KR20030040201A - 급성 통증, 만성 통증 및/또는 신경병성 통증 및 편두통을치료하기 위한 약학 조성물 - Google Patents

급성 통증, 만성 통증 및/또는 신경병성 통증 및 편두통을치료하기 위한 약학 조성물 Download PDF

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Abstract

급성, 만성 및/또는 신경병성 통증을 치료하기 위한 약학 조성물이 개시되어 있다. 이 약학 조성물은 니코틴 수용체 부분 작용제 및 진통제의 치료 효과 혼합물, 및 약학적으로 허용가능한 담체로 이루어진다. 진통제는 아편양 진통제, NMDA 길항제, 물질 P 길항제, COX 1 및 COX 2 억제제, 삼환상 항우울제(TCA), 선택적인 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI), 캅사이신 수용체 작용제, 마취제, 벤조디아제핀, 골격근 이완제, 편두통 치료제, 항경련제, 항고혈압제, 항부정맥제, 항히스타민제, 스테로이드, 카페인 및 보툴리눔 톡신으로부터 선택된다. 이들 화합물을 사용하는 방법, 및 인간을 비롯한 포유동물의 급성, 만성 및/또는 신경병성 통증 및 편두통을 치료하는 방법도 개시되어 있다.

Description

급성 통증, 만성 통증 및/또는 신경병성 통증 및 편두통을 치료하기 위한 약학 조성물{A PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR TREATMENT OF ACUTE, CHRONIC PAIN AND/OR NEUROPATHIC PAIN AND MIGRAINES}
진통제는 통증 인식을 감소시킨다. 통증 상태의 동물 모델에서, 상기 화합물은 급성 통증 인식을 억제한다. 이들 화합물은 또한 자극 강도의 변화 없이 소정 자극의 통증 인식이 증가되는 통증 감수성화 과정도 억제한다. 인간의 경우, 진통제는 또한 급성 통증 인식 및 감수성화를 모두 감소시키는 것으로 밝혀졌다. 특히, 아편양 진통제는 염증 및 신경병성 통증 상태를 비롯한 넓은 범위에 걸친 심한 통증을 경감시키는 가장 효과적인 수단으로 남아 있다. 그러나, 진통제가 통증 치료에 치료용으로 사용된다 하더라도, 진통성 화합물을 사용하는 데에는 중요한 단점이 있다. 구체적으로, 인간에게 시험된 이들 화합물중 다수는 구역질, 구토, 궤양 및 변비를 비롯한 위장관 합병증, 호흡 억제, 및 생리적 및 신체적 의존 같은 매우 심각한 부작용을 야기시킬 수 있다.
발명의 요약
본 발명은 (a) 니코틴 수용체 부분 작용제 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염; (b) 진통제 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염; 및 (c) 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 급성, 만성 및/또는 신경병성 통증 및 편두통을 치료하기 위한 약학 조성물에 관한 것이며, 이때 상기 활성제 "a" 및 "b"는 이 조성물이 급성, 만성 및/또는 신경병성 통증 및 편두통을 치료하는데 효과량으로 존재한다.
진통제와 조합된 니코틴 부분 길항제는 바람직하지 못한 부작용의 발생률을 감소시키면서 통증 감수성화 및 통증 인식을 억제할 수 있다. 니코틴은 오랫동안 통각억제성을 갖는 것으로 알려져 왔으나, 불량한 활성 스펙트럼, 부작용 및 아편보다 약한 효능으로 인해 그 사용이 제한되어 왔다. 이는, 신경근, 신경절 및 중추신경계 수용체에 대한 니코틴의 특이성이 결여되어 있기 때문일 수 있다. 특정 수용체의 특수형에 대해 친화력을 갖는 니코틴 부분 작용제의 개발은 부작용을 감소시킬 수 있고 효능을 향상시킬 수 있는 해결책이다.
본 발명의 더욱 구체적인 실시태양으로, 진통제는 아편양 진통제, NMDA 길항제, 물질 P 길항제, COX 1 및 COX 2 억제제, 삼환상 항우울제(TCA), 선택적인 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI), 캅사이신 수용체 작용제, 마취제, 벤조디아제핀, 골격근 이완제, 편두통 치료제, 항경련제, 항고혈압제, 항부정맥제, 항히스타민제, 스테로이드, 카페인, N-형 칼슘 채널 길항제 및 보툴리눔 톡신으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 다른 더욱 구체적인 실시태양으로, 니코틴 수용제 부분 작용제는
9-브로모-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온;
9-클로로-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온;
9-플루오로-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온;
9-에틸-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온;
9-메틸-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온;
9-페닐-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온;
9-비닐-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온;
9-브로모-3-메틸-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온;
3-벤질-9-브로모-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온;
3-벤질-9-클로로-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온;
9-아세틸-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온;
9-요오도-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온;
9-시아노-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온;
9-에티닐-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온;
9-(2-프로페닐)-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온;
9-(2-프로필)-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온;
9-카보메톡시-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온;
9-카복시알데히드-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온;
9-(2,6-디플루오로페닐)-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온;
9-페닐-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온;
9-(2-플루오로페닐)-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온;
9-(4-플루오로페닐)-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온;
9-(3-플루오로페닐)-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온;
9-(3,5-디플루오로페닐)-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온;
9-(2,4-디플루오로페닐)-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온;
9-(2,5-디플루오로페닐)-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온;
6-메틸-5-옥소-6,13-디아자테트라사이클로[9.3.1.02,10.04,8]펜타데카-2(10),3,8-트리엔;
5-옥소-6,13-디아자테트라사이클로[9.3.1.02,10.04,8]펜타데카-2(10),3,8-트리엔;
6-옥소-5,7,13-트리아자테트라사이클로[9.3.1.02,10.04,8]펜타데카-2(10),3,8-트리엔;
4,5-디플루오로-10-아자-트리사이클로[6.3.1.02,7]도데카-2(7),3,5-트리엔;
5-플루오로-10-아자-트리사이클로[6.3.1.02,7]도데카-2(7),3,5-트리엔-4-카보니트릴;
4-에티닐-5-플루오로-10-아자-트리사이클로[6.3.1.02,7]도데카-2(7),3,5-트리엔;
5-에티닐-10-아자-트리사이클로[6.3.1.02,7]도데카-2(7),3,5-트리엔-4-카보니트릴;
6-메틸-5-티아-5-디옥사-6,13-디아자테트라사이클로[9.3.1.02,10.04,8]펜타데카-2(10),3,8-트리엔;
10-아자-트리사이클로[6.3.1.02,7]도데카-2(7),3,5-트리엔;
4-플루오로-10-아자-트리사이클로[6.3.1.02,7]도데카-2(7),3,5-트리엔;
4-메틸-10-아자-트리사이클로[6.3.1.02,7]도데카-2(7),3,5-트리엔;
4-트리플루오로메틸-10-아자-트리사이클로[6.3.1.02,7]도데카-2(7),3,5-트리엔;
4-니트로-10-아자트리사이클로[6.3.1.02,7]도데카-2(7),3,5-트리엔;
7-메틸-5,7,13-트리아자테트라사이클로[9.3.1.02,10.04,8]펜타데카-2(10),3,5,8-테트라엔;
6-메틸-5,7,13-트리아자테트라사이클로[9.3.1.02,10.04,8]펜타데카-2(10),3,5,8-테트라엔;
6,7-디메틸-5,7,13-트리아자테트라사이클로[9.3.1.02,10.04,8]펜타데카-2(10),3,5,8-테트라엔;
6-메틸-7-페닐-5,7,13-트리아자테트라사이클로[9.3.1.02,10.04,8]펜타데카-2(10),3,5,8-테트라엔;
6,7-디메틸-5,8,14-트리아자테트라사이클로[10.3.1.02,11.04,9]헥사데카-2(11),3,5,7,9-펜타엔;
5,8,14-트리아자테트라사이클로[10.3.1.02,11.04,9]헥사데카-2(11),3,5,7,9-펜타엔;
14-메틸-5,8,14-트리아자테트라사이클로[10.3.1.02,11.04,9]헥사데카-2(11),3,5,7,9-펜타엔;
5-옥사-7,13-디아자테트라사이클로[9.3.1.02,10.04,8]펜타데카-2(10),3,6,8-테트라엔;
6-메틸-5-옥사-7,13-디아자테트라사이클로[9.3.1.02,10.04,8]펜타데카-2(10),3,6,8-테트라엔;
4-클로로-10-아자트리사이클로[6.3.1.02,7]도데카-2(7),3,5-트리엔;
10-아자트리사이클로[6.3.1.02,7]도데카-2(7),3,5-트리엔-4-일 시아나이드;
1-(10-아자트리사이클로[6.3.1.02,7]도데카-2(7),3,5-트리엔-4-일)-1-에탄온;
10-아자트리사이클로[6.3.1.02,7]도데카-2(7),3,5-트리엔-4-올;
7-메틸-5-옥사-6,13-디아자테트라사이클로[9.3.1.02,10.04,8]펜타데카-2,4(8),6,9-테트라엔;
4,5-디클로로-10-아자트리사이클로[6.3.1.02,7]도데카-2(7),3,5-트리엔;
11-아자트리사이클로[7.3.1.02,7]트리데카-2(7),3,5-트리엔-5-카보니트릴;
1-[11-아자트리사이클로[7.3.1.02,7]트리데카-2(7),3,5-트리엔-5-일]-1-에탄온;
1-[11-아자트리사이클로[7.3.1.02,7]트리데카-2(7),3,5-트리엔-5-일]-1-프로판온;
4-플루오로-11-아자트리사이클로[7.3.1.02,7]트리데카-2(7),3,5-트리엔-5-카보니트릴;
5-플루오로-11-아자트리사이클로[7.3.1.02,7]트리데카-2(7),3,5-트리엔-4-카보니트릴;
6-메틸-7-티아-5,14-디아자테트라사이클로[10.3.1.02,10.04,8]헥사데카-2(10),3,5,8-테트라엔;
6-메틸-5,7,14-트리아자테트라사이클로[10.3.1.02,10.04,8]헥사데카-2(10),3,5,8-테트라엔;
6,7-디메틸-5,7,14-트리아자테트라사이클로[10.3.1.02,10.04,8]헥사데카-2(10),3,5,8-테트라엔;
5,7,14-트리아자테트라사이클로[10.3.1.02,10.04,8]헥사데카-2(10),3,5,8-테트라엔;
5,6-디메틸-5,7,14-트리아자테트라사이클로[10.3.1.02,10.04,8]헥사데카-2(10),3,6,8-테트라엔;
5-메틸-5,7,14-트리아자테트라사이클로[10.3.1.02,10.04,8]헥사데카-2(10),3,6,8-테트라엔;
6-(트리플루오로메틸)-7-티아-5,14-디아자테트라사이클로[10.3.1.02,10.04,8]헥사데카-2(10),3,5,8-테트라엔;
5,8,15-트리아자테트라사이클로[11.3.1.02,11.04,9]헵타데카-2(11),3,5,7,9-펜타엔;
7-메틸-5,8,15-트리아자테트라사이클로[11.3.1.02,11.04,9]헵타데카-2(11),3,5,7,9-펜타엔;
6-메틸-5,8,15-트리아자테트라사이클로[11.3.1.02,11.04,9]헵타데카-2(11),3,5,7,9-펜타엔;
6,7-디메틸-5,8,15-트리아자테트라사이클로[11.3.1.02,11.04,9]헵타데카-2(11),3,5,7,9-펜타엔;
7-옥사-5,14-디아자테트라사이클로[10.3.1.02,10.04,8]헥사데카-2(10),3,5,8-테트라엔;
6-메틸-7-옥사-5,14-디아자테트라사이클로[10.3.1.02,10.04,8]헥사데카-2(10),3,5,8-테트라엔;
5-메틸-7-옥사-6,14-디아자테트라사이클로[10.3.1.02,10.04,8]헥사데카-2(10),3,5,8-테트라엔;
6-메틸-5-옥사-7,14-디아자테트라사이클로[10.3.1.02,10.04,8]헥사데카-2(10),3,6,8-테트라엔;
7-메틸-5-옥사-6,14-디아자테트라사이클로[10.3.1.02,10.04,8]헥사데카-2(10),3,6,8-테트라엔;
4,5-디플루오로-11-아자트리사이클로[7.3.1.02,7]트리데카-2(7),3,5-트리엔;
4-클로로-5-플루오로-11-아자트리사이클로[7.3.1.02,7]트리데카-2(7),3,5-트리엔;
5-클로로-4-플루오로-11-아자트리사이클로[7.3.1.02,7]트리데카-2(7),3,5-트리엔;
4-(1-에티닐)-5-플루오로-11-아자트리사이클로[7.3.1.02,7]트리데카-2(7),3,5-트리엔;
5-(1-에티닐)-4-플루오로-11-아자트리사이클로[7.3.1.02,7]트리데카-2(7),3,5-트리엔;
5,6-디플루오로-11-아자트리사이클로[7.3.1.02,7]트리데카-2,4,6-트리엔;
6-트리플루오로메틸-11-아자트리사이클로[7.3.1.02,7]트리데카-2,4,6-트리엔;
6-메톡시-11-아자트리사이클로[7.3.1.02,7]트리데카-2(7),3,5-트리엔;
11-아자트리사이클로[7.3.1.02,7]트리데카-2(7),3,5-트리엔-6-올;
6-플루오로-11-아자트리사이클로[7.3.1.02,7]트리데카-2(7),3,5-트리엔;
11-아자트리사이클로[7.3.1.02,7]트리데카-2(7),3,5-트리엔-5-올;
4-니트로-11-아자트리사이클로[7.3.1.02,7]트리데카-2(7),3,5-트리엔;
5-니트로-11-아자트리사이클로[7.3.1.02,7]트리데카-2(7),3,5-트리엔;
5-플루오로-11-아자트리사이클로[7.3.1.02,7]트리데카-2(7),3,5-트리엔;
6-하이드록시-5-메톡시-11-아자트리사이클로[7.3.1.02,7]트리데카-2(7),3,5-트리엔; 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염 및 이들의 광학 이성질체로 구성된 군에서 선택된다.
바람직하게는, 니코틴 수용체 부분 작용제는
9-브로모-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온;
9-클로로-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온;
9-플루오로-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온;
9-아세틸-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온;
9-요오도-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온;
9-시아노-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온;
9-카보메톡시-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온;
9-카복시알데히드-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온;
9-(2,6-디플루오로페닐)-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온;
9-페닐-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온;
9-(2-플루오로페닐)-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온;
6-메틸-5-티아-5-디옥사-6,13-디아자테트라사이클로[9.3.1.02,10.04,8]펜타데카-2(10),3,8-트리엔;
4-플루오로-10-아자-트리사이클로[6.3.1.02,7]도데카-2(7),3,5-트리엔;
4-트리플루오로메틸-10-아자-트리사이클로[6.3.1.02,7]도데카-2(7),3,5-트리엔;
4-니트로-10-아자트리사이클로[6.3.1.02,7]도데카-2(7),3,5-트리엔;
6-메틸-5,7,13-트리아자테트라사이클로[9.3.1.02,10.04,8]펜타데카-2(10),3,5,8-테트라엔;
6,7-디메틸-5,8,14-트리아자테트라사이클로[10.3.1.02,11.04,9]헥사데카-2(11),3,5,7,9-펜타엔;
5,8,14-트리아자테트라사이클로[10.3.1.02,11.04,9]헥사데카-2(11),3,5,7,9-펜타엔;
5-옥사-7,13-디아자테트라사이클로[9.3.1.02,10.04,8]펜타데카-2(10),3,6,8-테트라엔;
6-메틸-5-옥사-7,13-디아자테트라사이클로[9.3.1.02,10.04,8]펜타데카-2(10),3,6,8-테트라엔;
10-아자트리사이클로[6.3.1.02,7]도데카-2(7),3,5-트리엔-4-일 시아나이드;
1-(10-아자트리사이클로[6.3.1.02,7]도데카-2(7),3,5-트리엔-4-일)-1-에탄온;
11-아자트리사이클로[7.3.1.02,7]트리데카-2(7),3,5-트리엔-5-카보니트릴;
1-[11-아자트리사이클로[7.3.1.02,7]트리데카-2(7),3,5-트리엔-5-일]-1-에탄온;
1-[11-아자트리사이클로[7.3.1.02,7]트리데카-2(7),3,5-트리엔-5-일]-1-프로판온;
4-플루오로-11-아자트리사이클로[7.3.1.02,7]트리데카-2(7),3,5-트리엔-5-카보니트릴;
5-플루오로-11-아자트리사이클로[7.3.1.02,7]트리데카-2(7),3,5-트리엔-4-카보니트릴;
6-메틸-7-티아-5,14-디아자테트라사이클로[10.3.1.02,10.04,8]헥사데카-2(10),3,5,8-테트라엔;
6-메틸-5,7,14-트리아자테트라사이클로[10.3.1.02,10.04,8]헥사데카-2(10),3,5,8-테트라엔;
6,7-디메틸-5,7,14-트리아자테트라사이클로[10.3.1.02,10.04,8]헥사데카-2(10),3,5,8-테트라엔;
6-메틸-7-옥사-5,14-디아자테트라사이클로[10.3.1.02,10.04,8]헥사데카-2(10),3,5,8-테트라엔;
6-메틸-5-옥사-7,14-디아자테트라사이클로[10.3.1.02,10.04,8]헥사데카-2(10),3,6,8-테트라엔;
5,6-디플루오로-11-아자-트리사이클로[7.3.1.02,7]트리데카-2,4,6-트리엔;
6-트리플루오로메틸-11-아자-트리사이클로[7.3.1.02,7]트리데카-2,4,6-트리엔;
6-메톡시-11-아자-트리사이클로[7.3.1.02,7]트리데카-2(7),3,5-트리엔;
6-플루오로-11-아자-트리사이클로[7.3.1.02,7]트리데카-2(7),3,5-트리엔;
11-아자-트리사이클로[7.3.1.02,7]트리데카-2(7),3,5-트리엔-5-올; 및
이들의 약학적으로 허용가능한 염 및 이들의 광학 이성질체로 구성된 군에서 선택된다.
본 발명의 더욱 구체적인 실시태양으로, 진통제는 프로폭시펜(다본 (Darvon)), 메페리딘(데메롤(Demerol)), 하이드로몰폰(디라우디드(Dilaudid)), 하이드로코돈(롤탭(Lortab)), 몰핀, 코데인 및 트라모돌 같은 아편양 진통제; 덱스트로메토르판, 본원에 참고로 인용되어 있는 미국특허 제 5,272,160 호에 기재되어 있는 2-피페리딘올-1-알칸올 유도체, 엘리프로딜 및 이펜프로딜 같은 NMDA 길항제; 로페콕시브 또는 셀레콕시브 같은 COX 2 억제제; 살리실산(아스피린), 디클로페낙, 옥시캄즈, 인도메타신, 이부프로펜 및 나프록센 같은 COX 1 억제제; 가바펜틴(뉴론틴(Neurontin)), 카바마제핀, 프레가발린, 토피라메이트 및 발프로산 같은 항경련제; 엘리트립탄, 수마트립탄, 리자트립탄, 졸미트립탄 및 나라트립탄 같은 편두통약; 플렉세릴, 카리소프로돌(소마(Soma)), 로박시살, 노르제식 및 단트륨 같은 골격근 이완제; 디아제팜(발륨(Valium)), 클로르디아제폭사이드(리브륨(Librium)), 알프라졸람(크사낙스(Xanax)) 및 로라제팜(아티반(Ativan)) 같은 벤조디아제핀; 아세토미노펜; 일산화질소, 할로탄, 리도카인, 에티도카인, 로피바카인, 클로로프로카인, 사라핀 및 부피바카인 같은 마취제; 아리트리케어(Arithricare; 등록상표) 같은 캅사이신 수용체 작용제; 및 데시프라민, 아미트립틸린, 독세핀, 페르페나진, 프로트립틸린 및 트라닐사이프로민 같은 TCA(삼환상 항우울제)로부터 선택된다. 본 발명의 다른 구체적인 실시태양으로, 진통제는 클로니딘 같은 항고혈압제; 멕실리텐 같은 항부정맥제; 디펜하이드라이민 및 하이드록시진 같은 항히스타민제; 카페인; 및 프레드니손, 메틸프레드니손 및 데카드론 같은 스테로이드; 파록시틴, 서트랄린 및 플루옥세틴 같은 세로토닌 흡수 차단제; 및 레보도파로부터 선택된다. 본 발명의 다른 구체적인 실시태양으로, 진통제는 물질 P 길항제 및 지코노타이드(Ziconotide; 등록상표) 같은 N-형 칼슘 채널 길항제로부터 선택된다.
본 발명은 또한 (a) 니코틴 수용체 부분 작용제 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염; (b) 진통제 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 (c) 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물 진통 감소 효과량을 포유동물에게 투여함을 포함하는, 포유동물의 급성, 만성 및/또는 신경병성 통증 및 편두통을 치료하는 방법에 관한 것으로, 이때 상기 활성제 "a" 및 "b"는 상기 조성물이 급성, 만성 및/또는 신경병성 통증 및 편두통을 치료하는데 효과량으로 존재한다.
본 발명의 다른 구체적인 실시태양으로, 니코틴 수용제 부분 작용제는
9-에틸-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온;
9-메틸-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온;
9-페닐-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온;
9-비닐-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온;
9-브로모-3-메틸-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온;
3-벤질-9-브로모-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온;
3-벤질-9-클로로-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온;
9-아세틸-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온;
9-요오도-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온;
9-시아노-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온;
9-에티닐-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온;
9-(2-프로페닐)-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온;
9-(2-프로필)-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온;
9-카보메톡시-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온;
9-카복시알데히드-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온;
9-(2,6-디플루오로페닐)-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온;
9-페닐-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온;
9-(2-플루오로페닐)-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온;
9-(4-플루오로페닐)-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온;
9-(3-플루오로페닐)-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온;
9-(3,5-디플루오로페닐)-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온;
9-(2,4-디플루오로페닐)-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온;
9-(2,5-디플루오로페닐)-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온;
6-메틸-5-옥소-6,13-디아자테트라사이클로[9.3.1.02,10.04,8]펜타데카-2(10),3,8-트리엔;
5-옥소-6,13-디아자테트라사이클로[9.3.1.02,10.04,8]펜타데카-2(10),3,8-트리엔;
6-옥소-5,7,13-트리아자테트라사이클로[9.3.1.02,10.04,8]펜타데카-2(10),3,8-트리엔;
4,5-디플루오로-10-아자-트리사이클로[6.3.1.02,7]도데카-2(7),3,5-트리엔;
5-플루오로-10-아자-트리사이클로[6.3.1.02,7]도데카-2(7),3,5-트리엔-4-카보니트릴;
4-에티닐-5-플루오로-10-아자-트리사이클로[6.3.1.02,7]도데카-2(7),3,5-트리엔;
5-에티닐-10-아자-트리사이클로[6.3.1.02,7]도데카-2(7),3,5-트리엔-4-카보니트릴;
6-메틸-5-티아-5-디옥사-6,13-디아자테트라사이클로[9.3.1.02,10.04,8]펜타데카-2(10),3,8-트리엔;
10-아자-트리사이클로[6.3.1.02,7]도데카-2(7),3,5-트리엔;
4-플루오로-10-아자-트리사이클로[6.3.1.02,7]도데카-2(7),3,5-트리엔;
4-메틸-10-아자-트리사이클로[6.3.1.02,7]도데카-2(7),3,5-트리엔;
4-트리플루오로메틸-10-아자-트리사이클로[6.3.1.02,7]도데카-2(7),3,5-트리엔;
4-니트로-10-아자트리사이클로[6.3.1.02,7]도데카-2(7),3,5-트리엔;
7-메틸-5,7,13-트리아자테트라사이클로[9.3.1.02,10.04,8]펜타데카-2(10),3,5,8-테트라엔;
6-메틸-5,7,13-트리아자테트라사이클로[9.3.1.02,10.04,8]펜타데카-2(10),3,5,8-테트라엔;
6,7-디메틸-5,7,13-트리아자테트라사이클로[9.3.1.02,10.04,8]펜타데카-2(10),3,5,8-테트라엔;
6-메틸-7-페닐-5,7,13-트리아자테트라사이클로[9.3.1.02,10.04,8]펜타데카-2(10),3,5,8-테트라엔;
6,7-디메틸-5,8,14-트리아자테트라사이클로[10.3.1.02,11.04,9]헥사데카-2(11),3,5,7,9-펜타엔;
5,8,14-트리아자테트라사이클로[10.3.1.02,11.04,9]헥사데카-2(11),3,5,7,9-펜타엔;
14-메틸-5,8,14-트리아자테트라사이클로[10.3.1.02,11.04,9]헥사데카-2(11),3,5,7,9-펜타엔;
5-옥사-7,13-디아자테트라사이클로[9.3.1.02,10.04,8]펜타데카-2(10),3,6,8-테트라엔;
6-메틸-5-옥사-7,13-디아자테트라사이클로[9.3.1.02,10.04,8]펜타데카-2(10),3,6,8-테트라엔;
4-클로로-10-아자트리사이클로[6.3.1.02,7]도데카-2(7),3,5-트리엔;
10-아자트리사이클로[6.3.1.02,7]도데카-2(7),3,5-트리엔-4-일 시아나이드;
1-(10-아자트리사이클로[6.3.1.02,7]도데카-2(7),3,5-트리엔-4-일)-1-에탄온;
10-아자트리사이클로[6.3.1.02,7]도데카-2(7),3,5-트리엔-4-올;
7-메틸-5-옥사-6,13-디아자테트라사이클로[9.3.1.02,10.04,8]펜타데카-2,4(8),6,9-테트라엔;
4,5-디클로로-10-아자트리사이클로[6.3.1.02,7]도데카-2(7),3,5-트리엔;
11-아자트리사이클로[7.3.1.02,7]트리데카-2(7),3,5-트리엔-5-카보니트릴;
1-[11-아자트리사이클로[7.3.1.02,7]트리데카-2(7),3,5-트리엔-5-일]-1-에탄온;
1-[11-아자트리사이클로[7.3.1.02,7]트리데카-2(7),3,5-트리엔-5-일]-1-프로판온;
4-플루오로-11-아자트리사이클로[7.3.1.02,7]트리데카-2(7),3,5-트리엔-5-카보니트릴;
5-플루오로-11-아자트리사이클로[7.3.1.02,7]트리데카-2(7),3,5-트리엔-4-카보니트릴;
6-메틸-7-티아-5,14-디아자테트라사이클로[10.3.1.02,10.04,8]헥사데카-2(10),3,5,8-테트라엔;
6-메틸-5,7,14-트리아자테트라사이클로[10.3.1.02,10.04,8]헥사데카-2(10),3,5,8-테트라엔;
6,7-디메틸-5,7,14-트리아자테트라사이클로[10.3.1.02,10.04,8]헥사데카-2(10),3,5,8-테트라엔;
5,7,14-트리아자테트라사이클로[10.3.1.02,10.04,8]헥사데카-2(10),3,5,8-테트라엔;
5,6-디메틸-5,7,14-트리아자테트라사이클로[10.3.1.02,10.04,8]헥사데카-2(10),3,6,8-테트라엔;
5-메틸-5,7,14-트리아자테트라사이클로[10.3.1.02,10.04,8]헥사데카-2(10),3,6,8-테트라엔;
6-(트리플루오로메틸)-7-티아-5,14-디아자테트라사이클로[10.3.1.02,10.04,8]헥사데카-2(10),3,5,8-테트라엔;
5,8,15-트리아자테트라사이클로[11.3.1.02,11.04,9]헵타데카-2(11),3,5,7,9-펜타엔;
7-메틸-5,8,15-트리아자테트라사이클로[11.3.1.02,11.04,9]헵타데카-2(11),3,5,7,9-펜타엔;
6-메틸-5,8,15-트리아자테트라사이클로[11.3.1.02,11.04,9]헵타데카-2(11),3,5,7,9-펜타엔;
6,7-디메틸-5,8,15-트리아자테트라사이클로[11.3.1.02,11.04,9]헵타데카-2(11),3,5,7,9-펜타엔;
7-옥사-5,14-디아자테트라사이클로[10.3.1.02,10.04,8]헥사데카-2(10),3,5,8-테트라엔;
6-메틸-7-옥사-5,14-디아자테트라사이클로[10.3.1.02,10.04,8]헥사데카-2(10),3,5,8-테트라엔;
5-메틸-7-옥사-6,14-디아자테트라사이클로[10.3.1.02,10.04,8]헥사데카-2(10),3,5,8-테트라엔;
6-메틸-5-옥사-7,14-디아자테트라사이클로[10.3.1.02,10.04,8]헥사데카-2(10),3,6,8-테트라엔;
7-메틸-5-옥사-6,14-디아자테트라사이클로[10.3.1.02,10.04,8]헥사데카-2(10),3,6,8-테트라엔;
4,5-디플루오로-11-아자트리사이클로[7.3.1.02,7]트리데카-2(7),3,5-트리엔;
4-클로로-5-플루오로-11-아자트리사이클로[7.3.1.02,7]트리데카-2(7),3,5-트리엔;
5-클로로-4-플루오로-11-아자트리사이클로[7.3.1.02,7]트리데카-2(7),3,5-트리엔;
4-(1-에티닐)-5-플루오로-11-아자트리사이클로[7.3.1.02,7]트리데카-2(7),3,5-트리엔;
5-(1-에티닐)-4-플루오로-11-아자트리사이클로[7.3.1.02,7]트리데카-2(7),3,5-트리엔;
5,6-디플루오로-11-아자트리사이클로[7.3.1.02,7]트리데카-2,4,6-트리엔;
6-트리플루오로메틸-11-아자트리사이클로[7.3.1.02,7]트리데카-2,4,6-트리엔;
6-메톡시-11-아자트리사이클로[7.3.1.02,7]트리데카-2(7),3,5-트리엔;
11-아자트리사이클로[7.3.1.02,7]트리데카-2(7),3,5-트리엔-6-올;
6-플루오로-11-아자트리사이클로[7.3.1.02,7]트리데카-2(7),3,5-트리엔;
11-아자트리사이클로[7.3.1.02,7]트리데카-2(7),3,5-트리엔-5-올;
4-니트로-11-아자트리사이클로[7.3.1.02,7]트리데카-2(7),3,5-트리엔;
5-니트로-11-아자트리사이클로[7.3.1.02,7]트리데카-2(7),3,5-트리엔;
5-플루오로-11-아자트리사이클로[7.3.1.02,7]트리데카-2(7),3,5-트리엔;
6-하이드록시-5-메톡시-11-아자트리사이클로[7.3.1.02,7]트리데카-2(7),3,5-트리엔; 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염 및 이들의 광학 이성질체로 구성된 군에서 선택된다.
바람직하게는, 니코틴 수용체 부분 작용제는
9-브로모-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온;
9-클로로-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온;
9-플루오로-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온;
9-아세틸-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온;
9-요오도-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온;
9-시아노-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온;
9-카보메톡시-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온;
9-카복시알데히드-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온;
9-(2,6-디플루오로페닐)-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온;
9-페닐-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온;
9-(2-플루오로페닐)-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온;
6-메틸-5-티아-5-디옥사-6,13-디아자테트라사이클로[9.3.1.02,10.04,8]펜타데카-2(10),3,8-트리엔;
4-플루오로-10-아자-트리사이클로[6.3.1.02,7]도데카-2(7),3,5-트리엔;
4-트리플루오로메틸-10-아자-트리사이클로[6.3.1.02,7]도데카-2(7),3,5-트리엔;
4-니트로-10-아자트리사이클로[6.3.1.02,7]도데카-2(7),3,5-트리엔;
6-메틸-5,7,13-트리아자테트라사이클로[9.3.1.02,10.04,8]펜타데카-2(10),3,5,8-테트라엔;
6,7-디메틸-5,8,14-트리아자테트라사이클로[10.3.1.02,11.04,9]헥사데카-2(11),3,5,7,9-펜타엔;
5,8,14-트리아자테트라사이클로[10.3.1.02,11.04,9]헥사데카-2(11),3,5,7,9-펜타엔;
5-옥사-7,13-디아자테트라사이클로[9.3.1.02,10.04,8]펜타데카-2(10),3,6,8-테트라엔;
6-메틸-5-옥사-7,13-디아자테트라사이클로[9.3.1.02,10.04,8]펜타데카-2(10),3,6,8-테트라엔;
10-아자트리사이클로[6.3.1.02,7]도데카-2(7),3,5-트리엔-4-일 시아나이드;
1-(10-아자트리사이클로[6.3.1.02,7]도데카-2(7),3,5-트리엔-4-일)-1-에탄온;
11-아자트리사이클로[7.3.1.02,7]트리데카-2(7),3,5-트리엔-5-카보니트릴;
1-[11-아자트리사이클로[7.3.1.02,7]트리데카-2(7),3,5-트리엔-5-일]-1-에탄온;
1-[11-아자트리사이클로[7.3.1.02,7]트리데카-2(7),3,5-트리엔-5-일]-1-프로판온;
4-플루오로-11-아자트리사이클로[7.3.1.02,7]트리데카-2(7),3,5-트리엔-5-카보니트릴;
5-플루오로-11-아자트리사이클로[7.3.1.02,7]트리데카-2(7),3,5-트리엔-4-카보니트릴;
6-메틸-7-티아-5,14-디아자테트라사이클로[10.3.1.02,10.04,8]헥사데카-2(10),3,5,8-테트라엔;
6-메틸-5,7,14-트리아자테트라사이클로[10.3.1.02,10.04,8]헥사데카-2(10),3,5,8-테트라엔;
6,7-디메틸-5,7,14-트리아자테트라사이클로[10.3.1.02,10.04,8]헥사데카-2(10),3,5,8-테트라엔;
6-메틸-7-옥사-5,14-디아자테트라사이클로[10.3.1.02,10.04,8]헥사데카-2(10),3,5,8-테트라엔;
6-메틸-5-옥사-7,14-디아자테트라사이클로[10.3.1.02,10.04,8]헥사데카-2(10),3,6,8-테트라엔;
5,6-디플루오로-11-아자-트리사이클로[7.3.1.02,7]트리데카-2,4,6-트리엔;
6-트리플루오로메틸-11-아자-트리사이클로[7.3.1.02,7]트리데카-2,4,6-트리엔;
6-메톡시-11-아자-트리사이클로[7.3.1.02,7]트리데카-2(7),3,5-트리엔;
6-플루오로-11-아자-트리사이클로[7.3.1.02,7]트리데카-2(7),3,5-트리엔;
11-아자-트리사이클로[7.3.1.02,7]트리데카-2(7),3,5-트리엔-5-올; 및
이들의 약학적으로 허용가능한 염 및 이들의 광학 이성질체로부터 구성된 군에서 선택된다.
더욱 구체적인 실시태양으로, TCA 진통제는 독세핀, 데시프라민, 트리미프라민, 페르페나진, 프로트립틸린 및 트라닐사이프로민으로부터 선택된다. 다른 더욱 구체적인 실시태양으로, 마취제는 일산화질소, 할로탄, 리도카인, 에티도카인, 로피바카인, 클로로-프로카인, 사라핀 및 부피바카인으로부터 선택된다. 다른 더욱 구체적인 실시태양으로, 벤조디아제핀 진통제는 디아제팜, 클로르디아제폭사이드, 알프라졸람 및 로라제팜으로부터 선택된다. 다른 더욱 구체적인 실시태양으로, 골격근 이완성 진통제는 플렉세릴, 카리소프로돌, 로박시살, 노르제식 및 단트륨으로부터 선택된다. 또다른 더욱 구체적인 실시태양으로, 편두통 치료제는 엘리트립탄, 수마트립탄, 리자트립탄, 졸미트립탄 및 나라트립탄으로부터 선택된다. 또다른 더욱 구체적인 실시태양으로, 항경련성 진통제는 가바펜틴, 카바마제핀, 토피라메이트, 발프로산 및 프레가발린으로부터 선택된다. 또다른 더욱 구체적인 실시태양으로, 아편양 진통제는 프로폭시펜, 메페리딘, 하이드로-몰폰, 하이드로코돈, 몰핀, 코데인 및 트라마돌로부터 선택된다. 다른 더욱 구체적인 실시태양으로, NMDA 길항제는 덱스트로메토르판, 미국특허 제 5,272,160 호에 기재되어 있는 2-피페리딘올-1-알칸올 유도체, 엘리프로딜 및 이펜프로딜로부터 선택된다. 더욱 구체적인다른 실시태양으로, COX 2 억제성 진통제는 로페콕시브 및 셀레콕시브로부터 선택된다. 여전히 다른 더욱 구체적인 실시태양으로, COX 1 억제성 진통제는 살리실산, 아세토미노펜, 디클로페낙, 바클로펜, 피록시캄, 인도메타신, 이부프로펜 및 나프록센으로부터 선택된다. 여전히 다른 구체적인 실시태양으로, 진통제는 클로니딘, 멕실리텐, 디펜하이드라민, 하이드록시진, 카페인, 프레드니손, 메틸프레드니솔론 및 데카드론으로부터 선택된다. 다른 구체적인 실시태양으로, 진통제는 플루옥세틴, 서트랄린 및 파록세틴으로부터 선택된다. 다른 구체적인 실시태양으로, 진통제는 레보도파, 지코노타이드 및 물질 P 길항제이다.
본 발명은 또한 (a) 니코틴 수용체 부분 작용제 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염; (b) 진통제 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 (c) 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하며, 인간을 비롯한 포유동물의 급성 통증, 만성 통증, 신경병성 통증 및 편두통, 및 급성 외상, 골관절염, 류마티스성 관절염, 특히 외상후 근골격통, 척추통, 치통, 근막동통 증후군, 두통, 회음절개 통증 및 화상 같은 유조직 및 말초신경 손상; 심장통, 근육통, 안통, 구안통, 예를 들어, 치통, 복통, 산부인과 통증(예를 들어, 월경불순 및 분만진통) 같은 심부통 및 내장통; 말초신경 질환, 예를 들어 신경 포착 및 상완신경총 적출, 절단, 말초신경병증, 발작성 삼차신경통, 비정형 안면통, 신경근 손상 및 거미줄막염에 수반되는 통증 같은 신경근 손상에 수반되는 통증; 종종 암 통증으로 일컬어지는 암종에 수반되는 통증; 척수 또는 뇌간 손상으로 인한 통증 같은 중추신경계 통증; 하배부통; 좌골신경통; 편두통, 급성 또는 만성 긴장성 두통, 군발성 두통, 측두하악통 및 상악동통을 비롯한 두통; 교착성 척추염, 통풍; 수술후 통증; 및 반흔통을 포함하는, 통증이 주요 증상인 질환 및 질병으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환 또는 질병을 치료하기 위한 약학 조성물에 관한 것으로, 이때 상기 활성제 "a" 및 "b"는 상기 조성물이 급성, 만성 및/또는 신경병성 통증 및 편두통을 치료하는데 효과량으로 존재한다.
본 발명은 또한 (a) 니코틴 수용체 부분 작용제 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염; (b) 진통제 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 (c) 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하며, 인간을 비롯한 포유동물의 급성 통증, 만성 통증, 신경병성 통증 및 편두통, 및 급성 외상, 골관절염, 류마티스성 관절염, 특히 외상후 근골격통, 척추통, 치통, 근막동통 증후군, 두통, 회음절개 통증 및 화상 같은 유조직 및 말초신경 손상; 심장통, 근육통, 안통, 구안통, 예를 들어 치통, 복통, 산부인과 통증(예를 들어, 월경불순 및 분만진통) 같은 심부통 및 내장통; 말초신경 질환, 예를 들어 신경 포착 및 상완신경총 적출, 절단, 말초신경병증, 발작성 삼차신경통, 비정형 안면통, 신경근 손상 및 거미줄막염에 수반되는 통증 같은 신경근 손상에 수반되는 통증; 종종 암 통증으로 일컬어지는 암종에 수반되는 통증; 척수 또는 뇌간 손상으로 인한 통증 같은 중추신경계 통증; 하배부통; 좌골신경통; 편두통, 급성 또는 만성 긴장성 두통, 군발성 두통, 측두하악통 및 상악동통을 비롯한 두통; 교착성 척추염, 통풍; 수술후 통증; 및 반흔통을 포함하는, 통증이 주요 증상인 질환 및 질병으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환 또는 질병을 치료하는 방법에 관한 것으로, 이때 상기 활성제 "a" 및 "b"는 상기 조성물이 급성, 만성및/또는 신경병성 통증 및 편두통을 치료하는데 효과량으로 존재한다.
본원에 사용되는 용어 "치료하는"은 상기 용어가 적용되는 질환 또는 질병, 또는 이들 질환 또는 질병의 하나 이상의 증상을 역전시키거나, 경감시키거나, 억제하거나 또는 그 진행을 둔화시키거나, 또는 예방함을 의미한다. 본원에 사용되는 용어 "치료"는 바로 위에 정의된 "치료하는" 활동을 나타낸다.
통상적인 수준의 화학자는 본 발명의 특정 화합물이 특정 입체화학적 또는 기하학적 형상으로 존재하여 입체이성질체 및 형태이성질체를 생성시킬 수 있는 원자를 하나 이상 함유할 것임을 알 것이다. 이러한 모든 이성질체 및 이들의 혼합물은 본 발명에 포함된다. 본 발명의 화합물의 수화물 또한 포함된다.
통상적인 수준의 화학자는 본 발명에 나열된 헤테로원자-함유 치환기의 특정 조합이 생리학적 조건(예를 들어, 아세탈 또는 동물 결합을 갖는 조건)하에 덜 안정한 화합물을 한정함을 알게 될 것이다. 따라서, 이러한 화합물은 덜 바람직하다.
본 발명은, 아편양 진통제, NMDA 길항제, 물질 P 길항제, COX 1 및 COX 2 억제제, 삼환상 항우울제(TCA), 선택적인 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI), 캅사이신 수용체 길항제, 마취제, 벤조디아제핀, 골격근 이완제, 편두통 치료제, 항경련제, 항고혈압제, 항부정맥제, 항히스타민제, 스테로이드, 카페인, N-형 칼슘 채널 길항제 및 보툴리눔 톡신를 비롯한 진통제 및 니코틴 수용체 부분 작용제(NRPA)를 포함하는, 포유동물(예를 들어, 인간)의 급성, 만성 및/또는 신경병성 통증 및 편두통을 치료하기 위한 약학 조성물에 관한 것이다. 용어 NRPA는 포유동물 조직에서 신경세포 니코틴 아세틸콜린 특정 수용체 부위에 결합하고 부분적인 작용 반응을 이끌어내는 모든 화학적 화합물을 일컫는다. 부분적인 작용 반응이란 소정의 기능 분석에서 부분적이거나 불완전한 기능적 효과를 의미하는 것으로 정의된다. 또한, 부분적인 작용제는 완전 작용제의 작용을 차단하는 능력으로 인해 다소의 길항 활성을 나타낸다(문헌[Feldman, R. S., Meyer, J. S. & Quenzer, L. F., Principles of Neuropsychopharmacology, Sinauer Assoc. Inc., 1997] 참조). 본 발명은 구역질 및/또는 배탈 같은 원치 않는 부작용의 정도가 감소된 상태로 포유동물(예를 들어, 인간)의 급성, 만성 및/또는 신경병성 통증을 치료하는데 사용될 수 있다.
본 발명은 또한 신경세포 니코틴 아세틸콜린 특정 수용체 부위에 결합하고 콜린성 기능을 조절하는데 유용하며 국제특허 공개공보 제 WO 9818798-A1 호, 제 WO 9935131-A1 호 및 제 WO 9955680-A1 호에 기재되어 있는 아릴 융합된 아자폴리사이클릭 화합물에 관한 것이다. 전술한 출원은 본 발명과 공통으로 소유되어 있고 본원에 참고로 인용되어 있다.
NRPA와 함께, 본 발명은 아편양 진통제, NMDA 길항제, 물질 P 길항제, COX 1 및 COX 2 억제제, 삼환상 항우울제(TCA), 선택적인 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI), 캅사이신 수용체 작용제, 마취제, 벤조디아제핀, 골격근 이완제, 편두통 치료제, 항경련제, 항고혈압제, 항부정맥제, 항히스타민제, 스테로이드, 카페인, N-형 칼슘 채널 길항제 및 보툴리눔 톡신 같은 진통제 또는 이들 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 본원에서의 하기 참조문헌은 물질 P 수용체 길항제로서의 활성을 나타내고 본 발명의 약학 조성물 및 치료방법, 및 상기 조성물의 제조방법에 사용될 수 있는 퀴누클리딘, 피페리딘, 에틸렌 디아민, 피롤리딘 및 아자노르보난 유도체 및 관련 화합물에 관한 것이다: 1992년 11월 11일자로 허여된 미국특허 제 5,162,339 호; 1993년 8월 3일자로 허여된 미국특허 제 5,232,929 호; 1992년 11월 26일자로 공개된 국제특허 공개공보 제 WO 92/20676 호; 1993년 1월 7일자로 공개된 국제 특허 출원 제 93/00331 호; 1992년 12월 10일자로 공개된 국제특허 공개공보 제 WO 92/21677 호; 1993년 1월 7일자로 공개된 국제특허 공개공보 제 WO 93/00330 호; 1993년 4월 1일자로 공개된 국제특허 공개공보 제 WO 93/06099 호; 1993년 5월 27일자로 공개된 국제특허 공개공보 제 WO 93/10073 호; 1992년 4월 16일자로 공개된 국제특허 공개공보 제 WO 92/06079 호; 1992년 7월 23일자로 공개된 국제특허 공개공보 제 WO 92/12151 호; 1992년 9월 17일자로 공개된 국제특허 공개공보 제 WO 92/15585 호; 1993년 5월 27일자로 공개된 국제특허 공개공보 제 WO 93/10073 호; 1993년 9월 30일자로 공개된 국제특허 공개공보 제 WO 93/19064 호; 1994년 4월 28일자로 공개된 국제특허 공개공보 제 WO 94/08997 호; 1994년 3월 3일자로 공개된 국제특허 공개공보 제 WO 94/04496 호; 1995년 3월 3일자로 공개된 국제특허 공개공보 제 WO 95/07908 호; 1994년 9월 15일자로 공개된 국제특허 공개공보 제 WO 94/20500 호; 1994년 6월 23일자로 공개된 국제특허 공개공보 제 WO 94/13663 호; 1995년 6월 22일자로 공개된 국제특허 공개공보 제 WO 95/16679 호; 1997년 3월 6일자로 공개된 국제특허 공개공보 제 WO 97/08144 호; 1997년 1월 30일자로 공개된 국제특허 공개공보 제 WO 97/03066 호; 1999년 5월 27일자로 공개된 국제특허 공개공보 제 WO 99/25714 호; 1992년 12월 10일자로 출원된 미국 특허원 제 988,653 호; 1993년 3월 4일자로 출원된 미국 특허원 제 026,382 호; 1993년 9월 17일자로 출원된 미국 특허원 제 123,306 호; 및 1993년 6월 4일자로 출원된 미국 특허원 제 072,629 호. 전술한 국제 특허 출원은 모두 미국을 지정하고 있다. 전술한 특허 및 특허 출원은 모두 본원에 참고로 인용되어 있다.
본 발명의 약학 조성물 및 치료방법에 사용될 수 있는 다른 물질 P 수용체 길항제는 하기 참조문헌에 기재되어 있는 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염이다: 1992년 8월 19일자로 공개된 유럽 특허원 제 EP 499,313 호; 1992년 12월 30일자로 공개된 유럽 특허원 제 EP 520,555 호; 1993년 1월 13일자로 공개된 유럽 특허원 제 EP 522,808 호; 1993년 2월 24일자로 공개된 유럽 특허원 제 EP 528,495 호; 1993년 7월 22일자로 공개된 PCT 특허출원 제 WO 93/14084 호; 1993년 1월 21일자로 공개된 PCT 특허출원 제 WO 93/01169 호; 1993년 1월 21일자로 공개된 PCT 특허출원 제 WO 93/01165 호; 1993년 1월 21일자로 공개된 PCT 특허출원 제 WO 93/01159 호; 1992년 11월 26일자로 공개된 PCT 특허출원 제 WO 92/20661 호; 1992년 12월 12일자로 공개된 유럽 특허원 제 EP 517,589 호; 1991년 5월 22일자로 공개된 유럽 특허원 제 EP 428,434 호; 1990년 5월 28일자로 공개된 유럽 특허원 제 EP 360,390 호; 1994년 6월 23일자로 공개된 국제특허 공개공보 제 WO 94/13663 호; 1997년 3월 6일자로 공개된 국제특허 공개공보 제 WO 97/08144 호; 1997년 1월 30일자로 공개된 국제특허 공개공보 제 WO 97/03066 호; 1999년 5월 27일자로 공개된 국제특허 공개공보 제 WO 99/125714 호; 1994년 9월 15일자로 공개된 국제특허 공개공보 제 WO 94/20500 호; 1993년 1월 7일자로 공개된 국제특허 공개공보 제 WO 93/003300 호; 및 1999년 11월 10일자로 출원된 미국특허가출원 제 60/164,692 호. 전술한 국제 특허 출원은 모두 미국을 지정하고 있다. 전술한 특허 및 특허 출원은 모두 본원에 참고로 인용되어 있다. 본 발명의 치료 방법 및 약학 조성물에 사용될 수 있는 상기 나열된 특정 NRPA 화합물은 화학분야에 공지되어 있는 방법에 의해, 예를 들어 국제특허 공개공보 제 WO 9818798 A1 호, 제 WO 9935131-A1 호 및 1998년 4월 29일자로 출원된 미국특허 가출원 제 60/083,556 호에 기재되어 있는 방법에 의해 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물을 제조하는데 유용한 제조방법중 일부에서는 원격 작용기(즉, 1급 아민, 2급 아민, 카복실)를 보호해야 할 필요가 있다. 이렇게 보호해야 할 필요성은 원격 작용기의 특성 및 제조방법의 조건에 따라 달라질 것이다. 이렇게 보호해야 할 필요성은 당해 분야의 숙련자에 의해 용이하게 결정되며, 상기 인용된 출원에 세심하게 기재된 실시예에 기재되어 있다. 본 발명에 사용되는 NRPA 화합물에 대한 출발물질 및 시약은 용이하게 구입할 수 있거나 또는 통상적인 유기 합성 방법을 이용하여 당해 분야의 숙련자에 의해 쉽게 합성될 수 있다. 본원에 사용되는 화합물중 일부는 천연에서 발견되는 화합물과 관련되어 있거나 상기 천연 화합물로부터 유도되며, 따라서 이들 다수의 화합물은 시판되고 있거나, 문헌에 보고되어 있거나, 문헌에 보고된 방법에 의해 다른 통상적으로 구입가능한 물질로부터 쉽게 제조된다.
본 발명에 사용되는 NRPA 화합물중 일부는 생리학적 조건에서 이온화될 수있다. 따라서, 예를 들어 본 발명의 화합물중 일부는 산성이며, 약학적으로 허용가능한 양이온과 함께 염을 형성한다. 이러한 염은 모두 본 발명의 영역에 속하며, 이들은 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 적절한 경우 수성, 비수성 또는 부분 수성 매질 중에서 산성 화합물과 염기성 화합물을 통상 화학량론적 비로 접촉시킴으로써 이들을 제조할 수 있다. 필요에 따라, 여과, 비-용매를 사용한 침전 후 여과, 용매의 증발, 또는 수용액의 경우 동결건조에 의해 염을 회수한다.
또한, 본 발명에 사용되는 NRPA 화합물중 일부는 염기성이고, 약학적으로 허용가능한 음이온과 함께 염을 형성한다. 이러한 염은 모두 본 발명의 영역에 속하며, 이들을 통상적인 방법에 의해 제조할 수 있다. 예를 들어, 적절한 경우 수성, 비 수성 또는 부분 수성 매질 중에서 산성 화합물과 염기성 화합물을 통상 화학량론적 비로 접촉시킴으로써 이들을 제조할 수 있다. 필요에 따라, 여과, 비-용매에 의한 침전 후 여과, 용매의 증발, 또는 수용액의 경우 동결건조에 의해 염을 회수한다.
또한, 본 발명에 사용되는 NRPA 화합물이 수화물 또는 용매화물을 형성하는 경우, 이들도 또한 본 발명의 영역에 속한다.
본 발명의 화합물중 일부는 키랄성이고, 키랄성 합성 경로를 통해 제조되거나 또는 통상적인 분할 또는 크로마토그래피 수단에 의해 분리될 수 있다. 본 발명의 화합물의 이러한 광학적 형태는 모두 본 발명의 범위에 포함된다.
포유동물(예를 들어, 인간)의 통증 치료에 있어서 본 발명에 사용되는 NRPA화합물의 약제로서의 유용성은 통상적인 분석법, 특히 하기 기재된 분석법에서의 본 발명의 화합물의 활성에 의해 입증된다. 이들은 신경세포 니코틴 수용체 결합 및 통증의 동물 모델을 포함한다. 이러한 분석법은 또한 본 발명의 화합물의 활성을 서로 비교하고 다른 공지 화합물의 활성과 비교하는 수단을 제공한다. 이렇게 비교한 결과는 상기 질환의 치료를 위해 필요한 인간을 비롯한 포유동물에서의 투여량 수준을 결정하는데 유용하다.
본 발명의 화합물을 전신에 및/또는 국부적으로 전달하는 임의의 방법을 통해 본 발명의 조성물을 투여할 수 있다. 이들 방법은 경구 경로 및 경피 경로 등을 포함한다. 일반적으로, 본 발명의 화합물은 경구 투여되지만, 비경구 투여도 이용할 수 있다(예를 들어, 정맥내, 근육내, 피하 또는 척수내). 본 발명의 두가지 상이한 화합물을 동시에 또는 임의의 순서대로 연속해서 동시 첨가할 수 있거나, 또는 약학적으로 허용가능한 담체중 전술한 NRPA와 전술한 진통제를 포함하는 단일 약학 조성물을 투여할 수 있다.
투여되는 화합물의 양 및 시기는 물론 담당 의사의 판단에 따라 달라질 것이다. 따라서, 환자간의 차이로 인해, 하기 나타낸 투여량은 하나의 지침이며, 담당 의사는 자신이 개별 환자에 대해 적절하다고 생각되는 활성을 얻도록 약제의 투여량을 적정할 수 있다. 목적하는 활성 정도를 고려하여, 담당 의사는 환자의 인식 기능, 연령, 기존 질환의 존재, 및 다른 질환(예를 들어, 심혈관 질환)의 존재 같은 다양한 인자를 서로 균형맞추어야 한다. 하기 문단에서는 본 발명의 다양한 성분에 바람직한 투여범위(체중 70kg의 평균적인 인간을 기준으로 함)를 제시한다.
생물학적 분석법
절 차
수용체 결합 분석법: 문헌[Lippiello, P. M. and Fernandes, K. G., The Binding of L-[3H]Nicotine To A Single Class of High-Affinity Sites in Rat Brain Membranes,Molecular Pharm.,29, 448-54, 1986] 및 [Anderson, D. J. and Arneric, S. P., Nicotinic Receptor Binding of3H-Cystisine,3H-Nicotine and3H-Methylcarmbamylcholine In Rat Brain,European J. Pharm.,253, 261-67, 1994]의 방법을 변형시킨 하기 절차에 의해 니코틴 결합을 특정 부위로 한정하는 활성 화합물의 효율을 결정한다. 찰스 리버(Charles River)로부터 구입한 수컷 스프래그-돌리(Sprague-Dawley) 래트(200-300g)를 공중에 매달린 스테인레스 강 와이어 우리에 그룹지어 넣어두고, 12시간 명/암 싸이클을 유지시켰다(오전 7시-오후 7시 밝은 기간). 이들에게 표준 퓨리나 래트 쵸우(Purina Rat Chow) 및 물을 임의로 주었다. 래트의 목을 베어 죽였다. 목을 벤 즉시 뇌를 제거하였다. 일부만 변경한 문헌[[Lippiello, P. M. and Fernandes, K. G.,Molec Pharmacol.,29, 448-454, 1986]의 방법에 따라 뇌 조직으로부터 막을 준비하였다. 뇌 전체를 제거하고 빙냉 완충액으로 세정한 다음, 브링크만 폴리트론(Brinkmann Polytron; 등록상표), 세팅 6을 사용하여 완충액 10부피(w/v)중에서 0℃에서 30초간 균질화시켰다. 완충액은 실온에서 pH 7.5인 50mM 트리스(Tris) HCl로 구성되었다. 원심분리(10분; 50,000×g; 0℃ 내지 4℃)에 의해 균질화물을 침강시켰다. 상청액을 부어버리고,막을 폴리트론으로 온화하게 재현탁시킨 후 다시 원심분리시켰다(10분; 50,000×g; 0℃ 내지 4℃). 2차 원심분리 후, 막을 1.0g/100mL의 농도로 분석용 완충액에 재현탁시켰다. 표준 분석용 완충액의 조성은 50mM 트리스 HCl, 120mM NaCl, 5mM KCl, 2mM MgCl2, 2mM CaCl2였으며, 실온에서 7.4의 pH를 가졌다.
보로실리케이트 유리 시험관에서 통상적인 분석을 수행하였다. 분석 혼합물은 전형적으로 최종 배양 부피 1.0mL중 막 단백질 0.9mg으로 이루어졌다. 3세트의 시험관을 준비하고, 각 세트의 시험관은 각각 비히클, 블랭크 또는 시험 화합물 용액 50μL를 함유하였다. 각 시험관에 분석 완충액중 [3H]-니코틴 200μL를 첨가한 후 막 현탁액 750μL를 첨가하였다. 각 시험관중 니코틴의 최종 농도는 0.9nM이었다. 블랭크중 사이티신의 최종 농도는 1μM이었다. 비히클은 물 50mL당 1N 아세트산 30μL를 함유하는 탈이온수로 이루어졌다. 시험 화합물 및 사이티신을 비히클에 용해시켰다. 막 현탁액을 시험관에 첨가한 후 교반함으로써 분석을 개시하였다. 샘플을 빙냉 교반 욕조에서 0℃ 내지 4℃에서 배양하였다. 브랜들(Brandel; 등록상표) 멀티-매니폴드 조직 수획기를 사용하여 와트만(Whatman) GF/B(등록상표) 유리섬유 필터를 통해 진공하에 신속하게 여과함으로써 배양을 중단하였다. 분석 혼합물의 초기 여과 후, 빙냉 분석 완충액으로 필터를 2회 세척하였다(각 5m). 이어, 필터를 계수 바이알에 위치시키고, 방사능 정량 전에 레디 세이프(Ready Safe; 등록상표)(베크만(Beckman)) 20ml와 함께 격렬하게 혼합하였다. 샘플을 LKB 월라흐 락베타(Wallach Rackbeta; 등록상표) 액체 섬광 계수기에서 40 내지 50% 효율로계수하였다. 모든 측정은 3회 이루어졌다.
계산: 막에 대한 특이적 결합(C)은 비히클과 막을 함유하는 샘플의 총 결합(A)과 막과 사이티신을 함유하는 샘플의 비특이적 결합(B)의 차이이다. 즉, 특이적 결합 = (C) = (A) - (B).
시험 화합물의 존재하의 특이적 결합(E)은 시험 화합물의 존재하의 총 결합(D)과 비특이적 결합(B) 사이의 차이이다. 즉, (E) = (D) - (B).
% 억제율 = (1-((E)/(C))×100.
상기 분석법에서 시험된 본 발명의 화합물은 10μM 미만의 IC50값을 나타내었다.
급성 통증에 대한 분석 방법:
꼬리 튀기기(Tail flick)
반사적인 통증 반응 기능을 시험하는 꼬리 튀기기 시험은 다무어(D'Amour) 및 스미쓰(Smith)(문헌[D'Amour, F. E. and Smith, E. A., A method for determining loss of pain sensation,J. Pharmacol. Exp. Therapeutics,72, 74-79, 1941] 참조)로부터 유도되는 절차를 따른다. 콜럼버스 인스트루먼츠(Columbus instruments)에서 공급받은 표준 장치를 이용하여 시험을 수행한다. 동물을 손으로 꽉 붙잡은 상태에서 고강도 광으로부터의 복사열 빔을 꼬리에 초점을 맞추어 비춘다. 열 자극 개시와 갑자기 꼬리를 튀기기까지의 간격으로서 정의되는 반응시간을 기록한다. 반응이 일어나자 마자, 꼬리에서 열을 제거한다. 감각기능이 불충분한 동물의 꼬리가 손상되는 것을 방지하기 위하여 14초(이하)의 중단시간을 설정한다. 민감화 및 생길지도 모르는 손상을 최소화하기 위하여 열이 꼬리에 집중되는 정확한 지점을 변화시키면서 동물을 3회 시험한다. 대조용 동물은 약 4.5 내지 5.0초의 꼬리 튀기기 반응 잠복기를 갖는다.
고온 플레이트
IITC 모델 39D 아날제시아 미터(Analgesia Meter)를 이용하여 통증 감지 반응의 중심 및 주변 메카니즘에 관련된 고온 플레이트 시험을 수행한다. 래트는 55℃로 유지되는 표면에 위치시킨다. 투명 플렉시글라스의 실린더로 표면을 둘러싼다(높이 10인치). 래트가 표면에 위치되는 시간과 래트가 뒷발을 핥거나 탈출을 시도하는 시간 사이의 잠복기가 고온 플레이트 잠복기이고, 이때 동물을 장치로부터 즉시 빼낸다. 1회 측정치를 기록한다. 조직 손상을 막기 위하여, 반응을 보이지 않는 동물에 대한 시험은 40초 후에 중단하고, 이 시간을 반응 잠복기로 한다. 시험 전 주동안, 래트를 작동하지 않는 고온 플레이트와 접촉시켜 래트가 시험 상황에 적응하도록 한다. 대조용 동물은 10 내지 15초 사이에 반응한다.
급성 및 만성 통증에 대한 분석 방법
포르말린 시험
이 시험은 자극으로부터의 탈출을 허용하지 않지만, 장기간 지속되는 통증 감지성 화학적 자극에 대한 반응을 시험하기 위한 표준 수단으로서 확립되어 있다. 반응은 두 기간을 갖는데, 이들은 서로 상이하고 상기 나열된 시험을 이용하여 시험된 반응과도 상이한 별도의 메카니즘을 갖는 것으로 보이며, 이 시험 또는 유사한 시험을 이용하여 독립적으로 연구될 수 있다(졸센(Tjolsen) 등, 1992, 하기 인용된 문헌 참조).
시험 전 주동안 동물을 포르말린 주사 없이 시험 환경에 적응시킨다. 30게이지 바늘을 사용하여 오른쪽 뒷발 뒷표면에 5% 포르말린 용액 50ml를 피하 주사한다. 이어, 래트를 개방된 플렉시글라스 챔버에 넣어 포르말린-주사된 발을 방해받지 않고 관찰할 수 있도록 한다. 주사된 발을 무의식적으로 움찔하거나 흔드는 빈도를 계수함으로써 통증 감지-관련 행태를 정량한다. 포르말린을 주사한지 1 내지 2분 후부터 출발하여 1분간동안 각 개별 동물이 움찔하는 수를 계수하고, 총 10 내지 60분의 간격중 5분간의 간격을 두었다. 1시간동안 관찰한 다음, 동물을 죽인다. 이전의 연구는 포르말린 시험에서 아픈 자극의 지속기간이 한정되고 1시간이 지나면 통증이 최소로 됨을 보고하고 있다(문헌[Tjolsen, A., Berge, O-G., Hunskaar, S., Rosland, J. H., and Hole, K., The formalin test: an evaluation of the method,Pain,51, 5-17, 1992] 참조).
신경병성 통증에 대한 분석 방법
최근, 신경병성 통증의 몇가지 동물 모델이 래트에서 개발되었다.
베넷 모델: 문헌[G. J. Bennett,Pain,33, 87-107, 1988] 마취하에, 래트를 엎드린 자세로 놓고, 허벅다리 위의 피부를 절개한다. 둔근과 대퇴이두근 사이의 근막을 절개하고, 우측 공통 좌골 신경을 허벅다리 중간 높이로 노출시킨다. 세 갈래로 나누기 위해, 신경을 그를 둘러싼 조직으로부터 약 8mm 거리에 걸쳐 절개한다. 실험군에서는, 결찰사를 공통 좌골 신경 둘레에 느슨하게 묶는다. 신경을 묶지 않는 것을 제외하고는 대측면에서 유사하게 절개한다(샴 수술). 좌우 양측에서 샴 수술을 받은 대조용 동물 군도 포함된다. 실험용 래트의 실험군과 대조군의 결과를 비교하면, 신경 결찰의 가능한 대측성 효과의 검출이 가능하다.
일반적으로, NRPA의 유효 투여량은 하루에 체중 1kg 당 0.001 내지 200mg, 바람직하게는 0.001 내지 10.0mg이다.
특히, 본 발명의 복합조성물 및 방법에 사용될 때, 프로폭시펜의 유효 투여량은 하루에 체중 1kg 당 0.1 내지 5.7mg이다.
특히, 본 발명의 복합조성물 및 방법에 사용될 때, 메페리딘의 유효 투여량은 하루에 체중 1kg 당 0.1 내지 2.0mg이다.
특히, 본 발명의 복합조성물 및 방법에 사용될 때, 하이드로몰폰의 유효 투여량은 하루에 체중 1kg 당 0.01 내지 0.2mg이다.
특히, 본 발명의 복합조성물 및 방법에 사용될 때, 하이드로코돈의 유효 투여량은 하루에 체중 1kg 당 0.04 내지 0.6mg이다.
특히, 본 발명의 복합조성물 및 방법에 사용될 때, 몰핀의 유효 투여량은 하루에 체중 1kg 당 0.1 내지 4.0mg이다.
특히, 본 발명의 복합조성물 및 방법에 사용될 때, 코데인의 유효 투여량은 하루에 체중 1kg 당 0.01 내지 0.3mg이다.
특히, 본 발명의 복합조성물 및 방법에 사용될 때, 미국특허 제 5,272,160 호에 기재되어 있는 2-피페리딘올-1-알칸올 유도체의 유효 투여량은 하루에 체중 1kg 당 0.1 내지 20mg일이다.
특히, 본 발명의 복합조성물 및 방법에 사용될 때, 엘리프로딜의 유효 투여량은 하루에 체중 1kg 당 0.01 내지 0.4mg이다.
특히, 본 발명의 복합조성물 및 방법에 사용될 때, 이펜프로딜의 유효 투여량은 하루에 체중 1kg 당 0.01 내지 0.3mg이다.
특히, 본 발명의 복합조성물 및 방법에 사용될 때, 로페콕시브의 유효 투여량은 하루에 체중 1kg 당 0.1 내지 0.35mg이다.
특히, 본 발명의 복합조성물 및 방법에 사용될 때, 셀레콕시브의 유효 투여량은 하루에 체중 1kg 당 1.0 내지 5.7mg이다.
특히, 본 발명의 복합조성물 및 방법에 사용될 때, 살리실산(아스피린)의 유효 투여량은 하루에 체중 1kg 당 1.0 내지 50.0mg이다.
특히, 본 발명의 복합조성물 및 방법에 사용될 때, 디클로페낙의 유효 투여량은 하루에 체중 1kg 당 0.1 내지 3.0mg이다.
특히, 본 발명의 복합조성물 및 방법에 사용될 때, 피록시캄의 유효 투여량은 하루에 체중 1kg 당 0.1 내지 0.3mg이다.
특히, 본 발명의 복합조성물 및 방법에 사용될 때, 인도메타신의 유효 투여량은 하루에 체중 1kg 당 0.1 내지 1.0mg이다.
특히, 본 발명의 복합조성물 및 방법에 사용될 때, 이부프로펜의 유효 투여량은 하루에 체중 1kg 당 1.0 내지 15.0mg이다.
특히, 본 발명의 복합조성물 및 방법에 사용될 때, 나프록센의 유효 투여량은 하루에 체중 1kg 당 1.0 내지 15.0mg이다.
특히, 본 발명의 복합조성물 및 방법에 사용될 때, 가바펜틴의 유효 투여량은 하루에 체중 1kg 당 10.0 내지 35.0mg이다.
특히, 본 발명의 복합조성물 및 방법에 사용될 때, 칼베마제핀의 유효 투여량은 하루에 체중 1kg 당 1.0 내지 20.0mg이다.
특히, 본 발명의 복합조성물 및 방법에 사용될 때, 프레가발린의 유효 투여량은 하루에 체중 1kg 당 1.0 내지 10.0mg이다.
특히, 본 발명의 복합조성물 및 방법에 사용될 때, 토피라메이트의 유효 투여량은 하루에 체중 1kg 당 0.1 내지 6.0mg이다.
특히, 본 발명의 복합조성물 및 방법에 사용될 때, 발프로산의 유효 투여량은 하루에 체중 1kg 당 1.0 내지 60mg이다.
특히, 본 발명의 복합조성물 및 방법에 사용될 때, 수마트립탄의 유효 투여량은 하루에 체중 1kg 당 0.1 내지 1.5mg이다.
특히, 본 발명의 복합조성물 및 방법에 사용될 때, 엘리트립탄의 유효 투여량은 하루에 체중 1kg 당 0.1 내지 1.1mg이다.
특히, 본 발명의 복합조성물 및 방법에 사용될 때, 리자트립탄의 유효 투여량은 하루에 체중 1kg 당 0.05 내지 0.15mg이다.
특히, 본 발명의 복합조성물 및 방법에 사용될 때, 졸미트립탄의 유효 투여량은 하루에 체중 1kg 당 0.01 내지 0.1mg이다.
특히, 본 발명의 복합조성물 및 방법에 사용될 때, 나라트립탄의 유효 투여량은 하루에 체중 1kg 당 0.01 내지 0.07mg이다.
특히, 본 발명의 복합조성물 및 방법에 사용될 때, 플렉세릴의 유효 투여량은 하루에 체중 1kg 당 0.1 내지 0.9mg이다.
특히, 본 발명의 복합조성물 및 방법에 사용될 때, 카리소프로돌의 유효 투여량은 하루에 체중 1kg 당 1.0 내지 20.0mg이다.
특히, 본 발명의 복합조성물 및 방법에 사용될 때, 로박시살의 유효 투여량은 하루에 체중 1kg 당 1.0 내지 70.0mg이다.
특히, 본 발명의 복합조성물 및 방법에 사용될 때, 노르제식의 유효 투여량은 하루에 체중 1kg 당 0.1 내지 1.5mg이다.
특히, 본 발명의 복합조성물 및 방법에 사용될 때, 단트륨의 유효 투여량은 하루에 체중 1kg 당 0.1 내지 1.0mg이다.
특히, 본 발명의 복합조성물 및 방법에 사용될 때, 디아제팜의 유효 투여량은 하루에 체중 1kg 당 0.01 내지 0.5mg이다.
특히, 본 발명의 복합조성물 및 방법에 사용될 때, 클로르디아제폭사이드의 유효 투여량은 하루에 체중 1kg 당 0.05 내지 1.4mg이다.
특히, 본 발명의 복합조성물 및 방법에 사용될 때, 알프라졸람의 유효 투여량은 하루에 체중 1kg 당 0.001 내지 0.05mg이다.
특히, 본 발명의 복합조성물 및 방법에 사용될 때, 로라제팜의 유효 투여량은 하루에 체중 1kg 당 0.005 내지 0.15mg이다.
특히, 본 발명의 복합조성물 및 방법에 사용될 때, 아세토미노펜의 유효 투여량은 하루에 체중 1kg 당 1.0 내지 5.0mg이다.
특히, 본 발명의 복합조성물 및 방법에 사용될 때, 일산화질소의 유효 투여량은 10% 내지 50%이다.
특히, 본 발명의 복합조성물 및 방법에 사용될 때, 할로탄의 유효 투여량은 0.1% 내지 3.0%이다.
특히, 본 발명의 복합조성물 및 방법에 사용될 때, 리도카인의 유효 투여량은 0.1% 내지 2.0%이다.
특히, 본 발명의 복합조성물 및 방법에 사용될 때, 에티도카인의 유효 투여량은 0.1% 내지 1.5%이다.
특히, 본 발명의 복합조성물 및 방법에 사용될 때, 로피바카인의 유효 투여량은 0.1% 내지 1.0%이다.
특히, 본 발명의 복합조성물 및 방법에 사용될 때, 클로로프로카인의 유효 투여량은 0.1% 내지 2.0%이다.
특히, 본 발명의 복합조성물 및 방법에 사용될 때, 사라핀의 유효 투여량은 사라세니아세아에(Sarraceniaceae)(낭상엽 식물)로부터의 휘발성 기제의 가용성 염의 멸균 수용액 0.1 내지 10ml이다.
특히, 본 발명의 복합조성물 및 방법에 사용될 때, 부피바카인의 유효 투여량은 0.1% 내지 0.75%이다.
특히, 본 발명의 복합조성물 및 방법에 사용될 때, 알트리케어 같은 캅사이신 수용체 작용제의 유효 투여량은 0.01% 내지 0.1%이다.
특히, 본 발명의 복합조성물 및 방법에 사용될 때, 데시프라민의 유효 투여량은 하루에 체중 1kg 당 0.1 내지 3.0mg이다.
특히, 본 발명의 복합조성물 및 방법에 사용될 때, 아미트립틸린의 유효 투여량은 하루에 체중 1kg 당 0.1 내지 2.0mg이다.
특히, 본 발명의 복합조성물 및 방법에 사용될 때, 독세핀의 유효 투여량은 하루에 체중 1kg 당 0.1 내지 2.0mg이다.
특히, 본 발명의 복합조성물 및 방법에 사용될 때, 페르페나진의 유효 투여량은 하루에 체중 1kg 당 0.01 내지 0.2mg이다.
특히, 본 발명의 복합조성물 및 방법에 사용될 때, 프로트립틸린의 유효 투여량은 하루에 체중 1kg 당 0.05 내지 0.9mg이다.
특히, 본 발명의 복합조성물 및 방법에 사용될 때, 트라닐사이프로민의 유효 투여량은 하루에 체중 1kg 당 0.1 내지 0.9mg이다.
특히, 본 발명의 복합조성물 및 방법에 사용될 때, 바클로펜의 유효 투여량은 하루에 체중 1kg 당 0.1 내지 0.5mg이다.
특히, 본 발명의 복합조성물 및 방법에 사용될 때, 클로니딘의 유효 투여량은 하루에 체중 1kg 당 0.001 내지 0.03mg이다.
특히, 본 발명의 복합조성물 및 방법에 사용될 때, 멕셀리틴의 유효 투여량은 하루에 체중 1kg 당 1.0 내지 15.0mg이다.
특히, 본 발명의 복합조성물 및 방법에 사용될 때, 디펜하이드라민의 유효 투여량은 하루에 체중 1kg 당 0.1 내지 4.0mg이다.
특히, 본 발명의 복합조성물 및 방법에 사용될 때, 하이드록시진의 유효 투여량은 하루에 체중 1kg 당 0.1 내지 5.0mg이다.
특히, 본 발명의 복합조성물 및 방법에 사용될 때, 카페인의 유효 투여량은 하루에 체중 1kg 당 0.1 내지 15.0mg이다.
특히, 본 발명의 복합조성물 및 방법에 사용될 때, 프레드니손의 유효 투여량은 하루에 체중 1kg 당 0.01 내지 1.0mg이다.
특히, 본 발명의 복합조성물 및 방법에 사용될 때, 메틸-프레드니손의 유효 투여량은 하루에 체중 1kg 당 0.01 내지 0.5mg이다.
특히, 본 발명의 복합조성물 및 방법에 사용될 때, 데카드론의 유효 투여량은 하루에 체중 1kg 당 0.005 내지 0.1mg이다.
특히, 본 발명의 복합조성물 및 방법에 사용될 때, 서트랄린의 유효 투여량은 하루에 체중 1kg 당 0.1 내지 3.0mg이다.
특히, 본 발명의 복합조성물 및 방법에 사용될 때, 파록세틴의 유효 투여량은 하루에 체중 1kg 당 0.1 내지 0.7mg이다.
특히, 본 발명의 복합조성물 및 방법에 사용될 때, 플루옥세탄의 유효 투여량은 하루에 체중 1kg 당 0.1 내지 1.0mg이다.
특히, 본 발명의 복합조성물 및 방법에 사용될 때, 트라모돌의 유효 투여량은 하루에 체중 1kg 당 0.5 내지 5.0mg이다.
특히, 본 발명의 복합조성물 및 방법에 사용될 때, 레보도파의 유효 투여량은 하루에 체중 1kg 당 1.0 내지 15.0mg이다.
특히, 본 발명의 복합조성물 및 방법에 사용될 때, 덱스트로메토르판의 유효투여량은 하루에 체중 1kg 당 0.1 내지 1.5mg이다.
특히, 본 발명의 복합조성물 및 방법에 사용될 때, 물질 P 길항제의 유효 투여량은 하루에 체중 1kg 당 0.01 내지 15.0mg이다.
특히, 본 발명의 복합조성물 및 방법에 사용될 때, 지코노타이드의 유효 투여량은 하루에 체중 1kg 당 0.1 내지 1.0mg이다.
특히, 본 발명의 복합조성물 및 방법에 사용될 때, 보툴리눔 톡신의 유효 투여량은 하루에 1 내지 10 단위이다.
본 발명의 조성물은 일반적으로 약학적으로 허용가능한 비히클 또는 희석제와 함께 본 발명의 하나 이상의 화합물을 포함하는 약학 조성물의 형태로 투여된다. 따라서, 본 발명의 화합물은 임의의 통상적인 경구, 비경구 또는 경피 투여형으로 개별적으로 또는 함께 투여될 수 있다.
경구 투여의 경우, 약학 조성물은 용액, 현탁액, 정제, 환약, 캡슐, 분말 등의 형태를 취할 수 있다. 폴리비닐피롤리돈, 슈크로즈, 젤라틴 및 아라비아 고무 같은 결합제와 함께, 시트르산나트륨, 탄산칼슘 및 인산칼슘 같은 다양한 부형제를 함유하는 정제를 전분, 바람직하게는 감자 또는 타피오카 전분 및 특정 복합 실리케이트 같은 다양한 붕해제와 함께 사용한다. 추가로, 스테아르산마그네슘, 소듐 라우릴 설페이트 및 활석 같은 윤활제도 정제 목적에 매우 유용하다. 유사한 형태의 고체 조성물을 또한 연질 및 경질-충전된 젤라틴 캡슐의 충전제로서 사용하고; 이와 관련하여 바람직한 물질은 또한 락토즈 또는 유당 및 고분자량 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 경구 투여를 위해 수성 현탁액 및/또는 엘릭시르가 필요한 경우, 본 발명의 화합물을 다양한 감미제, 향미제, 착색제, 유화제 및/또는 현탁제, 및 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세린 및 이들의 다양한 조합 같은 희석제와 혼합할 수 있다.
비경구 투여를 위해서는, 상응하는 수용성 염의 멸균 수용액은 물론, 참깨유 또는 땅콩유 또는 수성 프로필렌 글리콜중의 용액을 사용할 수 있다. 이러한 수용액을 필요에 따라 적절하게 완충시킬 수 있으며, 액체 희석제를 먼저 충분한 염수 또는 글루코즈로 등장성으로 만든다. 이들 수용액은 정맥내, 근육내, 피하 및 복강내 주사 목적에 특히 적합하다. 이와 관련하여, 사용되는 멸균 수성 매질은 모두 당해 분야의 숙련자에게 널리 공지되어 있는 표준 기법에 의해 용이하게 수득될 수 있다.
경피(예를 들어, 국부) 투여를 위해서는, 다른 것은 상기 비경구 용액과 유사한 희석 멸균 수성 또는 부분 수성 용액(통상 약 0.1 내지 5% 농도)을 제조한다.
특정량의 활성성분으로 다양한 약학 조성물을 제조하는 방법은 당해 분야의 숙련자에게 공지되어 있거나 이러한 개시내용에 비추어 쉽게 알 수 있다(예를 들어, 문헌[Remington's Pharmaceutical Science, Mack Publishing Company, Easter, Pa., 15th Edition, 1975] 참조).
본 발명에 따른 약학 조성물은 본 발명의 화합물(들)을 0.1 내지 95%, 바람직하게는 1 내지 70%로 함유할 수 있다. 어떤 경우에나, 투여되어야 하는 조성물 또는 배합물은 치료되어야 하는 환자의 통증을 치료하는데 효과량으로 본 발명에 따른 화합물(들)을 함유할 것이다.

Claims (34)

  1. (a) 니코틴 수용체 부분 작용제 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염; (b) 진통제 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염; 및 (c) 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하며, 이때 상기 활성제 "a" 및 "b"가 약학 조성물이 급성, 만성 및/또는 신경병성 통증 및 편두통을 치료하는데 효과량으로 존재하는, 급성, 만성 및/또는 신경병성 통증 및 편두통을 치료하기 위한 약학 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서,
    진통제가 아편양 진통제, NMDA 길항제, 물질 P 길항제, COX 1 및 COX 2 억제제, 삼환상 항우울제(TCA), 선택적인 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI), 캅사이신 수용체 작용제, 마취제, 벤조디아제핀, 골격근 이완제, 편두통 치료제, 항경련제, 항고혈압제, 항부정맥제, 항히스타민제, 스테로이드, 카페인, N-형 칼슘 채널 길항제 및 보툴리눔 톡신으로부터 선택되는 약학 조성물.
  3. 제 2 항에 있어서,
    아편양 진통제가 프로폭시펜(다본(Darvon)), 메페리딘(데메롤(Demerol)), 하이드로몰폰(디라우디드(Dilaudid)), 하이드로코돈(롤탭(Lortab)), 몰핀, 코데인 및 트라모돌, 및 이들의 약학 활성 염 및 이들의 광학 이성질체로부터 선택되는 약학 조성물.
  4. 제 2 항에 있어서,
    NMDA 길항성 진통제가 2-피페리딘올-1-알칸올 유도체, 덱스트로메토르판, 엘리프로딜 및 이펜프로딜, 이들의 약학 활성 염 및 이들의 광학 이성질체로부터 선택되는 약학 조성물.
  5. 제 2 항에 있어서,
    물질 P 길항성 진통제가 하기 화합물로부터 선택되는 약학 조성물:
    (6-메톡시-3-트리플루오로메틸-벤조[d]이속사졸-5-일메틸)-(2-페닐-피페리딘-3-일)-아민;
    6-메톡시-1-메틸-7-[(2-페닐-1-프로필-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-온;
    6-메톡시-1-메틸-7-{[1-(5-옥소-2,5-디하이드로-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일메틸)-2-페닐-피페리딘-3-일-아미노]-메틸}-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-온;
    3-(2-메톡시-5-트리플루오로메톡시-페닐)-6-페닐-1,7-디아자-스피로[4.5]데칸;
    6-메톡시-1-메틸-7-[(2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-온;
    [2-메톡시-5-(2,2,2-트리플루오로-1-트리플루오로메틸-에틸)-벤질]-(2-페닐-피페리딘-3-일)-아민;
    [5-(1,1-디메틸-프로프-2-인일)-2-메톡시-벤질]-(2-페닐-피페리딘-3-일)-아민;
    7-메톡시-1-메틸-6-[(2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-온;
    [2-메톡시-5-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에틸)-벤질]-(2-페닐-피페리딘-3-일)-아민;
    (7-메톡시-4-메틸-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일메틸)-(2-페닐-피페리딘-3-일)-아민;
    [2-메톡시-5-(1-메틸-1-트리플루오로메틸-프로프-2-인일)-벤질]-(2-페닐-피페리딘-3-일)-아민;
    (6-메톡시-1-메틸-1-트리플루오로메틸-이소크로만-7-일메틸)-(2-페닐-피페리딘-3-일)-아민;
    2-{3-[(2-벤즈하이드릴-1-아자-비사이클로[2.2.2]옥트-3-일아미노)-메틸]-4-메톡시-페닐}-2-메틸-프로판-1-올;
    (2S,3S)-N-[(5-옥소-1H,4H-1,2,4-트리아졸로)메틸]-2-(4-플루오로페닐)-3-(3,5-디트리플루오로메틸)벤질옥시모폴린;
    3-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질옥시)-2-페닐-피페리딘;
    5-[2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질옥시)-3-페닐-모폴린-4-일메틸]-2,4-디하이드로-[1,2,4]트리아졸-3-온;
    (2S,3S)-3-(2-메톡시-5-(트리플루오로메톡시)벤질)아미노-2-페닐피페리딘;
    (2S,3S)-N-(5-이소프로필-2-메톡시페닐)메틸-2-디페닐메틸-1-아자비사이클로[2.2.2]-옥탄-3-아민;
    (2S,3S)-N-(5-3급-부틸-2-메톡시페닐)메틸-2-디페닐메틸-1-아자비사이클로[2.2.2]-옥탄-3-아민;
    (2S,3S)-N-(5-에틸-2-메톡시페닐)메틸-2-디페닐메틸-1-아자비사이클로[2.2.2]-옥탄-3-아민; 및
    (2S,3S)-N-(5-n-프로필-2-메톡시페닐)메틸-2-디페닐메틸-1-아자비사이클로[2.2.2]-옥탄-3-아민, 이들의 약학 활성 염 및 이들의 광학 이성질체.
  6. 제 2 항에 있어서,
    COX 2 억제성 진통제가 로페콕시브 및 셀레콕시브, 이들의 약학 활성 염 및 이들의 광학 이성질체로부터 선택되는 약학 조성물.
  7. 제 2 항에 있어서,
    마취성 진통제가 일산화질소, 할로탄, 리도카인, 에티도카인, 로피바카인, 클로로프로카인, 사라핀 및 부피바카인, 이들의 약학 활성 염 및 이들의 광학 이성질체로부터 선택되는 약학 조성물.
  8. 제 2 항에 있어서,
    벤조디아제핀 진통제가 디아제팜, 클로르디아제폭사이드, 알프라졸람 및 로라제팜, 이들의 약학 활성 염 및 이들의 광학 이성질체로부터 선택되는 약학 조성물.
  9. 제 2 항에 있어서,
    골격근 이완성 진통제가 플렉세릴, 카리소프로돌, 로박시살, 노르제식 및 단트륨, 이들의 약학 활성 염 및 이들의 광학 이성질체로부터 선택되는 약학 조성물.
  10. 제 2 항에 있어서,
    편두통 치료제가 엘리트립탄, 수마트립탄, 리자트립탄, 졸미트립탄 및 나라트립탄, 이들의 약학 활성 염 및 이들의 광학 이성질체로부터 선택되는 약학 조성물.
  11. 제 2 항에 있어서,
    항경련성 진통제가 가바펜틴, 프레가발린, 카바마제핀, 토피라메이트 및 발프로산, 이들의 약학 활성 염 및 이들의 광학 이성질체로부터 선택되는 약학 조성물.
  12. 제 2 항에 있어서,
    COX 1 억제성 진통제가 살리실산, 아세토미노펜, 디클로페낙, 피록시칸, 인도메타신, 이부프로펜 및 나프록센, 이들의 약학 활성 염 및 이들의 광학 이성질체로부터 선택되는 약학 조성물.
  13. 제 2 항에 있어서,
    삼환상 항우울성 진통제가 아미트립틸린, 데시프라민, 페르페나진, 프로트립틸린 및 트라닐사이프로민, 이들의 약학 활성 염 및 이들의 광학 이성질체로부터 선택되는 약학 조성물.
  14. 제 1 항에 있어서,
    진통제가 바클로펜, 클로니딘, 멕실리텐, 디페닐-하이드라민, 하이드록시신, 카페인, 프레드니손, 메틸프레드니손, 데카드론, 파록세틴, 서트랄린, 플루옥세틴, 트라모돌, 지코노타이드(Ziconotide; 등록상표) 및 레보도파, 이들의 약학 활성 염 및 이들의 광학 이성질체로부터 선택되는 약학 조성물.
  15. 제 1 항에 있어서,
    니코틴 수용제 부분 작용제가 하기 화합물로부터 선택되는 약학 조성물:
    9-브로모-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온;
    9-클로로-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온;
    9-플루오로-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온;
    9-에틸-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온;
    9-메틸-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온;
    9-페닐-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온;
    9-비닐-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온;
    9-브로모-3-메틸-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온;
    3-벤질-9-브로모-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온;
    3-벤질-9-클로로-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온;
    9-아세틸-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온;
    9-요오도-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온;
    9-시아노-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온;
    9-에티닐-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온;
    9-(2-프로페닐)-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온;
    9-(2-프로필)-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온;
    9-카보메톡시-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온;
    9-카복시알데히드-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온;
    9-(2,6-디플루오로페닐)-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온;
    9-페닐-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온;
    9-(2-플루오로페닐)-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온;
    9-(4-플루오로페닐)-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온;
    9-(3-플루오로페닐)-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온;
    9-(3,5-디플루오로페닐)-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온;
    9-(2,4-디플루오로페닐)-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온;
    9-(2,5-디플루오로페닐)-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온;
    6-메틸-5-옥소-6,13-디아자테트라사이클로[9.3.1.02,10.04,8]펜타데카-2(10),3,8-트리엔;
    5-옥소-6,13-디아자테트라사이클로[9.3.1.02,10.04,8]펜타데카-2(10),3,8-트리엔;
    6-옥소-5,7,13-트리아자테트라사이클로[9.3.1.02,10.04,8]펜타데카-2(10),3,8-트리엔;
    4,5-디플루오로-10-아자-트리사이클로[6.3.1.02,7]도데카-2(7),3,5-트리엔;
    5-플루오로-10-아자-트리사이클로[6.3.1.02,7]도데카-2(7),3,5-트리엔-4-카보니트릴;
    4-에티닐-5-플루오로-10-아자-트리사이클로[6.3.1.02,7]도데카-2(7),3,5-트리엔;
    5-에티닐-10-아자-트리사이클로[6.3.1.02,7]도데카-2(7),3,5-트리엔-4-카보니트릴;
    6-메틸-5-티아-5-디옥사-6,13-디아자테트라사이클로[9.3.1.02,10.04,8]펜타데카-2(10),3,8-트리엔;
    10-아자-트리사이클로[6.3.1.02,7]도데카-2(7),3,5-트리엔;
    4-플루오로-10-아자-트리사이클로[6.3.1.02,7]도데카-2(7),3,5-트리엔;
    4-메틸-10-아자-트리사이클로[6.3.1.02,7]도데카-2(7),3,5-트리엔;
    4-트리플루오로메틸-10-아자-트리사이클로[6.3.1.02,7]도데카-2(7),3,5-트리엔;
    4-니트로-10-아자트리사이클로[6.3.1.02,7]도데카-2(7),3,5-트리엔;
    7-메틸-5,7,13-트리아자테트라사이클로[9.3.1.02,10.04,8]펜타데카-2(10),3,5,8-테트라엔;
    6-메틸-5,7,13-트리아자테트라사이클로[9.3.1.02,10.04,8]펜타데카-2(10),3,5,8-테트라엔;
    6,7-디메틸-5,7,13-트리아자테트라사이클로[9.3.1.02,10.04,8]펜타데카-2(10),3,5,8-테트라엔;
    6-메틸-7-페닐-5,7,13-트리아자테트라사이클로[9.3.1.02,10.04,8]펜타데카-2(10),3,5,8-테트라엔;
    6,7-디메틸-5,8,14-트리아자테트라사이클로[10.3.1.02,11.04,9]헥사데카-2(11),3,5,7,9-펜타엔;
    5,8,14-트리아자테트라사이클로[10.3.1.02,11.04,9]헥사데카-2(11),3,5,7,9-펜타엔;
    14-메틸-5,8,14-트리아자테트라사이클로[10.3.1.02,11.04,9]헥사데카-2(11),3,5,7,9-펜타엔;
    5-옥사-7,13-디아자테트라사이클로[9.3.1.02,10.04,8]펜타데카-2(10),3,6,8-테트라엔;
    6-메틸-5-옥사-7,13-디아자테트라사이클로[9.3.1.02,10.04,8]펜타데카-2(10),3,6,8-테트라엔;
    4-클로로-10-아자트리사이클로[6.3.1.02,7]도데카-2(7),3,5-트리엔;
    10-아자트리사이클로[6.3.1.02,7]도데카-2(7),3,5-트리엔-4-일 시아나이드;
    1-(10-아자트리사이클로[6.3.1.02,7]도데카-2(7),3,5-트리엔-4-일)-1-에탄온;
    10-아자트리사이클로[6.3.1.02,7]도데카-2(7),3,5-트리엔-4-올;
    7-메틸-5-옥사-6,13-디아자테트라사이클로[9.3.1.02,10.04,8]펜타데카-2,4(8),6,9-테트라엔;
    4,5-디클로로-10-아자트리사이클로[6.3.1.02,7]도데카-2(7),3,5-트리엔;
    11-아자트리사이클로[7.3.1.02,7]트리데카-2(7),3,5-트리엔-5-카보니트릴;
    1-[11-아자트리사이클로[7.3.1.02,7]트리데카-2(7),3,5-트리엔-5-일]-1-에탄온;
    1-[11-아자트리사이클로[7.3.1.02,7]트리데카-2(7),3,5-트리엔-5-일]-1-프로판온;
    4-플루오로-11-아자트리사이클로[7.3.1.02,7]트리데카-2(7),3,5-트리엔-5-카보니트릴;
    5-플루오로-11-아자트리사이클로[7.3.1.02,7]트리데카-2(7),3,5-트리엔-4-카보니트릴;
    6-메틸-7-티아-5,14-디아자테트라사이클로[10.3.1.02,10.04,8]헥사데카-2(10),3,5,8-테트라엔;
    6-메틸-5,7,14-트리아자테트라사이클로[10.3.1.02,10.04,8]헥사데카-2(10),3,5,8-테트라엔;
    6,7-디메틸-5,7,14-트리아자테트라사이클로[10.3.1.02,10.04,8]헥사데카-2(10),3,5,8-테트라엔;
    5,7,14-트리아자테트라사이클로[10.3.1.02,10.04,8]헥사데카-2(10),3,5,8-테트라엔;
    5,6-디메틸-5,7,14-트리아자테트라사이클로[10.3.1.02,10.04,8]헥사데카-2(10),3,6,8-테트라엔;
    5-메틸-5,7,14-트리아자테트라사이클로[10.3.1.02,10.04,8]헥사데카-2(10),3,6,8-테트라엔;
    6-(트리플루오로메틸)-7-티아-5,14-디아자테트라사이클로[10.3.1.02,10.04,8]헥사데카-2(10),3,5,8-테트라엔;
    5,8,15-트리아자테트라사이클로[11.3.1.02,11.04,9]헵타데카-2(11),3,5,7,9-펜타엔;
    7-메틸-5,8,15-트리아자테트라사이클로[11.3.1.02,11.04,9]헵타데카-2(11),3,5,7,9-펜타엔;
    6-메틸-5,8,15-트리아자테트라사이클로[11.3.1.02,11.04,9]헵타데카-2(11),3,5,7,9-펜타엔;
    6,7-디메틸-5,8,15-트리아자테트라사이클로[11.3.1.02,11.04,9]헵타데카-2(11),3,5,7,9-펜타엔;
    7-옥사-5,14-디아자테트라사이클로[10.3.1.02,10.04,8]헥사데카-2(10),3,5,8-테트라엔;
    6-메틸-7-옥사-5,14-디아자테트라사이클로[10.3.1.02,10.04,8]헥사데카-2(10),3,5,8-테트라엔;
    5-메틸-7-옥사-6,14-디아자테트라사이클로[10.3.1.02,10.04,8]헥사데카-2(10),3,5,8-테트라엔;
    6-메틸-5-옥사-7,14-디아자테트라사이클로[10.3.1.02,10.04,8]헥사데카-2(10),3,6,8-테트라엔;
    7-메틸-5-옥사-6,14-디아자테트라사이클로[10.3.1.02,10.04,8]헥사데카-2(10),3,6,8-테트라엔;
    4,5-디플루오로-11-아자트리사이클로[7.3.1.02,7]트리데카-2(7),3,5-트리엔;
    4-클로로-5-플루오로-11-아자트리사이클로[7.3.1.02,7]트리데카-2(7),3,5-트리엔;
    5-클로로-4-플루오로-11-아자트리사이클로[7.3.1.02,7]트리데카-2(7),3,5-트리엔;
    4-(1-에티닐)-5-플루오로-11-아자트리사이클로[7.3.1.02,7]트리데카-2(7),3,5-트리엔;
    5-(1-에티닐)-4-플루오로-11-아자트리사이클로[7.3.1.02,7]트리데카-2(7),3,5-트리엔;
    5,6-디플루오로-11-아자트리사이클로[7.3.1.02,7]트리데카-2,4,6-트리엔;
    6-트리플루오로메틸-11-아자트리사이클로[7.3.1.02,7]트리데카-2,4,6-트리엔;
    6-메톡시-11-아자트리사이클로[7.3.1.02,7]트리데카-2(7),3,5-트리엔;
    11-아자트리사이클로[7.3.1.02,7]트리데카-2(7),3,5-트리엔-6-올;
    6-플루오로-11-아자트리사이클로[7.3.1.02,7]트리데카-2(7),3,5-트리엔;
    11-아자트리사이클로[7.3.1.02,7]트리데카-2(7),3,5-트리엔-5-올;
    4-니트로-11-아자트리사이클로[7.3.1.02,7]트리데카-2(7),3,5-트리엔;
    5-니트로-11-아자트리사이클로[7.3.1.02,7]트리데카-2(7),3,5-트리엔;
    5-플루오로-11-아자트리사이클로[7.3.1.02,7]트리데카-2(7),3,5-트리엔;
    6-하이드록시-5-메톡시-11-아자트리사이클로[7.3.1.02,7]트리데카-2(7),3,5-트리엔 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염 및 이들의 광학 이성질체.
  16. 제 15 항에 있어서,
    니코틴 수용체 부분 작용제가 하기 화합물로부터 선택되는 약학 조성물:
    9-브로모-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온;
    9-클로로-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온;
    9-플루오로-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온;
    9-아세틸-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온;
    9-요오도-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온;
    9-시아노-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온;
    9-카보메톡시-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온;
    9-카복시알데히드-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온;
    9-(2,6-디플루오로페닐)-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온;
    9-페닐-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온;
    9-(2-플루오로페닐)-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온;
    6-메틸-5-티아-5-디옥사-6,13-디아자테트라사이클로[9.3.1.02,10.04,8]펜타데카-2(10),3,8-트리엔;
    4-플루오로-10-아자-트리사이클로[6.3.1.02,7]도데카-2(7),3,5-트리엔;
    4-트리플루오로메틸-10-아자-트리사이클로[6.3.1.02,7]도데카-2(7),3,5-트리엔;
    4-니트로-10-아자트리사이클로[6.3.1.02,7]도데카-2(7),3,5-트리엔;
    6-메틸-5,7,13-트리아자테트라사이클로[9.3.1.02,10.04,8]펜타데카-2(10),3,5,8-테트라엔;
    6,7-디메틸-5,8,14-트리아자테트라사이클로[10.3.1.02,11.04,9]헥사데카-2(11),3,5,7,9-펜타엔;
    5,8,14-트리아자테트라사이클로[10.3.1.02,11.04,9]헥사데카-2(11),3,5,7,9-펜타엔;
    5-옥사-7,13-디아자테트라사이클로[9.3.1.02,10.04,8]펜타데카-2(10),3,6,8-테트라엔;
    6-메틸-5-옥사-7,13-디아자테트라사이클로[9.3.1.02,10.04,8]펜타데카-2(10),3,6,8-테트라엔;
    10-아자트리사이클로[6.3.1.02,7]도데카-2(7),3,5-트리엔-4-일 시아나이드;
    1-(10-아자트리사이클로[6.3.1.02,7]도데카-2(7),3,5-트리엔-4-일)-1-에탄온;
    11-아자트리사이클로[7.3.1.02,7]트리데카-2(7),3,5-트리엔-5-카보니트릴;
    1-[11-아자트리사이클로[7.3.1.02,7]트리데카-2(7),3,5-트리엔-5-일]-1-에탄온;
    1-[11-아자트리사이클로[7.3.1.02,7]트리데카-2(7),3,5-트리엔-5-일]-1-프로판온;
    4-플루오로-11-아자트리사이클로[7.3.1.02,7]트리데카-2(7),3,5-트리엔-5-카보니트릴;
    5-플루오로-11-아자트리사이클로[7.3.1.02,7]트리데카-2(7),3,5-트리엔-4-카보니트릴;
    6-메틸-7-티아-5,14-디아자테트라사이클로[10.3.1.02,10.04,8]헥사데카-2(10),3,5,8-테트라엔;
    6-메틸-5,7,14-트리아자테트라사이클로[10.3.1.02,10.04,8]헥사데카-2(10),3,5,8-테트라엔;
    6,7-디메틸-5,7,14-트리아자테트라사이클로[10.3.1.02,10.04,8]헥사데카-2(10),3,5,8-테트라엔;
    6-메틸-7-옥사-5,14-디아자테트라사이클로[10.3.1.02,10.04,8]헥사데카-2(10),3,5,8-테트라엔;
    6-메틸-5-옥사-7,14-디아자테트라사이클로[10.3.1.02,10.04,8]헥사데카-2(10),3,6,8-테트라엔;
    5,6-디플루오로-11-아자-트리사이클로[7.3.1.02,7]트리데카-2,4,6-트리엔;
    6-트리플루오로메틸-11-아자-트리사이클로[7.3.1.02,7]트리데카-2,4,6-트리엔;
    6-메톡시-11-아자-트리사이클로[7.3.1.02,7]트리데카-2(7),3,5-트리엔;
    6-플루오로-11-아자-트리사이클로[7.3.1.02,7]트리데카-2(7),3,5-트리엔;
    11-아자-트리사이클로[7.3.1.02,7]트리데카-2(7),3,5-트리엔-5-올; 및
    이들의 약학적으로 허용가능한 염 및 이들의 광학 이성질체.
  17. (a) 니코틴 수용체 부분 작용제 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염; (b) 진통제 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염; 및 (c) 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물로서, 상기 활성제 "a" 및 "b"가 이 조성물이 급성, 만성 및/또는 신경병성 통증 및 편두통을 치료하는데 효과량으로 존재하는 약학 조성물을 통증 감소 효과량으로 포유동물에게 투여함을 포함하는,
    포유동물의 급성, 만성 및/또는 신경병성 통증 및 편두통을 치료하는 방법.
  18. 제 17 항에 있어서,
    진통제가 아편양 진통제, NMDA 길항제, 물질 P 길항제, COX 1 및 COX 2 억제제, 삼환상 항우울제(TCA), 선택적인 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI), 캅사이신 수용체 작용제, 마취제, 벤조디아제핀, 골격근 이완제, 편두통 치료제, 항경련제, 항고혈압제, 항부정맥제, 항히스타민제, 스테로이드, 카페인, N-형 칼슘 채널 길항제 및 보툴리눔 톡신, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 광학 이성질체로부터 선택되는 방법.
  19. 제 18 항에 있어서,
    NMDA 길항성 진통제가 2-피페리딘올-1-알칸올 유도체, 덱스트로메토르판, 엘리프로딜 및 이펜프로딜, 이들의 약학 활성 염 및 이들의 광학 이성질체로부터 선택되는 방법.
  20. 제 18 항에 있어서,
    물질 P 길항성 진통제가 하기 화합물로부터 선택되는 방법:
    (6-메톡시-3-트리플루오로메틸-벤조[d]이속사졸-5-일메틸)-(2-페닐-피페리딘-3-일)-아민;
    6-메톡시-1-메틸-7-[(2-페닐-1-프로필-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-온;
    6-메톡시-1-메틸-7-{[1-(5-옥소-2,5-디하이드로-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일메틸)-2-페닐-피페리딘-3-일-아미노]-메틸}-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-온;
    3-(2-메톡시-5-트리플루오로메톡시-페닐)-6-페닐-1,7-디아자-스피로[4.5]데칸;
    6-메톡시-1-메틸-7-[(2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-온;
    [2-메톡시-5-(2,2,2-트리플루오로-1-트리플루오로메틸-에틸)-벤질]-(2-페닐-피페리딘-3-일)-아민;
    [5-(1,1-디메틸-프로프-2-인일)-2-메톡시-벤질]-(2-페닐-피페리딘-3-일)-아민;
    7-메톡시-1-메틸-6-[(2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-온;
    [2-메톡시-5-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에틸)-벤질]-(2-페닐-피페리딘-3-일)-아민;
    (7-메톡시-4-메틸-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일메틸)-(2-페닐-피페리딘-3-일)-아민;
    [2-메톡시-5-(1-메틸-1-트리플루오로메틸-프로프-2-인일)-벤질]-(2-페닐-피페리딘-3-일)-아민;
    (6-메톡시-1-메틸-1-트리플루오로메틸-이소크로만-7-일메틸)-(2-페닐-피페리딘-3-일)-아민;
    2-{3-[(2-벤즈하이드릴-1-아자-비사이클로[2.2.2]옥트-3-일아미노)-메틸]-4-메톡시-페닐}-2-메틸-프로판-1-올;
    (2S,3S)-N-[(5-옥소-1H,4H-1,2,4-트리아졸로)메틸]-2-(4-플루오로페닐)-3-(3,5-디트리플루오로메틸)벤질옥시모폴린;
    3-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질옥시)-2-페닐-피페리딘;
    5-[2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질옥시)-3-페닐-모폴린-4-일메틸]-2,4-디하이드로-[1,2,4]트리아졸-3-온;
    (2S,3S)-3-(2-메톡시-5-(트리플루오로메톡시)벤질)아미노-2-페닐피페리딘;
    (2S,3S)-N-(5-이소프로필-2-메톡시페닐)메틸-2-디페닐메틸-1-아자비사이클로[2.2.2]-옥탄-3-아민;
    (2S,3S)-N-(5-3급-부틸-2-메톡시페닐)메틸-2-디페닐메틸-1-아자비사이클로[2.2.2]-옥탄-3-아민;
    (2S,3S)-N-(5-에틸-2-메톡시페닐)메틸-2-디페닐메틸-1-아자비사이클로[2.2.2]-옥탄-3-아민; 및
    (2S,3S)-N-(5-n-프로필-2-메톡시페닐)메틸-2-디페닐메틸-1-아자비사이클로[2.2.2]-옥탄-3-아민, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 광학 이성질체.
  21. 제 18 항에 있어서,
    COX 2 억제성 진통제가 로페콕시브 및 셀레콕시브, 이들의 약학 활성 염 및 이들의 광학 이성질체로부터 선택되는 방법.
  22. 제 18 항에 있어서,
    마취성 진통제가 일산화질소, 할로탄, 리도카인, 에티도카인, 로피바카인, 클로로프로카인, 사라핀 및 부피바카인, 이들의 약학 활성 염 및 이들의 광학 이성질체로부터 선택되는 방법.
  23. 제 18 항에 있어서,
    벤조디아제핀 진통제가 디아제팜, 클로르디아제폭사이드, 알프라졸람 및 로라제팜, 이들의 약학 활성 염 및 이들의 광학 이성질체로부터 선택되는 방법.
  24. 제 18 항에 있어서,
    골격근 이완성 진통제가 플렉세릴, 카리소프로돌, 로박시살, 노르제식 및 단트륨, 이들의 약학 활성 염 및 이들의 광학 이성질체로부터 선택되는 방법.
  25. 제 18 항에 있어서,
    편두통 치료제가 엘리트립탄, 수마트립탄, 리자트립탄, 졸미트립탄 및 나라트립탄, 이들의 약학 활성 염 및 이들의 광학 이성질체로부터 선택되는 방법.
  26. 제 18 항에 있어서,
    항경련성 진통제가 가바펜틴, 프레가발린, 카바마제핀, 토피라메이트 및 발프로산, 이들의 약학 활성 염 및 이들의 광학 이성질체로부터 선택되는 방법.
  27. 제 18 항에 있어서,
    COX 1 억제성 진통제가 살리실산, 아세토미노펜, 디클로페낙, 피록시칸, 인도메타신, 이부프로펜 및 나프록센, 이들의 약학 활성 염 및 이들의 광학 이성질체로부터 선택되는 방법.
  28. 제 18 항에 있어서,
    삼환상 항우울성 진통제가 아미트립틸린, 데시프라민, 페르페나진, 프로트립틸린 및 트라닐사이프로민, 이들의 약학 활성 염 및 이들의 광학 이성질체로부터 선택되는 방법.
  29. 제 18 항에 있어서,
    진통제가 바클로펜, 클로니딘, 멕실리텐, 디페닐-하이드라민, 하이드록시신, 카페인, 프레드니손, 메틸프레드니손, 데카드론, 파록세틴, 서트랄린, 플루옥세틴, 트라모돌, 지코노타이드 및 레보도파, 이들의 약학 활성 염 및 이들의 광학 이성질체로부터 선택되는 방법.
  30. 제 17 항에 있어서,
    니코틴 수용제 부분 작용제가 하기 화합물로부터 선택되는 방법:
    9-브로모-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온;
    9-클로로-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온;
    9-플루오로-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온;
    9-에틸-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온;
    9-메틸-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온;
    9-페닐-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온;
    9-비닐-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온;
    9-브로모-3-메틸-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온;
    3-벤질-9-브로모-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온;
    3-벤질-9-클로로-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온;
    9-아세틸-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온;
    9-요오도-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온;
    9-시아노-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온;
    9-에티닐-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온;
    9-(2-프로페닐)-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온;
    9-(2-프로필)-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온;
    9-카보메톡시-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온;
    9-카복시알데히드-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온;
    9-(2,6-디플루오로페닐)-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온;
    9-페닐-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온;
    9-(2-플루오로페닐)-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온;
    9-(4-플루오로페닐)-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온;
    9-(3-플루오로페닐)-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온;
    9-(3,5-디플루오로페닐)-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온;
    9-(2,4-디플루오로페닐)-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온;
    9-(2,5-디플루오로페닐)-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온;
    6-메틸-5-옥소-6,13-디아자테트라사이클로[9.3.1.02,10.04,8]펜타데카-2(10),3,8-트리엔;
    5-옥소-6,13-디아자테트라사이클로[9.3.1.02,10.04,8]펜타데카-2(10),3,8-트리엔;
    6-옥소-5,7,13-트리아자테트라사이클로[9.3.1.02,10.04,8]펜타데카-2(10),3,8-트리엔;
    4,5-디플루오로-10-아자-트리사이클로[6.3.1.02,7]도데카-2(7),3,5-트리엔;
    5-플루오로-10-아자-트리사이클로[6.3.1.02,7]도데카-2(7),3,5-트리엔-4-카보니트릴;
    4-에티닐-5-플루오로-10-아자-트리사이클로[6.3.1.02,7]도데카-2(7),3,5-트리엔;
    5-에티닐-10-아자-트리사이클로[6.3.1.02,7]도데카-2(7),3,5-트리엔-4-카보니트릴;
    6-메틸-5-티아-5-디옥사-6,13-디아자테트라사이클로[9.3.1.02,10.04,8]펜타데카-2(10),3,8-트리엔;
    10-아자-트리사이클로[6.3.1.02,7]도데카-2(7),3,5-트리엔;
    4-플루오로-10-아자-트리사이클로[6.3.1.02,7]도데카-2(7),3,5-트리엔;
    4-메틸-10-아자-트리사이클로[6.3.1.02,7]도데카-2(7),3,5-트리엔;
    4-트리플루오로메틸-10-아자-트리사이클로[6.3.1.02,7]도데카-2(7),3,5-트리엔;
    4-니트로-10-아자트리사이클로[6.3.1.02,7]도데카-2(7),3,5-트리엔;
    7-메틸-5,7,13-트리아자테트라사이클로[9.3.1.02,10.04,8]펜타데카-2(10),3,5,8-테트라엔;
    6-메틸-5,7,13-트리아자테트라사이클로[9.3.1.02,10.04,8]펜타데카-2(10),3,5,8-테트라엔;
    6,7-디메틸-5,7,13-트리아자테트라사이클로[9.3.1.02,10.04,8]펜타데카-2(10),3,5,8-테트라엔;
    6-메틸-7-페닐-5,7,13-트리아자테트라사이클로[9.3.1.02,10.04,8]펜타데카-2(10),3,5,8-테트라엔;
    6,7-디메틸-5,8,14-트리아자테트라사이클로[10.3.1.02,11.04,9]헥사데카-2(11),3,5,7,9-펜타엔;
    5,8,14-트리아자테트라사이클로[10.3.1.02,11.04,9]헥사데카-2(11),3,5,7,9-펜타엔;
    14-메틸-5,8,14-트리아자테트라사이클로[10.3.1.02,11.04,9]헥사데카-2(11),3,5,7,9-펜타엔;
    5-옥사-7,13-디아자테트라사이클로[9.3.1.02,10.04,8]펜타데카-2(10),3,6,8-테트라엔;
    6-메틸-5-옥사-7,13-디아자테트라사이클로[9.3.1.02,10.04,8]펜타데카-2(10),3,6,8-테트라엔;
    4-클로로-10-아자트리사이클로[6.3.1.02,7]도데카-2(7),3,5-트리엔;
    10-아자트리사이클로[6.3.1.02,7]도데카-2(7),3,5-트리엔-4-일 시아나이드;
    1-(10-아자트리사이클로[6.3.1.02,7]도데카-2(7),3,5-트리엔-4-일)-1-에탄온;
    10-아자트리사이클로[6.3.1.02,7]도데카-2(7),3,5-트리엔-4-올;
    7-메틸-5-옥사-6,13-디아자테트라사이클로[9.3.1.02,10.04,8]펜타데카-2,4(8),6,9-테트라엔;
    4,5-디클로로-10-아자트리사이클로[6.3.1.02,7]도데카-2(7),3,5-트리엔;
    11-아자트리사이클로[7.3.1.02,7]트리데카-2(7),3,5-트리엔-5-카보니트릴;
    1-[11-아자트리사이클로[7.3.1.02,7]트리데카-2(7),3,5-트리엔-5-일]-1-에탄온;
    1-[11-아자트리사이클로[7.3.1.02,7]트리데카-2(7),3,5-트리엔-5-일]-1-프로판온;
    4-플루오로-11-아자트리사이클로[7.3.1.02,7]트리데카-2(7),3,5-트리엔-5-카보니트릴;
    5-플루오로-11-아자트리사이클로[7.3.1.02,7]트리데카-2(7),3,5-트리엔-4-카보니트릴;
    6-메틸-7-티아-5,14-디아자테트라사이클로[10.3.1.02,10.04,8]헥사데카-2(10),3,5,8-테트라엔;
    6-메틸-5,7,14-트리아자테트라사이클로[10.3.1.02,10.04,8]헥사데카-2(10),3,5,8-테트라엔;
    6,7-디메틸-5,7,14-트리아자테트라사이클로[10.3.1.02,10.04,8]헥사데카-2(10),3,5,8-테트라엔;
    5,7,14-트리아자테트라사이클로[10.3.1.02,10.04,8]헥사데카-2(10),3,5,8-테트라엔;
    5,6-디메틸-5,7,14-트리아자테트라사이클로[10.3.1.02,10.04,8]헥사데카-2(10),3,6,8-테트라엔;
    5-메틸-5,7,14-트리아자테트라사이클로[10.3.1.02,10.04,8]헥사데카-2(10),3,6,8-테트라엔;
    6-(트리플루오로메틸)-7-티아-5,14-디아자테트라사이클로[10.3.1.02,10.04,8]헥사데카-2(10),3,5,8-테트라엔;
    5,8,15-트리아자테트라사이클로[11.3.1.02,11.04,9]헵타데카-2(11),3,5,7,9-펜타엔;
    7-메틸-5,8,15-트리아자테트라사이클로[11.3.1.02,11.04,9]헵타데카-2(11),3,5,7,9-펜타엔;
    6-메틸-5,8,15-트리아자테트라사이클로[11.3.1.02,11.04,9]헵타데카-2(11),3,5,7,9-펜타엔;
    6,7-디메틸-5,8,15-트리아자테트라사이클로[11.3.1.02,11.04,9]헵타데카-2(11),3,5,7,9-펜타엔;
    7-옥사-5,14-디아자테트라사이클로[10.3.1.02,10.04,8]헥사데카-2(10),3,5,8-테트라엔;
    6-메틸-7-옥사-5,14-디아자테트라사이클로[10.3.1.02,10.04,8]헥사데카-2(10),3,5,8-테트라엔;
    5-메틸-7-옥사-6,14-디아자테트라사이클로[10.3.1.02,10.04,8]헥사데카-2(10),3,5,8-테트라엔;
    6-메틸-5-옥사-7,14-디아자테트라사이클로[10.3.1.02,10.04,8]헥사데카-2(10),3,6,8-테트라엔;
    7-메틸-5-옥사-6,14-디아자테트라사이클로[10.3.1.02,10.04,8]헥사데카-2(10),3,6,8-테트라엔;
    4,5-디플루오로-11-아자트리사이클로[7.3.1.02,7]트리데카-2(7),3,5-트리엔;
    4-클로로-5-플루오로-11-아자트리사이클로[7.3.1.02,7]트리데카-2(7),3,5-트리엔;
    5-클로로-4-플루오로-11-아자트리사이클로[7.3.1.02,7]트리데카-2(7),3,5-트리엔;
    4-(1-에티닐)-5-플루오로-11-아자트리사이클로[7.3.1.02,7]트리데카-2(7),3,5-트리엔;
    5-(1-에티닐)-4-플루오로-11-아자트리사이클로[7.3.1.02,7]트리데카-2(7),3,5-트리엔;
    5,6-디플루오로-11-아자트리사이클로[7.3.1.02,7]트리데카-2,4,6-트리엔;
    6-트리플루오로메틸-11-아자트리사이클로[7.3.1.02,7]트리데카-2,4,6-트리엔;
    6-메톡시-11-아자트리사이클로[7.3.1.02,7]트리데카-2(7),3,5-트리엔;
    11-아자트리사이클로[7.3.1.02,7]트리데카-2(7),3,5-트리엔-6-올;
    6-플루오로-11-아자트리사이클로[7.3.1.02,7]트리데카-2(7),3,5-트리엔;
    11-아자트리사이클로[7.3.1.02,7]트리데카-2(7),3,5-트리엔-5-올;
    4-니트로-11-아자트리사이클로[7.3.1.02,7]트리데카-2(7),3,5-트리엔;
    5-니트로-11-아자트리사이클로[7.3.1.02,7]트리데카-2(7),3,5-트리엔;
    5-플루오로-11-아자트리사이클로[7.3.1.02,7]트리데카-2(7),3,5-트리엔;
    6-하이드록시-5-메톡시-11-아자트리사이클로[7.3.1.02,7]트리데카-2(7),3,5-트리엔 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염 및 이들의 광학 이성질체.
  31. 제 30 항에 있어서,
    니코틴 수용체 부분 작용제가 하기 화합물로부터 선택되는 방법:
    9-브로모-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온;
    9-클로로-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온;
    9-플루오로-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온;
    9-아세틸-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온;
    9-요오도-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온;
    9-시아노-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온;
    9-카보메톡시-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온;
    9-카복시알데히드-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온;
    9-(2,6-디플루오로페닐)-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온;
    9-페닐-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온;
    9-(2-플루오로페닐)-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온;
    6-메틸-5-티아-5-디옥사-6,13-디아자테트라사이클로[9.3.1.02,10.04,8]펜타데카-2(10),3,8-트리엔;
    4-플루오로-10-아자-트리사이클로[6.3.1.02,7]도데카-2(7),3,5-트리엔;
    4-트리플루오로메틸-10-아자-트리사이클로[6.3.1.02,7]도데카-2(7),3,5-트리엔;
    4-니트로-10-아자트리사이클로[6.3.1.02,7]도데카-2(7),3,5-트리엔;
    6-메틸-5,7,13-트리아자테트라사이클로[9.3.1.02,10.04,8]펜타데카-2(10),3,5,8-테트라엔;
    6,7-디메틸-5,8,14-트리아자테트라사이클로[10.3.1.02,11.04,9]헥사데카-2(11),3,5,7,9-펜타엔;
    5,8,14-트리아자테트라사이클로[10.3.1.02,11.04,9]헥사데카-2(11),3,5,7,9-펜타엔;
    5-옥사-7,13-디아자테트라사이클로[9.3.1.02,10.04,8]펜타데카-2(10),3,6,8-테트라엔;
    6-메틸-5-옥사-7,13-디아자테트라사이클로[9.3.1.02,10.04,8]펜타데카-2(10),3,6,8-테트라엔;
    10-아자트리사이클로[6.3.1.02,7]도데카-2(7),3,5-트리엔-4-일 시아나이드;
    1-(10-아자트리사이클로[6.3.1.02,7]도데카-2(7),3,5-트리엔-4-일)-1-에탄온;
    11-아자트리사이클로[7.3.1.02,7]트리데카-2(7),3,5-트리엔-5-카보니트릴;
    1-[11-아자트리사이클로[7.3.1.02,7]트리데카-2(7),3,5-트리엔-5-일]-1-에탄온;
    1-[11-아자트리사이클로[7.3.1.02,7]트리데카-2(7),3,5-트리엔-5-일]-1-프로판온;
    4-플루오로-11-아자트리사이클로[7.3.1.02,7]트리데카-2(7),3,5-트리엔-5-카보니트릴;
    5-플루오로-11-아자트리사이클로[7.3.1.02,7]트리데카-2(7),3,5-트리엔-4-카보니트릴;
    6-메틸-7-티아-5,14-디아자테트라사이클로[10.3.1.02,10.04,8]헥사데카-2(10),3,5,8-테트라엔;
    6-메틸-5,7,14-트리아자테트라사이클로[10.3.1.02,10.04,8]헥사데카-2(10),3,5,8-테트라엔;
    6,7-디메틸-5,7,14-트리아자테트라사이클로[10.3.1.02,10.04,8]헥사데카-2(10),3,5,8-테트라엔;
    6-메틸-7-옥사-5,14-디아자테트라사이클로[10.3.1.02,10.04,8]헥사데카-2(10),3,5,8-테트라엔;
    6-메틸-5-옥사-7,14-디아자테트라사이클로[10.3.1.02,10.04,8]헥사데카-2(10),3,6,8-테트라엔;
    5,6-디플루오로-11-아자-트리사이클로[7.3.1.02,7]트리데카-2,4,6-트리엔;
    6-트리플루오로메틸-11-아자-트리사이클로[7.3.1.02,7]트리데카-2,4,6-트리엔;
    6-메톡시-11-아자-트리사이클로[7.3.1.02,7]트리데카-2(7),3,5-트리엔;
    6-플루오로-11-아자-트리사이클로[7.3.1.02,7]트리데카-2(7),3,5-트리엔;
    11-아자-트리사이클로[7.3.1.02,7]트리데카-2(7),3,5-트리엔-5-올; 및
    이들의 약학적으로 허용가능한 염 및 이들의 광학 이성질체.
  32. 제 17 항에 있어서,
    니코틴 수용체 부분 작용제와 진통제를 실질적으로 동시에 투여하는 방법.
  33. (a) 니코틴 수용체 부분 작용제 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염; (b) 진통제 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 (c) 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하며, 이때 상기 활성제 "a" 및 "b"가 약학 조성물이 급성, 만성 및/또는 신경병성 통증 및 편두통을 치료하는데 효과량으로 존재하는,
    인간을 비롯한 포유동물의 급성 통증, 만성 통증, 신경병성 통증 및 편두통, 및 급성 외상, 골관절염, 류마티스성 관절염, 특히 외상후 근골격통, 척추통, 치통, 근막동통 증후군, 두통, 회음절개 통증 및 화상으로 이루어진 군으로부터 선택되는 유조직 및 말초신경 손상; 심장통, 근육통, 안통, 치통 등의 구안통, 복통, 월경불순 및 분만진통 등의 산부인과 통증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 심부통 및 내장통; 신경 포착 및 상완신경총 적출, 절단, 말초신경병증, 발작성 삼차신경통, 비정형 안면통, 신경근 손상 및 거미줄막염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 말초신경 질환에 수반되는 통증 등의 신경근 손상에 수반되는 통증; 종종 암 통증으로 일컬어지는 암종에 수반되는 통증; 척수 또는 뇌간 손상으로 인한 통증 등의 중추신경계 통증; 하배부통; 좌골신경통; 편두통, 급성 또는 만성 긴장성 두통, 군발성 두통, 측두하악통 및 상악동통을 비롯한 두통; 교착성 척추염, 통풍; 수술후 통증; 및 반흔통을 포함하는, 통증이 주요 증상인 질환 및 질병으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환 또는 질병을 치료하기 위한 약학 조성물.
  34. (a) 니코틴 수용체 부분 작용제 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염; (b) 진통제 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 (c) 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물로서, 상기 활성제 "a" 및 "b"가 상기 조성물이 급성, 만성 및/또는 신경병성 통증 및 편두통을 치료하는데 효과량으로 존재하는 약학 조성물을 통증감소 효과량으로 인간을 비롯한 포유동물에게 투여함을 포함하는,
    상기 포유동물의 급성 통증, 만성 통증, 신경병성 통증 및 편두통, 및 급성 외상, 골관절염, 류마티스성 관절염, 특히 외상후 근골격통, 척추통, 치통, 근막동통 증후군, 두통, 회음절개 통증 및 화상으로 이루어진 군으로부터 선택되는 유조직 및 말초신경 손상; 심장통, 근육통, 안통, 치통 등의 구안통, 복통, 월경불순 및 분만진통 등의 산부인과 통증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 심부통 및 내장통; 신경 포착 및 상완신경총 적출, 절단, 말초신경병증, 발작성 삼차신경통, 비정형 안면통, 신경근 손상 및 거미줄막염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 말초신경 질환에 수반되는 통증 등의 신경근 손상에 수반되는 통증; 종종 암 통증으로 일컬어지는 암종에 수반되는 통증; 척수 또는 뇌간 손상으로 인한 통증 등의 중추신경계 통증; 하배부통; 좌골신경통; 편두통, 급성 또는 만성 긴장성 두통, 군발성 두통, 측두하악통 및 상악동통을 비롯한 두통; 교착성 척추염, 통풍; 수술후 통증; 및 반흔통을 포함하는, 통증이 주요 증상인 질환 및 질병으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환 또는 질병을 치료하는 방법.
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