiperidín-3-yl)amínu;

[5-(1,l-dimetylprop-2-ynyl)-2-metoxybenzyl]-(2-fenylpiperidín-3-yl)amínu;

7-metoxy-l-metyl-6-[(2-fenylpiperidín-3-ylamino)metyl]-3,4-dihydro-lH-chinolín-2-onu;

[2-metoxy-5-(2,2,2-trifluór-1,1-dimetyletyl)benzyl]- (2-fenylpiperidín-3-yl)amínu;

(7-metoxy-4-metyl-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-6--ylmetyl) (2-fenylpiperidín-3-yl)amínu;

[2-metoxy-5-(1-metyl-l-trifluórmetylprop-2-ynyl)benzyl]- (2-fenylpiperidín-3-yl)amínu;

(6-metoxy-l-metyl-l-trifluórmetylisochroman-7-ylmetyl)- (2-fenylpiperidín-3-yl)amínu;

2- {3-[(2-benzhydryl-l-azabicyclo[2,2,2]okt-3-ylamino) metyl] -4-metoxyfenyl}-2-metylpropan-l-olu;

(2S,3S)-N-[(5-oxo-1H,4H-1,2,4-triazolo)metyl]-2-(4-fluórfenyl)-3-(3,5-ditrifluórmetyl)benzyloxymorfolínu;

3- (3,5-bistrifluórmetylbenzyloxy)-2-fenylpiperidínu;

5 - [2-(3,5-bistrifluórmetylbenzyloxy)-3-fenylmorfolín-4-ylmetyl]-2,4-dihydro[1,2,4]triazol-3-onu;

(2 S,3S)-3-(2-metoxy-5-(trifluórmetoxy)benzyl)amino-2-fenylpiperidínu;

(2S, 3S)-N-(5-izopropyl-2-metoxyfenyl)metyl-2-difenylmetyl--lazabicyklo[2,2,2]oktan-3-amínu;

(25.35) -N-(5-terc-butyl-2-metoxyfenyl)metyl-2-difenyl-metyl-lazabicyclo[2,2,2]oktán-3-amínu;

(25.35) -N-(5-etyl-2-metoxyfenyl)metyl-2-difenylmetyl-l-azabicyclo[2,2,2]oktán-3-amínu;a (25.35) -N-(5-n-propyl-2-metoxyfenyl)metyl-2-difenylmetyl-l-azabicyclo[2,2,2]oktan-3-amínu a ich farmaceutický vhodných solí a optických izomérov týchto zlúčenín.
21. Spôsob liečenia podlá nároku 18, vyznačuj ú ci sa tým, že COX 2 inhibujúci analgetické činidlo je zvolené z rofekoxibu a celekoxibu a ich farmaceutický vhodných solí a optických izomérov týchto zlúčenín.
22. Spôsob liečenia podľa nároku 18, vyznačuj ú ci sa tým, že anestetické analgetické činidlo je zvolené z oxidu dusného, halotanu, lidokainu, etidokainu, ropivakainu, chlórprokainu, sarapínu a bupivakainu a ich farmaceutický vhodných solí a optických izomérov týchto zlúčenín.
23. Spôsob liečenia podlá nároku 18, vyznačujúci sa tým, že benzodiazepínové analgetické činidlo je zvolené z diazepamu, chlórdiazepoxidu, alprazolamu a lorazepamu a ich farmaceutický vhodných solí a optických izomérov týchto zlúčenín.
24. Spôsob liečenia podlá nároku 18, vyznačuj ú ci sa tým, že analgetické činidlo, ktorým je relaxant kostrového svalstva, je zvolené z flexerilu, karisoprodolu, robaxisalu, norgesiku a dantria a ich farmaceutický vhodných solí a optických izomérov týchto zlúčenín.
25. Spôsob liečenia podlá nároku 18, vyznačujúci sa tým, že analgetické činidlo, ktorým je činidlo na liečenie migrény, je zvolené z elitriptanu, sumatriptanu, rizatriptanu, zolmitriptanu a naratriptanu a ich farmaceutický vhodných solí a optických izomérov týchto zlúčenín.
26. Spôsob liečenia podľa nároku 18, vyznačuj ú ci sa tým, že antikonvulzívne analgetické činidlo je zvolené z gabapentínu, progabalínu, karbamazepínu a topiramatu a ich farmaceutický vhodných solí a optických izomérov týchto zlúčenín.
27. Spôsob liečenia podlá nároku 18, vyznačuj ú ci sa tým, že COX 2 inhibujúce analgetické činidlo je zvolené z acetylsalicylovej kyseliny, acetominofénu, diklofenaku, piroxikamu, indometacínu, ibuprofénu a naproxénu a ich farmaceutický vhodných solí a optických izomérov týchto zlúčenín.
28. Spôsob liečenia podľa nároku 18, vyznačuj ú ci sa tým, že analgetické činidlo, ktorým je tricyklické antidepresívum, je zvolené z amitriptylínu, desipramínu, perfenazínu, protriptylínu a tranylcypromínu a ich farmaceutický vhodných solí a optických izomérov.týchto zlúčenín.
29. Spôsob liečenia podlá nároku 18, vyznačuj ú ci sa tým, že analgetické činidlo je zvolené z baklofénu, klonidinu, mexiliténu, difenylhydraminu, hydroxysínu, kofeínu, prednisonu, metylprednisonu, dekadronu, paroxetínu, sertralínu, fluórxetínu, tramodolu, Ziconotide® a levodopa a ich farmaceutický vhodných solí a optických izomérov týchto zlúčenín.
30. Spôsob liečenia podlá nároku 17, vyznačujúci sa tým, že parciálny agonist nikotínového receptoru je zvolený zo súboru zostávajúceho zo zlúčenín, ktorými sú

9-bróm-l,2,3,4,5,6-hexahydro-l,5-metanopyrido[1,2-a] [1,5]diazocín-8-on;

9-chlér-l,2,3,4,5,6-hexahydro-l,5-metanopyrido[1,2-a][1,5]diazocín-8-on;

9-fluór-l,2,3,4,5,6-hexahydro-l,5-metanopyrido[1,2-a][1,5]— diazocín-8-on;

9-etyl-l,2,3,4,5,6-hexahydro-l,5-metanopyrido[1,2-a][1,5]diazocín-8-on;

9-metyl-l,2,3,4,5,6-hexahydro-l,5-metanopyrido[1,2-a] [1,5]diazocín-8-on;

9-fenyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-l,5-metanopyrido[1,2-a][1,5]diazocín-8-on;

9-vinyl-l,2,3,4,5,6-hexahydro-l,5-metanopyrido[1,2-a] [1,5]diazocín-8-on;

9-bróm-3-metyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-l,5-metanopyrido[1,2-a][1,5]diazocín-8-on;

3-benzyl-9-bróm-l,2,3,4,5,β-hexahydro-l,5-metanopyrido[1,2-a][1,5]diazocín-8-on;

3-benzyl-9-chlór-l,2,3,4,5,6-hexahydro-l,5-metanopyrido[1,2-a][1,5]diazocín-8-on;

9-acetyl-l,2,3,4,5,6-hexahydro-l,5-metanopyrido[1,2a][1,5]di azocín-8-on;

9-jód-1,2,3,4,5,6-hexahydro-l,5-metanopyrido[1,2a] [1,5]diazocín-8-on;

9-kyano-1,2,3,4,5,6-hexahydro-l,5-metanopyrido[1,2a] [1,5]diazocín-8-on;

9-etynyl-l,2,3,4,5,6-hexahydro-l,5-metanopyrido[1,2a][1,5]— diazocín-8-on;

9-(2-propenyl)-1,2,3,4,5,6-hexahydro-l, 5-metanopyrido[1,2a][1,5]diazocín-8-on;

9-(2-propyl)-1,2,3,4,5,6-hexahydro-l,5-metanopyrido[1,2a][1,5]diazocín-8-on;

9-metoxykarbonyl-l,2,3,4,5,6-hexahydro-l, 5-metanopyrido[1,2a][1,5]diazocín-8-on;

9-karboxyaldehyd-l,2,3,4,5,6-hexahydro-l,5-metanopyrido[1,2a][1,5]diazocín-8-on;

9-(2,6-difluórfenyl)-1,2,3,4,5,6-hexahydro-l,5-metanopyrido[1,2a][1,5]diazocín-8-on;

9-fenyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-l,5-metanopyrido[1,2a][1,5]diazocín-8-on;

9-(2-fluórfenyl)-1,2,3,4,5,6-hexahydro-l,5-metanopyrido[1,2a][1,5]diazocín-8-on;

9-(4-fluórfenyl)-1,2,3,4,5,6-hexahydro-l,5-metanopyrido[1,2a][1,5]diazocín-8-on;

9-(3-fluórfenyl)-1,2,3,4,5,6-hexahydro-l,5-metanopyrido[1,2a][1,5]diazocín-8-on;

9-(3,5-difluórfenyl)-1,2,3,4,5,6-hexahydro-l,5-metanopyrido[1,2a][1,5]diazocín-8-on;

9-(2,4-difluórfenyl)-1,2,3,4,5,6-hexahydro-l,5-metanopyrido[1,2a][1,5]diazocín-8-on;

9-(2,5-difluórfenyl)-1,2,3,4,5,6-hexahydro-l,5-metanopyrido[1,2a][1,5]diazocín-8-on;

6-metyl-5-oxo-6,13-diazatetracyklo [9,3,1, O²'¹⁰, O⁴'⁸] pentadeka-2(10),3,8-trien;

5- oxo-6, 13-diazatetracyklo [ 9,3,1, O²'¹⁰, O⁴'⁸] pentadeka-2 (10) ,3,8 -trien;

6- oxo-5,7,13-triazatetracyklo [9,3,1, O²'¹⁰, O⁴'⁸] pentadeka-2(10),3,8-trien;

4,5-di fluór-10-a zatri cyklo [ 6, 3,1, O²'⁷] dodeka-2 (7),3,5-trien;

5-fluór-10-azatricyko [6,3,1,0^2,7] dodeka-2 (7) ,3,5-trien-4-karbo nitril;

4- etynyl-5-fluór-10-azatricyklo [6,3,1, O^2,7 ] dodeka-2 (7),3,5-trien;

5- etynyl-10-azatricyklo[6,3,1,O^2,7]dodeka-2(7) ,3,5-trien-4-karbonitril;

6- metyl-5-thia-5-dioxa-6,13-diazatetracyklo [9,3,1,O^2,10,O^4,8]pentadeka-2(10),3,8-trien;

10-azatricyklo [6,3,l,0²'⁷]dodeka-2 (7), 3,5-trien;

4-f luór-10-azatricyklo [6, 3,1, O^2,7) dodeka-2 (7) ,3,5-trien;

4-metyl-10-azatricyklo [6, 3,1, O^2,7] dodeka-2 (7), 3,5-trien;

4-trif luórmetyl-10-azatricyklo [6,3,1,0^2,7] dodeka-2 (7),3,5-trien;

4-nitro-10-azatricyklo [6,3,1,0^2,7] dodeka-2 (7) ,3,5-trien;

7- metyl-5,7,13-triazatetracyklo [9,3,1, O²'¹⁰, 0⁴'⁸] pentadeka-2 (10),3,5,8-tetraen;

6-metyl-5,7,13-triazatetracyklo [ 9, 3,1, O^2,10, O^4,8] pentadeka-2 (10),3,5,8-tetraen;

6, 7-dimetyl-5, 7,13-triazatetracyklo [ 9, 3,1, O²'¹⁰,⁴'⁸J pentadeka-2(10),3,5,8-tetraen;

6-metyl-7-fenyl-5, 7,13-triazatetracyklo [9,3,1, O²'¹⁰, O⁴'⁸] penta deka-2(10),3,5,8-tetraen;

6, 7-dimetyl-5, 8,14-triazatetracyklo [10, 3,1, O²'¹¹, O⁴'⁹] hexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen;

5,8,14-triazatetracyklo [10,3,1, O²'¹¹, O⁴'⁹] hexadeka-2 (11),3,5,7

9— pentaen;

14-metyl-5,8,14-triazatetracyklo [ 10, 3,1, O²'¹¹,O^4,9] hexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen;

5- oxa-7,13-diazatetracyklo [9, 3,1, O²'¹⁰, O⁴'⁸] pentadeka-2 (10),3,6,8-tetraen;

6- metyl-5-oxa-7,13-diazatetracyklo [9, 3,1, O²'¹⁰, 0⁴'⁸] pentadeka-2 (10),3,6,8-tetraen;

4-chlór-10-a zat r icyklo [6,3,1,0^2,7] dodeka-2 (7),3,5-trien;

10- a zat r icyklo [6,3,1, O^2,7] dodeka-2 (7) ,3, 5-trien-4-ylkyanid;

l-(10-azatricyklo[6,3,l,0²'⁷] dodeka-2 (7) ,3,5-trien-4-yl) -1-etanon;

10-a zatri cyklo [6,3,1,0^2,7] dodeka-2 (7) ,3, 5-trien-4-ol;

7-metyl-5-oxa-6, 13-diazatetracyklo [ 9, 3,1, O^2,10, 0⁴'⁸] pentadeka-2,4(8),6,9-tetraen;

4, 5-dichlór-10-azatricyklo[6, 3, 1, O²'⁷) dodeka-2 (7) ,3,5-trien;

11-azatricyklo [7,3,1,0^2,7] trideka-2 (7) ,3,5-trien-5-karbonitril;

1- [11-azatricyklo [7,3,1, O^2,7] trideka-2 (7) ,3,5-trien-5-yl] -1-etanon;

1- [11-azatricyklo [7,3,1,0^2,7] trideka-2 (7 ) ,3,5-trien-5-yl] -1-propanon;

4- f luór-ll-azatricyklo [7,3,1,0²'⁷] trideka-2 (7) , 3,5-trien-5-karbonitril;

5- fluór-ll-azatricyklo [7,3,l,0²'⁷]trideka-2(7) ,3,5-trien-4-karbonitril;

6- metyl-7-thia-5,14-diazatetracyklo [10,3,1,0²'^1θ0⁴'⁸] hexa-deka-2(10),3,5, 8-tetraen;

6-metyl-5, 7,14-triazatetracyklo [10,3, 1, O²'¹⁰, O^4,8] hexadeka-2 (10),3,5,8-tetraen;

6, 7-dimetyl-5, 7,14-triazatetracyklo [10, 3,1, O^2,10, O^4,s]hexadeka-2(10),3,5,8-tetraen;

5,7,14-triazatetracyklo [10,3,1, O^2,10, O^4,8] hexadeka-2 (10),3,5,8-tetraen;

5, 6-dimetyl-5,7,14-triazatetracyklo [ 10, 3,1, O^2,10, O^4,8] hexadeka-2(10),3,6,8-tetraen;

5-metyl-5, 7,14-triazatetracyklo [10,3,1, O^2,10, O^4,8] hexadeka-2 (10),3,6,8-tetraen;

6- (trifluórmetyl)-7-thia-5,14-diazatetracyklo- [10,3,1, O²'¹⁰, O^4,8] hexadeka-2 (10),3,5,8-tetraen;

5,8,15-triazatetracyklo [11,3,1, O²'¹¹, O⁴'⁹] heptadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen;

7- metyl-5,8,15-triazatetracyklo [11,3,1, O²'¹¹, O⁴'⁹] heptadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen;

6- metyl-5,8,15-triazatetracyklo [11,3,1, O²'¹¹, O⁴'⁹] heptadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen;

6,7-dimety 1-5,8,15-triazatetracyklo [11,3,1, O²'¹¹0⁴'⁹] heptadeka -2 (11),3,5,7,9-pentaen;

7- oxa-5,14-diazatetracyklo [10, 3,1, O²'¹⁰, O⁴'^{7 8}] hexadeka-2(10),3,5,8-tetraen;

6-metyl-7-oxa-5,14-diazatetracyklo [10,3,1, 0^2,1°0^4,8] hexadeka-2 (10),3,5,8-tetraen;

5- metyl-7-oxa-6,14-diazatetracyklo[10,3, 1, 0^2,1°0⁴'⁸] hexadeka-2(10),3,5,8-tetraen;

6- metyl-5-oxa-7,14-diazatetracyklo [10,3,1, O²'¹⁰, O^4,8] hexadeka-2(10),3,6,8-tetraen;

7- metyl-5-oxa-6,14-diazatetracyklo [10,3,1, O²'¹⁰, O⁴'⁸] hexadeka-2(10),3,6,8-tetraen;

4,5-difluór-ll-azatricyklo[7,3,l,0²'⁷]trideka-2(7),3,5-trien;

4- chlór-5-fluór-ll-azatricyklo[7,3,1, O²'⁷] trideka-2 (7) , 3, 5-trien;

5- chlór-4-fluór-ll-azatricyklo [7,3,1, O²'⁷] trideka-2 (7 ) , 3, 5-trien;

4- (1-etynyl) -5-f luor- 11-azatricyklo [7,3,1,0^2,7] trideka-2(7),3,5-trien;

5- (1-etynyl) - 4-f luór-11-azatricyklo [7,3,1,0^2,7] trideka-2(7),3,5-trien;

5, 6-difluór-11-azatricyklo[7,3,1, O^2,7] trideka-2,4,6-trien;

6- trif luórmetyl-ll-azatricyklo [7,3,1, O^2,7] trideka-2,4,6-trien;

6-metoxy-ll-azatricyklo[7,3,1,O^2,7]trideka-2(7),3,5-trien;

11-azatricyklo [7,3,1,0^2,7] trideka-2 (7) ,3,5-trien-6-ol;

6-fluór-ll-azatricyklo[7,3,l,0²'⁷]trideka-2(7),3,5-trien;

11-azatricyklo [7,3,l,0²'⁷] trideka-2 (7) ,3,5-trien-5-ol;

4- nitro-11-azatricyklo [7,3,1,0^2,7] trideka-2 (7) ,3,5-trien;

5- nitro-ll-azatricyklo[7,3,1, 0²'⁷] trideka-2 (7) , 3, 5-trien;

5- f luór-11-azatricyklo [7,3,1,0^2,7] trideka-2 (7 ), 3, 5-trien; a

6- hydroxy-5-metoxy-11-azatricyklo [7,3,l,0²'⁷]trideka-2(7) ,3,5-t rien a ich farmaceutický vhodné soli a optické izoméry týchto zlúčenín.
31. Spôsob liečenia podľa nároku 20, vyznačujúci sa tým, že parciálny agonist nikotínového receptoru je zvolený zo súboru zostávajúceho zo zlúčenín, ktorými sú

9-bróm-l,2,3,4,5,6-hexahydro-l,5-metanopyrido[1,2-a] [1,5] — diazocín-8-on;

9-chlór-l,2,3,4,5,6-hexahydro-l,5-metanopyrido[1,2-a][1,5]diazocín-8-on;

9-fluór-1,2,3,4,5,6-hexahydro-l,5-metanopyrido[1,2-a][1,5]— diazocín-8-on;

9-acetyl-l,2,3,4,5,6-hexahydro-l,5-metanopyrido[1,2a][1,5]diazocín-8-on;

9-jód-l,2,3,4,5,6-hexahydro-l,5-metanopyrido[1,2a][1,5]diazocín-8-on;

9-kyano-l,2,3,4,5,6-hexahydro-l,5-metanopyrido[1, 2a] [1,5]diazocín-8-on;

9-metoxykarbonyl-l,2,3,4,5,6-hexahydro-l,5-metanopyrido[1,2a][1,5]diazocín-8-on;

9-karboxyaldehyd-l,2,3,4,5,6-hexahydro-l,5-metanopyrido[1,2a][1,5]diazocín-8-on;

9-(2,6-difluórfenyl)-1,2,3,4,5,6-hexahydro-l,5-metanopyrido[1,2a][1,5]diazocín-8-on;

9-fenyl-l,2,3,4,5,6-hexahydro-l,5-metanopyrido[1,2a][1,5] diazocín-8-on;

9-(2-fluórfenyl)-1,2,3,4,5,6-hexahydro-l,5-metanopyrido[1,2a][1,5]diazocín-8-on;

6-metyl-5-tia-5-dioxa-6,13-diazatetracyklo [9,3,1, O²'¹⁰, O^4,8] pentadeka-2(10),3,8-trien,

4-fluór-10-azatricyklo [6,3,1, O²'⁷] dodeka-2 (7) ,3,5-trien;

4-trif luórmetyl-10-azatricyklo [ 6, 3,1, O²'⁷] dodeka-2 (7) ,3,5trien;

4- nitro-10-azatricyklo [6, 3,1, O²'⁷] dodeka-2 (7),3,5-trien;

6-metyl-5,7,13-triazatetracyklo [9, 3,1, O²'¹⁰, 0⁴'⁸] pentadeka-2(10),3,5,8-tetraen;

6, 7-dimetyl-5, 8,14-triazatetracyklo [10,3,1, O²'¹¹, O⁴'⁹] hexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen;

5,8,14-triazatetracyklo [10,3,1, O²'¹¹, O⁴'⁹] hexadeka-2 (11),3,5,7, 9--pentaen;

5- oxa-7,13-diazatetracyklo [ 9,3,1, O²'¹⁰, O^4,8] pentadeka-2(10),3,6,8-tetraen;

6- metyl-5-oxa-7,13-diazatetracyklo [9, 3,1, O²'¹⁰, O⁴'⁸] pentadeka-2(10),3,6,8-tetraen;

10-a zatri cyklo [6,3,1,0^2,7] dodeka-2 (7 ) ,3,5-trien-4 -y 1 kyanid;

1- (10-azatricyklo [6,3,1,0^2,7] dodeka-2 (7) ,3,5-trien-4-yl) -1-etanon;

ll-azatricyklo[7,3,l,0²'⁷]trideka-2(7),3,5-trien-5-karbonitri

1- [11-azatricyklo [7,3, 1, O²'⁷] t r ide ka-2 (7) ,3,5-trien-5-yl ] -1-etanon;

1- [11-azatricyklo [7,3,1,0^2,7] trideka-2 (7) ,3,5-trien-5-yl] -1-propanon;

4- f luór-ll-azatricyklo [7,3,1,0^2,7] trideka-2 (7) ,3,5-trien-5-karbonítril;

5- f luór-ll-azatricyklo [7,3,1, O²'⁷] trideka-2 (7) ,3, 5-trien-4-karbonitril;

6- metyl-7-thia-5,14-diazatetracyklo [10,3,1, O^2,10, O^4,8] hexadeka -2(10),3,5,8-tetraen;

6-mety 1-5, 7,14-triazatetracyklo [10,3,1, O²'¹⁰, O^4,8] hexadeka-2(10),3,5,8-tetraen;

6,7-dimetyl-5,7,14-triazatetracyklo [10, 3,1, O^2,10, O^4,8] hexadeka -2(10),3,5,8-tetraen;

6-metyl-7-oxa-5,14-diazatetracyklo [10, 3,1, O^2,10, 0⁴'⁸] hexadeka-2(10),3,5,8-tetraen;

6-metyl-5-oxa-7,14-diazatetracyklo [10,3,1, O^2,10, O^4,8] hexadeka-2(10),3,6,8-tetraen;

5,6-di f luór-11-a za tricyklo [7,3, 1, O^2,7] trideka-2, 4,6-trien;

6-trifluórmetyl-11-azatricyklo[7,3, 1, O²'⁷]trideka-2,4,6--trien;

6-met oxy-11-azatricyklo [7,3,l,0²'⁷]trideka-2(7),3,5-trien;

6-f luór- 11-azatricyklo [7,3,1,O²'⁷] trideka-2 (7),3,5-trien; a

11-azatricyklo [7,3,1,0^2,7] trideka-2 (7) ,3,5-trien-5-ol;

a ich farmaceutický vhodné soli a optické izoméry týchto zlúčenín.
32. Spôsob podľa nároku 17, vyznačujúci sa tým, že parciálny agonista nikotínového receptoru a analgetické činidlo sa podávajú v podstate súčasne.
33. Farmaceutická kompozícia pre liečenie porúch alebo stavov zvolených zo súboru zostávajúceho z chorôb a stavov, u ktorých prevláda bolesť, ako je akútna bolesť, chronická bolesť, neuropatická bolesť a migréna, a poškodenie mäkkých tkanív a periférnych tkanív, ako je akútne trauma, osteoartritis, reumatoidný artritis, muskuloskeletálna bolesť, najmä po úraze, bolesť chrbtice, bolesť zubov, syndróm myofasciálnej bolesti, bolesť hlavy, epiziotomická bolesť a popáleniny; silné a viscerálné bolesti, ako je bolesť srdca, svalová bolesť, bolesť oka, orofaciálná bolesť, napríklad odontalgia, abdominálna bolesť, gynekologická bolesť, pôrodná bolesť; bolesti kmeňa, ako je bolesť napríklad dyzmenorea a s poškodením nervov a spoj ene spoj ená s periférnymi nervovými poruchami, napríklad uškrípnutie nervu a avulziou neuropatiou, faciálnou brachiálneho neuralgiou bolesťou, plexu, amputáciou, periférnou trojklanného nervu, atypickou poškodením nervového kmeňa a arachnoiditis; bolesti spojené s karcinómom; CNS bolesť, ako bolesť vyvolaná poškodením miechy alebo mozgového kmeňa; bolesti dolnej chrbtiec; ischias; bolesti hlavy, ako migrény, akútna alebo chronická tenzná bolesť hlavy; histamínové cefalgie; bolesti temporomandibulárnych a maxilárnych dutín; ankylózny' spondy-litis; dny; pooperačné bolesti; a bolesti jaziev u cicavcov, vrátane človeka, vyznačuj úca sa t ý m , že obsahuje (a) parciálny agonist nikotínového receptoru alebo jeho farmaceutický vhodnú sol; (b) analgetické činidlo alebo jeho farmaceutický vhodnú sol a (c) farmaceutický vhodný nosič, pričom účinné činidlá (a) a (b) sú prítomné v množstvách, ktoré kompozíciu činia účinnou pri liečení akútnej, chronickej a/lebo neuropatickej bolesti a migrény.
34. Spôsob liečenia porúch alebo stavov zvolených zo súboru zostávajúceho z chorôb a stavov, u ktorých prevláda bolesť, ako je akútna bolesť, chronická bolesť, neuropatická bolesť a migréna, a poškodenie mäkkých tkanív a periférnych tkanív, ako je akútne trauma, osteoartritis, reumatoidny artritis, muskuloskeletálna bolesť, najmä po úraze, bolesť chrbtice, bolesť zubov, syndróm myofasciálnej bolesti, bolesť hlavy, epiziotomická bolesť a popáleniny; silné a viscerálne bolesti, ako je bolesť srdca, svalová bolesť, bolesť oka, orofaciálna bolesť, napríklad odontalgia, abdominálna bolesť, gynekologická bolesť, napríklad dyzmenorea a pôrodná bolesť; bolesti spojené s poškodením nervov a kmeňa, ako je bolesť spojená s periférnymi nervovými poruchami, napríklad uškripnutím nervu a avulziou brachiálneho plexu, amputáciou, periférnou neuropatiou, neuralgiou trojklanného nervu, atypickou faciálnou bolesťou, poškodením nervového kmeňa a arachnoiditis; bolesti spojené s karcinómom; CNS bolesť, ako bolesť vyvolaná poškodením miechy alebo mozgového kmeňa;

bolesti dolnej chrbtice; ischias; bolesti hlavy, ako migrény, akútna alebo chronická tenzná bolesť hlavy; histaminové cefalgie; bolesti temporomandibulárných a maxilárných dutín; ankylózny spondylitis; dny; pooperačnej bolesti; a bolesti jaziev u cicavcov, vrátane človeka, vyznačuj úci sa t ý m , že sa cicavcovi podáva farmaceutická kompozícia obsahujúca (a) parciálny agonist nikotínového receptoru alebo jeho farmaceutický vhodnú sol; (b) analgetické činidlo alebo jeho farmaceutický vhodnú soľ a (c) farmaceutický vhodný nosič, v ktorom sú účinné činidlá (a) a (b) prítomné v množstvách, ktoré ho činia účinným pri liečbe akútnej, chronickej a/lebo neuropatickej bolesti a migrény, v množstve, ktoré je účinné pri zmierňovaní bolesti,