JP2002515461A - 炎症治療へのｃｏｘ−２阻害薬およびｎｋ−１受容体拮抗薬の使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、炎症障害の治療または予防のための医薬品製造におけるＣＯＸ−２阻害薬およびＮＫ−１受容体拮抗薬の使用、ＣＯＸ−２阻害薬およびＮＫ−１受容体拮抗薬を用いる治療方法、ならびにそれらを含む医薬組成物および製造品を提供するものである。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 （技術分野） 本発明には、ニューロキニン−１（ＮＫ−１）受容体拮抗薬との併用でシクロ
オキシゲナーゼ−２の阻害薬を含む医薬組合せ剤が関与する。

【０００２】 （背景技術） シクロオキシゲナーゼ−２の阻害薬は、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ
）として知られる種類の薬剤の小群である。ＮＳＡＩＤは、プロスタグランジン
誘発疼痛および炎症プロセスに関連する腫脹の軽減において活性であるが、胃内
層の維持などの他のプロスタグランジン調節プロセスへの影響においても活性で
ある。そこで、高用量の最も一般的なＮＳＡＩＤを使用すると、生命の危険があ
る潰瘍などの重度の副作用が生じる場合があり、そのためにその薬剤の治療能力
に制限がある。ＮＳＡＩＤに対する代替薬はコルチコステロイドの使用であるが
、それは特に長期療法が関与する場合に、さらに強い副作用を有するものである
。

【０００３】 これまでのＮＳＡＩＤは、酵素シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）を含むヒトア
ラキドン酸／プロスタグランジン経路において酵素を阻害することで、プロスタ
グランジンの産生を防止することが認められている。ＣＯＸ酵素には、最初に構
成的に（constitutively）発現され、生理的機能に関与するＣＯＸ−１と次に炎
症組織で局所的に誘発されるＣＯＸ−２という２種類のイソ型がある。従来のＮ
ＳＡＩＤはその酵素の両方の形を遮断するが、炎症に関連する誘発性のＣＯＸ−
２酵素が、効果的に炎症を鎮静し、消化管系の副作用が少ないより有望な阻害標
的が提供されるようになった。ＣＯＸ−２阻害薬としての活性を有する多くの化
合物が確認されており、臨床試験が進行中であると報告されている。

【０００４】 ニューロキニン１（ＮＫ−１；サブスタンスＰ）受容体拮抗薬は、タキキニン
類および特にサブスタンスＰの過剰または不均衡に関連する多くの生理障害の治
療用に開発中である。サブスタンスＰは、多くの炎症状態の病理において示唆さ
れている（例えば、国際（ＰＣＴ）特許出願ＷＯ９５／１６６７９、ＷＯ９５／
１８１２４およびＷＯ９５／２３７９８参照）、 炎症障害の治療および予防のための改善された療法は、これら障害のために危
険性のた高い多数の患者が現在探し求めているものである。本発明は、ＣＯＸ−
２阻害薬とＮＫ−１受容体拮抗薬とからなる併用療法を提供することで、この問
題を扱うものである。併用療法の一部として投与する場合、ＣＯＸ−２はＮＫ−
１受容体拮抗薬とともに、ＣＯＸ−２阻害薬またはＮＫ−１受容体拮抗薬を単独
で投与する場合と比較して、優れた治療上の選択肢を提供するものである。

【０００５】 （発明の開示） 本発明は、炎症障害について治療、予防、進行低下および／または発症リスク
低下する上で有効なＮＫ−１受容体拮抗薬と組み合わせたＣＯＸ−２阻害薬から
なる／新規な医薬併用を提供するものである。

【０００６】 従って本発明は、炎症障害の治療または予防用の医薬品製造におけるＮＫ−１
受容体と組み合わせたＣＯＸ−２阻害薬の使用を提供するものである。

【０００７】 本発明はさらに、炎症障害の治療または予防方法であって、そのような処置を
必要とする患者に対して、一体で有効な緩和を行う量のＣＯＸ−２阻害薬および
ＮＫ−１受容体拮抗薬を投与する段階を有する方法をも提供するものである。

【０００８】 本発明のさらに別の態様では、１以上の医薬的に許容される担体または賦形剤
とともに、ＣＯＸ−２阻害薬およびＮＫ−１受容体拮抗薬を含む、炎症障害の治
療または予防用の医薬組成物が提供される。

【０００９】 ＣＯＸ−２阻害薬およびＮＫ−１受容体拮抗薬は、炎症障害の治療または予防
用に、同時、別個または順次使用するような併用製剤として存在できることは明
らかであろう。そのような併用製剤は例えば、一対のパックの形態とすることが
できる。

【００１０】 従って、本発明のさらに別の態様においては、炎症障害の治療または予防用に
、同時、別個または順次使用するための組合せ製剤としてＣＯＸ−２阻害薬およ
びＮＫ−１受容体拮抗薬を含む製造品が提供される。

【００１１】 （発明を実施するための最良の形態） 本発明の組合せを用いる場合、ＣＯＸ−２阻害薬およびＮＫ−１受容体拮抗薬
の療法を、妥当な期間内に患者に投与することは明らかであろう。それら化合物
は同じ医薬的に許容される担体中に含ませることができ、従って同時に投与する
ことができる。それら化合物は、同時に摂取される従来の経口製剤などの別個の
医薬担体に含ませることができる。「併用」という用語はまた、化合物が別個の
製剤で提供され、順次投与される場合も指す。従って例を挙げると、ＣＯＸ−２
阻害薬を錠剤として投与することができ、妥当な時間内に、ＮＫ−１受容体拮抗
薬を錠剤などの経口製剤として、あるいは急速に溶解する経口製剤として投与す
ることができる。「急速に溶解する経口製剤」という用語は、患者の舌上に乗せ
た場合に、約１０秒以内に溶解する経口製剤を意味する。

【００１２】 「妥当な時間」という用語は、約１時間を超えない期間を意味している。すな
わち、例えばＣＯＸ−２阻害薬を錠剤として投与する場合、１時間以内にＮＫ−
１受容体拮抗薬を同種の製剤であるいは医薬品を有効に搬送する別の製剤で投与
しなければならない。

【００１３】 本発明の併用が、ＣＯＸ−２介在の疾患または障害の治療に特に有用であるこ
とは明らかであろう。ＣＯＸ−２介在疾患および障害には、非ステロイド系抗炎
症剤による治療に感受性の炎症疾患などがある。そのような「炎症障害」には、
慢性関節リウマチ、退行性骨関節症（骨関節症）、滑液嚢炎、腱炎、強直性脊椎
炎、痛風および関節滑膜炎などがある。

【００１４】 本明細書で使用される「シクロオキシゲナーゼ−２の阻害薬」、「シクロオキ
シゲナーゼ−２阻害薬」および「ＣＯＸ−２阻害薬」とは、シクロオキシゲナー
ゼ−１よりシクロオキシゲナーゼ−２を選択的に阻害する化合物を含むものであ
る。ブリドウらの報告（C. Brideau et al., Inflamm. Res. 45: 68-74 (1996)
、引用によって本明細書に含まれるものとする）に記載のヒト全血ＣＯＸ−１ア
ッセイおよびヒト全血ＣＯＸ−２アッセイを用いると、好ましくはこれら化合物
は、ヒト全血ＣＯＸ−２アッセイで約２μＭ未満のシクロオキシゲナーゼ−２
ＩＣ_５０を有するが、ヒト全血ＣＯＸ−１アッセイでは約５μＭを超えるシクロ
オキシゲナーゼ−１ ＩＣ_５０を有する。さらに好ましくは、これら化合物にお
いては、シクロオキシゲナーゼ−１阻害に対するシクロオキシゲナーゼ−２阻害
の選択性比が少なくとも１０であり、より好ましくは少なくとも４０である。得
られる選択性は、一般的なＮＳＡＩＤ誘発副作用の発生率を低減する能力を示す
ことができる。

【００１５】 タリーらの報告（J. Talley, Exp. Opin. Ther. Patens (1997), 7(1), pp.55
-62）に説明されているように、選択的ＣＯＸ−２阻害薬化合物の３つの異なる
構造群が確認されている。ある群は阻害薬のメタンスルホンアニリド類であり、
それには例えばＮＳ−３９８、フロスリド（flosulide）、ニメスリド（nimesul
ide）およびＬ−７４５３３７などがある。

【００１６】

【化２４】

【００１７】 第２の群は三環系阻害薬群であり、それはさらに中央に炭素環を有する三環式
阻害薬の小群（例えば、ＳＣ−５７６６６、１および２など）、中央に単環式複
素環を有するもの（例えば、ＤｕＰ６９７、ＳＣ−５８１２５、ＳＣ−５８６３
５ならびに３、４および５）、中央に二環式複素環を有するもの（例えば、６、
７、８、９および１０）に細分することができる。化合物３、４および５は米国
特許５４７４９９６号に記載されている。

【００１８】

【化２５】

【００１９】

【化２６】

【００２０】 第３の群は、構造的に修飾されたＮＳＡＩＤであると称することができ、例を
挙げるとＬ−７６１０６６および構造１１などがある。

【００２１】

【化２７】

【００２２】 上記の構造群、小群、具体的なＣＯＸ−２阻害薬化合物例ならびにタリーの刊
行物に記載の参考雑誌および特許公開（これらはいずれも引用によって本明細書
に含まれるものとする）以外に、選択的にシクロオキシゲナーゼ−２を阻害する
化合物の例は、次に記載の特許公開にも記載されている（これらはいずれも引用
によって本明細書に含まれるものとする）。すなわち、米国特許５３４４９９１
号、５３８０７３８号、５３９３７９０号、５４０９９４４号、５４３４１７８
号、５４３６２６５号、５４６６８２３号、５４７４９９５号、５５１０３６８
号、５５３６７５２号、５５５０１４２号、５５５２４２２号、５６０４２５３
号、５６０４２６０号、５６３９７８０号、ならびに国際特許出願９４／１３６
３５号、９４／１５９３２号、９４／２０４８０号、９４／２６７３１号、９４
／２７９８０号、９５／００５０１号、９５／１５３１６号、９６／０３３８７
号、９６／０３３８８号、９６／０６８４０号、ならびに国際公開ＷＯ９４／２
０４８０号、ＷＯ９６／２１６６７号、ＷＯ９６／３１５０９号、ＷＯ９６／３
６６２３号、ＷＯ９７／１４６９１号、ＷＯ９７／１６４３５号である。

【００２３】 本発明の範囲に含まれる別のＣＯＸ−２阻害薬化合物には、以下のものなどが
ある。

【００２４】

【化２８】

【００２５】

【化２９】

【００２６】

【化３０】

【００２７】 上記化合物のうちの一部は、以下の化学名によっても識別することができる。

【００２８】 ３：３−フェニル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（５Ｈ
）−フラノン； ４：３−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（４−（メチルスルホニル）
フェニル）−２−（５Ｈ）−フラノン； ５：５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−３−（
３−フルオロフェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン； １２：５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−３−
（２−プロポキシ）−５Ｈ−フラン−２−オン； １３：５−クロロ−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（２−
メチル−５−ピリジル）ピリジン； １４：２−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−（４−（メチルスルホニル
）フェニル）−２−シクロペンテン−１−オン； １５：５（Ｓ）−５−エチル−５−メチル−４−（４−（メチルスルホニル）
フェニル）−３−（２−プロポキシ）−５Ｈ−フラン−２−オン； １６：５−エチル−５−メチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）
−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン； １７：３−（（２−チアゾリル）メトキシ）−４−（４−（メチルスルホニル
）フェニル）−５，５−ジメチル−５Ｈ−フラン−２−オン； １８：３−プロピルオキシ−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５
，５−ジメチル−５Ｈ−フラン−２−オン； １９：３−（１−シクロプロピルエトキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−
メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン； ２０：２−（４−クロロフェニル）−３−（４−（メチルスルホニル）フェニ
ル）−４−オキソ−２−ペンテン酸ナトリウム； ２１：３−（シクロピロピルメトキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−メチ
ルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン； ２２：３−（シクロピロピルメトキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−メチ
ルスルホニル）フェニル）−２，５−ジヒドロフラン−２−オール； ２３：３−イソプロポキシ−５，５−ジメチル−４−（４−メチルスルホニル
）フェニル）−２，５−ジヒドロフラン−２−オール； ２４：５，５−ジメチル−３−（３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−
４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２，５−ジヒドロフラン； ２５：５−クロロ−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（３−
ピリジニル）ピリジン； ２６：４−（５−メチル−３−フェニル−４−イソオキサゾリル）ベンゼンス
ルホンアミド。

【００２９】 以下の刊行物には、ここで示した化合物について記載されていたり、ないしは
それらの製造方法が提供されている。すなわち、化合物１２、１５、１７、１８
、１９および２１についてはＷＯ９７／１４６９１号に、化合物２２、２３およ
び２４についてはＷＯ９７／１６４３５号に、化合物２０についてはＷＯ９６／
３６６２３号に、化合物１４については米国特許５５３６７５２号に、化合物１
６については米国特許５４７４９９５号にある。化合物１３および２５について
は本明細書の実施例を、化合物２６については米国特許５６３３２７２号を参照
する。

【００３０】 以下に示す構造式Ｉを有するＷＯ９６／４１６４５号に記載の化合物、その明
細書に記載の定義および好ましい定義および化学種も引用によって本明細書に含
まれるものとする。

【００３１】

【化３１】

【００３２】 式（Ｉ）の特に好ましい化合物には、以下のものなどがある。

【００３３】 ５−（４−フルオロフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］
−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール； ４−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］
−１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール； ４−（５−（４−クロロフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−
ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド； ４−（３，５−ビス（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）
ベンゼンスルホンアミド； ４−（５−（４−クロロフェニル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−
イル）ベンゼンスルホンアミド； ４−（３，５−ビス（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル
）ベンゼンスルホンアミド； ４−（５−（４−クロロフェニル）−３−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピ
ラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド； ４−（５−（４−クロロフェニル）−３−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピ
ラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド； ４−（５−（４−クロロフェニル）−３−（５−クロロ−２−チエニル）−１
Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド； ４−（４−クロロ−３，５−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベン
ゼンスルホンアミド； ４−（５−（４−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピ
ラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド； ４−（５−フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１
−イル）ベンゼンスルホンアミド； ４−（５−（４−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−
ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド； ４−（５−（４−メトキシフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−
ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド； ４−（５−（４−クロロフェニル）−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラ
ゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド； ４−（５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピ
ラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド； ４−（４−クロロ−５−（４−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル
）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド； ４−（３−（ジフルオロメチル）−５−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラ
ゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド； ４−（３−（ジフルオロメチル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イ
ル）ベンゼンスルホンアミド； ４−（３−（ジフルオロメチル）−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピ
ラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド； ４−（３−シアノ−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−
イル）ベンゼンスルホンアミド； ４−（３−（ジフルオロメチル）−５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニ
ル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド； ４−（５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３−（トリフルオロメ
チル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド； ４−（４−クロロ−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンス
ルホンアミド； ４−（５−（４−クロロフェニル）−３−（ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピ
ラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド； ４−（５−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル）−３−（トリフルオ
ロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド； ５−（４−フルオロフェニル）−６−（４−（メチルスルホニル）フェニル）
スピロ［２．４］ヘプト−５−エン； ４−（６−（４−（フルオロフェニル）スピロ［２．４］ヘプト−５−エン−
５−イル）ベンゼンスルホンアミド； ６−（４−（フルオロフェニル）−７−（４−（メチルスルホニル）フェニル
）スピロ［３．４］オクト−６−エン； ５−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−６−（４−（メチルスルホニル
）フェニル）スピロ［２．４］ヘプト−５−エン； ４−（６−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）スピロ［２．４］ヘプト−
５−エン−５−イル）ベンゼンスルホンアミド； ５−（３，５−ジクロロ−４−メトキシフェニル）−６−（４−（メチルスル
ホニル）フェニル）スピロ［２．４］ヘプト−５−エン； ５−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（４−（メチルスルホニル
）フェニル）スピロ［２．４］ヘプト−５−エン； ４−（６−（３，４−ジクロロフェニル）スピロ［２．４］ヘプト−５−エン
−５−イル）ベンゼンスルホンアミド； ２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）
−５−（４−メチルスルホニルフェニル）チアゾール； ２−（２−クロロフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メ
チルスルホニルフェニル）チアゾール； ５−（４−フルオロフェニル）−４−（４−メチルスルホニルフェニル）−２
−メチルチアゾール； ４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−２
−トリフルオロメチルチアゾール； ４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−２
−（２−チエニル）チアゾール； ４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−２
−ベンジルアミノチアゾール； ４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−２
−（１−プロピルアミノ）チアゾール； ２−（（３，５−ジクロロフェノキシ）メチル）−４−（４−フルオロフェニ
ル）−５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）チアゾール； ５−（４−フルオロフェニル）−４−（４−メチルスルホニルフェニル）−２
−トリフルオロメチルチアゾール； １−メチルスルホニル−４−（１，１−ジメチル−４−（４−フルオロフェニ
ル）シクロペンタ−２，４−ジエン−３−イル）ベンゼン； ４−（４−（４−フルオロフェニル）−１，１−ジメチルシクロペンタ−２，
４−ジエン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド； ５−（４−フルオロフェニル）−６−（４−（メチルスルホニル）フェニル）
スピロ［２．４］ヘプタ−４，６−ジエン； ４−（６−（４−フルオロフェニル）スピロ［２．４］ヘプタ−４，６−ジエ
ン−５−イル）ベンゼンスルホンアミド； ６−（４−フルオロフェニル）−２−メトキシ−５−（４−（メチルスルホニ
ル）フェニル）−ピリジン−３−カルボニトリル； ２−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）−５−（４−（メチルスルホニル
）フェニル）−ピリジン−３−カルボニトリル； ６−（４−フルオロフェニル）−５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）
−２−フェニル−ピリジン−３−カルボニトリル； ４−（２−（４−メチルピリジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）
−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド； ４−（２−（５−メチルピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）
−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド； ４−（２−（２−メチルピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）
−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド； ３−（１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−４−（トリフルオロメチ
ル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド； ２−（１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−４−（トリフルオロメチ
ル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン； ２−メチル−４−（１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−４−（トリ
フルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン； ２−メチル−６−（１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−４−（トリ
フルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン； ４−（２−（６−メチルピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）
−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド； ２−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（４−（メチルスルホニル）フェ
ニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール； ４−（２−（４−メチルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イ
ミダゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド； ２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−
４−メチル−１Ｈ−イミダゾール； ２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−
４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール； ２−（４−クロロフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−１−（４−（
メチルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール； ２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１−（４−（メチルスルホニ
ル）フェニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール； １−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−フェニル−４−トリフルオ
ロメチル−１Ｈ−イミダゾール； ２−（４−メトキシフェニル）−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）
−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール； ４−（２−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−４−（トリフルオロメチル
）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド； ２−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−１−（４−（メチルスルホニル
）フェニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール； ４−（２−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−４−（トリフルオロメチ
ル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド； ２−（３−メチルフェニル）−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−
４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール； ４−（２−（３−メチルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イ
ミダゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド； １−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（３−クロロフェニル）−
４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール； ４−（２−（３−クロロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イ
ミダゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド； ４−（２−フェニル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１
−イル）ベンゼンスルホンアミド； ４−（２−（４−メトキシ−３−クロロフェニル）−４−（トリフルオロメチ
ル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド； １−アリル−４−（４−フルオロフェニル）−３−（４−（メチルスルホニル
）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール； ４−（１−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチ
ル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド； Ｎ−フェニル−（４−（４−フルオロフェニル）−３−（４−（メチルスルホ
ニル）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル
）アセトアミド； （４−（４−フルオロフェニル）−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル
）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸エチル； ４−（４−フルオロフェニル）−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）
−１−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール； ４−（４−フルオロフェニル）−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）
−１−（２−フェニルエチル）−５−（トリフルオロメチル）ピラゾール； １−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−３−（４−（メチルスルホニル
）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール； ５−（４−フルオロフェニル）−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）
−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール； ４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５−（２−チオフェニル）−２
−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール； ５−（４−フルオロフェニル）−２−メトキシ−４−（４−（メチルスルホニ
ル）フェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン； ２−エトキシ−５−（４−フルオロフェニル）−４−（４−（メチルスルホニ
ル）フェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン； ５−（４−フルオロフェニル）−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）
−２−（２−プロピニルオキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン； ２−ブロモ−５−（４−フルオロフェニル）−４−（４−（メチルスルホニル
）フェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン； ４−（２−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−４，５−ジフルオロフェ
ニル）ベンゼンスルホンアミド； １−（４−フルオロフェニル）−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）
ベンゼン； ５−ジフルオロメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−３−フ
ェニルイソオキサゾール； ４−（３−エチル−５−フェニルイソオキサゾール−４−イル）ベンゼンスル
ホンアミド； ４−（５−ジフルオロメチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）ベ
ンゼンスルホンアミド； ４−（５−ヒドロキシメチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）ベ
ンゼンスルホンアミド； ４−（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）ベンゼンスル
ホンアミド； １−（２−（４−フルオロフェニル）シクロペンテン−１−イル）−４−（メ
チルスルホニル）ベンゼン； １−（２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）シクロペンテン−１−イル
）−４−（メチルスルホニル）ベンゼン； １−（２−（４−クロロフェニル）シクロペンテン−１−イル）−４−（メチ
ルスルホニル）ベンゼン； １−（２−（２，４−ジクロロフェニル）シクロペンテン−１−イル）−４−
（メチルスルホニル）ベンゼン； １−（２−（４−トリフルオロメチルフェニル）シクロペンテン−１−イル）
−４−（メチルスルホニル）ベンゼン； １−（２−（４−メチルチオフェニル）シクロペンテン−１−イル）−４−（
メチルスルホニル）ベンゼン； １−（２−（４−フルオロフェニル）−４，４−ジメチルシクロペンテン−１
−イル）−４−（メチルスルホニル）ベンゼン； ４−（２−（４−フルオロフェニル）−４，４−ジメチルシクロペンテン−１
−イル）ベンゼンスルホンアミド； １−（２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロペンテン−１−
イル）−４−（メチルスルホニル）ベンゼン； ４−（２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロペンテン−１−
イル）ベンゼンスルホンアミド； ４−（２−（４−フルオロフェニル）シクロペンテン−１−イル）ベンゼンス
ルホンアミド； ４−（２−（４−クロロフェニル）シクロペンテン−１−イル）ベンゼンスル
ホンアミド； １−（２−（４−メトキシフェニル）シクロペンテン−１−イル）−４−（メ
チルスルホニル）ベンゼン； １−（２−（２，３−ジフルオロフェニル）シクロペンテン−１−イル）−４
−（メチルスルホニル）ベンゼン； ４−（２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）シクロペンテン−１−イ
ル）ベンゼンスルホンアミド； １−（２−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）シクロペンテン−１−イル
）−４−（メチルスルホニル）ベンゼン； ４−（２−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）シクロペンテン−１−イル
）ベンゼンスルホンアミド； ４−（２−（２−メチルピリジン−５−イル）シクロペンテン−１−イル）ベ
ンゼンスルホンアミド； ２−（４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−（メチルスルホニル）フェ
ニル）オキサゾール−２−イル）−２−ベンジル酢酸エチル； ２−（４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−（メチルスルホニル）フェ
ニル）オキサゾール−２−イル）酢酸； ２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−（メ
チルスルホニル）フェニル）オキサゾール； ４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）
−２−フェニルオキサゾール； ４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−（４−（メチルスルホニル
）フェニル）オキサゾール；および ４−（５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−トリフルオロメチ
ル−４−オキサゾリル）ベンゼンスルホンアミド； あるいはこれらの医薬的に許容される塩。

【００３４】 本発明で使用されるＮＫ−１受容体拮抗薬については、欧州特許出願０３６０
３９０、０３９４９８９、０４２９３６６、０４４３１３２、０４８２５３９、
０５１２９０１、０５１２９０２、０５１４２７３、０５１４２７５、０５１７
５８９、０５２０５５５、０５２２８０８、０５２８４９５、０５３２４５６、
０５３３２８０、０５３６８１７、０５４５４７８、０５７７３９４、０５９０
１５２、０５９９５３８、０６１０７９３、０６３４４０２、０６８６６２９、
０６９３４８９、０６９４５３５、０６９９６５５、０６９９６７４、０７０７
００６、０７０８１０１、０７１４８９１、０７２３９５９、０７３３６３２お
よび０７７６８９３；ならびに国際特許出願９０／０５５２５、９０／０５７２
９、９１／０９８４４、９１／１８８９９、９２／０１６８８、９２／０６０７
９、９２／１２１５１、９２／１５５８５、９２／１７４４９、９２／２０６６
１、９２／２０６７６、９２／２１６７７、９３／００３３０、９３／００３３
１、９３／０１１５９、９３／０１１６５、９３／０１１６９、９３／０１１７
０、９３／０６０９９、９３／０９１１６、９３／１００７３、９３／１４１１
３、９３／１８０２３、９３／１９０６４、９３／２１１５５、９３２１１８１
、９３／２３３８０、９３／２４４６５、９４／０１４０２、９４／０２４６１
、９４／０３４２９、９４／０３４４５、９４／０４４９４、９４／０４４９６
、９４／０５６２５、９４／０７８４３、９４／１０１６５、９４／１０１６７
、９４／１０１６８、９４／１０１７０、９４／１１３６８、９４／１３６３９
、９４／１３６６３、９４／１４７６７、９４／１５９０３、９４／１９３２０
、９４／１９３２３、９４／２０５００、９４／２６７３５、９４／２６７４０
、９４／２９３０９、９５／０２５９５、９５／０４０４０、９５／０４０４２
、９５／０６６４５、９５／０７８８６、９５／０７９０８、９５／０８５４９
、９５／１１８８０、９５／１４０１７、９５／１５３１１、９５／１６６７９
、９５／１７３８２、９５／１８１２４、９５／１８１２９、９５／１９３４４
、９５／２０５７５、９５／２１８１９、９５／２２５２５、９５／２３７９８
、９５／２６３３８、９５／２８４１８、９５／３０６７４、９５／３０６８７
、９６／０５１９３、９６／０５２０３、９６／０６０９４、９６／０７６４９
、９６／１０５６２、９６／１６９３９、９６／１８６４３、９６／２０１９７
、９６／２１６６１、９６／２９３０４、９６／２９３１７、９６／２９３２６
、９６／２９３２８、９６／３１２１４、９６／３２３８５、９６／３７４８９
、９７／０１５５３、９７／０１５５４、９７／０３０６６、９７／０８１４４
、９７／１４６７１、９７／１７３６２、９７／１８２０６、９７／１９０８４
、９７／１９９４２、９７／２１７０２、９７／３００５５、９７／４９７１０
および９８／０１４５０；ならびに英国特許出願２２６６５２９、２２６８９３
１、２２６９１７０、２２６９５９９、２２７１７７４、２２９２１４４、２２
９３１６８、２２９３１６９、２３０２６８９および２３０９４５８に記載され
ている。

【００３５】 特に好ましいＮＫ−１受容体拮抗薬は、欧州特許出願０５７７３９４に記載の
ものであり、特には下記式（Ｉ）の化合物またはその化合物の医薬的に許容され
る塩である。

【００３６】

【化３２】 式中、 Ｒ^１は （１） （ａ） （Ａ）ベンズイミダゾリル、 （Ｂ）イミダゾリル、 （Ｃ）イソオキサゾリル、 （Ｄ）イソチアゾリル、 （Ｅ）オキサジアゾリル、 （Ｆ）ピラジニル、 （Ｇ）ピラゾリル、 （Ｈ）ピリジル、 （Ｉ）ピロリル、 （Ｊ）テトラゾリル、 （Ｋ）チアジアゾリル、 （Ｌ）トリアゾリル、および （Ｍ）ピペリジニル からなる群から選択される複素環から選択される１以上の置換基で置換され
たＣ_１−６アルキルからなる群から選択され；前記複素環は、未置換であるか （ｉ）未置換またはハロゲン、−ＣＦ_３、−ＯＣＨ_３もしくはフェニルで置換
されたＣ_１−６アルキル、 （ｉｉ）Ｃ_１−６アルコキシ、 （ｉｉｉ）オキソ、 （ｉｖ）チオキソ、 （ｖ）シアノ、 （ｖｉ）−ＳＣＨ_３、 （ｖｉｉ）フェニル、 （ｖｉｉｉ）水酸基、 （ｉｘ）トリフルオロメチル、 （ｘ）−（ＣＨ_２）_ｍ−ＮＲ^９Ｒ^１０（ｍは０、１もしくは２であり、Ｒ^９お
よびＲ^１０は独立に、 （Ｉ）水素、 （ＩＩ）Ｃ_１−６アルキル、 （ＩＩＩ）ヒドロキシＣ_１−６アルキルおよび （ＩＶ）フェニル から選択される。）、 （ｘｉ）−ＮＲ^９ＣＯＲ^１０（Ｒ^９およびＲ^１０は上記で定義の通りである。
）、 （ｘｉｉ）−ＣＯＮＲ^９Ｒ^１０（Ｒ^９およびＲ^１０は上記で定義の通りである
。） から選択される１以上の置換基によって置換されており； Ｒ^２およびＲ^３は独立に、 （１）水素、 （２）Ｃ_１−６アルキル、 （３）Ｃ_２−６アルケニルおよび （５）フェニル からなる群から選択され； Ｘは−Ｏ−であり； Ｒ^４は

【００３７】

【化３３】 であり； Ｒ^５は、未置換またはハロゲンで置換されたフェニルであり； Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８は独立に、 （１）水素、 （２）Ｃ_１−６アルキル、 （３）ハロゲンおよび （４）−ＣＦ_３ からなる群から選択され； Ｙは−Ｏ−であり； Ｚは水素またはＣ_１−６アルキルである。

【００３８】 式（Ｉ）の特に好ましい化合物は、 ４−（３−（１，２，４−トリアゾロ）メチル）−２（Ｓ）−（３，５−ビス
（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−３（Ｓ）−フェニル−モルホリン； ４−（３−（１，２，４−トリアゾロ）メチル）−２（Ｓ）−（３，５−ビス
（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−３（Ｒ）−フェニル−モルホリン； ４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）−
２（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−３（Ｓ）
−フェニル−モルホリン；および ２（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）
エトキシ）−３（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（５−オキソ−
１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリン；あるいはそれらの
医薬的に許容される塩である。

【００３９】 さらに好ましいＮＫ−１受容体拮抗薬は、国際（ＰＣＴ）特許出願ＷＯ９５／
１８１２４に記載のもの、特には式（ＩＩ）の化合物およびそれの医薬的に許容
される塩である。

【００４０】

【化３４】 式中、 Ａ^１はフッ素またはＣＦ_３であり； Ａ^２はフッ素またはＣＦ_３であり； Ａ^３はフッ素または水素であり； Ｒ^６は、＝Ｏ、＝ＳまたはＣ_１−４アルキル基で置換されていても良く、式Ｚ
ＮＲ^７Ｒ^８の基によって置換されていても良い２個もしくは３個の窒素原子を有
する５員もしくは６員の複素環であり； ＺはＣ_１−６アルキレンまたはＣ_３−６シクロアルキレンであり； Ｒ^７は、水素、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキルもしくはＣ_３−７ シクロアルキルＣ_１−４アルキル、あるいはＣ_１−４アルコキシもしくは水酸基
によって置換されたＣ_２−４アルキルであり； Ｒ^８は、水素、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキルもしくはＣ_３−７ シクロアルキルＣ_１−４アルキル、あるいはＣ_１−４アルコキシ、水酸基または
Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を有する４員、５
員もしくは６員の脂環式複素環から選択される１個もしくは２個の置換基によっ
て置換されたＣ_２−４アルキルであり；あるいは Ｒ^７、Ｒ^８およびそれらが結合している窒素原子とが、水酸基によって置換さ
れていても良く、二重結合を有していても良い４〜７員の脂環式複素環を形成し
ており、その環は、酸素もしくは硫黄の環原子、Ｓ（Ｏ）もしくはＳ（Ｏ）_２基
、またはＮＨもしくはＮＲ^ｃ部分の一部である２級窒素原子を有していても良く
；Ｒ^ｃは水酸基またはＣ_１−４アルコキシによって置換されていても良いＣ_{１− ４} アルキルであり；あるいは Ｒ^７、Ｒ^８およびそれらが結合している窒素原子とが、環原子６〜１２個の非
芳香族アザビシクロ環系を形成しており；あるいは Ｚ、Ｒ^７およびそれらが結合している窒素原子とが、酸素環原子を有していて
も良い環原子４〜７個の脂環式複素環を形成しており； Ｘは、オキソによって置換されていても良い炭素原子数１〜４個のアルキレン
鎖であり； Ｙは水酸基によって置換されていても良いＣ_１−４アルキル基であり；ただし
、ＹがＣ_１−４アルキルである場合、Ｒ^６は少なくとも上記で定義の式ＺＮＲ^７ Ｒ^８の基によって置換されている。

【００４１】 特に好ましい式（ＩＩ）の化合物には、 ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル
）エトキシ）−４−（５−（ジメチルアミノ）メチル−１，２，３−トリアゾー
ル−４−イル）メチル−３−（Ｓ）−フェニルモルホリン； ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル
）エトキシ）−４−（５−（ジメチルアミノ）メチル−１，２，３−トリアゾー
ル−４−イル）メチル−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）モルホリン； ２−（Ｒ）−（１−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル
）−２−ヒドロキシエトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−
（１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチルモルホリン；ならびにこれらの
医薬的に許容される塩などがある。

【００４２】 さらに別の好ましいＮＫ−１受容体拮抗薬は、欧州特許出願ＷＯ９５／２３７
９８に記載のもの、特には下記式（ＩＩＩ）の化合物またはそれの医薬的に許容
される塩である。

【００４３】

【化３５】 式中、 Ｒ^２およびＲ^３は独立に、 （１）水素、 （２）Ｃ_１−６アルキル、 （３）Ｃ_２−６アルケニルおよび （４）フェニル からなる群から選択され； Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８は独立に、 （１）水素、 （２）Ｃ_１−６アルキル、 （３）フッ素、 （４）塩素、 （５）臭素、 （６）ヨウ素および （７）−ＣＦ_３ からなる群から選択され； Ｒ^１１、Ｒ^１２およびＲ^１３は独立に、 （１）フッ素、 （２）塩素、 （３）臭素および （４）ヨウ素 からなる群から選択され； Ａは未置換_１−６アルキルであり； Ｂは

【００４４】

【化３６】 からなる群から選択され； ｐは０または１であり； Ｘは、 （ａ）−ＰＯ（ＯＨ）Ｏ⁻・Ｍ^＋（Ｍ^＋は医薬的に許容される１価対イオンで
ある）、 （ｂ）−ＰＯ（Ｏ⁻）_２・２Ｍ^＋、 （ｃ）−ＰＯ（Ｏ⁻）_２・Ｄ^２＋（Ｄ^２＋は医薬的に許容される２価対イオン
である）、 （ｄ）−ＣＨ（Ｒ^４）−ＰＯ（ＯＨ）Ｏ⁻・Ｍ^＋（Ｒ^４は水素またはＣ_１−３ アルキルである）、 （ｅ）−ＣＨ（Ｒ^４）−ＰＯ（Ｏ⁻）_２・２Ｍ^＋、 （ｆ）−ＣＨ（Ｒ^４）−ＰＯ（Ｏ⁻）_２・Ｄ^２＋、 （ｉ）−ＣＯ−ＣＨ_２ＣＨ_２−ＣＯ_２−・Ｍ^＋、 （ｊ）−ＣＨ（ＣＨ_３）−Ｏ−ＣＯ−Ｒ^５（Ｒ^５は、

【００４５】

【化３７】 からなる群から選択される） から選択され； Ｙは−Ｏ−であり； Ｚは水素またはＣ_１−６アルキルである。

【００４６】 特に好ましい式（ＩＩＩ）の化合物には、 （１）２−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）
−３−（Ｓ）−フェニル−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−
トリアゾロ）メチル）モルホリンＮ−オキサイド； （２）２−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）
−３−（Ｓ）−フェニル−４−（３−（４−（エトキシカルボニルオキシ−１−
エチル）−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリン； （３）２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フ
ェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（４
−モノホスホリル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モル
ホリン； （４）２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フ
ェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（１
−モノホスホリル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モル
ホリン； （５）２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フ
ェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（２
−モノホスホリル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モル
ホリン； （６）２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フ
ェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（５
−オキシホスホリル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリン； （７）２−（Ｓ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フ
ェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（１
−モノホスホリル−５−オキソ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モル
ホリンならびにこれらの医薬的に許容される塩などがある。

【００４７】 さらに別の好ましいＮＫ−１受容体拮抗薬は、国際特許出願ＷＯ９７／４９７
１０に記載のもの、特には下記式（ＩＶ）の化合物ならびにそれの医薬的に許容
される塩である。

【００４８】

【化３８】 式中、 Ｒ^１は、水素、水酸基、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_３−７シ
クロアルキル、Ｃ_３−７シクロアルキルＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ
、フルオロＣ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−４アルキル、Ｃ_{１− ６} アルコキシＣ_１−４アルコキシ、フルオロＣ_１−６アルコキシＣ_１−４アルコ
キシ、Ｃ_２−６アルケニルオキシ、Ｃ_３−７シクロアルコキシ、Ｃ_３−７シクロ
アルキルＣ_１−４アルコキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、シアノ、ハロゲン
、ＮＲ^ａＲ^ｂ、ＳＲ^ａ、ＳＯＲ^ａ、ＳＯ_２Ｒ^ａ、ＯＳＯ_２Ｒ^ａ、ＮＲ^ａＣＯＲ^{１ ４} 、ＣＯＲ^ａ、ＣＯ_２Ｒ^ａまたはＣＯＮＲ^ａＲ^ｂを表し；Ｒ^ａおよびＲ^ｂはそれ
ぞれ独立に、水素、Ｃ_１−４アルキルまたはフルオロＣ_１−４アルキルを表し； Ｒ^２は、水素、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキルまたはＣ_１−６アルコキシを表し
；あるいは Ｒ^１およびＲ^２が一体となって、窒素、酸素および硫黄から選択される１個も
しくは２個の原子を有する５員もしくは６員の飽和もしくは不飽和環を形成して
おり、その環はＣ_１−４アルキル、ＣＦ_３、＝Ｏまたは＝Ｓから選択される基に
よって置換されていても良く； Ｒ^３は、水素、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、フルオロＣ_１−６アルキル、Ｃ _１−６ アルコキシ、フルオロＣ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ _３−７ シクロアルキルＣ_１−４アルキル、シアノ、ＳＲ^ａ、ＳＯＲ^ａ、ＳＯ_２Ｒ ^ａ 、ＮＲ^ａＲ^ｂ、ＮＲ^ａＣＯＲ^１４、ＣＯＲ^ａ、ＣＯ_２Ｒ^ａ、ＣＯＮＲ^ａＲ^ｂ、
またはシアノ、ＣＯ_２Ｒ^ａもしくはＣＯＮＲ^ａＲ^ｂによって置換されたＣ_１−４ アルキルを表し；Ｒ^ａおよびＲ^ｂは前記で定義した通りであり； Ｒ^４は、水素、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、ＣＦ_３、
ＯＣＦ_３、ＮＯ_２、ＣＮ、ＳＲ^ａ、ＳＯＲ^ａ、ＳＯ_２Ｒ^ａ、ＣＯ_２Ｒ^ａ、ＣＯＮ
Ｒ^ａＲ^ｂ、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニルまたはＣ_１−４アルコキシ
によって置換されたＣ_１−４アルキルを表し；Ｒ^ａおよびＲ^ｂは前記で定義した
通りであり； 破線は存在しても良い二重結合を表す。

【００４９】 特に好ましい式（ＩＶ）には、 （３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（２−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）
フェニル）−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４，５］デカン； （３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フ
ェニル）−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４，５］デカン； （３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−７−ベンジル−３−［２−メトキシ−５−（トリフル
オロメトキシ）フェニル］−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４
，５］デカン； （３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシフェ
ニル）−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４，５］デカン； （３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３，６−ビス（フェニル）−１−オキサ−７−アザ−
スピロ［４，５］デカン； （３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−７−ベンジル−３−（２−メトキシ−５−トリフルオ
ロメトキシフェニル）−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４，５
］デカン； （±）−（３Ｒ^＊，５Ｒ^＊，６Ｓ^＊）−３−（２−メトキシフェニル）−６−
フェニル−１−オキサ−７−（フェニルメトキシカルボニル）アザ−スピロ［４
，５］デカン； （３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（２−メトキシフェニル）−６−フェニル−１−
オキサ−７−アザ−スピロ［４，５］デカン； （３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（２−シクロプロポキシ−５−（トリフルオロメ
トキシ）フェニル）−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４，５］
デカン； （３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−［２−シクロプロポキシ−５−（トリフルオロメ
トキシ）フェニル］−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４，５］
デカン； （３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−［２−シクロプロポキシ−５−（トリフルオロメ
トキシ）フェニル］−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４，５］
デカン；ならびにこれらの医薬的に許容される塩などがある。

【００５０】 本発明で使用される別の種類のＮＫ−１受容体拮抗薬は、欧州特許出願０４３
６３３４に記載のもの、すなわち下記式（Ｖ）の化合物またはそれの医薬的に許
容される塩である。

【００５１】

【化３９】 式中、 Ｙは（ＣＨ_２）_ｎであり、ｎは１〜４の整数であり、その（ＣＨ_２）_ｎにおけ
る炭素−炭素単結合のいずれかが炭素−炭素二重結合によって置き換わっていて
も良く、その（ＣＨ_２）_ｎにおけるいずれかの炭素原子がＲ^４で置換されていて
も良く、その（ＣＨ_２）_ｎにおけるいずれかの炭素原子がＲ^７で置換されていて
も良く； Ｚは（ＣＨ_２）_ｍであり、ｍは０〜６の整数であり、その（ＣＨ_２）_ｍにおけ
る炭素−炭素単結合のいずれかが炭素−炭素二重結合または炭素−炭素三重結合
によって置き換わっていても良く、その（ＣＨ_２）_ｍにおけるいずれかの炭素原
子がＲ^８で置換されていても良く； Ｒ^１は水素または水酸基、Ｃ_１−４アルコキシもしくはフッ素で置換されてい
ても良いＣ_１−８アルキルであり； Ｒ^２は、水素、直鎖もしくは分岐Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル
（シクロアルキル中のＣＨ_２基はＮＨ、酸素もしくは硫黄によって置き換わって
いても良い）；フェニルおよびナフチルから選択されるアリール；インダニル、
チエニル、フリル、ピリジル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イ
ソオキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリルおよびキノリルから選択されるヘ
テロアリール；フェニル−Ｃ_２−６アルキル、ベンズヒドリルおよびベンジルか
ら選択される基であり；前記アリールおよびヘテロアリール基ならびにその前記
ベンジル、フェニル−Ｃ_２−６アルキルおよびベンズヒドリルのフェニル部分は
、ハロゲン、ニトロ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、トリフルオロメ
チル、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_１−６アルキル−Ｏ−ＣＯ、Ｃ_{１− ６} アルキル−Ｏ−ＣＯ−Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキル−ＣＯ−Ｏ、Ｃ_{１ −６} アルキル−ＣＯ−Ｃ_１−６アルキル−Ｏ−、Ｃ_１−６アルキル−ＣＯ、Ｃ_{１ −６} アルキル−ＣＯ−Ｃ_１−６アルキル−、ジ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、−Ｃ
ＯＮＨ−Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキル−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ_１−６アルキル
、−ＮＨＣＯＨおよび−ＮＨＣＯ−Ｃ_１−６アルキルから独立に選択される１以
上の置換基で置換されていても良く；前記ベンズヒドリルのフェニル部分の一つ
がナフチル、チエニル、フリルまたはピリジルによって置き換わっていても良く
； Ｒ^５は水素、フェニルまたはＣ_１−６アルキルであり；あるいは Ｒ^２とＲ^５が、それらが結合している炭素と一体となって、３〜７個の炭素原
子を有する飽和環を形成しており、その環におけるＣＨ_２基の一つが酸素、ＮＨ
または硫黄によって置き換わっていても良く； Ｒ^３は、フェニルおよびナフチルから選択されるアリール；インダニル、チエ
ニル、フリル、ピリジル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオ
キサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリルおよびキノリルから選択されるヘテロ
アリール；炭素原子数３〜７個のシクロアルキルであり；前記シクロアルキルに
おける（ＣＨ_２）基の一つがＮＨ、酸素または硫黄によって置き換わっていても
良く； 前記アリールおよびヘテロアリール基のそれぞれが１以上の置換基によって置
換されていても良く、前記Ｃ_３−７シクロアルキルは１個または２個の置換基に
よって置換されていても良く；その各置換基は、ハロゲン、ニトロ、Ｃ_１−６ア
ルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、トリフルオロメチル、アミノ、Ｃ_１−６アルキル
アミノ、−ＣＯＮＨ−Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキル−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ_{１ −６} アルキル、−ＮＨＣＯＨおよび−ＮＨＣＯ−Ｃ_１−６アルキルから独立に選
択され； Ｒ^６およびＲ^７はそれぞれ独立に、水酸基、ハロゲン、ハロ、アミノ、オキソ
、シアノ、メチレン、ヒドロキシメチル、ハロメチル、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_{１ −６} アルキルアミノ、ジ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_{１ −６} アルキル−Ｏ−ＣＯ、Ｃ_１−６アルキル−Ｏ−ＣＯ−Ｃ_１−６アルキル、Ｃ _１−６ アルキル−ＣＯ−Ｏ、Ｃ_１−６アルキル−ＣＯ−Ｃ_１−６アルキル−Ｏ−
、Ｃ_１−６アルキル−ＣＯ−、Ｃ_１−６アルキル−ＣＯ−Ｃ_１−６アルキル−お
よびＲ^２の定義に記載の基から選択され； Ｒ^６は、−ＮＨＣＯＲ^９、−ＮＨＣＨ_２Ｒ^９、ＳＯ_２Ｒ^８またはＲ^２、Ｒ^４お
よびＲ^７の定義のいずれかに記載の基のいずれかであり； Ｒ^８はオキシイミノ（＝ＮＯＨ）またはＲ^２、Ｒ^４およびＲ^７の定義のいずれ
かに記載の基のいずれかであり； Ｒ^９は、Ｃ_１−６アルキル、水素、フェニルまたはフェニルＣ_１−６アルキル
であり； ただし、（ａ）ｍが０である場合には、Ｒ^８が非存在であり、（ｂ）Ｒ^４、Ｒ ^６ 、Ｒ^７またはＲ^８がＲ^２において定義した通りである場合、それはそれが結合
している炭素とともに、Ｒ^５を有する環を形成することができず、（ｃ）Ｒ^４と
Ｒ^７が同一炭素に結合している場合、Ｒ^４とＲ^７のそれぞれが独立に水素、フッ
素およびＣ_１−６アルキルから選択されるか、あるいはＲ^４とＲ^７とが、それら
の結合している炭素とともにＣ_３−６飽和炭素環を形成しており、その環は、そ
れが結合している含窒素環とともにスピロ化合物を形成している。

【００５２】 特に好ましい式（Ｖ）の化合物は、（２Ｓ，３Ｓ）−シス−３−（２−メトキ
シベンジルアミノ）−２−フェニルピペリジンまたはそれの医薬的に許容される
塩である。

【００５３】 本発明で使用される別の種類のＮＫ−１受容体拮抗薬は、国際特許出願ＷＯ９
３／２１１５５に記載のもの、すなわち下記式（ＶＩ）の化合物またはその化合
物の医薬的に許容される塩である。

【００５４】

【化４０】 式中、 Ｒ基は、ハロゲン原子またはメチル基によって２−もしくは３−置換されてい
ても良いフェニル基であり； Ｒ^１は、置換されていても良いフェニル、シクロヘキサジエニル、ナフチル、
インデニルまたは置換されていても良い複素環であり； Ｒ^２は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、アルキル、アミノアルキル、アルキルアミノア
ルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルキルオキシ、アルキルチオ、アシルオ
キシ、カルボキシ、置換されていても良いアルキルオキシカルボニル、ベンジル
オキシカルボニル、アミノまたたはアシルアミノであり； Ｒ^３は、２−置換されていても良いフェニルであり； Ｒ^４は、ＯＨまたはＲ^５がＨの場合にはフッ素であり；あるいは Ｒ^４とＲ^５がＯＨであり；あるいは Ｒ^４とＲ^５が一体となって結合を形成している。

【００５５】 特に好ましい式（ＶＩ）の化合物は、（３ａＳ，４Ｓ，７ａＳ）−７，７−ジ
フェニル−４−（２−メトキシフェニル）−２−［（２Ｓ）−（２−メトキシフ
ェニル）プロピオニル］ペルヒドロイソインドール−４−オールまたはそれの医
薬的に許容される塩である。

【００５６】 本発明で使用される別の種類のＮＫ−１受容体拮抗薬は、欧州特許出願０５９
１０４０に記載のもの、すなわち下記式（ＶＩＩ）の化合物である。

【００５７】

【化４１】 式中、 Ａｒは、置換されていても良い単環式、二環式または三環式の芳香族基または
ヘテロ芳香族基を表し； Ｔは、結合、ヒドロキシメチレン基、Ｃ_１−４アルコキシメチレン基またはＣ _１−５ アルキレン基を表し； Ａｒ′は、未置換であるかハロゲン（好ましくは塩素もしくはフッ素）、トリ
フルオロメチル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４アルキルから選択される１以上
の置換基で置換されたフェニル基（前記置換基は同一でも異なっていても良い）
；チエニル基；ベンゾチエニル基；ナフチル基；あるいはインドリル基を表し； Ｒは、ハロゲン、Ｃ_１−４アルキル、ω−Ｃ_１−４アルコキシＣ_１−４アルキ
ルまたはω−Ｃ_２−４アルカノイルオキシＣ_２−４アルキルを表し； Ｑは水素を表し；あるいは ＱとＲとが一体となって、１，２−エチレン、１，３−プロピレンまたは１，
４−ブチレン基を形成しており； Ａｍ^＋は、下記の基を表し；

【００５８】

【化４２】

【００５９】 この式において、Ｘ_１、Ｘ_２およびＸ_３がそれらが結合している窒素原子とと
もに、フェニル基もしくはベンジル基で置換されていても良いアザビシクロ環系
もしくはアザトリシクロ環系を形成しており； Ａ⁻は、医薬的に許容されるアニオンを表す。

【００６０】 特に好ましい式（ＶＩＩ）の化合物は、（＋）１−［２−（３−（３，４−ジ
クロロフェニル）−１−［（３−イソプロポキシフェニル）アセチル］−３−ピ
ペリジニル］エチル］−４−フェニル−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタ
ンまたはそれの医薬的に許容される塩、特にそれの塩化物である。

【００６１】 本発明で使用される別の種類のＮＫ−１受容体拮抗薬は、欧州特許出願０５３
２４５６に記載のもの、すなわち下記式（ＶＩＩＩ）の化合物またはその化合物
の医薬的に許容される塩である。

【００６２】

【化４３】 式中、 Ｒ^１は、置換されていても良いアラルキル、アリールオキシアルキル、ヘテロ
アラルキル、アロイル、ヘテロアロイル、シクロアルキルカルボニル、アラルカ
ノイル、ヘテロアリールアルカノイル、アラルコキシカルボニルもしくはアリー
ルカルバモイル基、あるいは低級アルカノイルもしくはカルバモイル−低級アル
カノイル基によってＮ−置換されていても良いα−アミノ酸のアシル基を表し； Ｒ^２は、シクロアルキルまたは置換されていても良いアリールもしくはヘテロ
アリール基を表し； Ｒ^３は、水素、アルキル、カルバモイル、あるいはカルボキシまたはエステル
化もしくはアミド化カルボキシによって置換されていても良いアルカノイルもし
くはアルケノイル基を表し； Ｒ^４は、置換されていても良いアリール基および部分的に飽和していても良い
ヘテロアリール基を表し； Ｘ_１は、メチレン、エチレン、結合、ケタール化していても良いカルボニル基
またはエーテル化していても良いヒドロキシメチレン基を表し； Ｘ_２は、アルキレン、カルボニルまたは結合を表し； Ｘ_３は、カルボニル、オキソ−低級アルキル、オキソ（アザ）−低級アルキル
、またはフェニル、ヒドロキシメチル、エステル化もしくはアミド化されていて
も良いカルボキシまたは（α位以外で）水酸基によって置換されていても良いア
ルキル基を表す。

【００６３】 特に好ましい式（ＶＩＩＩ）の化合物は、（２Ｒ^＊，４Ｓ^＊）−２−ベンジル
−１−（３，５−ジメチルベンゾイル）−Ｎ−（４−キノリニルメチル）−４−
ピペリジンアミンまたはそれの医薬的に許容される塩である。

【００６４】 本発明で使用される別の種類のＮＫ−１受容体拮抗薬は、欧州特許出願０４４
３１３２に記載のもの、すなわち下記式（ＩＸ）の化合物またはその化合物の医
薬的に許容される塩である。

【００６５】

【化４４】 式中、 Ｒ^１はアリールまたは下記式

【００６６】

【化４５】 の基であり； Ｘは、ＣＨまたはＮであり； Ｚは、ＯまたはＮ−Ｒ^５であり；Ｒ^５は水素または低級アルキルであり； Ｒ^２は、水酸基または低級アルコキシであり； Ｒ^３は、水素または置換されていても良い低級アルキルであり； Ｒ^４は、置換されていても良いアル（ar）（低級）アルキルであり； Ａは、カルボニルまたはスルホニルであり； Ｙは、結合または低級アルケニレンである。

【００６７】 特に好ましい式（ＩＸ）の化合物は、下記式（ＩＸａ）の化合物またはそれの
医薬的に許容される塩である。

【００６８】

【化４６】

【００６９】 本発明で使用される別の種類のＮＫ−１受容体拮抗薬は、国際特許出願ＷＯ９
２／１７４４９に記載のもの、すなわち下記式（Ｘ）の化合物またはその化合物
の医薬的に許容される塩である。

【００７０】

【化４７】 式中、 Ｒ^１は、インダニル、フェニルおよびナフチルから選択されるアリール；チエ
ニル、フリル、ピリジルおよびキノリルから選択されるヘテロアリール；炭素原
子数３〜７個のシクロアルキルであり；前記炭素原子の一つが窒素、酸素または
硫黄によって置き換わっていても良く；前記アリール基およびヘテロアリール基
のそれぞれが、１以上の置換基によって置換されていても良く；前記Ｃ_３−７シ
クロアルキルは１個または２個の置換基で置換されていても良く；その置換基は
独立に、塩素、フッ素、臭素、ヨウ素、ニトロ、１〜３個のフッ素基によって置
換されていても良いＣ_１−１０アルキル、１〜３個のフッ素基によって置換され
ていても良いＣ_１−１０アルコキシ、アミノ、Ｃ_１−１０アルキル−Ｓ−、Ｃ_{１ −１０} アルキル−Ｓ（Ｏ）−、Ｃ_１−１０アルキル−Ｓ（Ｏ）_２−、フェニル、
フェノキシ、Ｃ_１−１０アルキル−ＳＯ_２ＮＨ−、Ｃ_１−１０アルキル−ＳＯ_２ ＮＨ−Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_１−１０アルキルアミノ−ジＣ_１−１０アルキル
−、シアノ、水酸基、炭素原子数３〜７個のシクロアルコキシ、Ｃ_１−６アルキ
ルアミノ、Ｃ_１−６ジアルキルアミノ、ＨＣ（Ｏ）ＮＨ−およびＣ_１−１０アル
キル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−から選択され； Ｒ^２は、塩素、臭素、フッ素、ヨウ素、炭素原子数３〜７個のシクロアルコキ
シ、１〜３個のフッ素基によって置換されていても良いＣ_１−１０アルキル、１
〜３個のフッ素基によって置換されていても良いＣ_１−１０アルコキシから独立
に選択される１〜３個の置換基で置換されていても良いチエニル、ベンズヒドリ
ル、ナフチルまたはフェニルである。

【００７１】 特に好ましい式（Ｘ）の化合物は、（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２−メトキシ−５
−トリフルオロメトキシベンジル）−アミノ−２−フェニルピペリジンまたはそ
れの医薬的に許容される塩である。

【００７２】 本発明で使用される別の種類のＮＫ−１受容体拮抗薬は、国際特許出願ＷＯ９
５／０８５４９に記載のもの、すなわち下記式（ＸＩ）の化合物またはその化合
物の医薬的に許容される塩である。

【００７３】

【化４８】 式中、 Ｒ^１は、Ｃ_１−４アルコキシ基であり； Ｒ^２は、

【００７４】

【化４９】 であり； Ｒ^３は、水素またはハロゲン原子であり； Ｒ^４およびＲ^５はそれぞれ独立に、水素もしくはハロゲン原子、またはＣ_{１− ４} アルキル、Ｃ_１−４アルコキシまたはトリフルオロメチル基を表すことができ
； Ｒ^６は、水素原子、Ｃ_１−４アルキル、（ＣＨ_２）_ｍシクロプロピル、−Ｓ（
Ｏ）_ｎＣ_１−４アルキル、フェニル、ＮＲ^７Ｒ^８、ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＣＦ_３または
トリフルオロメチル基であり； Ｒ^７およびＲ^８はそれぞれ独立に、水素原子またはＣ_１−４アルキルもしくは
アシル基を表すことができ； ｘはゼロまたは１を表し； ｎはゼロ、１または２を表し、 ｍはゼロまたは１を表す。

【００７５】 特に好ましい式（ＸＩ）の化合物は、（２−メトキシ−５−テトラゾール−１
−イル−ベンジル）−（［２Ｓ，３Ｓ］−２−フェニル−ピペリジン−３−イル
）−アミン；および［２−メトキシ−５−（５−トリフルオロメチル−テトラゾ
ール−１−イル）−ベンジル］−（［２Ｓ，３Ｓ］−２−フェニル−ピペリジン
−３−イル）−アミン；あるいはこれらの医薬的に許容される塩である。

【００７６】 本発明で使用される別の種類のタキキニン拮抗薬は、国際特許出願ＷＯ９５／
１４０１７に記載のもの、すなわち下記式（ＸＩＩ）の化合物またはその化合物
の医薬的に許容される塩である。

【００７７】

【化５０】 式中、 ｍはゼロ、１、２または３であり； ｎはゼロまたは１であり； ｏはゼロ、１または２であり； ｐはゼロまたは１であり； Ｒは、フェニル、２−もしくは３−インドリル、２−もしくは３−インドリニ
ル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニルまたはナフチルであり； Ｒ基は１個もしくは２個のハロゲン、Ｃ_１−３アルコキシ、トリフルオロメチ
ル、Ｃ_１−４アルキル、フェニル−Ｃ_１−３アルコキシまたはＣ_１−４アルカノ
イル基で置換されていても良く； Ｒ^１は、トリチル、フェニル、ジフェニルメチル、フェノキシ、フェニルチオ
、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、インドリニル、
インドリル、ベンゾチエニル、ヘキサメチレンイミニル、ベンゾフラニル、テト
ラヒドロピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、還元キノリニル、還元イソ
キノリニル、フェニル−（Ｃ_１−４アルキル）−、フェニル−（Ｃ_１−４アルコ
キシ）−、キノリニル−（Ｃ_１−４アルキル）−、イソキノリニル−（Ｃ_１−４ アルキル）−、還元キノリニル−（Ｃ_１−４アルキル）−、還元イソキノリニル
−（Ｃ_１−４アルキル）−、ベンゾイル−（Ｃ_１−３アルキル）−、Ｃ_１−４ア
ルキルまたは−ＮＨ−ＣＨ_２−Ｒ^５であり； Ｒ^１基のいずれも、ハロゲン、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、トリ
フルオロメチル、アミノ、Ｃ_１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−４アルキル）ア
ミノまたはＣ_２−４アルカノイルアミノで置換されていても良く；あるいは Ｒ^１基のいずれも、フェニル、ピペラジニル、Ｃ_３−８シクロアルキル、ベン
ジル、Ｃ_１−４アルキル、ピペリジニル、ピリジニル、ピリミジニル、Ｃ_２−６ アルカノイルアミノ、ピロリジニル、Ｃ_２−６アルカノイルまたはＣ_１−４アル
コキシカルボニルで置換されていても良く； いずれの基も、ハロゲン、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、トリフル
オロメチル、アミノ、Ｃ_１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノ
またはＣ_２−４アルカノイルアミノで置換されていても良く；あるいは Ｒ^１は、アミノ、脱離基、水素、Ｃ_１−４アルキルアミノまたはジ（Ｃ_１−４ アルキル）アミノであり； Ｒ^５は、ピリジル、アニリノ−（Ｃ_１−３アルキル）−またはアニリノカルボ
ニルであり； Ｒ^２は、水素、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルキルスルホニル、カルボキシ
−（Ｃ_１−３アルキル）−、Ｃ_１−３アルコキシカルボニル−（Ｃ_１−３アルキ
ル）−または−ＣＯ−Ｒ^６であり； Ｒ^６は、水素、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−３ハロアルキル、フェニル、Ｃ_{１− ３} アルコキシ、Ｃ_１−３ヒドロキシアルキル、アミノ、Ｃ_１−４アルキルアミノ
、ジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノまたは−（ＣＨ_２）_ｑ−Ｒ^７であり； ｑはゼロから３であり； Ｒ^７は、カルボキシ、Ｃ_１−４アルコキシカルボニル、Ｃ_１−４アルキルカル
ボニルオキシ、アミノ、Ｃ_１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−４アルキル）アミ
ノ、Ｃ_１−６アルコキシカルボニルアミノ、あるいはフェノキシ、フェニルチオ
、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、インドリニル、
インドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、キノリニル、フェニル−（Ｃ_{１ −４} アルキル）−、キノリニル−（Ｃ_１−４アルキル）−、イソキノリニル−（
Ｃ_１−４アルキル）−、還元キノリニル−（Ｃ_１−４アルキル）−、還元イソキ
ノリニル−（Ｃ_１−４アルキル）−、ベンゾイル−Ｃ_１−３アルキルであり； アリールもしくは複素環のＲ^７基のいずれも、ハロゲン、トリフルオロメチル
、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４アルキル、アミノ、Ｃ_１−４アルキルアミノ、
ジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノまたはＣ_２−４アルカノイルアミノによって置換
されていても良く；あるいは Ｒ^７基のいずれも、フェニル、ピペラジニル、Ｃ_３−８シクロアルキル、ベン
ジル、ピペリジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、Ｃ_２−６アル
カノイルまたはＣ_１−４アルコキシカルボニルで置換されていても良く； いずれの基も、ハロゲン、トリフルオロメチル、アミノ、Ｃ_１−４アルコキシ
、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノ
またはＣ_２−４アルカノイルアミノで置換されていても良く； Ｒ^８は、水素またはＣ_１−６アルキルであり； Ｒ^３は、フェニル、フェニル−（Ｃ_１−６アルキル）−、Ｃ_３−８シクロアル
キル、Ｃ_５−８シクロアルケニル、Ｃ_１−８アルキル、ナフチル、Ｃ_２−８アル
ケニルまたは水素であり； 水素を除くいずれの基も、１個もしくは２個のハロゲン、Ｃ_１−３アルコキシ
、Ｃ_１−３アルキルチオ、ニトロ、トリフルオロメチルまたはＣ_１−３アルキル
基で置換されていても良く； Ｒ^４は水素またはＣ_１−３アルキルであり； ただし、Ｒ^１が水素またはハロゲンの場合、Ｒ^３はフェニル、フェニル−（Ｃ _１−６ アルキル）−、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_５−８シクロアルケニルまた
はナフチルである。

【００７８】 特に好ましい式（ＸＩＩ）の化合物は、［Ｎ−（２−メトキシベンジル）アセ
チルアミノ］−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［Ｎ−（２−（４−
ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）アセチルアミノ］プロパンまた
はそれの医薬的に許容される塩である。

【００７９】 式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の好ましい化合物では、モルホリン環上
の２−および３−置換基はシス配置となっており、好ましい立体化学は、下記の
一般式に示した通りである。

【００８０】

【化５１】

【００８１】 ベンジルオキシ部分がα−置換である場合、α−炭素の好ましい立体化学は、
置換基がアルキル（例：メチル）基である場合には（Ｒ）、または置換基がヒド
ロキシアルキル（例：ヒドロキシメチル）基である場合には（Ｓ）である。

【００８２】 式（ＩＶ）の好ましい化合物は、以下に示すような５位および６位の立体化学
を有する（５−（Ｒ），６−（Ｓ））。式（ＩＶ）に示した適宜の二重結合が存
在しない場合、特に好ましい化合物は下記に示したような３位の立体化学を有す
る（３−（Ｒ））。

【００８３】

【化５２】

【００８４】 本明細書で別段の定義がない限り、好適なアルキル基には、炭素原子数１〜６
個の直鎖および分岐アルキル基が含まれる。代表的な例としては、メチル基およ
びエチル基、ならびに直鎖もしくは分岐のプロピル基およびブチル基などがある
。特定のアルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブ
チル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルである。

【００８５】 本明細書で別段の定義がない限り、好適なアルケニル基には、炭素原子数２〜
６個の直鎖および分岐アルケニル基が含まれる。代表的な例としては、ビニル基
およびアリル基である。

【００８６】 本明細書で別段の定義がない限り、好適なアルキニル基には、炭素原子数２〜
６個の直鎖および分岐アルキニル基が含まれる。代表的な例としては、エチニル
基およびプロパルギル基である。

【００８７】 本明細書で別段の定義がない限り、好適なシクロアルキル基には、炭素原子数
３〜７個のシクロアルキル基が含まれる。特定のシクロアルキル基はシクロプロ
ピルおよびシクロヘキシルである。

【００８８】 本明細書で別段の定義がない限り、好適なアリール基には、フェニル基および
ナフチル基が含まれる。

【００８９】 特定のアリール−Ｃ_１−６アルキル基（例：フェニル−Ｃ_１−６アルキル基）
はベンジルである。

【００９０】 本明細書で別段の定義がない限り、好適なヘテロアリール基には、ピリジル、
キノリル、イソキノリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラニル
、フリル、ベンゾフリル、チエニル、ベンゾチエニル、イミダゾリル、オキサジ
アゾリルおよびチアジアゾリル基が含まれる。

【００９１】 本明細書で使用される「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素および
ヨウ素を含むものである。

【００９２】 本発明で使用されるＮＫ−１受容体拮抗薬の好適な医薬的に許容される塩には
、例えば、塩酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、
炭酸、リン酸または硫酸などの医薬的に許容される無毒性酸の溶液と化合物の溶
液とを混合することで形成することができる酸付加塩が含まれる。アミン基の塩
は、アミノ窒素原子がアルキル、アルケニル、アルキニルまたはアラルキル基を
有する４級アンモニウム塩を含むこともできる。化合物がカルボン酸基のような
酸性基を有する場合、本発明はそれの塩、好ましくはナトリウム塩、カリウム塩
およびカルシウム塩などの無毒性で医薬的に許容される塩をも想到するものであ
る。

【００９３】 本発明で使用される化合物は１以上のキラル中心を有する場合があり、その化
合物は、ラセミ体、ラセミ混合物として、さらには個々のジアステレオマーもし
くはエナンチオマーとして得られる場合があり、そのような異性体および異性体
の混合物はいずれも、本発明の範囲に含まれる。さらに、本発明の化合物につい
ての結晶型の一部のものは多形体として存在する場合があり、それ自体が本発明
に含まれるものである。さらに、本発明の化合物の一部のものは、水または一般
的な有機溶媒と溶媒和物を形成することができる。そのような溶媒和物および水
和物ならびに無水組成物は、本発明の範囲に含まれるものである。本明細書に記
載の化合物の一部はオレフィン性二重結合を有する場合があり、別段の断りがな
い限り、ＥおよびＺの幾何異性体の両方を含むものである。

【００９４】 本発明で使用することができるＣＯＸ−２阻害薬は、その化合物の全ての医薬
的に許容される塩型を含むものである。ＣＯＸ−２阻害薬のそのような塩の形の
例としては、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、
リチウム、マグネシウム、マンガン酸塩、亜マンガン酸塩、カリウム、ナトリウ
ム、亜鉛などの無機塩基から誘導される塩などがあるが、それらに限定されるも
のではない。特に好ましいものとしては、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグ
ネシウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩などがある。医薬的に許容される有機無
毒性塩基から誘導される塩には、一級、二級および三級アミン類、天然の置換ア
ミン類を含む置換アミン類、環状アミン類および塩基性イオン交換樹脂の塩など
があり、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ−ジベンジ
ルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジ
メチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモ
ルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒ
ドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピ
ペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン類、テオブロミン
、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンな
どの塩がある。

【００９５】 ＮＫ−１受容体拮抗薬との組合せでＣＯＸ−２阻害薬を含む本発明の医薬併用
には、ＣＯＸ−２阻害薬とＮＫ−１受容体拮抗薬の療法を含む単一の医薬製剤を
投与するもの、ならびに各活性薬剤をそれ自体別個の医薬製剤で投与するものが
ある。別個の製剤を用いる場合、ＣＯＸ−２阻害薬およびＮＫ−１受容体拮抗薬
は本質的に同時に、すなわち同時または別個に時間をずらして、すなわち順次で
投与することができる。本発明の医薬併用は、これら全ての投与法を含むものと
理解される。これら各種方法での投与は、ＣＯＸ−２阻害薬およびＮＫ−１受容
体拮抗薬の有益な医薬効果が実質的に同時に患者によって知覚される限りにおい
て、本発明に適している。そのような有益な効果は好ましくは、各活性薬剤の目
標の血中レベル濃度が実質的に同時に維持される場合に得られる。ＣＯＸ−２阻
害薬とＮＫ−１受容体拮抗薬を、１日１回の投与予定で同時に一緒に投与するこ
とが好ましい。しかしながら、ＣＯＸ−２を１日１回、２回またはそれ以上の回
数で、ＮＫ−１受容体拮抗薬を１日１回などの投与予定を変えたものも本発明に
含まれる。ＣＯＸ−２阻害薬とＮＫ−１受容体拮抗薬の両方を含む単一の経口製
剤が好ましい。単一の製剤は患者にとって簡便であり、それは特に、慢性関節リ
ウマチなどの炎症障害をすでに持ち、複数薬剤投与が必要であると考えられる患
者の場合には重要な考慮事項である。

【００９６】 「治療上有効量」という用語は、研究者、獣医、医師その他の臨床関係者が追
求している、組織、系、動物またはヒトの生理的または医学的応答を引き起こす
量の医薬品または薬剤を意味する。「予防上有効量」とは、研究者、獣医、医師
その他の臨床関係者が組織、系、動物またはヒトにおいて予防することを追求し
ている生理的または医学的事象が発生する危険性を予防または低下させる量の医
薬品を意味する。ＮＫ−１受容体拮抗薬ごの併用でＣＯＸ−２阻害薬を使用する
投与法は、患者の種類、動物種、年齢、体重、性別および医学的状態；治療対象
の状態の重度；投与経路；患者の腎臓および肝臓の機能；ならびに使用される特
定の化合物またはそれの塩もしくはエステルなどの各種要素に従って選択される
。併用療法では２種類の異なる活性薬剤を一緒に使用することから、各薬剤の効
力およびそれらを組み合わせることで得られる相互作用効果も考慮しなければな
らない。これらの要素についての検討は、状態の進行を予防、防止または停止さ
せる上で必要な治療上有効なまたは予防上有効な用量を決定する上での通常の技
術を有する臨床医の権限の範囲内である。

【００９７】 「患者」という用語は、本明細書に記載のいずれかの用途において、ＮＫ−１
受容体拮抗薬との併用でＣＯＸ−阻害薬を摂取する哺乳動物、特にはヒトを指す
。患者への併用薬剤の投与は、自己投与および他者による患者への投与の両方を
含むものである。

【００９８】 シクロオキシゲナーゼ−２の阻害薬は、ＮＳＡＩＤについての従来の用量レベ
ル以下の用量レベルで投与することができる。好適な用量レベルは、選択される
シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬の抗炎症効果によって決まるが、代表的に好適
なレベルは、約０．００１〜５０ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは０．００５〜３０
ｍｇ／ｋｇ／日、特には０．０５〜１０ｍｇ／ｋｇ／日である。前記化合物は、
１日６回以下、好ましくは１日１〜４回、特には１日１回の投与法で投与するこ
とができる。

【００９９】 ＮＫ−１受容体拮抗薬の好適な用量レベルは、約０．０５〜１５００ｍｇ／日
、好ましくは約０．２５〜１５００／日、特には約０．２５〜５００ｍｇ／ｋｇ
／日である。その化合物は、１日６回以下、好ましくは１日１〜４回、特には１
日１回もしくは２回の投与法で投与することができる。

【０１００】 本発明の併用療法で使用される活性薬剤は、錠剤、カプセル（それぞれが持続
性製剤または徐放性製剤を含む）、丸薬、粉剤、粒剤、エリキシル剤、チンキ剤
、懸濁液、シロップおよび乳濁液などの経口製剤で投与することができる。本発
明には、経口の急速放出および徐放の両方の医薬製剤の使用が含まれる。経口徐
放医薬製剤の特定の例としては、米国特許５３６６７３８号に記載されている。
経口製剤が好ましい。そのような医薬組成物は、医薬業界の当業者には公知であ
る（Remington′s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, P
A参照）。

【０１０１】 本発明の方法において、活性薬剤は代表的には、所期の投与形態、すなわち経
口錠剤、カプセル、エリキシル剤、シロップなどに関して好適に選択され、従来
の医薬実務に適合する好適な医薬希釈剤、賦形剤または担体（総称して、「担体
」材料と称する）との混合で投与される。

【０１０２】 例えば、錠剤またはカプセルの形で経口投与する場合、活性薬剤成分は、乳糖
、デンプン、ショ糖、グルコース、修飾糖、修飾デンプン、メチルセルロースお
よびそれの誘導体、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、マニトール、ソルビ
トールおよび他の還元・非還元糖、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、
ステアリルフマル酸ナトリウム、ベヘン酸グリセリル、ステアリン酸カルシウム
などの無毒性で医薬的に許容される不活性担体と組み合わせることができる。液
体の形での経口投与の場合、薬剤成分は、エタノール、グリセリン、水などの無
毒性で医薬的に許容される不活性担体と組み合わせることができる。さらに、所
望もしくは必要に応じて、好適な結合剤、潤滑剤、崩壊剤ならびに着色剤および
香味剤も混合物に組み入れることができる。酸化防止剤（ＢＨＡ、ＢＨＴ、ガリ
ウム酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、クエン酸）などの安定剤も添加し
て、製剤を安定させることができる。他の好適な成分には、ゼラチン、甘味剤、
アカシア、トラガカントもしくはアルキン酸類などの天然および合成ガム、カル
ボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ロウ類などがある。

【０１０３】 活性薬剤はまた、小単ラメラ小胞、大単ラメラ小胞および多ラメラ小胞などの
リポソーム投与系の形で投与することもできる。リポソームは、コレステロール
、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリン類などの各種リン脂質から形成
することができる。

【０１０４】 活性薬剤はまた、化合物分子がカップリングした個々の担体としてのモノクロ
ーナル抗体を利用して投与することもできる。それはまた、指向性（targetable
）薬剤担体としての可溶性ポリマーとカップリングさせることもできる。そのよ
うなポリマーには、ポリビニルピロリドン、ピラン共重合体、ポリヒドロキシ−
プロピル−メタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシ−エチル−アスパル
タミド−フェノールまたはパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキサイ
ド−ポリリジンなどがあり得る。さらに、活性薬剤は、例えばポリ乳酸、ポリグ
リコール酸、ポリ乳酸とポリグリコール酸の共重合体、ポリε−カプロラクトン
、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル類、ポリアセタール類、ポリジヒド
ロピラン類、ポリシアノアクリレート類ならびにヒドロゲル類の架橋または両親
媒性ブロック共重合体などの薬剤の徐放を行う上で有用なある種の生体分解性ポ
リマーにカップリングさせることができる。

【０１０５】 本発明の方法の活性薬剤は、例えば１日２回または３回の分割投与で投与する
ことができるが、ＣＯＸ−２阻害薬とＮＫ−１受容体拮抗薬のそれぞれを１日１
回投与することが好ましく、最も好ましくは、両方の薬剤を単一の医薬組成物で
１日１回投与する。

【０１０６】 本発明はさらに、ＣＯＸ−２阻害薬とＮＫ−１受容体拮抗薬を医薬的に許容さ
れる担体と組み合わせる段階を有する医薬組成物の製造方法、ならびにＣＯＸ−
２阻害薬とＮＫ−１受容体拮抗薬を医薬的に許容される担体と組み合わせること
で得られる医薬組成物も包含するものである。

【０１０７】 治療上有効量のＣＯＸ−２阻害薬およびＮＫ−１受容体拮抗薬を共に用いて、
慢性関節リウマチなどの炎症障害発症の予防または危険性低下、一旦臨床的に発
症した場合における慢性関節リウマチなどの炎症障害進行の停止または遅延、な
らびに慢性関節リウマチなどの炎症障害の初発または続発の予防または危険性低
下に有用な医薬品を製造することができる。例えばその医薬品は、ＮＫ−１受容
体拮抗薬約１ｍｇ〜３００ｍｇまたはより好ましくはＮＫ−１受容体拮抗薬約３
ｍｇ〜１００ｍｇとの組合せでＣＯＸ−２阻害薬を含むことができる。前記医薬
製剤で使用することができるＮＫ−１受容体拮抗薬のより具体的な量としては、
１ｍｇ、３ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍ
ｇおよび３００ｍｇ、ならびにそのようなレベルで十分な効力を有するＮＫ−１
受容体拮抗薬のミリグラム未満の量などがある。さらに別の例として、前記医薬
品は、例えばＣＯＸ−２阻害薬約０．１〜２０ｍｇと組み合わせて上記用量で、
ＮＫ−１受容体拮抗薬を含有することができる。

【０１０８】 本発明はさらに、炎症障害発症の予防または危険性低下、炎症障害進行の停止
または遅延、あるいは炎症障害の発症または再発の予防または危険性低下のため
のシクロオキシゲナーゼ−２阻害薬との併用における医薬品製造へのＮＫ−１受
容体拮抗薬の使用；ならびに、炎症障害発症の予防または危険性低下、炎症障害
進行の停止または遅延、あるいは炎症障害の発症または再発の予防または危険性
低下のためのＮＫ−１受容体拮抗薬との併用における医薬品製造へのシクロオキ
シゲナーゼ−２阻害薬の使用をも含むものである。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩ
Ｉ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（
Ｘ）、（ＸＩ）および（ＸＩＩ）の化合物はそれぞれ、ＥＰ−Ａ−０５７７３９
４（またはＷＯ９５／１６６７９）、ＷＯ９５／１８１２４、ＷＯ９５／２３７
９８、ＷＯ９７／４９７１０、ＥＰ−Ａ−０４３６３３４、ＷＯ９３／２１１５
５、ＥＰ−Ａ−０５９１０４０、ＥＰ−Ａ−０５３２４５６、ＥＰ−Ａ−０４４
３１３２、ＷＯ９２／１７４４９、ＷＯ９５／０８５４９およびＷＯ９５／１４
０１７に記載の方法によって製造することができる。

【０１０９】 本発明で使用される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（
ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）および（ＸＩ
Ｉ）の特に好ましいＮＫ−１受容体拮抗薬は、強力なＮＫ−１受容体拮抗薬であ
る化合物、すなわちＮＫ−１受容体親和力（ＩＣ_５０）が１００ｎｍ未満の化合
物である。最も好ましくは、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の
化合物である。

【０１１０】 さらに好ましいＮＫ−１受容体拮抗薬は、ＮＫ−１受容体親和力（ＩＣ_５０）
が１０ｎｍ未満、好適には２ｎＭ未満、好ましくは１ｎＭ未満の強力なＮＫ−１
受容体拮抗薬である化合物である。

【０１１１】 本発明で使用される特に好ましいＮＫ−１受容体拮抗薬は、以下のアッセイを
併用することで確認される、経口活性で長期作用性のＣＮＳ−浸透性ＮＫ−１受
容体拮抗薬である。

【０１１２】 アッセイ１：ＮＫ−１受容体結合 ＮＫ−１受容体結合アッセイは、カシエリらの報告（Cascieri et al., J. Ph
armacol. Exp. Ther., 1992, 42, 458）に記載のアッセイ条件に変更を加えた条
件を用いて、ヒトＮＫ−１受容体を発現する損傷のないチャイニーズハムスター
卵巣（ＣＨＯ）細胞で行う。代表的には受容体は、細胞当たり受容体３×１０^５ 個のレベルで発現される。細胞は単層培養で成長させ、酵素を含まない解離液（
Speciality Media Inc.）でプレートから分離させ、洗浄してアッセイに供する
。１２５Ｉ−Ｔｙｒ８−サブスタンスＰ（０．１ｎＭ、２０００Ｃｉ／ｍｍｏｌ
；New England Nuclear）を、被験化合物（ジメチルスルホキシドＤＭＳＯ５μ
Ｌに溶かしたもの）の存在下または非存在下に、５×１０^４個のＣＨＯ細胞とと
もにインキュベートする。５ｍＭ ＭｎＣｌ_２、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、０．０
２％ウシ血清アルブミン（Sigma）、５０μｇ／ｍＬキモスタチン（Peninsula）
、０．１ｎＭフェニルメチルスルホニルフルオライド、２μｇ／ｍＬペプスタチ
ン、２μｇ／ｍＬロイペプシンおよび２．８μｇ／ｍＬフロイルサッカリンを含
む５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）０．２５ｍＬでリガンド結合を行
う。平衡に達するまで（＞４０分間）室温でインキュベーションを進行させ、ト
ムテック（Tomtek）９６ウェルハーベスタを用い、０．１％ポリエチレンイミン
に予め浸漬したＧＦ／Ｃフィルターで濾過することで、受容体−リガンド複合体
を回収する。過剰のサブスタンスＰ（１μＭ）を用いて非特異的結合を求めると
、総結合の＜１０％である。

【０１１３】 アッセイ２：アレチネズミ足タッピング 本発明で使用されるＣＮＳ−浸透性ＮＫ−１受容体拮抗薬は、ルプニアクらの
報告（Rupniak & Williams, Eur. J. Pharmacol., 1994, 265, 179）の方法に基
づいて、ＧＲ７３６３２などのＮＫ−１受容体作働薬の中枢注入によって誘発さ
れるアレチネズミでの足タッピングを阻害する能力によって確認することができ
る。

【０１１４】 雄または雌のスナネズミ（３５〜７０ｇ）に、イソフルラン／酸素混合物吸入
によって麻酔を施すことで、頸静脈を露出させて、静注で約５ｍＬ／ｋｇの注射
容量にて被験化合物または媒体を投与できるようにする。別法として、被験化合
物を、経口または皮下もしくは腹腔内経路で投与することができる。次に、頭皮
中線で皮膚を切開して、頭蓋骨を露出させる。選択的ＮＫ−１受容体作働薬（例
：ＧＲ７３６３２（ｄＡｌａ［Ｌ−Ｐｒｏ^９，Ｍｅ−Ｌｅｕ^１０］−サブスタン
スＰ−（７−１１））を、前頂部下４．５ｍｍの深さまでカフ付き２７ゲージ針
を垂直に挿入することで、脳室に直接注入する（例：被験物質に応じて、ｉ．ｃ
．ｖ．で５μＬ中３ｐｍｏｌ）。頭皮切開部を閉じ、透明パースペックス観察ボ
ックス（寸法約２５ｃｍ×２０ｃｍ×２０ｃｍ）中で、動物を麻酔から回復させ
る。後足タッピングの期間および／または強度を、約５分間にわたり連続的に記
録する。

【０１１５】 アッセイ３：シロイタチ嘔吐 個別の飼育している雄シロイタチ（１．０〜２．５ｋｇ）に、被験化合物を強
制経口投与する。１０分後、動物に缶詰のキャットフード約１００ｇを与える。
経口投与から６０分後に、シスプラチン（１０ｍｇ／ｋｇ）を、短時間のハロタ
ン麻酔下に挿入した頸静脈カテーテルから、静脈注射で投与する。カテーテルを
外し、頸静脈を結紮し、皮膚切開を閉じる。シロイタチは急速に麻酔から回復し
、１０〜２０分以内に活動できるようになる。動物を、麻酔からの回復期間中お
よびシスプラチン注射から４時間にわたって連続して観察し、苦しませずに屠殺
する。シスプラチン投与後４時間にわたって生じる吐き気および嘔吐の回数を、
熟練した観察者が記録する。

【０１１６】 アッセイ４：足蹠ＦＣＡモルモットモデル 雄ダンキン・ハートリー（Dunkin Hartly）モルモット（１８０ｇ〜２００ｇ
）を１２時間暗／明周期で群分けして飼育し、ビタミンＣ強化飼料を摂取させ、
水を自由に摂取させる。右後足足蹠にフロイント完全アジュバント（ＦＣＡ）１
００μＬを注射することで炎症を誘発する。ＦＣＡの構成は、無菌パラフィンと
混合した１０ｍｇ／ｍＬの加熱滅菌ミコバクテリウムである。試験に関しては、
各投与群に６匹の動物を含め、１日１回基準で実験化合物を投与する。

【０１１７】 炎症を以下のように評価する。

【０１１８】 １．後足足蹠の直径を、一定の足底中央部位でノギスを用いて測定する。

【０１１９】 ２．非拘束動物についてのハーグリーブス（Hargreaves）法によって、熱痛覚
過敏を測定する。その方法は、赤外線発生源（Ugo Basile）に対する引き込みの
待ち時間を求めるものである。痛覚過敏は投与から４時間後に評価する。

【０１２０】 ３．物理的痛覚過敏を、ランドール−セリット（Randall-Selitto）試験に従
って、ウーゴ・バシル痛覚消失計（Ugo Basile analgesy-meter）を用いて評価
する。毎秒４．８ｇ上昇させながら、指定箇所で足趾に力を加える。投与４時間
後に、痛覚過敏を評価する。

【０１２１】 本発明に従って使用されるＮＫ_１拮抗薬についての好適な選択手順は以下の通
りである。

【０１２２】 （ｉ）放射性リガンド結合アッセイ（アッセイ１）でヒトＮＫ_１受容体への親
和力を測定する。ＩＣ_５０≦１０ｎＭ、好ましくはＩＣ_５０≦２ｎＭ、特にはＩ
Ｃ_５０≦１ｎＭの化合物を選択する。

【０１２３】 （ｉｉ）ＮＫ_１作働薬の中枢注射によって誘発されるアレチネズミでの足タッ
ピングを阻害する能力によって、化合物がＣＮＳを透過する能力を測定する（ア
ッセイ２）。中枢へのＮＫ_１作働薬負荷の直前に投与した場合の静注ＩＤ_５０≦
３ｍｇ／ｋｇおよび好ましくは静注ＩＤ_５０≦１ｍｇ／ｋｇ、あるいは負荷の１
時間前での経口ＩＤ_５０≦３０ｍｇ／ｋｇおよび好ましくは経口ＩＤ_５０≦１０
ｍｇ／ｋｇでタッピングを阻害する化合物を選択する。

【０１２４】 （ｉｉｉ）中枢でのＮＫ１作働薬負荷の２４時間前における静注投与後のアレ
チネズミ足タッピングアッセイでの化合物の中枢作用期間を測定する。上記段階
（ｉｉ）で求めたＩＤ_５０と比較して、≦２５倍の効力低下を示す化合物を選択
する。ただし、２４時間前投与後で、静注ＩＤ_５０≦１０ｍｇ／ｋｇ、好ましく
は静注≦５ｍｇ／ｋｇである。

【０１２５】 （ｉｖ）薬物動態分析、経口投与後のアレチネズミ足タッピングアッセイでの
活性および／またはシロイタチでのシスプラチン誘発嘔吐の阻害能力（アッセイ
３）によって、化合物の経口生物学的利用能を求める。経口ＩＤ_９０≦３ｍｇ／
ｋｇおよび好ましくは経口ＩＤ_９０≦１ｍｇ／ｋｇの化合物を選択する。

【０１２６】 本発明での使用に特に好ましい化合物を、段階（ｉ）から（ｉｖ）とそれに続
く段階（ｖ）を用いて確認する。

【０１２７】 （ｖ）アレチネズミにおける薬理的誘発された足タッピングの阻害および／ま
たはモルモットにおけるアジュバント関節炎の阻害（アッセイ４）についてのア
ッセイで、化合物の活性を求める。ＩＤ_５０≦２０ｍｇ／ｋｇおよび好ましくは
ＩＤ_５０≦１０ｍｇ／ｋｇの化合物を選択する。

【０１２８】 本発明で使用されるさらに好ましい化合物は、段階（ｉ）のＮＫ−１受容体結
合基準を満足し、さらにヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）存在下でインキュベーシ
ョンした場合に≦５倍のシフトを有することで非特異的蛋白結合を示す化合物か
ら選択することができる。

【０１２９】 本発明で使用されるＮＫ−１受容体拮抗薬の１例としては、２−（Ｒ）−（１
−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−
（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ、１
，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリンという化合物があり、その製造につ
いては国際特許出願ＷＯ９５／１６６７９に記載されている。上記アッセイにお
いてこの化合物は、以下の活性を有する。

【０１３０】 ヒトＮＫ−１受容体結合：ＩＣ_５０＝０．１ｎＭ； アレチネズミ足タッピング（５分間）：静注ＩＤ_５０＝０．３６ｍｇ／ｋｇ アレチネズミ足タッピング（２４時間）：静注ＩＤ_５０＝０．３３ｍｇ／ｋｇ シロイタチ嘔吐：経口ＩＤ_９０＜３ｍｇ／ｋｇ。

【０１３１】 本発明で使用されるＮＫ−１受容体拮抗薬の別の例としては、２−（Ｒ）−（
１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−４
−（５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）メチル−１，２，３−トリアゾール−４−
イル）メチル−３−（Ｓ）−フェニルモルホリンという化合物があり、その製造
については国際特許出願ＷＯ９５／１８１２４に記載されている。上記アッセイ
においてこの化合物は、以下の活性を有する。

【０１３２】 ヒトＮＫ−１受容体結合：ＩＣ_５０＝０．２５ｎＭ； アレチネズミ足タッピング（５分間）：静注ＩＤ_５０＝０．１２ｍｇ／ｋｇ アレチネズミ足タッピング（２４時間）：静注ＩＤ_５０＝０．１７ｍｇ／ｋｇ
。

【０１３３】 本発明で使用される特に好ましいＣＯＸ−２阻害薬は、以下の選択基準のうち
の１以上を用いて確認する。

【０１３４】 （ｉ）全細胞アッセイでヒトＣＯＸ−２に対する親和力を測定する。ＩＤ_５０ ≦４０ｎＭ、好ましくはＩＤ_５０≦２０ｎＭである化合物を選択する。

【０１３５】 （ｉｉ）薬物動態分析または経口投与後のラットにおけるカラギーナン誘発足
浮腫の阻害によって、化合物の経口生物学的利用能を求める。経口ＥＤ_５０≦５
ｍｇ／ｋｇ、好ましくは経口ＥＤ_５０≦２．５ｍｇ／ｋｇの化合物を選択する。

【０１３６】 （ｉｉｉ）化合物について、胃潰瘍誘発または糞^５１Ｃｒ排泄増加の能力を求
める。１日２回以下で投与した場合に、経口で≧１００ｍｇ／ｋｇにて消化管へ
の有害効果を持たない化合物を選択する。

【０１３７】 （ｉｖ）ラットでのカラギーナン誘発痛覚過敏での化合物の抗侵害受容効果を
求める。経口ＥＤ_５０≦５ｍｇ／ｋｇ、好ましくは経口ＥＤ_５０≦２．５ｍｇ／
ｋｇの化合物を選択する。

【０１３８】 （ｖ）診療所で生化学的効力についての指標として用いられるヒト全血アッセ
イにおけるＣＯＸ−２への親和力を求め、ＰＧＥ２阻害についてＩＣ_５０≦１μ
Ｍの化合物を選択する。

【０１３９】 以下の実施例は、本発明による医薬組成物について説明するものである。

【０１４０】 これらの製剤は、別個の有効成分を用いてあるいは一つの組成物中で有効成分
を組み合わせて製造することができる。そのような組合せ製剤では、ＣＯＸ−２
阻害薬とＮＫ−１受容体拮抗薬の比は有効成分の選択によって決まる。

【０１４１】 実施例１

【０１４２】

【表１】

【０１４３】 有効成分、セルロース、乳糖およびコーンスターチの一部を混合し、１０％コ
ーンスターチペーストを用いて造粒する。得られた顆粒を篩にかけ、乾燥し、コ
ーンスターチの残りとステアリン酸マグネシウムと混合する。得られた顆粒を圧
縮して、１錠当たりＮＫ−１受容体拮抗薬５０ｍｇ、１００ｍｇおよび３００ｍ
ｇを含む錠剤とする。

【０１４４】 実施例２

【０１４５】

【表２】

【０１４６】 有効成分、セルロース、乳糖およびコーンスターチの一部を混合し、１０％コ
ーンスターチペーストを用いて造粒する。得られた顆粒を篩にかけ、乾燥し、コ
ーンスターチの残りとステアリン酸マグネシウムと混合する。得られた顆粒を圧
縮して、１錠当たりＣＯＸ−２ ２０ｍｇおよびＮＫ−１受容体拮抗薬５０ｍｇ
、１００ｍｇおよび３００ｍｇを含む錠剤とする。

【０１４７】 実施例３ 湿顆粒錠剤組成物

【０１４８】

【表３】

【０１４９】 ５〜２５ｍｇの錠剤用量強度については、総錠剤重量および最初の３種類の成
分比を変えることで調節することができる。微結晶セルロース：乳糖・１水和物
を１：１比に維持することが好ましい。

【０１５０】 実施例４ 直接圧縮錠組成物

【０１５１】

【表４】

【０１５２】 ５〜２５ｍｇの錠剤用量強度については、総錠剤重量および最初の３種類の成
分比を変えることで調節することができる。微結晶セルロース：乳糖・１水和物
を１：１比に維持することが好ましい。

【０１５３】 実施例５ 硬ゼラチンカプセル組成物

【０１５４】

【表５】

【０１５５】 １〜５０ｍｇのカプセル用量強度については、総充填重量および最初の３種類
の成分比を変えることで調節することができる。微結晶セルロース：乳糖・１水
和物を１：１比に維持することが好ましい。

【０１５６】 実施例６ 経口液剤

【０１５７】

【表６】

【０１５８】 １〜５０ｍｇ／５ｍＬの液剤用量強度については、２成分の比を変えることで
調節することができる。

【０１５９】 実施例７ 経口懸濁液

【０１６０】

【表７】

【０１６１】 １〜５０ｍｇ／５ｍＬの懸濁液用量強度については、最初の２成分の比を変え
ることで調節することができる。

【０１６２】 実施例８ 静脈注入液

【０１６３】

【表８】

【０１６４】 以上、本発明について、本発明のある特定の実施態様を参照しながら説明・解
説したが、当業者には、本発明の精神および範囲から逸脱しない限りにおいて、
各種の変更、修正および置き換えを本発明において行うことができることは明ら
かであろう。例えば、本明細書で前述した特定の用量以外の有効用量を、上記で
示した本発明で使用される活性薬剤についてのいずれかの適応症のために投与を
受ける哺乳動物の応答における変動の結果として適用することができる。同様に
、認められる具体的な薬理応答は、選択される特定の活性化合物または医薬担体
の有無、ならびに製剤の種類および使用する投与形態に応じて変動し得るもので
あり、結果におけるそのような予想される変動または相違は、本発明の目的およ
び実務に従って想到されるものである。従って本発明は、添付の特許請求の範囲
によって定義されるものであり、そのような特許請求の範囲は妥当な限り広く解
釈すべきである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 43/00 １２１ Ａ６１Ｐ 43/00 １２１ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，Ｇ Ｅ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ， ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，Ｚ Ａ，ＺＷ (72)発明者 ヒル，レイモンド・ジヨージ イギリス国、エセツクス・シー・エム・ 20・２・キユー・アール、ハーロウ、イー ストウイツク・ロード、ターリングス・パ ーク（番地なし) (72)発明者 ラプニアク，ナーデイア・メラニー イギリス国、エセツクス・シー・エム・ 20・２・キユー・アール、ハーロウ、イー ストウイツク・ロード、ターリングス・パ ーク（番地なし) Ｆターム(参考） 4C084 AA18 BA44 MA02 NA14 ZB111 ZB112 4C206 AA01 AA02 JA11 JA13 JA19 ZB11

Claims (26)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 炎症障害の治療または予防用の医薬品製造におけるＣＯＸ−
   ２阻害薬およびＮＫ−１受容体拮抗薬の使用。
2. 【請求項２】 １以上の医薬的に許容される担体または賦形剤とともに、Ｃ
   ＯＸ−２阻害薬およびＮＫ−１受容体拮抗薬を含む、炎症障害の治療または予防
   用の医薬組成物。
3. 【請求項３】 炎症障害の治療または予防用に、同時、別個または順次使用
   するための組合せ製剤としてＣＯＸ−２阻害薬およびＮＫ−１受容体拮抗薬を含
   む製造品。
4. 【請求項４】 炎症障害の治療または予防方法であって、そのような処置を
   必要とする患者に対して、一体で有効な緩和を行う量のＣＯＸ−２阻害薬および
   ＮＫ−１受容体拮抗薬を投与する段階を有する方法。
5. 【請求項５】 前記ＣＯＸ−２阻害薬が、米国特許５３４４９９１号、５３
   ８０７３８号、５３９３７９０号、５４０９９４４号、５４３４１７８号、５４
   ３６２６５号、５４６６８２３号、５４７４９９５号、５５１０３６８号、５５
   ３６７５２号、５５５０１４２号、５５５２４２２号、５６０４２５３号、５６
   ０４２６０号、および５６３９７８０号、ならびに国際特許出願９４／１３６３
   ５号、９４／１５９３２号、９４／２０４８０号、９４／２６７３１号、９４／
   ２７９８０号、９５／００５０１号、９５／１５３１６号、９６／０３３８７号
   、９６／０３３８８号、９６／０６８４０号、ＷＯ９６／２１６６７号、ＷＯ９
   ６／３１５０９号、ＷＯ９６／３６６２３号、ＷＯ９７／１４６９１号、および
   ＷＯ９７／１６４３５号に記載の化合物群から選択される請求項１に記載の使用
   、請求項２に記載の組成物、請求項３に記載の製造品または請求項４に記載の方
   法。
6. 【請求項６】 前記ＣＯＸ−２阻害薬が下記のものから選択される請求項１
   に記載の使用、請求項２に記載の組成物、請求項３に記載の製造品または請求項
   ４に記載の方法。 【化１】 【化２】 【化３】 【化４】
7. 【請求項７】 前記ＣＯＸ−２阻害薬が、 ３：３−フェニル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（５Ｈ
   ）−フラノン； ４：３−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（４−（メチルスルホニル）
   フェニル）−２−（５Ｈ）−フラノン； ５：５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−３−（
   ３−フルオロフェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン； １２：５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−３−
   （２−プロポキシ）−５Ｈ−フラン−２−オン； １３：５−クロロ−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（２−
   メチル−５−ピリジル）ピリジン； １４：２−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−（４−（メチルスルホニル
   ）フェニル）−２−シクロペンテン−１−オン； １５：５（Ｓ）−５−エチル−５−メチル−４−（４−（メチルスルホニル）
   フェニル）−３−（２−プロポキシ）−５Ｈ−フラン−２−オン； １６：５−エチル−５−メチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）
   −３−（３，４−ジフルオロフェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン； １７：３−（（２−チアゾリル）メトキシ）−４−（４−（メチルスルホニル
   ）フェニル）−５，５−ジメチル−５Ｈ−フラン−２−オン； １８：３−プロピルオキシ−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５
   ，５−ジメチル−５Ｈ−フラン−２−オン； １９：３−（１−シクロプロピルエトキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−
   メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン； ２０：２−（４−クロロフェニル）−３−（４−（メチルスルホニル）フェニ
   ル）−４−オキソ−２−ペンテン酸ナトリウム； ２１：３−（シクロピロピルメトキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−メチ
   ルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン； ２２：３−（シクロピロピルメトキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−メチ
   ルスルホニル）フェニル）−２，５−ジヒドロフラン−２−オール； ２３：３−イソプロポキシ−５，５−ジメチル−４−（４−メチルスルホニル
   ）フェニル）−２，５−ジヒドロフラン−２−オール； ２４：５，５−ジメチル−３−（３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−
   ４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２，５−ジヒドロフラン； ２５：５−クロロ−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（３−
   ピリジニル）ピリジン； ２６：４−（５−メチル−３−フェニル−４−イソオキサゾリル）ベンゼンス
   ルホンアミド、またはこれらの医薬的に許容される塩から選択される請求項６に
   記載の使用、組成物、製造品または方法。
8. 【請求項８】 前記ＣＯＸ−２阻害薬が、 ５−（４−フルオロフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］
   −３−（トリフルオロメチル）ピラゾール； ４−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］
   −１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール； ４−（５−（４−クロロフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−
   ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド； ４−（３，５−ビス（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）
   ベンゼンスルホンアミド； ４−（５−（４−クロロフェニル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−
   イル）ベンゼンスルホンアミド； ４−（３，５−ビス（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル
   ）ベンゼンスルホンアミド； ４−（５−（４−クロロフェニル）−３−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピ
   ラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド； ４−（５−（４−クロロフェニル）−３−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピ
   ラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド； ４−（５−（４−クロロフェニル）−３−（５−クロロ−２−チエニル）−１
   Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド； ４−（４−クロロ−３，５−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベン
   ゼンスルホンアミド； ４−（５−（４−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピ
   ラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド； ４−（５−フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１
   −イル）ベンゼンスルホンアミド； ４−（５−（４−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−
   ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド； ４−（５−（４−メトキシフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−
   ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド； ４−（５−（４−クロロフェニル）−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラ
   ゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド； ４−（５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピ
   ラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド； ４−（４−クロロ−５−（４−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル
   ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド； ４−（３−（ジフルオロメチル）−５−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラ
   ゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド； ４−（３−（ジフルオロメチル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イ
   ル）ベンゼンスルホンアミド； ４−（３−（ジフルオロメチル）−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピ
   ラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド； ４−（３−シアノ−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−
   イル）ベンゼンスルホンアミド； ４−（３−（ジフルオロメチル）−５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニ
   ル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド； ４−（５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３−（トリフルオロメ
   チル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド； ４−（４−クロロ−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンス
   ルホンアミド； ４−（５−（４−クロロフェニル）−３−（ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピ
   ラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド； ４−（５−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル）−３−（トリフルオ
   ロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド； ５−（４−フルオロフェニル）−６−（４−（メチルスルホニル）フェニル）
   スピロ［２．４］ヘプト−５−エン； ４−（６−（４−（フルオロフェニル）スピロ［２．４］ヘプト−５−エン−
   ５−イル）ベンゼンスルホンアミド； ６−（４−（フルオロフェニル）−７−（４−（メチルスルホニル）フェニル
   ）スピロ［３．４］オクト−６−エン； ５−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−６−（４−（メチルスルホニル
   ）フェニル）スピロ［２．４］ヘプト−５−エン； ４−（６−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）スピロ［２．４］ヘプト−
   ５−エン−５−イル）ベンゼンスルホンアミド； ５−（３，５−ジクロロ−４−メトキシフェニル）−６−（４−（メチルスル
   ホニル）フェニル）スピロ［２．４］ヘプト−５−エン； ５−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（４−（メチルスルホニル
   ）フェニル）スピロ［２．４］ヘプト−５−エン； ４−（６−（３，４−ジクロロフェニル）スピロ［２．４］ヘプト−５−エン
   −５−イル）ベンゼンスルホンアミド； ２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）
   −５−（４−メチルスルホニルフェニル）チアゾール； ２−（２−クロロフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メ
   チルスルホニルフェニル）チアゾール； ５−（４−フルオロフェニル）−４−（４−メチルスルホニルフェニル）−２
   −メチルチアゾール； ４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−２
   −トリフルオロメチルチアゾール； ４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−２
   −（２−チエニル）チアゾール； ４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−２
   −ベンジルアミノチアゾール； ４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−２
   −（１−プロピルアミノ）チアゾール； ２−（（３，５−ジクロロフェノキシ）メチル）−４−（４−フルオロフェニ
   ル）−５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）チアゾール； ５−（４−フルオロフェニル）−４−（４−メチルスルホニルフェニル）−２
   −トリフルオロメチルチアゾール； １−メチルスルホニル−４−（１，１−ジメチル−４−（４−フルオロフェニ
   ル）シクロペンタ−２，４−ジエン−３−イル）ベンゼン； ４−（４−（４−フルオロフェニル）−１，１−ジメチルシクロペンタ−２，
   ４−ジエン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド； ５−（４−フルオロフェニル）−６−（４−（メチルスルホニル）フェニル）
   スピロ［２．４］ヘプタ−４，６−ジエン； ４−（６−（４−フルオロフェニル）スピロ［２．４］ヘプタ−４，６−ジエ
   ン−５−イル）ベンゼンスルホンアミド； ６−（４−フルオロフェニル）−２−メトキシ−５−（４−（メチルスルホニ
   ル）フェニル）−ピリジン−３−カルボニトリル； ２−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）−５−（４−（メチルスルホニル
   ）フェニル）−ピリジン−３−カルボニトリル； ６−（４−フルオロフェニル）−５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）
   −２−フェニル−ピリジン−３−カルボニトリル； ４−（２−（４−メチルピリジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）
   −１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド； ４−（２−（５−メチルピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）
   −１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド； ４−（２−（２−メチルピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）
   −１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド； ３−（１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−４−（トリフルオロメチ
   ル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド； ２−（１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−４−（トリフルオロメチ
   ル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン； ２−メチル−４−（１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−４−（トリ
   フルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン； ２−メチル−６−（１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−４−（トリ
   フルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン； ４−（２−（６−メチルピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）
   −１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド； ２−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（４−（メチルスルホニル）フェ
   ニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール； ４−（２−（４−メチルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イ
   ミダゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド； ２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−
   ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール； ２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−
   ４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール； ２−（４−クロロフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−１−（４−（
   メチルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール； ２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１−（４−（メチルスルホニ
   ル）フェニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール； １−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−フェニル−４−トリフルオ
   ロメチル−１Ｈ−イミダゾール； ２−（４−メトキシフェニル）−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）
   −４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール； ４−（２−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−４−（トリフルオロメチル
   ）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド； ２−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−１−（４−（メチルスルホニル
   ）フェニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール； ４−（２−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−４−（トリフルオロメチ
   ル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド； ２−（３−メチルフェニル）−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−
   ４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール； ４−（２−（３−メチルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イ
   ミダゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド； １−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（３−クロロフェニル）−
   ４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール； ４−（２−（３−クロロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イ
   ミダゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド； ４−（２−フェニル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１
   −イル）ベンゼンスルホンアミド； ４−（２−（４−メトキシ−３−クロロフェニル）−４−（トリフルオロメチ
   ル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド； １−アリル−４−（４−フルオロフェニル）−３−（４−（メチルスルホニル
   ）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール； ４−（１−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチ
   ル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド； Ｎ−フェニル−（４−（４−フルオロフェニル）−３−（４−（メチルスルホ
   ニル）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル
   ）アセトアミド； （４−（４−フルオロフェニル）−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル
   ）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸エチル； ４−（４−フルオロフェニル）−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）
   −１−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール； ４−（４−フルオロフェニル）−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）
   −１−（２−フェニルエチル）−５−（トリフルオロメチル）ピラゾール； １−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−３−（４−（メチルスルホニル
   ）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール； ５−（４−フルオロフェニル）−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）
   −２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール； ４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５−（２−チオフェニル）−２
   −（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール； ５−（４−フルオロフェニル）−２−メトキシ−４−（４−（メチルスルホニ
   ル）フェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン； ２−エトキシ−５−（４−フルオロフェニル）−４−（４−（メチルスルホニ
   ル）フェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン； ５−（４−フルオロフェニル）−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）
   −２−（２−プロピニルオキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン； ２−ブロモ−５−（４−フルオロフェニル）−４−（４−（メチルスルホニル
   ）フェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン； ４−（２−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−４，５−ジフルオロフェ
   ニル）ベンゼンスルホンアミド； １−（４−フルオロフェニル）−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）
   ベンゼン； ５−ジフルオロメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−３−フ
   ェニルイソオキサゾール； ４−（３−エチル−５−フェニルイソオキサゾール−４−イル）ベンゼンスル
   ホンアミド； ４−（５−ジフルオロメチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）ベ
   ンゼンスルホンアミド； ４−（５−ヒドロキシメチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）ベ
   ンゼンスルホンアミド； ４−（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）ベンゼンスル
   ホンアミド； １−（２−（４−フルオロフェニル）シクロペンテン−１−イル）−４−（メ
   チルスルホニル）ベンゼン； １−（２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）シクロペンテン−１−イル
   ）−４−（メチルスルホニル）ベンゼン； １−（２−（４−クロロフェニル）シクロペンテン−１−イル）−４−（メチ
   ルスルホニル）ベンゼン； １−（２−（２，４−ジクロロフェニル）シクロペンテン−１−イル）−４−
   （メチルスルホニル）ベンゼン； １−（２−（４−トリフルオロメチルフェニル）シクロペンテン−１−イル）
   −４−（メチルスルホニル）ベンゼン； １−（２−（４−メチルチオフェニル）シクロペンテン−１−イル）−４−（
   メチルスルホニル）ベンゼン； １−（２−（４−フルオロフェニル）−４，４−ジメチルシクロペンテン−１
   −イル）−４−（メチルスルホニル）ベンゼン； ４−（２−（４−フルオロフェニル）−４，４−ジメチルシクロペンテン−１
   −イル）ベンゼンスルホンアミド； １−（２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロペンテン−１−
   イル）−４−（メチルスルホニル）ベンゼン； ４−（２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロペンテン−１−
   イル）ベンゼンスルホンアミド； ４−（２−（４−フルオロフェニル）シクロペンテン−１−イル）ベンゼンス
   ルホンアミド； ４−（２−（４−クロロフェニル）シクロペンテン−１−イル）ベンゼンスル
   ホンアミド； １−（２−（４−メトキシフェニル）シクロペンテン−１−イル）−４−（メ
   チルスルホニル）ベンゼン； １−（２−（２，３−ジフルオロフェニル）シクロペンテン−１−イル）−４
   −（メチルスルホニル）ベンゼン； ４−（２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）シクロペンテン−１−イ
   ル）ベンゼンスルホンアミド； １−（２−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）シクロペンテン−１−イル
   ）−４−（メチルスルホニル）ベンゼン； ４−（２−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）シクロペンテン−１−イル
   ）ベンゼンスルホンアミド； ４−（２−（２−メチルピリジン−５−イル）シクロペンテン−１−イル）ベ
   ンゼンスルホンアミド； ２−（４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−（メチルスルホニル）フェ
   ニル）オキサゾール−２−イル）−２−ベンジル酢酸エチル； ２−（４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−（メチルスルホニル）フェ
   ニル）オキサゾール−２−イル）酢酸； ２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−（メ
   チルスルホニル）フェニル）オキサゾール； ４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）
   −２−フェニルオキサゾール； ４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−（４−（メチルスルホニル
   ）フェニル）オキサゾール；および ４−（５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−トリフルオロメチ
   ル−４−オキサゾリル）ベンゼンスルホンアミド； あるいはこれらの医薬的に許容される塩から選択される請求項１に記載の使用
   、請求項２に記載の組成物、請求項３に記載の製造品または請求項４に記載の方
   法。
9. 【請求項９】 前記ＮＫ−１受容体拮抗薬が下記式（Ｉ）の化合物またはそ
   の化合物の医薬的に許容される塩である請求項１に記載の使用、請求項２に記載
   の組成物、請求項３に記載の製造品または請求項４に記載の方法。 【化５】 ［式中、 Ｒ^１は （１） （ａ） （Ａ）ベンズイミダゾリル、 （Ｂ）イミダゾリル、 （Ｃ）イソオキサゾリル、 （Ｄ）イソチアゾリル、 （Ｅ）オキサジアゾリル、 （Ｆ）ピラジニル、 （Ｇ）ピラゾリル、 （Ｈ）ピリジル、 （Ｉ）ピロリル、 （Ｊ）テトラゾリル、 （Ｋ）チアジアゾリル、 （Ｌ）トリアゾリル、および （Ｍ）ピペリジニル からなる群から選択される複素環から選択される１以上の置換基で置換され
   たＣ_１−６アルキルからなる群から選択され；前記複素環は、未置換であるか （ｉ）未置換またはハロゲン、−ＣＦ_３、−ＯＣＨ_３もしくはフェニルで置換
   されたＣ_１−６アルキル、 （ｉｉ）Ｃ_１−６アルコキシ、 （ｉｉｉ）オキソ、 （ｉｖ）チオキソ、 （ｖ）シアノ、 （ｖｉ）−ＳＣＨ_３、 （ｖｉｉ）フェニル、 （ｖｉｉｉ）水酸基、 （ｉｘ）トリフルオロメチル、 （ｘ）−（ＣＨ_２）_ｍ−ＮＲ^９Ｒ^１０（ｍは０、１もしくは２であり、Ｒ^９お
   よびＲ^１０は独立に、 （Ｉ）水素、 （ＩＩ）Ｃ_１−６アルキル、 （ＩＩＩ）ヒドロキシＣ_１−６アルキルおよび （ＩＶ）フェニル から選択される。）、 （ｘｉ）−ＮＲ^９ＣＯＲ^１０（Ｒ^９およびＲ^１０は上記で定義の通りである。
   ）、 （ｘｉｉ）−ＣＯＮＲ^９Ｒ^１０（Ｒ^９およびＲ^１０は上記で定義の通りである
   。） から選択される１以上の置換基によって置換されており； Ｒ^２およびＲ^３は独立に、 （１）水素、 （２）Ｃ_１−６アルキル、 （３）Ｃ_２−６アルケニルおよび （５）フェニル からなる群から選択され； Ｘは−Ｏ−であり； Ｒ^４は 【化６】 であり； Ｒ^５は、未置換またはハロゲンで置換されたフェニルであり； Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８は独立に、 （１）水素、 （２）Ｃ_１−６アルキル、 （３）ハロゲンおよび （４）−ＣＦ_３ からなる群から選択され； Ｙは−Ｏ−であり； Ｚは水素またはＣ_１−６アルキルである。］
10. 【請求項１０】 前記ＮＫ−１受容体拮抗薬が下記式ＩＩの化合物またはそ
    の化合物の医薬的に許容される塩である請求項１に記載の使用、請求項２に記載
    の組成物、請求項３に記載の製造品または請求項４に記載の方法。 【化７】 ［式中、 Ａ^１はフッ素またはＣＦ_３であり； Ａ^２はフッ素またはＣＦ_３であり； Ａ^３はフッ素または水素であり； Ｒ^６は、＝Ｏ、＝ＳまたはＣ_１−４アルキル基で置換されていても良く、式Ｚ
    ＮＲ^７Ｒ^８の基によって置換されていても良い２個もしくは３個の窒素原子を有
    する５員もしくは６員の複素環であり； ＺはＣ_１−６アルキレンまたはＣ_３−６シクロアルキレンであり； Ｒ^７は、水素、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキルもしくはＣ_３−７ シクロアルキルＣ_１−４アルキル、あるいはＣ_１−４アルコキシもしくは水酸基
    によって置換されたＣ_２−４アルキルであり； Ｒ^８は、水素、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキルもしくはＣ_３−７ シクロアルキルＣ_１−４アルキル、あるいはＣ_１−４アルコキシ、水酸基または
    Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を有する４員、５
    員もしくは６員の脂環式複素環から選択される１個もしくは２個の置換基によっ
    て置換されたＣ_２−４アルキルであり；あるいは Ｒ^７、Ｒ^８およびそれらが結合している窒素原子とが、水酸基によって置換さ
    れていても良く、二重結合を有していても良い４〜７員の脂環式複素環を形成し
    ており、その環は、酸素もしくは硫黄の環原子、Ｓ（Ｏ）もしくはＳ（Ｏ）_２基
    、またはＮＨもしくはＮＲ^ｃ部分の一部である２級窒素原子を有していても良く
    ；Ｒ^ｃは水酸基またはＣ_１−４アルコキシによって置換されていても良いＣ_{１− ４} アルキルであり；あるいは Ｒ^７、Ｒ^８およびそれらが結合している窒素原子とが、環原子６〜１２個の非
    芳香族アザビシクロ環系を形成しており；あるいは Ｚ、Ｒ^７およびそれらが結合している窒素原子とが、酸素環原子を有していて
    も良い環原子４〜７個の脂環式複素環を形成しており； Ｘは、オキソによって置換されていても良い炭素原子数１〜４個のアルキレン
    鎖であり； Ｙは水酸基によって置換されていても良いＣ_１−４アルキル基であり；ただし
    、ＹがＣ_１−４アルキルである場合、Ｒ^６は少なくとも上記で定義の式ＺＮＲ^７ Ｒ^８の基によって置換されている。］
11. 【請求項１１】 前記ＮＫ−１受容体拮抗薬が下記式ＩＩＩの化合物または
    その化合物の医薬的に許容される塩である請求項１に記載の使用、請求項２に記
    載の組成物、請求項３に記載の製造品または請求項４に記載の方法。 【化８】 ［式中、 Ｒ^２およびＲ^３は独立に、 （１）水素、 （２）Ｃ_１−６アルキル、 （３）Ｃ_２−６アルケニルおよび （４）フェニル からなる群から選択され； Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８は独立に、 （１）水素、 （２）Ｃ_１−６アルキル、 （３）フッ素、 （４）塩素、 （５）臭素、 （６）ヨウ素および （７）−ＣＦ_３ からなる群から選択され； Ｒ^１１、Ｒ^１２およびＲ^１３は独立に、 （１）フッ素、 （２）塩素、 （３）臭素および （４）ヨウ素 からなる群から選択され； Ａは未置換_１−６アルキルであり； Ｂは 【化９】 からなる群から選択され； ｐは０または１であり； Ｘは、 （ａ）−ＰＯ（ＯＨ）Ｏ⁻・Ｍ^＋（Ｍ^＋は医薬的に許容される１価対イオンで
    ある）、 （ｂ）−ＰＯ（Ｏ⁻）_２・２Ｍ^＋、 （ｃ）−ＰＯ（Ｏ⁻）_２・Ｄ^２＋（Ｄ^２＋は医薬的に許容される２価対イオン
    である）、 （ｄ）−ＣＨ（Ｒ^４）−ＰＯ（ＯＨ）Ｏ⁻・Ｍ^＋（Ｒ^４は水素またはＣ_１−３ アルキルである）、 （ｅ）−ＣＨ（Ｒ^４）−ＰＯ（Ｏ⁻）_２・２Ｍ^＋、 （ｆ）−ＣＨ（Ｒ^４）−ＰＯ（Ｏ⁻）_２・Ｄ^２＋、 （ｉ）−ＣＯ−ＣＨ_２ＣＨ_２−ＣＯ_２−・Ｍ^＋、 （ｊ）−ＣＨ（ＣＨ_３）−Ｏ−ＣＯ−Ｒ^５（Ｒ^５は、 【化１０】 からなる群から選択される） から選択され； Ｙは−Ｏ−であり； Ｚは水素またはＣ_１−６アルキルである。］
12. 【請求項１２】 前記ＮＫ−１受容体拮抗薬が下記式ＩＶの化合物またはそ
    の化合物の医薬的に許容される塩である請求項１に記載の使用、請求項２に記載
    の組成物、請求項３に記載の製造品または請求項４に記載の方法。 【化１１】 ［式中、 Ｒ^１は、水素、水酸基、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_３−７シ
    クロアルキル、Ｃ_３−７シクロアルキルＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ
    、フルオロＣ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−４アルキル、Ｃ_{１− ６} アルコキシＣ_１−４アルコキシ、フルオロＣ_１−６アルコキシＣ_１−４アルキ
    ル、Ｃ_２−６アルケニルオキシ、Ｃ_３−７シクロアルコキシ、Ｃ_３−７シクロア
    ルキルＣ_１−４アルコキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、シアノ、ハロゲン、
    ＮＲ^ａＲ^ｂ、ＳＲ^ａ、ＳＯＲ^ａ、ＳＯ_２Ｒ^ａ、ＯＳＯ_２Ｒ^ａ、ＮＲ^ａＣＯＲ^１４ 、ＣＯＲ^ａ、ＣＯ_２Ｒ^ａまたはＣＯＮＲ^ａＲ^ｂを表し；Ｒ^ａおよびＲ^ｂはそれぞ
    れ独立に、水素、Ｃ_１−４アルキルまたはフルオロＣ_１−４アルキルを表し； Ｒ^２は、水素、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキルまたはＣ_１−６アルコキシを表し
    ；あるいは Ｒ^１およびＲ^２が一体となって、窒素、酸素および硫黄から選択される１個も
    しくは２個の原子を有する５員もしくは６員の飽和もしくは不飽和環を形成して
    おり、その環はＣ_１−４アルキル、ＣＦ_３、＝Ｏまたは＝Ｓから選択される基に
    よって置換されていても良く； Ｒ^３は、水素、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、フルオロＣ_１−６アルキル、Ｃ _１−６ アルコキシ、フルオロＣ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ _３−７ シクロアルキルＣ_１−４アルキル、シアノ、ＳＲ^ａ、ＳＯＲ^ａ、ＳＯ_２Ｒ ^ａ 、ＮＲ^ａＲ^ｂ、ＮＲ^ａＣＯＲ^１４、ＣＯＲ^ａ、ＣＯ_２Ｒ^ａ、ＣＯＮＲ^ａＲ^ｂ、
    またはシアノ、ＣＯ_２Ｒ^ａもしくはＣＯＮＲ^ａＲ^ｂによって置換されたＣ_１−４ アルキルを表し；Ｒ^ａおよびＲ^ｂは前記で定義した通りであり； Ｒ^４は、水素、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、ＣＦ_３、
    ＯＣＦ_３、ＮＯ_２、ＣＮ、ＳＲ^ａ、ＳＯＲ^ａ、ＳＯ_２Ｒ^ａ、ＣＯ_２Ｒ^ａ、ＣＯＮ
    Ｒ^ａＲ^ｂ、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニルまたはＣ_１−４アルコキシ
    によって置換されたＣ_１−４アルキルを表し；Ｒ^ａおよびＲ^ｂは前記で定義した
    通りであり； 破線は存在しても良い二重結合を表す。］
13. 【請求項１３】 前記ＮＫ−１受容体拮抗薬が下記式Ｖの化合物またはその
    化合物の医薬的に許容される塩である請求項１に記載の使用、請求項２に記載の
    組成物、請求項３に記載の製造品または請求項４に記載の方法。 【化１２】 ［式中、 Ｙは（ＣＨ_２）_ｎであり、ｎは１〜４の整数であり、その（ＣＨ_２）_ｎにおけ
    る炭素−炭素単結合のいずれかが炭素−炭素二重結合によって置き換わっていて
    も良く、その（ＣＨ_２）_ｎにおけるいずれかの炭素原子がＲ^４で置換されていて
    も良く、その（ＣＨ_２）_ｎにおけるいずれかの炭素原子がＲ^７で置換されていて
    も良く； Ｚは（ＣＨ_２）_ｍであり、ｍは０〜６の整数であり、その（ＣＨ_２）_ｍにおけ
    る炭素−炭素単結合のいずれかが炭素−炭素二重結合または炭素−炭素三重結合
    によって置き換わっていても良く、その（ＣＨ_２）_ｍにおけるいずれかの炭素原
    子がＲ^８で置換されていても良く； Ｒ^１は水素または水酸基、Ｃ_１−４アルコキシもしくはフッ素で置換されてい
    ても良いＣ_１−８アルキルであり； Ｒ^２は、水素、直鎖もしくは分岐Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル
    （シクロアルキル中のＣＨ_２基はＮＨ、酸素もしくは硫黄によって置き換わって
    いても良い）；フェニルおよびナフチルから選択されるアリール；インダニル、
    チエニル、フリル、ピリジル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イ
    ソオキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリルおよびキノリルから選択されるヘ
    テロアリール；フェニル−Ｃ_２−６アルキル、ベンズヒドリルおよびベンジルか
    ら選択される基であり；前記アリールおよびヘテロアリール基ならびにその前記
    ベンジル、フェニル−Ｃ_２−６アルキルおよびベンズヒドリルのフェニル部分は
    、ハロゲン、ニトロ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、トリフルオロメ
    チル、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_１−６アルキル−Ｏ−ＣＯ、Ｃ_{１− ６} アルキル−Ｏ−ＣＯ−Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキル−ＣＯ−Ｏ、Ｃ_{１ −６} アルキル−ＣＯ−Ｃ_１−６アルキル−Ｏ−、Ｃ_１−６アルキル−ＣＯ、Ｃ_{１ −６} アルキル−ＣＯ−Ｃ_１−６アルキル−、ジ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、−Ｃ
    ＯＮＨ−Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキル−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ_１−６アルキル
    、−ＮＨＣＯＨおよび−ＮＨＣＯ−Ｃ_１−６アルキルから独立に選択される１以
    上の置換基で置換されていても良く；前記ベンズヒドリルのフェニル部分の一つ
    がナフチル、チエニル、フリルまたはピリジルによって置き換わっていても良く
    ； Ｒ^５は水素、フェニルまたはＣ_１−６アルキルであり；あるいは Ｒ^２とＲ^５が、それらが結合している炭素と一体となって、３〜７個の炭素原
    子を有する飽和環を形成しており、その環におけるＣＨ_２基の一つが酸素、ＮＨ
    または硫黄によって置き換わっていても良く； Ｒ^３は、フェニルおよびナフチルから選択されるアリール；インダニル、チエ
    ニル、フリル、ピリジル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオ
    キサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリルおよびキノリルから選択されるヘテロ
    アリール；炭素原子数３〜７個のシクロアルキルであり；前記シクロアルキルに
    おける（ＣＨ_２）基の一つがＮＨ、酸素または硫黄によって置き換わっていても
    良く； 前記アリールおよびヘテロアリール基のそれぞれが１以上の置換基によって置
    換されていても良く、前記Ｃ_３−７シクロアルキルは１個または２個の置換基に
    よって置換されていても良く；その各置換基は、ハロゲン、ニトロ、Ｃ_１−６ア
    ルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、トリフルオロメチル、アミノ、Ｃ_１−６アルキル
    アミノ、−ＣＯＮＨ−Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキル−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ_{１ −６} アルキル、−ＮＨＣＯＨおよび−ＮＨＣＯ−Ｃ_１−６アルキルから独立に選
    択され； Ｒ^４およびＲ^７はそれぞれ独立に、水酸基、ハロゲン、ハロ、アミノ、オキソ
    、シアノ、メチレン、ヒドロキシメチル、ハロメチル、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_{１ −６} アルキルアミノ、ジ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_{１ −６} アルキル−Ｏ−ＣＯ、Ｃ_１−６アルキル−Ｏ−ＣＯ−Ｃ_１−６アルキル、Ｃ _１−６ アルキル−ＣＯ−Ｏ、Ｃ_１−６アルキル−ＣＯ−Ｃ_１−６アルキル−Ｏ−
    、Ｃ_１−６アルキル−ＣＯ−、Ｃ_１−６アルキル−ＣＯ−Ｃ_１−６アルキル−お
    よびＲ^２の定義に記載の基から選択され； Ｒ^６は、−ＮＨＣＯＲ^９、−ＮＨＣＨ_２Ｒ^９、ＳＯ_２Ｒ^８またはＲ^２、Ｒ^４お
    よびＲ^７の定義のいずれかに記載の基のいずれかであり； Ｒ^８はオキシイミノ（＝ＮＯＨ）またはＲ^２、Ｒ^４およびＲ^７の定義のいずれ
    かに記載の基のいずれかであり； Ｒ^９は、Ｃ_１−６アルキル、水素、フェニルまたはフェニルＣ_１−６アルキル
    であり； ただし、（ａ）ｍが０である場合には、Ｒ^８が非存在であり、（ｂ）Ｒ^４、Ｒ ^６ 、Ｒ^７またはＲ^８がＲ^２において定義した通りである場合、それはそれが結合
    している炭素とともに、Ｒ^５を有する環を形成することができず、（ｃ）Ｒ^４と
    Ｒ^７が同一炭素に結合している場合、Ｒ^４とＲ^７のそれぞれが独立に水素、フッ
    素およびＣ_１−６アルキルから選択されるか、あるいはＲ^４とＲ^７とが、それら
    の結合している炭素とともにＣ_３−６飽和炭素環を形成しており、その環は、そ
    れが結合している含窒素環とともにスピロ化合物を形成している。］ 【請求項１３】 前記ＮＫ−１受容体拮抗薬が下記式ＶＩの化合物またはそ
    の化合物の医薬的に許容される塩である請求項１に記載の使用、請求項２に記載
    の組成物、請求項３に記載の製造品または請求項４に記載の方法。 【化１３】 ［式中、 Ｒ基は、ハロゲン原子またはメチル基によって２−もしくは３−置換されてい
    ても良いフェニル基であり； Ｒ^１は、置換されていても良いフェニル、シクロヘキサジエニル、ナフチル、
    インデニルまたは置換されていても良い複素環であり； Ｒ^２は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、アルキル、アミノアルキル、アルキルアミノア
    ルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルキルオキシ、アルキルチオ、アシルオ
    キシ、カルボキシ、置換されていても良いアルキルオキシカルボニル、ベンジル
    オキシカルボニル、アミノまたたはアシルアミノであり； Ｒ^３は、２−置換されていても良いフェニルであり； Ｒ^４は、ＯＨまたはＲ^５がＨの場合にはフッ素であり；あるいは Ｒ^４とＲ^５がＯＨであり；あるいは Ｒ^４とＲ^５が一体となって結合を形成している。］
14. 【請求項１４】 前記ＮＫ−１受容体拮抗薬が下記式ＶＩＩの化合物である
    請求項１に記載の使用、請求項２に記載の組成物、請求項３に記載の製造品また
    は請求項４に記載の方法。 【化１４】 ［式中、 Ａｒは、置換されていても良い単環式、二環式または三環式の芳香族基または
    ヘテロ芳香族基を表し； Ｔは、結合、ヒドロキシメチレン基、Ｃ_１−４アルコキシメチレン基またはＣ _１−５ アルキレン基を表し； Ａｒ′は、未置換であるかハロゲン（好ましくは塩素もしくはフッ素）、トリ
    フルオロメチル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４アルキルから選択される１以上
    の置換基で置換されたフェニル基（前記置換基は同一でも異なっていても良い）
    ；チエニル基；ベンゾチエニル基；ナフチル基；あるいはインドリル基を表し； Ｒは、ハロゲン、Ｃ_１−４アルキル、ω−Ｃ_１−４アルコキシＣ_１−４アルキ
    ルまたはω−Ｃ_２−４アルカノイルオキシＣ_２−４アルキルを表し； Ｑは水素を表し；あるいは ＱとＲとが一体となって、１，２−エチレン、１，３−プロピレンまたは１，
    ４−ブチレン基を形成しており； Ａｍ^＋は、下記の基を表し； 【化１５】 この式において、Ｘ_１、Ｘ_２およびＸ_３がそれらが結合している窒素原子とと
    もに、フェニル基もしくはベンジル基で置換されていても良いアザビシクロ環系
    もしくはアザトリシクロ環系を形成しており； Ａ⁻は、医薬的に許容されるアニオンを表す。］
15. 【請求項１５】 前記ＮＫ−１受容体拮抗薬が下記式ＶＩＩＩの化合物また
    はその化合物の医薬的に許容される塩である請求項１に記載の使用、請求項２に
    記載の組成物、請求項３に記載の製造品または請求項４に記載の方法。 【化１６】 ［式中、 Ｒ^１は、置換されていても良いアラルキル、アリールオキシアルキル、ヘテロ
    アラルキル、アロイル、ヘテロアロイル、シクロアルキルカルボニル、アラルカ
    ノイル、ヘテロアリールアルカノイル、アラルコキシカルボニルもしくはアリー
    ルカルバモイル基、あるいは低級アルカノイルもしくはカルバモイル−低級アル
    カノイル基によってＮ−置換されていても良いα−アミノ酸のアシル基を表し； Ｒ^２は、シクロアルキルまたは置換されていても良いアリールもしくはヘテロ
    アリール基を表し； Ｒ^３は、水素、アルキル、カルバモイル、あるいはカルボキシまたはエステル
    化もしくはアミド化カルボキシによって置換されていても良いアルカノイルもし
    くはアルケノイル基を表し； Ｒ^４は、置換されていても良いアリール基および部分的に飽和していても良い
    ヘテロアリール基を表し； Ｘ_１は、メチレン、エチレン、結合、ケタール化していても良いカルボニル基
    またはエーテル化していても良いヒドロキシメチレン基を表し； Ｘ_２は、アルキレン、カルボニルまたは結合を表し； Ｘ_３は、カルボニル、オキソ−低級アルキル、オキソ（アザ）−低級アルキル
    、またはフェニル、ヒドロキシメチル、エステル化もしくはアミド化されていて
    も良いカルボキシまたは（α位以外で）水酸基によって置換されていても良いア
    ルキル基を表す。］
16. 【請求項１６】 前記ＮＫ−１受容体拮抗薬が下記式ＩＸの化合物またはそ
    の化合物の医薬的に許容される塩である請求項１に記載の使用、請求項２に記載
    の組成物、請求項３に記載の製造品または請求項４に記載の方法。 【化１７】 ［式中、 Ｒ^１はアリールまたは下記式 【化１８】 の基であり； Ｘは、ＣＨまたはＮであり； Ｚは、ＯまたはＮ−Ｒ^５であり；Ｒ^５は水素または低級アルキルであり； Ｒ^２は、水酸基または低級アルコキシであり； Ｒ^３は、水素または置換されていても良い低級アルキルであり； Ｒ^４は、置換されていても良いアラ（低級）ルキルであり； Ａは、カルボニルまたはスルホニルであり； Ｙは、結合または低級アルケニレンである。］
17. 【請求項１７】 前記ＮＫ−１受容体拮抗薬が下記式Ｘの化合物またはその
    化合物の医薬的に許容される塩である請求項１に記載の使用、請求項２に記載の
    組成物、請求項３に記載の製造品または請求項４に記載の方法。 【化１９】 ［式中、 Ｒ^１は、インダニル、フェニルおよびナフチルから選択されるアリール；チエ
    ニル、フリル、ピリジルおよびキノリルから選択されるヘテロアリール；炭素原
    子数３〜７個のシクロアルキルであり；前記炭素原子の一つが窒素、酸素または
    硫黄によって置き換わっていても良く；前記アリール基およびヘテロアリール基
    のそれぞれが、１以上の置換基によって置換されていても良く；前記Ｃ_３−７シ
    クロアルキルは１個または２個の置換基で置換されていても良く；その置換基は
    独立に、塩素、フッ素、臭素、ヨウ素、ニトロ、１〜３個のフッ素基によって置
    換されていても良いＣ_１−１０アルキル、１〜３個のフッ素基によって置換され
    ていても良いＣ_１−１０アルコキシ、アミノ、Ｃ_１−１０アルキル−Ｓ−、Ｃ_{１ −１０} アルキル−Ｓ（Ｏ）−、Ｃ_１−１０アルキル−Ｓ（Ｏ）_２−、フェニル、
    フェノキシ、Ｃ_１−１０アルキル−ＳＯ_２ＮＨ−、Ｃ_１−１０アルキル−ＳＯ_２ ＮＨ−Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_１−１０アルキルアミノ−ジＣ_１−１０アルキル
    −、シアノ、水酸基、炭素原子数３〜７個のシクロアルコキシ、Ｃ_１−６アルキ
    ルアミノ、Ｃ_１−６ジアルキルアミノ、ＨＣ（Ｏ）ＮＨ−およびＣ_１−１０アル
    キル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−から選択され； Ｒ^２は、塩素、臭素、フッ素、ヨウ素、炭素原子数３〜７個のシクロアルコキ
    シ、１〜３個のフッ素基によって置換されていても良いＣ_１−１０アルキル、１
    〜３個のフッ素基によって置換されていても良いＣ_１−１０アルコキシから独立
    に選択される１〜３個の置換基で置換されていても良いチエニル、ベンズヒドリ
    ル、ナフチルまたはフェニルである。］
18. 【請求項１８】 前記ＮＫ−１受容体拮抗薬が下記式ＸＩの化合物またはそ
    の化合物の医薬的に許容される塩である請求項１に記載の使用、請求項２に記載
    の組成物、請求項３に記載の製造品または請求項４に記載の方法。 【化２０】 ［式中、 Ｒ^１は、Ｃ_１−４アルコキシ基であり； Ｒ^２は、 【化２１】 であり； Ｒ^３は、水素またはハロゲン原子であり； Ｒ^４およびＲ^５はそれぞれ独立に、水素もしくはハロゲン原子、またはＣ_{１− ４} アルキル、Ｃ_１−４アルコキシまたはトリフルオロメチル基を表すことができ
    ； Ｒ^６は、水素原子、Ｃ_１−４アルキル、（ＣＨ_２）_ｍシクロプロピル、−Ｓ（
    Ｏ）_ｎＣ_１−４アルキル、フェニル、ＮＲ^７Ｒ^８、ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＣＦ_３または
    トリフルオロメチル基であり； Ｒ^７およびＲ^８はそれぞれ独立に、水素原子またはＣ_１−４アルキルもしくは
    アシル基を表すことができ； ｘはゼロまたは１を表し； ｎはゼロ、１または２を表し、 ｍはゼロまたは１を表す。］
19. 【請求項１９】 前記ＮＫ−１受容体拮抗薬が下記式ＸＩＩの化合物または
    その化合物の医薬的に許容される塩である請求項１に記載の使用、請求項２に記
    載の組成物、請求項３に記載の製造品または請求項４に記載の方法。 【化２２】 ［式中、 ｍはゼロ、１、２または３であり； ｎはゼロまたは１であり； ｏはゼロ、１または２であり； ｐはゼロまたは１であり； Ｒは、フェニル、２−もしくは３−インドリル、２−もしくは３−インドリニ
    ル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニルまたはナフチルであり； Ｒ基は１個もしくは２個のハロゲン、Ｃ_１−３アルコキシ、トリフルオロメチ
    ル、Ｃ_１−４アルキル、フェニル−Ｃ_１−３アルコキシまたはＣ_１−４アルカノ
    イル基で置換されていても良く； Ｒ^１は、トリチル、フェニル、ジフェニルメチル、フェノキシ、フェニルチオ
    、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、インドリニル、
    インドリル、ベンゾチエニル、ヘキサメチレンイミニル、ベンゾフラニル、テト
    ラヒドロピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、還元キノリニル、還元イソ
    キノリニル、フェニル−（Ｃ_１−４アルキル）−、フェニル−（Ｃ_１−４アルコ
    キシ）−、キノリニル−（Ｃ_１−４アルキル）−、イソキノリニル−（Ｃ_１−４ アルキル）−、還元キノリニル−（Ｃ_１−４アルキル）−、還元イソキノリニル
    −（Ｃ_１−４アルキル）−、ベンゾイル−（Ｃ_１−３アルキル）−、Ｃ_１−４ア
    ルキルまたは−ＮＨ−ＣＨ_２−Ｒ^５であり； Ｒ^１基のいずれも、ハロゲン、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、トリ
    フルオロメチル、アミノ、Ｃ_１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−４アルキル）ア
    ミノまたはＣ_２−４アルカノイルアミノで置換されていても良く；あるいは Ｒ^１基のいずれも、フェニル、ピペラジニル、Ｃ_３−８シクロアルキル、ベン
    ジル、Ｃ_１−４アルキル、ピペリジニル、ピリジニル、ピリミジニル、Ｃ_２−６ アルカノイルアミノ、ピロリジニル、Ｃ_２−６アルカノイルまたはＣ_１−４アル
    コキシカルボニルで置換されていても良く； これらいずれの基も、ハロゲン、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、ト
    リフルオロメチル、アミノ、Ｃ_１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−４アルキル）
    アミノまたはＣ_２−４アルカノイルアミノで置換されていても良く；あるいは Ｒ^１は、アミノ、脱離基、水素、Ｃ_１−４アルキルアミノまたはジ（Ｃ_１−４ アルキル）アミノであり； Ｒ^５は、ピリジル、アニリノ−（Ｃ_１−３アルキル）−またはアニリノカルボ
    ニルであり； Ｒ^２は、水素、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルキルスルホニル、カルボキシ
    −（Ｃ_１−３アルキル）−、Ｃ_１−３アルコキシカルボニル−（Ｃ_１−３アルキ
    ル）−または−ＣＯ−Ｒ^６であり； Ｒ^６は、水素、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−３ハロアルキル、フェニル、Ｃ_{１− ３} アルコキシ、Ｃ_１−３ヒドロキシアルキル、アミノ、Ｃ_１−４アルキルアミノ
    、ジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノまたは−（ＣＨ_２）_ｑ−Ｒ^７であり； ｑはゼロから３であり； Ｒ^７は、カルボキシ、Ｃ_１−４アルコキシカルボニル、Ｃ_１−４アルキルカル
    ボニルオキシ、アミノ、Ｃ_１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−４アルキル）アミ
    ノ、Ｃ_１−６アルコキシカルボニルアミノ、あるいはフェノキシ、フェニルチオ
    、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、インドリニル、
    インドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、キノリニル、フェニル−（Ｃ_{１ −４} アルキル）−、キノリニル−（Ｃ_１−４アルキル）−、イソキノリニル−（
    Ｃ_１−４アルキル）−、還元キノリニル−（Ｃ_１−４アルキル）−、還元イソキ
    ノリニル−（Ｃ_１−４アルキル）−、ベンゾイル−Ｃ_１−３アルキルであり； アリールもしくは複素環のＲ^７基のいずれも、ハロゲン、トリフルオロメチル
    、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４アルキル、アミノ、Ｃ_１−４アルキルアミノ、
    ジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノまたはＣ_２−４アルカノイルアミノによって置換
    されていても良く；あるいは Ｒ^７基のいずれも、フェニル、ピペラジニル、Ｃ_３−８シクロアルキル、ベン
    ジル、ピペリジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、Ｃ_２−６アル
    カノイルまたはＣ_１−４アルコキシカルボニルで置換されていても良く； これらのいずれの基も、ハロゲン、トリフルオロメチル、アミノ、Ｃ_１−４ア
    ルコキシ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−４アルキル
    ）アミノまたはＣ_２−４アルカノイルアミノで置換されていても良く； Ｒ^８は、水素またはＣ_１−６アルキルであり； Ｒ^３は、フェニル、フェニル−（Ｃ_１−６アルキル）−、Ｃ_３−８シクロアル
    キル、Ｃ_５−８シクロアルケニル、Ｃ_１−８アルキル、ナフチル、Ｃ_２−８アル
    ケニルまたは水素であり； 水素を除くいずれの基も、１個もしくは２個のハロゲン、Ｃ_１−３アルコキシ
    、Ｃ_１−３アルキルチオ、ニトロ、トリフルオロメチルまたはＣ_１−３アルキル
    基で置換されていても良く； Ｒ^４は水素またはＣ_１−３アルキルであり； ただし、Ｒ^１が水素またはハロゲンの場合、Ｒ^３はフェニル、フェニル−（Ｃ _１−６ アルキル）−、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_５−８シクロアルケニルまた
    はナフチルである。］
20. 【請求項２０】 前記ＮＫ−１受容体拮抗薬が、経口活性で長期作用性のＣ
    ＮＳ−浸透性である請求項１ないし１９のいずれかに記載の使用、組成物、製造
    品または方法。
21. 【請求項２１】 前記ＮＫ−１受容体拮抗薬が、ＥＰ−Ａ−０５７７３９４
    、ＷＯ−Ａ−９５０８５４９、ＷＯ−Ａ−９５１８１２４、ＷＯ−Ａ−９５２３
    ７９８またはＷＯ−Ａ−９６０５１８１に記載の種類の化合物から選択される請
    求項１に記載の使用、請求項２に記載の組成物、請求項３に記載の製造品または
    請求項４に記載の方法。
22. 【請求項２２】 前記ＮＫ−１受容体拮抗薬が、 ４−（３−（１，２，４−トリアゾロ）メチル）−２（Ｓ）−（３，５−ビス
    （トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−３（Ｓ）−フェニル−モルホリン； ４−（３−（１，２，４−トリアゾロ）メチル）−２（Ｓ）−（３，５−ビス
    （トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−３（Ｒ）−フェニル−モルホリン； ４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）−
    ２（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−３（Ｓ）
    −フェニル−モルホリン； ２（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）
    エトキシ）−３（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（５−オキソ−
    １Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリン； ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル
    ）エトキシ）−４−（５−（ジメチルアミノ）メチル−１，２，３−トリアゾー
    ル−４−イル）メチル−３−（Ｓ）−フェニルモルホリン； ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル
    ）エトキシ）−４−（５−（ジメチルアミノ）メチル−１，２，３−トリアゾー
    ル−４−イル）メチル−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）モルホリン； ２−（Ｒ）−（１−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル
    ）−２−ヒドロキシエトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−
    （１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチルモルホリン； ２−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−３−
    （Ｓ）−フェニル−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリア
    ゾロ）メチル）モルホリンＮ−オキサイド； ２−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−３−
    （Ｓ）−フェニル−４−（３−（４−（エトキシカルボニルオキシ−１−エチル
    ）−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリン； ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル
    ）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（４−モノ
    ホスホリル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリン
    ； ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル
    ）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（１−モノ
    ホスホリル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリン
    ； ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル
    ）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（２−モノ
    ホスホリル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリン
    ； ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル
    ）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（５−オキ
    シホスホリル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリン； ２−（Ｓ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル
    ）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（１−モノ
    ホスホリル−５−オキソ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリン
    ； （３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（２−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）
    フェニル）−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４，５］デカン； （３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フ
    ェニル）−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４，５］デカン； （３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−７−ベンジル−３−［２−メトキシ−５−（トリフル
    オロメトキシ）フェニル］−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４
    ，５］デカン； （３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシフェ
    ニル）−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４，５］デカン； （３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３，６−ビス（フェニル）−１−オキサ−７−アザ−
    スピロ［４，５］デカン； （３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−７−ベンジル−３−（２−メトキシ−５−トリフルオ
    ロメトキシフェニル）−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４，５
    ］デカン； （±）−（３Ｒ^＊，５Ｒ^＊，６Ｓ^＊）−３−（２−メトキシフェニル）−６−
    フェニル−１−オキサ−７−（フェニルメトキシカルボニル）アザ−スピロ［４
    ，５］デカン； （３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（２−メトキシフェニル）−６−フェニル−１−
    オキサ−７−アザ−スピロ［４，５］デカン； （３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（２−シクロプロポキシ−５−（トリフルオロメ
    トキシ）フェニル）−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４，５］
    デカン； （３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−［２−シクロプロポキシ−５−（トリフルオロメ
    トキシ）フェニル］−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４，５］
    デカン； （３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−［２−シクロプロポキシ−５−（トリフルオロメ
    トキシ）フェニル］−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４，５］
    デカン； （２Ｓ，３Ｓ）−シス−３−（２−メトキシベンジルアミノ）−２−フェニル
    ピペリジン； （３ａＳ，４Ｓ，７ａＳ）−７，７−ジフェニル−４−（２−メトキシフェニ
    ル）−２−［（２Ｓ）−（２−メトキシフェニル）プロピオニル］ペルヒドロイ
    ソインドール−４−オール； （＋）１−［２−（３−（３，４−ジクロロフェニル）−１−［（３−イソプ
    ロポキシフェニル）アセチル］−３−ピペリジニル］エチル］−４−フェニル−
    １−アザビシクロ［２，２，２］オクタン； （２Ｒ^＊，４Ｓ^＊）−２−ベンジル−１−（３，５−ジメチルベンゾイル）−
    Ｎ−（４−キノリニルメチル）−４−ピペリジンアミン； 【化２３】 （２Ｓ，３Ｓ）−３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンジル）
    −アミノ−２−フェニルピペリジン； （２−メトキシ−５−テトラゾール−１−イル−ベンジル）−（［２Ｓ，３Ｓ
    ］−２−フェニル−ピペリジン−３−イル）−アミン； ［２−メトキシ−５−（５−トリフルオロメチル−テトラゾール−１−イル）
    −ベンジル］−（［２Ｓ，３Ｓ］−２−フェニル−ピペリジン−３−イル）−ア
    ミン；および ［Ｎ−（２−メトキシベンジル）アセチルアミノ］−３−（１Ｈ−インドール
    −３−イル）−２−［Ｎ−（２−（４−ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１
    −イル）アセチルアミノ］プロパンまたはこれら化合物の医薬的に許容される塩
    から選択される請求項１に記載の使用、請求項２に記載の組成物、請求項３に記
    載の製造品または請求項４に記載の方法。
23. 【請求項２３】 ＣＯＸ−２阻害薬とＮＫ−１受容体拮抗薬を医薬的に許容
    される担体と組み合わせる段階を有する医薬組成物の製造方法。
24. 【請求項２４】 炎症障害発症の予防または危険性低下、炎症障害進行の停
    止または遅延、あるいは炎症障害の発症または再発の予防または危険性低下のた
    めのシクロオキシゲナーゼ−２阻害薬との併用における医薬品製造へのＮＫ−１
    受容体拮抗薬の使用。
25. 【請求項２５】 炎症障害発症の予防または危険性低下、炎症障害進行の停
    止または遅延、あるいは炎症障害の発症または再発の予防または危険性低下のた
    めのＮＫ−１受容体拮抗薬との併用における医薬品製造へのシクロオキシゲナー
    ゼ−２阻害薬の使用。
26. 【請求項２６】 前記炎症障害が、慢性関節リウマチ、退行性骨関節症、骨
    関節症、滑液嚢炎、腱炎、強直性脊椎炎、痛風および関節滑膜炎から選択される
    請求項１ないし２５のいずれかの記載の使用、組成物、製造品または方法。